ADVAGRAF 1mg capsule eliberare prelungită ASTELLAS - prospect medicament

L04AD02 tacrolimus

Medicamentul ADVAGRAF 1mg conține substanța tacrolimus , cod ATC L04AD02 - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Imunosupresoare | Inhibitori de calcineurină .

Date generale despre ADVAGRAF 1mg ASTELLAS

Substanța: tacrolimus

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W57352005

Concentrație: 1mg

Forma farmaceutică: capsule eliberare prelungită

Cantitate: 50

Prezentare produs: cutie x50 x1 caps elib prel (blist pvc-pvdc/al)

Tip produs: original

Preț: 208.43 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ASTELLAS IRELAND CO. LTD. - IRLANDA

APP deținător: ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V. - OLANDA

Număr APP: 387/2007/18

Valabilitate: 3 ani

Concentrațiile disponibile pentru tacrolimus

0.03%, 0.1%, 0.2mg, 0.5mg, 1mg, 2mg, 3mg, 5mg, 5mg/ml

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu tacrolimus

Listele de compensare pentru ADVAGRAF 1mg ASTELLAS

PNS 9.1 (C2) - Transplant medular

Preț

Coplată

Plată pacient

208.43 RON

208.43 RON

0.00 RON

PNS 9.2 (C2) - Transplant de cord

Preț

Coplată

Plată pacient

208.43 RON

208.43 RON

0.00 RON

PNS 9.3 (C2) - Transplant hepatic

Preț

Coplată

Plată pacient

208.43 RON

208.43 RON

0.00 RON

PNS 9.4 (C2) - Transplant renal, transplant combinat de rinichi şi pancreas

Preț

Coplată

Plată pacient

208.43 RON

208.43 RON

0.00 RON

PNS 9.7 (C2) - Tratamentul stării posttransplant in ambulatoriu al pacienților transplantați

Preț

Coplată

Plată pacient

208.43 RON

208.43 RON

0.00 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ADVAGRAF 1mg capsule eliberare prelungită ASTELLAS

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită

Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită

Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită

Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită

Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine tacrolimus (sub formă de monohidrat) 0,5 mg.

Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine lactoză 51,09 mg.

Cerneala de inscripţionare a capsulei conţine urme de lecitină de soia (0,48% din totalul compoziţiei cernelii de inscripţionare).

Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită

Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine tacrolimus (sub formă de monohidrat) 1 mg.

Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine lactoză 102,17 mg.

Cerneala de inscripţionare a capsulei conţine urme de lecitină de soia (0,48% din totalul compoziţiei cernelii de inscripţionare).

Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită

Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine tacrolimus (sub formă de monohidrat) 3 mg.

Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine lactoză 306,52 mg.

Cerneala de inscripţionare a capsulei conţine urme de lecitină de soia (0,48% din totalul compoziţiei cernelii de inscripţionare).

Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită

Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine tacrolimus (sub formă de monohidrat) 5 mg

Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine lactoză 510,9 mg.

Cerneala de inscripţionare a capsulei conţine urme de lecitină de soia (0,48% din totalul compoziţiei cernelii de inscripţionare).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule cu eliberare prelungită.

Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită

Capsule gelatinoase, având inscripţionat cu roşu '0,5 mg” la capătul galben deschis al capsulei şi '647” pe corpul portocaliu al capsulei, care conţin o pulbere albă.

Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită

Capsule gelatinoase, având inscripţionat cu roşu '1 mg” la capătul alb al capsulei şi '677” pe corpul portocaliu al capsulei, care conţin o pulbere albă.

Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită

Capsule gelatinoase, având inscripţionat cu roşu '3 mg” la capătul portocaliu al capsulei şi '637” pe corpul portocaliu al capsulei, care conţin o pulbere albă.

Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită

Capsule gelatinoase, având inscripţionat cu roşu '5 mg” la capătul roşu închis al capsulei şi '687” pe corpul portocaliu al capsulei, care conţin o pulbere albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Profilaxia rejetului de alogrefă la adulţii cu transplant hepatic sau renal.

Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacienţii adulţi.

4.2 Doze şi mod de administrare

Advagraf este o formă farmaceutică de tacrolimus cu administrare orală o dată pe zi.Tratamentul cu

Advagraf necesită o atentă monitorizare de către personal medical calificat şi echipat corespunzător.

Prescrierea medicamentului sau iniţierea oricărei modificări a terapiei imunosupresoare trebuie efectuate numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în controlul terapeutic al pacienţilor cu transplant.

Formele diferite de prezentare cu administrare orală de tacrolimus nu trebuie substituite fără supraveghere clinică. Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată între diferitele forme de prezentare cu administrare orală de tacrolimus cu caracteristici diferite de eliberare este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la creşterea incidenţei de apariţie a reacţiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). După conversia la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicaţiei terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a expuneri sistemice la tacrolimus.

Doze

Dozele iniţiale, recomandate mai jos, au, în principal, valoare orientativă. Advagraf este administrat de rutină în asociere cu alte imunosupresoare în perioada iniţială postoperatorie. Doza poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales. Alegerea dozei de Advagraf trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale a fiecărui pacient, corelate cu monitorizarea concentraţiei sanguine (vezi mai jos 'Monitorizarea medicaţiei terapeutice”). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.

La pacienţii cu transplant renal şi hepatic de novo ASC0-24 a tacrolimus pentru Advagraf în Ziua 1 a fost cu 30% şi, respectiv, cu 50% mai mică în comparaţie cu cea pentru capsulele cu eliberare imediată (Prograf) în doze echivalente. Din ziua a 4-a, expunerea sistemică măsurată prin concentraţiile sanguine minime este similară pentru ambele categorii de pacienţi cu transplant renal şi hepatic, în cazul ambelor forme farmaceutice. Este recomandată monitorizarea atentă şi frecventă a concentraţiei minime de tacrolimus în cursul terapiei cu Advagraf în primele două săptămâni post-transplant pentru asigurarea unei expuneri adecvate de medicament în perioada imediat post-transplant. Deoarece tacrolimus este o substanţă cu clearance redus, ajustarea dozelor de Advagraf poate dura câteva zile, până la atingerea stării de echilibru.

Pentru prevenirea rejetului de grefă este necesară menţinerea imunosupresiei; prin urmare, nu există o durată limită a tratamentului oral.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul renal

Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,20 - 0,30 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută într-un interval de 24 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale. Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, aceasta ducând la monoterapia cu Advagraf. Modificarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul hepatic

Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,10 - 0,20 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută la aproximativ 12-18 ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale. Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă monoterapia cu Advagraf. Ameliorarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Conversia de la tratamentul cu Prograf la Advagraf

La pacienţii cu transplant alogen aflaţi în tratament de întreţinere cu Prograf capsule de două ori pe zi care solicită trecerea la administrarea o dată pe zi de Advagraf, conversia se poate face în raport de 1:1 (mg/mg) din doza zilnică totală. Advagraf trebuie administrat dimineaţa.

La pacienţii stabili trecuţi de la tratamentul cu Prograf capsule (de două ori pe zi) la Advagraf (o dată pe zi) cu doza zilnică de bază de 1:1 (mg/mg) expunerea sistemică la tacrolimus (ASC0-24) pentru Advagraf a fost cu aproximativ 10% mai mică decât pentru Prograf. Relaţia dintre concentraţiile sanguine minime ale tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) pentru Advagraf este similară cu cea pentru Prograf. Când se face conversia de la Prograf capsule la Advagraf, valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus trebuie măsurată înaintea conversiei şi monitorizată timp de două săptămâni după conversie. După conversie trebuie măsurată valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus şi trebuie să se realizeze ajustarea dozelor pentru menţinerea similară a expunerii sistemice. Trebuie să se realizeze ajustarea dozei astfel încât să fie menţinută expunerea sistemică similară.

Conversia de la tratamentul cu ciclosporină la tacrolimus

Trecerea pacienţilor de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus trebuie făcută cu precauţie (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Nu se recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus. Tratamentul cu Advagraf trebuie iniţiat după determinarea ciclosporinemiei şi după evaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea trebuie amânată la pacienţii cu valori crescute ale ciclosporinemiei. În practică, tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat la 12-24 ore de la întreruperea administrării de ciclosporină. Determinarea ciclosporinemiei trebuie continuată şi după conversie, întrucât clearance-ul ciclosporinei poate fi influenţat.

Tratamentul rejetului de alogrefă

În tratamentul episoadelor de rejet s-au încercat creşterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia şi administrarea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă apar semne de toxicitate cum ar fi apariţia reacţiilor adverse severe (vezi pct. 4.8) este necesară reducerea dozei de Advagraf.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul renal şi hepatic

Pentru trecerea de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Advagraf o dată pe zi, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată în transplantul renal şi hepatic, respectiv pentru profilaxia rejetului de transplant.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul cardiac

La pacienţii adulţi la care s-a făcut conversia la Advagraf, trebuie administrată o doză iniţială de 0,15 mg/kg şi zi, o dată pe zi dimineaţa.

Tratamentul rejetului de alogrefă după alte tipuri de transplant alogen

Deşi nu există experienţă clinică cu Advagraf la pacienţii cu transplant de plămân, transplant de pancreas sau transplant de intestin, Prograf a fost utilizat la pacienţii cu transplant de plămân cu o doză iniţială de 0,10 - 0,15 mg/kg şi zi, la pacienţii cu transplant pancreatic doza iniţială a fost de 0,2 mg/kg şi zi, iar la pacienţii cu transplant de intestin doza iniţială a fost de 0,3 mg/kg şi zi.

Monitorizarea terapeutică a medicamentului

Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale, însoţită de monitorizarea concentraţiilor minime de tacrolimus în sângele total.

Pentru optimizarea dozării sunt disponibile câteva imunoteste ce determină concentraţia de tacrolimus în sângele total. Comparaţiile între concentraţiile plasmatice publicate în literatură şi valorile individuale din practică trebuie evaluate cu precauţie şi în condiţiile unei cunoaşteri temeinice a metodelor de testare utilizate. În activitatea clinică de zi cu zi, concentraţiile în sângele total sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor. Relaţia dintre concentraţiile sanguine minime de tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) este similară între cele două forme farmaceutice, Advagraf şi Prograf.

În perioada post-transplant trebuie monitorizată concentraţia sanguină minimă de tacrolimus. În cazul administrării de Advagraf, concentraţia sanguină minimă de tacrolimus trebuie determinată la aproximativ 24 ore de la administrare, chiar înainte de utilizarea următoarei doze. Este recomandată monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice minime în primele două săptămâni post-transplant, urmată de monitorizarea periodică pe durata tratamentului. De asemenea, concentraţia plasmatică minimă de tacrolimus trebuie atent monitorizată în urma conversiei de la Prograf la Advagraf, ajustării dozei, schimbărilor în tratamentul imunosupresor sau administrării concomitente de substanţe care pot influenţa concentraţia de tacrolimus în sângele total (vezi pct. 4.5). Frecvenţa determinărilor concentraţiei plasmatice depinde de necesităţile clinice. Întrucât tacrolimus este un medicament cu un clearance mic, la ajustarea schemei de dozare a Advagraf poate dura câteva zile până se atinge starea de echilibru.

Datele obţinute din studiile clinice au arătat că majoritatea pacienţilor poate fi controlată cu succes dacă valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. Pentru interpretarea valorilor concentraţiei plasmatice de tacrolimus trebuie ţinut cont de starea clinică a pacienţilor. În practică, în perioada post-transplant precoce, valorile concentraţiilor plasmatice minime de tacrolimus sunt menţinute, în general, în intervalul cuprins între 5 şi 20 ng/ml, la pacienţii cu transplant hepatic, şi în intervalul cuprins între 10 şi 20 ng/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de întreţinere, concentraţiile plasmatice variază, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, între 5 şi 15 ng/ml.

Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor pentru menţinerea unor valori ale concentraţiei sanguine minime de tacrolimus în intervalul ţintă recomandat.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Întrucât, farmacocinetica tacrolimusului nu este influenţată de funcţia renală, nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potenţialul nefrotoxic al tacrolimusului, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului la creatinină şi monitorizarea diurezei).

Diferenţe etnice

În comparaţie cu caucazienii, pacienţii de rasă neagră pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru realizarea concentraţiilor sanguine minime similare.

Sexul

Nu există dovezi care să arate că pacienţii bărbaţi sau femei necesită doze diferite pentru realizarea concentraţiilor sanguine minime similare.

Vârstnici

Nu există, până în prezent, dovezi care să ateste necesitatea reducerii dozelor la pacienţii vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea Advagraf la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Date disponibile sunt limitate, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Advagraf este o formă farmaceutică de tacrolimus cu administrare orală o dată pe zi. Se recomandă ca doza zilnică orală de Advagraf să se administreze o dată pe zi, dimineaţa. Capsulele cu eliberare prelungită Advagraf trebuie înghiţite imediat după scoaterea lor din blister. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu înghită desicantul. Capsulele trebuie înghiţite întregi cu lichid (preferabil cu apă). În general, capsulele Advagraf trebuie administrate în condiţii de repaus alimentar sau cu cel puţin o oră înainte sau la 2-3 ore după masă, pentru asigurarea unei absorbţii maxime (vezi pct. 5.2). O doză de dimineaţă omisă trebuie luată cât se poate de repede în aceeaşi zi. Nu trebuie luată o doză dublă a doua zi dimineaţa.

La pacienţii care nu pot primi medicamente pe cale orală în timpul perioadei imediat post-transplant, tratamentul cu tacrolimus poate fi iniţiat intravenos (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă) la o doză de aproximativ 1/5 din doza orală recomandată pentru indicaţia corespunzătoare.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la tacrolimus sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la alte macrolide.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Au fost observate erori de medicaţie, incluzând trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. Acestea au condus la apariţia reacţiilor adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau apariţia altor reacţii adverse care ar putea fi consecinţa atât a unei expuneri sistemice scăzute la tacrolimus, cât şi a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Nu este recomandată utilizarea Advagraf la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită datelor insuficiente referitoare la siguranţă şi/sau eficacitate.

Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf capsule cu eliberare prelungită în cazul rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare, la pacienţii adulţi.

Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf pentru profilaxia rejetului de grefă la adulţii cu alogrefă cardiacă.

În perioada iniţială post-transplant trebuie efectuată monitorizarea de rutină a următorilor parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic şi vizual, glicemia în condiţii de repaus alimentar, electroliţii (în special potasiul), testele funcţionale hepatice şi renale, parametrii hematologici, probele de coagulare şi proteinele plasmatice. Dacă se decelează modificări clinic semnificative, se va avea în vedere ajustarea schemei de tratament imunosupresor.

Substanțe cu potențial de interacțiune

Inhibitorii sau inductorii CYP3A4 pot fi administrați concomitent cu tacrolimus doar după consultarea unui medic specialist în transplant, din cauza potențialului de interacțiuni medicamentoase, care pot avea ca rezultat reacții adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau toxicitate (vezi pct. 4.5).

Inhibitori CYP3A4

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4 poate crește concentrațiile sanguine de tacrolimus, ceea ce poate avea ca rezultat reacții adverse grave, inclusiv nefrotoxicitate, neurotoxicitate și prelungirea intervalului QT. Se recomandă evitarea administrării de inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt ritonavir, cobicistat, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină, claritromicină sau josamicină) concomitent cu tacrolimus. Dacă acest lucru nu poate fi evitat, este necesară monitorizarea frecventă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, începând cu primele zile de administrare concomitentă, sub supravegherea unui medic specialist în transplant pentru ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus, dacă este cazul, în vederea menţinerii unei expuneri sistemice similare. Funcția renală, ECG inclusiv intervalul QT și starea clinică a pacientului trebuie de asemenea monitorizate îndeaproape. Ajustarea dozelor trebuie realizată în funcție de situația fiecărui pacient în parte. Poate fi necesară reducerea imediată a dozei la momentul inițierii tratamentului (vezi pct. 4.5).

În mod similar, întreruperea administrării inhibitorilor CYP3A4 poate influența rata de metabolizare a tacrolimusului, având ca rezultat concentrații sanguine de tacrolimus subterapeutice și, de aceea, se recomandă ca pacientul să fie atent monitorizat și supravegheat de un medic specialist în transplant.

Inductori ai CYP3A4

Utilizarea concomitentă cu inductori ai CYP3A4 poate scădea concentrațiile sanguine de tacrolimus, ceea ce poate crește riscul rejetului de alogrefă. Se recomandă evitarea administrării de inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt rifampicină, fenitoină, carbamazepină) concomitent cu tacrolimus. Dacă acest lucru nu poate fi evitat, este necesară monitorizarea frecventă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, începând cu primele zile de administrare concomitentă, sub supravegherea unui medic specialist în transplant, pentru ajustarea corespunzătoare a dozelor de tacrolimus, dacă este cazul, în vederea menținerii unei expuneri sistemice similare. Funcția grefei trebuie, de asemenea, monitorizată îndeaproape (vezi pct. 4.5).

În mod similar, întreruperea administrării inductorilor CYP3A4 poate influența rata de metabolizare a tacrolimusului, având ca rezultat concentrații sanguine de tacrolimus supraterapeutice. De aceea, se recomandă ca pacientul să fie atent monitorizat și supravegheat de un medic specialist în transplant.

Glicoproteina P

Trebuie manifestată precauție la administrarea concomitentă a tacrolimusului cu medicamente care inhibă glicoproteina P, întrucât poate apărea o creștere a concentrațiilor sanguine ale tacrolimusului. Concentrațiile sanguine ale tacrolimusului și starea clinică a pacientului trebuie atent monitorizate. Poate fi necesară o ajustare a dozei de tacrolimus (vezi pct. 4.5).

Preparate din plante

Preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate din plante trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Advagraf, datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot duce fie la o scădere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi un efect clinic redus al tacrolimusului, fie la o creștere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi risc de toxicitate al tacrolimusului (vezi pct. 4.5).

Alte interacțiuni

Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus şi ciclosporină. Administrarea de tacrolimus la pacienţi trataţi anterior cu ciclosporină trebuie să se facă cu prudenţă. (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi neurotoxice poate creşte riscul de apariţie a acestor efecte (vezi pct. 4.5).

Vaccinarea

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare; de aceea, este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Trebuie evitată administrarea vaccinurilor vii atenuate.

Nefrotoxicititatea

Tacrolimus poate duce la insuficiență a funcției renale la pacienții post-transplant. Insuficiența renală acută fără intervenție activă poate evolua spre insuficiență renală cronică. Pacienții cu insuficiență renală trebuie monitorizați îndeaproape, deoarece poate fi necesară reducerea dozei de tacrolimus. Riscul de nefrotoxicitate poate crește atunci când tacrolimus este administrat concomitent cu medicamente asociate cu nefrotoxicitate (vezi pct. 4.5). Se recomandă evitarea administrării de tacrolimus concomitent cu medicamente cunoscute a avea efect nefrotoxic. Atunci când administrarea concomitentă nu poate fi evitată, concentrația sanguină minimă de tacrolimus și funcția renală trebuie monitorizate îndeaproape și, dacă apare nefrotoxicitate, trebuie avută în vedere reducerea dozelor.

Tulburări gastro-intestinale

Perforarea gastro-intestinală a fost raportată la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Având în vedere că perforarea gastro-intestinală este un eveniment medical important, care poate determina o situaţie care să pună viaţa în pericol sau gravă, trebuie avut în vedere tratamentul corespunzător imediat după apariţia unor simptome sau semne suspecte.

Întrucât concentraţiile sanguine de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor de diaree, se recomandă monitorizarea suplimentară a concentraţiei sanguine de tacrolimus pe durata acestor episoade.

Afecţiuni cardiace

În cazul pacienţilor trataţi cu Prograf s-a observat rareori prezenţa hipertrofiei ventriculare sau septale, raportate drept cardiomiopatie şi, de aceea, acestea pot apărea şi în cazul Advagraf. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în special la valori ale concentraţiei sanguine minime de tacrolimus mult mai mari decât concentraţiile maxime recomandate. La creşterea riscului de apariţie a unor asemenea afecţiuni au mai fost implicaţi următorii factori: afecţiune cardiacă preexistentă, tratament corticosteroid, hipertensiune arterială, disfuncţie renală sau hepatică, infecţiile, supraîncărcare lichidiană şi edeme. În consecinţă, pacienţii cu risc care urmează tratament imunosupresor agresiv, trebuie monitorizaţi ecocardiografic sau ECG, pre- şi post-transplant (de exemplu, iniţial, la 3 luni, apoi la 9-12 luni). Dacă apar anomalii, se recomandă reducerea dozei de Advagraf sau, eventual, schimbarea medicamentului imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT şi poate determina apariţia torsadei vârfurilor. Este necesară adoptarea unei atitudini prudente în cazul pacienţilor cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, inclusiv pacienţii cu istoric personal sau familial de sindrom QT prelungit, insuficienţă cardiacă congestivă, bradiaritmii şi dezechilibre electrolitice. De asemenea, trebuie acţionat cu prudenţă în cazul pacienţilor cu suspiciune sau diagnostic de sindrom de interval QT prelungit congenital sau dobândit sau al celor care utilizează concomitent medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT, inducere a dezechilibrelor electrolitice sau creştere a expunerii la tacrolimus (vezi pct. 4.5).

Afecţiuni limfoproliferative sau maligne

La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia de afecţiuni limfoproliferative asociate cu virusul

Epstein-Barr (VEB) (vezi pct. 4.8). O asociere de imunosupresoare cum sunt anticorpii antilimfocitari (de exemplu baziliximab, daclizumab) administraţi concomitent creşte riscul de apariţie a afecţiunilor limfoproliferative asociate cu VEB. La pacienţii cu antigenul capsidic viral (ACV) VEB-negativ s-a raportat un risc crescut de apariţie a afecţiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi, serologia antigenului capsidic viral al virusului Epstein-Barr (ACV-VEB) trebuie stabilită înaintea începerii tratamentului cu Advagraf. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a ACV-PCR în cursul tratamentului. Pozitivarea VEB-PCR poate persista luni de zile şi nu este per se un indicator al afecţiunii limfoproliferative sau al limfomului.

Ca şi în cazul altor medicamente imunosupresoare puternice, nu se cunoaşte riscul declanşării unor neoplazii secundare (vezi pct. 4.8).

Ca şi în cazul altor medicamente imunosupresoare, datorită riscului de apariţie a afecţiunilor maligne cutanate, se recomandă evitarea expunerii la soare şi la radiaţii ultraviolete, prin aplicarea unor măsuri fotoprotectoare, purtarea de haine de protecţie şi utilizarea cremelor cu indice fotoprotector mare.

Infecţii, inclusiv infecții oportuniste

Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Advagraf, prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor, inclusiv infecții oportuniste (bacteriene, fungice, virale şi protozoarice) de exemplu infecție cu CMV, nefropatie asociată cu virusul BK şi leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul JC. Pacienții au, de asemenea, un risc crescut de infecții cu hepatite virale (de exemplu, reactivarea hepatitei B și C și infecție de novo, precum și hepatită E, care poate deveni cronică). Aceste infecţii sunt frecvent determinate de o imunosupresie majoră totală şi pot duce la afecţiuni grave sau letale inclusiv rejetul de grefă pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi la care apar deteriorare a funcţiei hepatice sau funcției renale sau simptome neurologice. Prevenția și abordarea terapeutică trebuie să corespundă ghidurilor clinice adecvate.

Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)

La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice apariţia SEPR, cum sunt cefalee, alterarea statusului mental, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu IRM). Dacă este diagnosticat SEPR se recomandă controlul adecvat al tensiunii arteriale şi al convulsiilor şi oprirea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se refac complet după administrarea măsurilor adecvate.

Tulburări oculare

Tulburările oculare, progresând uneori până la pierderea vederii, au fost raportate la pacienții tratați cu tacrolimus. În unele cazuri a fost raportată rezolvarea problemelor atunci când s-a trecut pe imunosupresie alternativă. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze modificările în acuitatea vizuală, vederea culorilor, vedere încețoșată sau defect de câmp vizual, iar în astfel de cazuri, evaluarea promptă este recomandată cu trimiterea la un oftalmolog, după caz.

Microangiopatie trombotică (MAT) (inclusiv sindrom hemolitic uremic (SHU) și purpură trombotică trombocitopenică (PTT))

La pacienții care prezintă anemie hemolitică, trombocitopenie, fatigabilitate, manifestări neurologice fluctuante, insuficiență renală și febră, trebuie luat în considerare diagnosticul de MAT, inclusiv purpură trombotică trombocitopenică (PTT) și sindrom hemolitic uremic (SHU), care determină uneori insuficiență renală sau evoluție letală. Dacă se stabilește diagnosticul de MAT, este necesar un tratament prompt, iar întreruperea tratamentului cu tacrolimus trebuie luată în considerare, la aprecierea medicului curant.

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu un inhibitor țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu sirolimus, everolimus) poate crește riscul de microangiopatie trombotică (inclusiv sindrom hemolitic uremic și purpură trombotică trombocitopenică).

Aplazia eritrocitară pură

La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-au raportat cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP). Toţi aceşti pacienţi prezentau factori de risc pentru aplazia eritrocitară pură, cum ar fi infecţie cu parvo-virusul B19, afecţiuni preexistente sau medicaţie concomitentă asociată cu AEP.

Grupe speciale de pacienţi

Există experienţă limitată în cazul pacienţilor non-caucazieni şi al pacienţilor cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi privind prezenţa unui set de anticorpi reactivi (panel reactive antibodies, PRA)).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).

Excipienți

Deoarece Advagraf capsule conţine lactoză, acest medicament nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie glucoză-galactoză.

Cerneala de inscripţionare a capsulelor de Advagraf conţine lecitină din soia. La pacienţii cu hipersensibilitate la arahide sau la soia trebuie evaluat raportul între riscul de apariţie şi severitatea hipersensibilităţii şi beneficiul administrării Advagraf. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic 'nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacțiuni metabolice

Tacrolimusul disponibil pe cale sistemică este metabolizat hepatic de către CYP3A4. Există şi dovezi ale metabolizării gastrointestinale, de către CYP3A4, în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a unor medicamente sau preparate din plante cunoscute pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate influenţa metabolizarea tacrolimusului, crescând sau scăzând, prin urmare, concentraţiile sanguine ale acestuia. În mod similar, întreruperea administrării acestor medicamente sau preparate din plante poate influența rata de metabolizare a tacrolimusului, și, prin urmare, concentrațiile sanguine de tacrolimus.

Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creșteri ale concentrațiilor sanguine de tacrolimus observate în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4 sunt în principal rezultatul creșterii biodisponibilității orale a tacrolimusului, pe baza inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai puțin pronunțate.

Dacă se administrează concomitent substanţe care pot influenţa metabolizarea prin CYP3A, se recomandă cu insistență monitorizarea atentă a concentraţiilor sanguine de tacrolimus, sub supravegherea unui medic specialist în transplant, precum şi monitorizarea funcției grefei, a intervalului QT prelungit (prin ECG), a efectelor la nivel renal şi a altor reacţii adverse, inclusiv neurotoxicitate, cu ajustarea corespunzătoare sau întreruperea administrării dozei de tacrolimus, pentru menţinerea unei expuneri similare (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). În mod similar, pacienții trebuie atent monitorizați atunci când tacrolimus este utilizat concomitent cu mai multe substanțe care pot influența CYP3A4, având în vedere faptul că efectele expunerii la tacrolimus pot fi amplificate sau scăzute.

Medicamentele care influențează tacrolimus sunt prezentate în tabelul de mai jos. Exemplele de interacțiuni cu alte medicamente nu sunt complete sau exhaustive. Prin urmare, este necesară studierea atentă a etichetei fiecărui medicament administrat concomitent cu tacrolimus, pentru informații referitoare la calea de metabolizare și modalitățile de interacțiune, potențialele riscuri și măsurile specifice care trebuie luate în cazul administrării concomitente.

Medicamente care au efect asupra tacrolimus

Medicament/Clasa sau Efectul interacțiunii Recomandări privind denumirea substanței medicamentoase administrarea concomitentă

Grepfrut sau suc de grepfrut Poate crește concentrațiile Trebuie evitat consumul de

minime de tacrolimus în grepfrut sau suc de grepfrut sângele integral și poate crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungire a intervalului QT) [vezi pct 4.4].

Ciclosporină Poate crește concentrațiile Utilizarea simultană a minime de tacrolimus în ciclosporinei și tacrolimusului sângele integral. În plus, pot trebuie evitată [vezi pct. 4.4]. apărea și efecte nefrotoxice sinergice/aditive.

Medicamente cunoscute a fi Pot crește efectele nefrotoxice Se recomandă evitarea nefrotoxice sau neurotoxice: sau neurotoxice ale administrării concomitente de aminoglicozide, inhibitori de tacrolimusului tacrolimus cu medicamente girază, vancomicină, cunoscute a fi nefrotoxice. În sulfametoxazol + cazul în care administrarea trimetoprim, AINS, concomitemtă nu poate fi ganciclovir, aciclovir, evitată, se monitorizează amfotericină B, ibuprofen, funcția renală și alte reacții cidofovir, foscarnet adverse și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar.

Medicament/Clasa sau Efectul interacțiunii Recomandări privind denumirea substanței medicamentoase administrarea concomitentă

Inhibitori puternici ai Pot crește concentrațiile Se recomandă evitarea

CYP3A4: agenți antifungici minime de tacrolimus în administrării concomitente. (de exemplu, ketoconazol, sângele integral și crește Dacă administrarea itraconazol, posaconazol, riscul de reacții adverse grave concomitentă a unui inhibitor voriconazol), antibiotice (de exemplu, nefrotoxicitate, puternic al CYP3A4, nu poate macrolide (de exemplu, neurotoxicitate, prelungire a fi evitată, se va lua în telitromicină, intervalului QT), ceea ce considerare omiterea dozei de troleandomicină, implică necesitatea unei tacrolimus în ziua în care este claritromicină, josamicină), monitorizări atente [vezi inițiată administrarea unui inhibitori de protează HIV pct. 4.4]. inhibitor puternic al CYP3A4. (de exemplu, ritonavir, O creștere rapidă și bruscă a Se reia administrarea de nelfinavir, saquinavir), concentrațiilor sanguine de tacrolimus a doua zi, la o inhibitori de protează HVC tacrolimus poate apărea, doză redusă, pe baza (de exemplu, telaprevir, chiar și la 1-3 zile de la concentrațiilor sanguine de boceprevir și combinația de administrarea concomitentă, tacrolimus.Modificările dozei ombitasvir și paritaprevir cu în pofida faptului că doza de și/sau frecvenței de ritonavir, atunci când este tacrolimus a fost prompt administrare trebuie realizate utilizată cu și fără redusă. Expunerea globală la individual, pentru fiecare dasabuvir), nefazodonă, tacrolimus poate crește pacient în parte și ajustate potențatorul farmacocinetic > 5 ori. Când sunt după caz, în funcție de cobicistat și inhibitorii administrate concomitent concentrațiile sanguine tirozin kinazei idelalisib, combinații cu ritonavir, minime de tacrolimus, care ceritinib. expunerea la tacrolimus trebuie evaluate la începutul S-au observat, de asemenea, poate crește > 50 ori. tratamentului (începând cu interacțiuni puternice cu Aproape toți pacienții pot primele zile de administrare antibioticul macrolid necesita o reducere a dozei concomitentă), monitorizate eritromicină de tacrolimus și poate fi pe parcursul acestuia și re- necesară, de asemenea, evaluate la și după terminarea întreruperea temporară a utilizării de inhibitor administrării de tacrolimus. CYP3A4. După terminarea Efectul asupra concentrațiilor administrării, doza și sanguine de tacrolimus poate frecvența administrării persista mai multe zile după adecvate de tacrolimus încetarea administrării trebuie să fie ghidate de concomitente. concentrațiile sanguine de tacrolimus. Trebuie monitorizate îndeaproape funcția renală, ECG pentru prelungirea intervalului QT și alte reacții adverse.

Medicament/Clasa sau Efectul interacțiunii Recomandări privind denumirea substanței medicamentoase administrarea concomitentă

Inhibitori moderați sau slabi Pot crește concentrațiile Se monitorizează frecvent ai CYP3A4: agenți minime de tacrolimus în concentrațiile minime de antifungici (de exemplu, sângele integral și crește riscul tacrolimus în sângele integral, fluconazol, isavuconazol, de reacții adverse grave (de începând din primele zile de clotrimazol, miconazol), exemplu, neurotoxicitate, administrare concomitentă. antibiotice macrolide (de prelungire a intervalului QT) Dacă este necesar, se reduce exemplu, azitromicină), [vezi pct. 4.4]. Poate apărea o doza de tacrolimus [vezi blocante ale canalelor de creștere rapidă a concentrației pct. 4.2]. calciu (de exemplu, sanguine de tacrolimus. Trebuie monitorizate nifedipină, nicardipină, îndeaproape funcția renală, diltiazem, verapamil), ECG pentru prelungirea amiodaronă, danazol, intervalului QT și alte reacții etinilestradiol, lansoprazol, adverse. omeprazol, medicamentele antivirale pentru VHC elbasvir/grazoprevir și glecaprevir/pibrentasvir, medicamentul antiviral pentru CMV letermovir și inhibitorii tirozin kinazei nilotinib, crizotinib, imatinib, precum și preparatele din plante (chinezești) care conțin extracte de Schisandra sphenanthera In vitro s-a demonstrat că Pot crește concentrațiile Se monitorizează următoarele substanțe sunt minime de tacrolimus în concentrațiile minime de potențiali inhibitori ai sângele integral și crește riscul tacrolimus în sângele integral metabolizării tacrolimusului: de reacții adverse grave (de și se reduce doza de bromocriptină, cortizon, exemplu, neurotoxicitate, tacrolimus, dacă este necesar dapsonă, ergotamină, prelungire a intervalului QT ) [vezi pct. 4.2]. gestoden, lidocaină, [vezi pct. 4.4]. Trebuie monitorizate mefenitoină, midazolam, îndeaproape funcția renală, nilvadipină, noretisteronă, ECG pentru prelungirea chinidină, tamoxifen intervalului QT și alte reacții adverse.

Medicament/Clasa sau Efectul interacțiunii Recomandări privind denumirea substanței medicamentoase administrarea concomitentă

Inductori puternici ai Pot scădea concentrațiile Se recomandă evitarea

CYP3A4: rifampicină, minime de tacrolimus în administrării concomitente. fenitoină, carbamazepină, sângele integral și crește riscul Daca acest lucru nu poate fi apalutamidă, enzalutamidă, de rejet. [vezi pct. 4.4]. Efectul evitat, pacienții ar putea mitotan sau sunătoare maxim asupra concentrațiilor necesita o creștere a dozei de (Hypericum perforatum) sanguine de tacrolimus poate tacrolimus. Modificările dozei apărea în decurs de 1-2 de tacrolimus trebuie săptămâni de la începutul efectuate individual, pentru administrării concomitente. fiecare pacient în parte și Efectul poate persista 1-2 ajustate după cum este săptămâni după terminarea necesar, pe baza tratamentului. concentrațiilor sanguine minime de tacrolimus, care trebuie evaluate la începutul tratamentului, monitorizate frecvent pe parcursul acestuia (începând cu primele zile) și re-evaluate la și după terminarea administrării de inductor al CYP3A4 . După terminarea administrării inductorului CYP3A4 doza de tacrolimus trebuie ajustată treptat. Se monitorizează îndeaproape funcția grefei.

Inductori moderați ai Pot scădea concentrațiile Se monitorizează

CYP3A4: metamizol, minime de tacrolimus în concentrațiile minime de fenobarbital, izoniazidă, sângele integral și crește riscul tacrolimus în sângele integral rifabutină, efavirenz, de rejet [vezi pct. 4.4]. și se crește doza de etravirină, nevirapină; tacrolimus, dacă este necesar inductori slabi ai CYP3A4: [vezi pct. 4.2]. Se flucloxacilină monitorizează îndeaproape funcția grefei.

Caspofungină Poate scădea concentrațiile Se monitorizează

minime de tacrolimus în concentrațiile minime de sângele integral și crește riscul tacrolimus în sângele integral de rejet. Mecanismul de și se crește doza de interacține nu a fost confirmat. tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Se monitorizează îndeaproape funcția grefei.

Canabidiol (inhibitor de gp- Au existat raportări ale Tacrolimusul și canabidiolul

P) creșterii concentrațiilor trebuie administrate

sanguine ale tacrolimusului în concomitent cu precauție, timpul utilizării concomitente a monitorizând cu atenție tacrolimusului cu canabidiol. reacțiile adverse. Se vor Acest lucru poate fi determinat monitoriza concentrațiile de inhibarea glicoproteinei P la sanguine minime ale nivel intestinal, ducând la tacrolimusului și se va ajusta biodisponibilitatea crescută a doza de tacrolimus, dacă este tacrolimusului. necesar [vezi pct. 4.2 și 4.4].

Medicament/Clasa sau Efectul interacțiunii Recomandări privind denumirea substanței medicamentoase administrarea concomitentă

Medicamente cunoscute a Tacrolimus se leagă extensiv Se monitorizează avea o afinitate crescută față de proteinele plasmatice. concentrațiile minime de de proteinele plasmatice, de Trebuie avute în vedere tacrolimus în sângele integral exemplu: AINS, posibilele interacțiuni cu alte și se ajustează doza de anticoagulante orale sau substanțe active cunoscute a tacrolimus, dacă este necesar antidiabetice orale avea o afinitate crescută față de [vezi pct. 4.2].

proteinele plasmatice.

Agenți prokinetici: Pot crește concentrațiile Se monitorizează metoclopramidă, cimetidină minime de tacrolimus în concentrațiile minime de și hidroxid de magneziu- sângele integral și crește riscul tacrolimus în sângele integral aluminiu de reacții adverse grave (de și se ajustează doza de exemplu, neurotoxicitate, tacrolimus, dacă este necesar prelungire a intervalului QT). [vezi pct. 4.2].

Trebuie monitorizate îndeaproape funcția renală,

ECG pentru prelungirea intervalului QT și alte reacții adverse.

Dozele de întreținere de Pot scădea concentrațiile Se monitorizează corticosteroizi minime de tacrolimus în concentrațiile minime de

sângele integral și crește riscul tacrolimus în sângele integral de rejet[vezi pct. 4.4]. și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2].

Se monitorizează îndeaproape funcția grefei.

Doze mari de prednisolon Pot afecta concentrațiile Se monitorizează sau metilprednisolon sanguine de tacrolimus concentrațiile minime de

(creștere sau scădere) atunci tacrolimus în sângele integral când sunt administrate în și se ajustează doza de tratamentul rejetului acut. tacrolimus, dacă este necesar.

Terapie cu medicamente cu Poate influența Se monitorizează acțiune antivirală directă farmacocinetica concentrațiile minime de (DAA) tacrolimusului, din cauza tacrolimus în sângele integral modificărilor funcției hepatice și se ajustează doza de care au loc în timpul terapiei tacrolimus, dacă este necesar, DAA, asociate clearance-ului pentru a asigura eficacitate și virusului hepatitic. Poate siguranță continue. apărea o scădere a concentrației sanguine de tacrolimus. Cu toate acestea, potențialul de inhibare a CYP3A4 al unor medicamente DAA poate contracara acest efect sau duce la creșterea concentrațiilor sanguine de tacrolimus.

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu un inhibitor țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu sirolimus, everolimus) poate crește riscul de microangiopatie trombotică (inclusiv sindrom hemolitic uremic și purpură trombotică trombocitopenică) (vezi pct. 4.4).

Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistentă, trebuie evitat aportul crescut de potasiu sau administrarea de diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4). Se impune prudenţă atunci când tacrolimus se administrează concomitent cu alte medicamente care cresc valoarea potasemiei, cum sunt trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprim este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, similar cu amilorid. Se recomandă monitorizarea atentă a valorii potasemiei.

Efectul tacrolimusului asupra metabolizării altor medicamente

Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea lui concomitent cu alte medicamente, despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4, poate afecta metabolizarea acestora. Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este crescut când se administrează concomitent cu tacrolimus. În plus, pot apărea şi efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu se recomandă administrarea asociată a ciclosporinei şi a tacrolimus şi se impune prudenţă când se administrează tacrolimus la pacienţii cărora li s-a administrat anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia sanguină a fenitoinei. Întrucât tacrolimus poate reduce clearance-ul anticoncepţionalelor steroidiene, crescând expunerea hormonală, o atenţie deosebită trebuie acordată luării deciziilor legate de tratamentul contraceptiv. Sunt disponibile date limitate privind interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele clinice sugerează că farmacocinetica statinelor este, în mare măsură, neinfluenţată de administrarea concomitentă a tacrolimusului. O serie de studii efectuate pe animale au demonstrat că tacrolimus poate să reducă clearance-ul şi să prelungească timpul de înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi al antipirinei.

Acid micofenolic. Se recomandă prudență atunci când se trece de la terapia asociată cu ciclosporină, care interferează cu recircularea enterohepatică a acidului micofenolic, la tacrolimus, care nu are acest efect, deoarece acest lucru poate determina modificări ale expunerii la acidul micofenolic. Medicamentele care interferează cu ciclul enterohepatic al acidului micofenolic au potențialul de a reduce concentrația plasmatică și eficacitatea acidului micofenolic. Monitorizarea terapeutică a medicamentului acid micofenolic poate fi adecvată atunci când se trece de la ciclosporină la tacrolimus sau invers.

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare; de aceea este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Se recomandă evitarea utilizării vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

S-a demonstrat că, la om, tacrolimusul poate traversa placenta. Datele limitate provenite de la pacientele cu transplant de organ nu a permis identificarea unui risc crescut al reacțiilor adverse în timpul sau asupra evoluţiei sarcinii sub tratament cu tacrolimus, în comparaţie cu alte imunosupresoare. Totuşi, au fost raportate cazuri de avort spontan. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. La femeile gravide tratamentul cu tacrolimus poate fi luat în considerare când nu sunt disponibile alte soluţii mai sigure şi când beneficiul urmărit justifică potenţialele riscuri asupra fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou- născuţilor pentru potenţialele evenimente adverse ale tacrolimusului (în special efecte renale). Există riscul de naştere prematură (<37 de săptămâni) (incidenţă 66 din 123 naşteri, adică 53,7%; totuşi datele arată că majoritatea nou-născuţilor au avut o greutate normală pentru vârsta gestaţională), precum şi cel de hiperpotasemie la nou-născuţi (incidenţă 8 din 111 nou-născuţi, adică 7,2%), care, totuşi, se normalizează spontan. La şobolani şi iepuri, tacrolimusul a determinat toxicitate embriofetală, la doze demonstrate a fi toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Datele obținute la om demonstrează că tacrolimusul este excretat în laptele uman. Întrucât nu pot fi excluse efectele nocive asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului cu Advagraf.

Fertilitatea

La șobolani s-a constatat un efect negativ al tacrolimusului asupra fertilității masculine sub forma reducerii motilității și a numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Tacrolimusul poate induce tulburări de vedere și neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă tacrolimusul se administrează concomitent cu alcool etilic.

Nu au fost efectuate studii asupra efectelor tacrolimusului (Advagraf) asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Având în vedere afecţiunea de bază şi administrarea simultană a mai multor medicamente, profilul reacţiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este, deseori, dificil de stabilit.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse (apărând la > 10% dintre pacienţi) sunt tremorul, alterarea funcţiei renale, hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie, infecţii, hipertensiune arterială şi insomnie.

Frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse este definită ca fiind următoarea: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Infecţii şi infestări

Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacienţii trataţi cu tacrolimus au frecvent un risc crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, protozoarice). Evoluţia unor infecţii preexistente poate fi agravată. Pot apărea atât infecţii generalizate cât şi localizate. La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Advagraf, au fost raportate atât cazuri de infecție cu CMV, nefropatie asociată cu infecţii cu virusul BK, cât şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă asociată cu infecţii cu virusul JC.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi și polipi)

Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne.

Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar şi maligne, inclusiv afecţiuni limfoproliferative asociate cu VEB şi tumori maligne cutanate.

Tulburări hematologice şi limfatice frecvente: anemie, trombocitopenie, leucopenie, anomalii ale analizelor eritrocitelor,

leucocitoză mai puţin frecvente: coagulopatii, pancitopenie, neutropenie, probe de coagulare şi de sângerare anormale, microangiopatie trombotică rare: purpură trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie cu frecvenţă necunoscută: aplazie eritrocitară pură, agranulocitoză, anemie hemolitică, neutropenie febrilă Tulburări ale sistemului imunitar

Au fost observate reacţii alergice şi anafilactoide la pacienţii aflaţi în tratament cu tacrolimus (vezi pct. 4.4).

Tulburări endocrine rare: hirsutism

Tulburări metabolice şi de nutriţie foarte frecvente: diabet zaharat, hiperglicemie, hiperpotasemie frecvente: acidoză metabolică, alte diselectrolitemii, hiponatremie, supraîncărcare lichidiană, hiperuricemie, hipomagneziemie, hipopotasemie, hipocalcemie, scădere a poftei de mâncare, hipercolesterolemie, hiperlipidemie, hipertrigliceridemie, hipofosfatemie mai puţin frecvente: deshidratare, hipoglicemie, hipoproteinemie, hiperfosfatemie Tulburări psihice foarte frecvente: insomnie frecvente: confuzie şi dezorientare, depresie, simptome de anxietate, halucinaţii şi

tulburări mintale, dispoziţie depresivă, tulburări şi afecţiuni ale stării de dispoziţie, coşmaruri mai puţin frecvente: tulburări psihotice Tulburări ale sistemului nervos foarte frecvente: cefalee, tremor frecvente: tulburări ale sistemului nervos, convulsii, tulburări ale stării de conştienţă, neuropatie periferică, ameţeli, parestezii şi disestezii, afectarea scrisului mai puţin frecvente: encefalopatie, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi accidente vasculare cerebrale, comă, afectare a vorbirii şi a limbajului, paralizii şi pareze, amnezie rare: hipertonie foarte rare: miastenie cu frecvenţă necunoscută: sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) Tulburări oculare frecvente: tulburări oculare, vedere înceţoşată, fotofobie mai puţin frecvente: cataractă rare: cecitate cu frecvenţă necunoscută: neuropatie optică Tulburări acustice şi vestibulare frecvente: tinitus mai puţin frecvente: hipoacuzie rare: surditate neurosenzorială foarte rare: afectare a auzului Tulburări cardiace frecvente: boală coronariană ischemică, tahicardie mai puţin frecvente: insuficienţă cardiacă, aritmii ventriculare şi stop cardiac, aritmii supraventriculare, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculară, palpitaţii rare: pericardită exsudativă foarte rare: torsada vârfurilor Tulburări vasculare foarte frecvente: hipertensiune arterială frecvente: evenimente tromboembolice şi ischemice, afecţiuni hipotensive de

cauză vasculară, hemoragii, afecţiuni vasculare periferice puţin frecvente: tromboză venoasă profundă a membrelor, şoc, infarct Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale frecvente: boli pulmonare parenchimatoase, dispnee, pleurezie, tuse, faringită, congestie

şi inflamaţie nazală mai puţin frecvente: insuficienţă respiratorie, boli de tract respirator, astm bronşic rare: sindrom de detresă respiratorie acută Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente: diaree, greaţă frecvente: semne şi simptome gastro-intestinale, vărsături, dureri gastro-intestinale şi abdominale, afecțiuni inflamatorii gastro-intestinale, hemoragie gastro- intestinală, ulceraţii şi perforare gastro-intestinală, ascită, stomatită şi ulceraţii, constipaţie, semne şi simptome de dispepsie, flatulenţă, balonare şi distensie, scaune de consistenţă scăzută mai puţin frecvente: pancreatită acută şi cronică, ileus paralitic, sindrom de reflux gastroesofagian, evacuare gastrică dificilă rare: pseudochist pancreatic, subileus Tulburări hepatobiliare rare: afecţiuni ale căilor biliare, leziuni hepatocelulare şi hepatită, colestază şi

icter, boală veno-ocluzivă hepatică, tromboză de arteră hepatică foarte rare: insuficienţă hepatică Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie, acnee, hipersudoraţie mai puţin frecvente: dermatită, fotosensibilitate rare: necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) foarte rare: sindrom Stevens-Johnson Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv frecvente: artralgii, dorsalgii, spasme musculare, dureri la nivelul extremităţilor mai puţin frecvente: tulburări articulare rare: diminuare a mobilității Tulburări renale şi ale căilor urinare foarte frecvente: alterare a funcţiei renale frecvente: insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, nefropatie toxică, necroză tubulară renală, anomalii urinare, oligurie, simptome vezicale şi uretrale mai puţin frecvente: sindrom hemolitic uremic, anurie foarte rare: nefropatie, cistită hemoragică Tulburări ale aparatului genital şi sânului mai puţin frecvente: dismenoree şi hemoragie uterină

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare frecvente: tulburări febrile, durere şi disconfort, astenie, edem, tulburări de percepere a temperaturii corpului mai puţin frecvente: afecţiuni asemănătoare gripei, nervozitate, senzaţie de anormalitate, insuficienţă multiplă de organe, senzaţie de presiune toracică, intoleranţă la temperatura mediului rare: lipotimie, ulcer, constricţie toracică, sete foarte rare: creşterea volumului ţesutului adipos Investigaţii diagnostice foarte frecvente: valori anormale ale testelor care investighează funcţia hepatică frecvente: creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline, creştere ponderală mai puţin frecvente: creştere a amilazemiei, modificări pe ECG, valori anormale ale frecvenţei cardiace şi pulsului, scădere ponderală, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat dehidrogenazei foarte rare: modificări vizibile ecocardiografic, prelungire a intervalului QT pe electrocardiogramă Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate frecvente: disfuncţie primară a grefei

S-au observat erori de medicaţie, incluzând trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. S-a raportat un număr asociat de cazuri de rejet al organului transplantat (frecvenţa de apariţie a acestora nu a putut fi stabilită din datele disponibile).

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Durerea la nivelul extremităților a fost descrisă într-o serie de rapoarte de caz publicate ca parte a sindromului de durere indus de calcineurină-inhibitor (CIPS). Acesta prezintă, de obicei, o durere bilatelară, severă și simetrică, ascendentă în extremitățile inferioare și poate fi asociată cu niveluri supra-terapeutice de tacrolimus. Sindromul poate răspunde la reducerea dozei de tacrolimus. În unele cazuri, a fost necesară trecerea la o imunosupresie alternativă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Experienţa legată de supradozaj este limitată. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj accidental cu tacrolimus; simptomele au inclus tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie, letargie şi creşterile concentraţiilor serice de uree, creatinină şi alanil-aminotransferază. Nu este disponibil niciun antidot specific pentru tratamentul cu tacrolimus. În caz de supradozaj, trebuie asigurate măsuri suportive generale şi tratament simptomatic. Datorită greutăţii moleculare crescute, a hidrosolubilităţii scăzute şi a legării extensive de eritrocite şi de proteinele plasmatice, se anticipează că tacrolimus nu poate fi dializat. La câteva cazuri izolate de pacienţi cu valori ale concentraţiilor plasmatice foarte mari, au fost efectuate cu succes proceduri de hemofiltrare sau hemodiafiltrare, pentru reducerea concentraţiilor toxice. În cazurile de intoxicaţie orală, lavajul gastric şi/sau utilizarea de absorbanţi (precum cărbunele activat) pot fi de folos, dacă sunt efectuate imediat după administrare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de calcineurină, codul ATC: L04AD02

Mecanism de acţiune

La nivel molecular, efectele tacrolimus par a fi mediate prin legarea de o proteină citozolică (FKBP12), responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12- tacrolimus se leagă specific şi competitiv de calcineurină si o inhibă. Astfel este inhibată calea de transducţie calciu- dependentă a semnalului limfocitelor T, prevenind transcripţia unui set distinct de gene care codifică citokinele. Tacrolimus este un medicament imunosupresor de potenţă ridicată, a cărui acţiune a fost demonstrate experimental atât in vitro cât şi in vivo. În particular, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt, în principal, responsabile de rejetul grefei. Tacrolimus inhibă activarea limfocitelor T şi proliferarea limfocitelor B dependente de limfocitele T helper, precum şi formarea limfokinelor (precum interleukinele 2, 3 şi γ-interferon) şi expresia receptorului pentru interleukina 2.

Rezultate din studiile clinice în care s-a administrat o dată pe zi tacrolimus sub formă de Advagraf

Transplant hepatic

Eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf au fost comparate la 471 de pacienţi la care s-a efectuat transplant hepatic, trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 32,6% în grupul de pacienţi tratați cu Advagraf (N = 237), şi de 29,3% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N = 234). Diferenţa de tratament (Advagraf - Prograf) a fost de 3,3% (interval de încredere 95% [-5,7%, 12,3%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 89,2% pentru Advagraf şi de 90,8% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 25 de pacienţi decedaţi (14 femei, 11 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 24 de pacienţi decedaţi (5 femei, 19 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 85,3% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 85,6% în cazul celor trataţi cu Prograf.

Transplant renal

Eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf au fost comparate la 667 de pacienţi la care s-a efectuat transplant renal, trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu micofenolat de mofetil (MMF) şi corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 18,6% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N = 331) şi de 14,9% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N = 336). Diferenţa de tratament (Advagraf - Prograf) a fost de 3,8% (interval de încredere 95% [-2,1%, 9,6%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 96,9% pentru Advagraf şi de 97,5% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 8 pacienţi decedaţi (3 femei,5 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 91,5% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 92,8% în cazul celor trataţi cu Prograf.

Eficacitatea şi siguranţa utilizării Prograf, ciclosporinei şi Advagraf au fost comparate la 638 de pacienţi la care s-a efectuat transplant renal, trataţi de novo cu aceste medicamente, toate fiind administrate în asociere cu inducţie de anticorpi de tipul basiliximab, MMF şi corticosteroizi. Incidenţa de apariţie a eşecurilor terapeutice la 12 luni post-transplant (definite prin deces, pierderea grefei, rejet acut al grefei confirmat bioptic sau lipsa evaluării prin neprezentarea pacientului) a fost de 14,0% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N = 214), 15,1% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N = 212) şi de 17,0% în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină (N = 212). Diferenţa de tratament (Advagraf - ciclosporină) a fost de -3,0% (interval de încredere 95,2% [-9,9%, 4,0%]) pentru Advagraf comparativ cu ciclosporină şi de -1,9% (Prograf - ciclosporină)(interval de încredere 95,2%[-8,9%, 5,2%]) pentru Prograf comparativ cu ciclosporină. Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 98,6% pentru Advagraf, de 95,7% pentru Prograf şi de 97,6% pentru ciclosporină; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 3 pacienţi decedaţi (toţi bărbaţi), în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină s-au înregistrat 6 pacienţi decedaţi (3 femei, 3 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 96,7% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf, de 92,9% în cazul celor trataţi cu Prograf şi de 95,7% în cazul pacienţilor trataţi cu ciclosporină.

Eficacitatea şi siguranţa clinică a Prograf capsule administrat de două ori pe zi în transplante primare de organ

Într-un studiu prospectiv publicat a fost analizat Prograf cu administrare orală ca imunosupresor primar, la aproximativ 175 pacienţi cu transplant pulmonar, 475 bolnavi cu transplant pancreatic şi 630 pacienţi cu transplant intestinal. Profilul global de siguranţă al Prograf administrat pe cale orală, în aceste studii, pare să fie similar cu cel raportat în studiile mari, în care Prograf a fost folosit ca tratament primar la pacienţi cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele celor mai importante studii sunt sintetizate mai jos.

Transplant pulmonar

Analiza interimară a unui recent studiu multicentric în care s-a administrat Prograf pe cale orală a cuprins 110 pacienţi care au fost repartizaţi randomizat 1:1, fie în grupul de pacienţi trataţi cu tacrolimus, fie în cel cu ciclosporină. Tacrolimus a fost administrat iniţial intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,01-0,03 mg/kg şi zi, sau oral, în doză de 0,05-0,3 mg/kg şi zi. În primul an post- transplant s-a obţinut o incidenţă mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul pacienţilor trataţi cu tacrolimus comparativ cu ciclosporină (11,5% faţă de 22,6%) şi o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% faţă de 8,57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la un an post-transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină. Un alt studiu randomizat a cuprins 66 de pacienţi trataţi cu tacrolimus faţă de 67 de pacienţi trataţi cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,025 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus de 10 până la 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post- transplant a fost de 83%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 71%, în cel cu ciclosporină, iar rata de supravieţuire la doi ani a fost de 76% şi, respectiv, de 66%. Episoadele de rejet acut la 100 de pacienţi- zile au fost numeric mai puţine în grupul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decât în cel tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu tacrolimus, comparativ cu 38,0% dintre cei din grupul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un număr semnificativ mai mare de subiecţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a necesitat înlocuirea acesteia cu tacrolimus, decât numărul celor trataţi cu tacrolimus, care au necesitat trecerea la tratament cu ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). Într-un alt studiu, desfăşurat în două centre, 26 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat în grupul tratat cu tacrolimus faţă de 24 de pacienţi în grupul tratat cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,1- 0,3 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 12 şi 15 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 73,1%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 79,2%, în cel cu ciclosporină. Perioada fără episoade de rejet acut a fost mai lungă în lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7% faţă de 45,8%) şi la un an post-transplant (50% faţă de 33,3%) . Cele trei studii au relevat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost numeric mai scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus, în toate cele trei studii, iar într-unul dintre experimente a fost raportată o incidenţă semnificativ mai scăzută a sindromului de bronşiolită obliterantă la pacienţii trataţi cu tacrolimus.

Transplantul pancreatic

Un studiu multicentric cu Prograf administrat pe cale orală a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant renal şi pancreatic și care au fost randomizaţi în două grupuri, unul tratat cu tacrolimus (n=103) şi celălalt cu ciclosporină (n=102). Doza iniţială orală de tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg şi zi, cu ajustarea ulterioară a dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus de 8 până la 15 ng/ml, până în ziua 5, şi de 5 până la 10 ng/ml după luna 6 post- transplant. Supravieţuirea grefei pancreatice la un an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% faţă de 74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele două grupuri. În total, 34 de pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului cu tacrolimus în loc de ciclosporină, în timp ce doar şase bolnavi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapii alternative.

Transplantul intestinal

Au fost publicate rezultatele unui singur studiu clinic, monocentric, care a urmărit eficacitatea Prograf pe cale orală ca tratament primar post-transplant intestinal. Ele au arătat că rata de supravieţuire a celor 155 de pacienţi (65 numai cu transplant intestinal, 75 hepatic şi intestinal şi 25 multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi prednison a fost de 75% la un an, 54% la cinci ani şi de 42% la 10 ani. În primii ani, doza iniţială de tacrolimus oral a fost 0,3 mg/kg şi zi. Rezultatele au fost îmbunătăţite permanent, pe măsura creşterii experienţei în decursul celor 11 ani. Astfel, se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse inovaţii, precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu Epstein-Barr (VEB) sau VCM, augmentarea măduvei osoase, utilizarea ca adjuvant a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, doze iniţial mai scăzute de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei minime de tacrolimus de 10 până la 15 ng/ml şi, mult mai recent, iradierea grefei.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate fi absorbit la nivelul tractului gastrointestinal.

Disponibilul de tacrolimus este în general rapid absorbit. Advagraf este o formă farmaceutică cu eliberare prelungită a tacrolimus, cu un profil de absorbţie orală extins, cu un timp mediu de atingere a concentraţiei sanguine maxime (Cmax) de aproximativ 2 ore (tmax). Absorbţia este variabilă şi biodisponibilitatea orală a tacrolimusului (investigată cu forma farmaceutică Prograf) este în intervalul 20% - 25% (cu variaţii individuale la adulţi între 6%-43%). Biodisponibilitatea orală a Advagraf a fost redusă când acesta a fost administrat după mese. Rata şi gradul de absorbţie al Advagraf au fost reduse când acesta a fost administrat cu alimente. Fluxul biliar nu influenţează absorbţia tacrolimus şi, de aceea, tratamentul cu Advagraf se poate iniţia pe cale orală. Există o strânsă corelaţie între ASC şi valorile concentraţiei sanguine minime la starea de echilibru ale Advagraf. De aceea, monitorizarea acestor concentrații sanguine minime estimează fidel expunerea sistemică.

Distribuţie

La om, distribuţia tacrolimusului după perfuzie intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică.

În circulaţia sistemică, tacrolimusul se leagă strâns de eritrocite, într-un raport de distribuţie de aproximativ 20:1 între sângele total/concentraţia plasmatică. În plasmă, tacrolimus este legat de proteine plasmatice (> 98,8%), în special de albumina serică şi de α-1-acid glicoproteina. Tacrolimus se distribuie pe scară largă în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru în funcţie de concentraţia plasmatică este de aproximativ 1300 l (la subiecţi sănătoşi). Datele corespunzătoare pe baza sângelui total au indicat o valoare medie de 47,6 l.

Metabolizare

Tacrolimus este extensiv metabolizat hepatic, în special de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) și de izoenzima 3A5 a citocromului P450 (CYP3A5). Tacrolimus este de asemenea metabolizat considerabil la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificaţi câţiva metaboliţi. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre ei are o activitate imunosupresoare similară cu a tacrolimusului. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În circulaţia sistemică, doar unul dintre metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu influenţează activitatea farmacologică a tacrolimusului.

Eliminare

Tacrolimus este o substanţă cu un clearance mic. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu al organismului, estimat în funcţie de concentraţia în sângele total, a fost de 2,25 l/oră. La adulţii cu transplant hepatic, renal sau cardiac s-au înregistrat valori de 4,1 l/oră, respectiv de 6,7 l/oră şi3,9 l/oră. Valoarea mai mare a clearance-ului observată post-transplant poate fi explicată de anumiţi factori, precum valorile scăzute ale hematocritului şi proteinemiei, care determină creşterea fracţiunii libere a tacrolimus sau accelerarea metabolică indusă de corticosteroizi. Timpul de înjumătăţire al tacrolimusului este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, durata medie a timpului de înjumătăţire în sângele total este de aproximativ 43 ore. După administrarea intravenoasă sau orală a tacrolimusului marcat cu 14C, cea mai mare parte a radiotrasorului a fost eliminată prin fecale. Aproximativ 2% a fost eliminată prin urină. Mai puţin de 1% din tacrolimusul nemodificat a fost decelat în urină şi fecale, indicând faptul că tacrolimus este metabolizat aproape complet înainte de eliminare: calea biliară este principala cale de eliminare.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Rinichii şi pancreasul reprezintă principalele organe afectate în studiile de toxicitate efectuate la şobolani şi la babuini. La şobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice la nivelul sistemului nervos şi ochilor. După administrarea intravenoasă de tacrolimus la iepuri au fost constatate efecte cardiotoxice reversibile. Atunci când tacrolimus a fost administrat intravenos în perfuzie rapidă/bolus în doză de 0,1 până la 1,0 mg/kg, la unele specii animale a fost observată prelungirea intervalului QTc. Concentraţia plasmatică maximă obţinută prin administrarea acestor doze a fost mai mică de 150 mg/ml, valoare care este de peste 6 ori mai mare decât concentraţia maximă plasmatică obţinută în cazul administrării de Advagraf în cazurile clinice de transplant. La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embriofetală, care a fost limitată la cazurile la care s-a înregistrat toxicitate semnificativă maternă. La şobolani, funcţia reproductivă a femelelor, inclusiv naşterea, a fost afectată la doze toxice, și puii au prezentat reducere a greutăţii la naştere, a viabilităţii şi a creşterii. La şobolani s-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor, constând în reducerea numărului şi motilităţii spermatozoizilor.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei:

Hipromeloză

Etilceluloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu.

Capsula:

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Laurilsulfat de sodiu

Gelatină.

Cerneala de inscripţionare (Opacode S-1-15083): Shellac

Lecitină (soia)

Simeticonă

Oxid roşu de fer (E172)

Hidroxipropilceluloză.

6.2 Incompatibilităţi

Tacrolimus nu este compatibil cu PVC (policlorură de vinil). Tuburile, seringile şi alte echipamente utilizate pentru prepararea unei suspensii din conţinutul Advagraf capsule trebuie să nu conţină PVC.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

După deschiderea ambalajului din aluminiu: 1 an

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister transparent din aluminiu PVC/PVDC sau blister perforat cu doză unică ambalat într-un ambalaj din aluminiu cu desicant, conţinând 10 capsule per blister.

Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită

Mărimea ambalajului: 30, 50 şi 100 capsule cu eliberare prelungită în blistere sau 30×1, 50×1 şi 100×1capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită

Mărimea ambalajului: 30, 50, 60 şi 100 capsule cu eliberare prelungită în blistere sau 30×1, 50×1, 60×1 şi 100×1 capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită

Mărimea ambalajului: 30, 50 şi 100 capsule cu eliberare prelungită în blistere sau 30×1, 50×1 şi 100×1 capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită

Mărimea ambalajului: 30, 50 şi 100 capsule cu eliberare prelungită în blistere sau 30×1, 50×1 şi 100×1 capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Având în vedere efectele imunosupresoare ale tacrolimusului, în timpul preparării trebuie evitată inhalarea sau contactul direct cu pielea sau mucoasele al formelor farmaceutice injectabile, a pulberii sau granulelor conținute de medicamentele cu tacrolimus. În cazul unui astfel de contact, se spală pielea și se clătește ochiul sau ochii afectați.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62 2333 Leiden Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită

EU/1/07/387/001

EU/1/07/387/002

EU/1/07/387/009

EU/1/07/387/014

EU/1/07/387/015

EU/1/07/387/016

Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită

EU/1/07/387/003

EU/1/07/387/004

EU/1/07/387/005

EU/1/07/387/006

EU/1/07/387/017

EU/1/07/387/018

EU/1/07/387/019

EU/1/07/387/020

Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită

EU/1/07/387/011

EU/1/07/387/012

EU/1/07/387/013

EU/1/07/387/021

EU/1/07/387/022

EU/1/07/387/023

Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită

EU/1/07/387/007

EU/1/07/387/008

EU/1/07/387/010

EU/1/07/387/024

EU/1/07/387/025

EU/1/07/387/026

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 23 aprilie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 aprilie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.