Rezumatul profilului de siguranțăCele mai frecvente reacții adverse sunt infecțiile la nivelul tractului respirator superior (23,4%; raportate în principal ca răceală), reacțiile la locul de injectare (7,2%), conjunctivita (5,4%) și conjunctivita alergică (2,0%).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabelReacțiile adverse observate în studiile clinice sunt prezentate în Tabelul 1, în funcție de aparate, sisteme și organe și de frecvență, clasificate în categoriile următoare: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 până la < 1/100); rare (≥ 1/10 000 până la < 1/00); foarte rare (< 1/10 000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvențele se bazează pe perioada de tratament inițială, de până la 16 săptămâni, în grupul de 5 studii la populația cu dermatită atopică.
Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse
Aparate, sisteme și Frecvență Reacție adversă organe conform
MedDRA
Infecții și infestări Foarte frecvente Infecții ale tractului respirator superior
Frecvente Conjunctivită
Tulburări hematologice Frecvente Eozinofilie și limfatice
Tulburări oculare Frecvente Conjunctivită alergică
Mai puțin frecvente Keratită
Tulburări generale și la Frecvente Reacții la locul de injectare nivelul locului de administrare
Siguranța pe termen lung a tralokinumab a fost evaluată în 2 studii monoterapie pe o perioadă de până la 52 de săptămâni și într-un studiu combinat cu corticosteroizi topici pe o perioadă de până la 32 de săptămâni. Siguranța pe termen lung a tralokinumab este evaluată în continuare într-un studiu de extensie în regim deschis (ECZTEND) cu durata de până la 5 ani de tratament la adulți și adolescenți cu DA (dermatită atopică) moderată până la severă care primesc 300 mg de tralokinumab la fiecare 2 săptămâni (Q2W). Datele intermediare privind siguranța pentru un interval cu durata de până la 39 de luni au fost în general similare cu profilul de siguranță observat până în săptămâna 16 în grupul de 5 studii efectuate la adulți.
Descrierea anumitor reacții adverseConjunctivită și reacții asociateConjunctivita a survenit mai frecvent la pacienții cu dermatită atopică tratați cu tralokinumab (5,4%), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,9%) în perioada inițială de tratament de până la 16 săptămâni, în grupul de 5 studii. Conjunctivita a fost raportată mai frecvent la pacienții cu dermatită atopică severă comparativ cu pacienții cu dermatită atopică moderată, atât în grupul tralokinumab (6,0 vs. 3,3%; perioada inițială de tratament), cât și în grupul placebo (2,2 vs. 0,8%; perioada inițială de tratament). Majoritatea pacienților s-au vindecat sau erau în curs de vindecare pe durata perioadei de tratament.
Rata de conjunctivită din datele intermediare privind siguranța provenite din studiul de extensie în regim deschis pe termen lung (ECZTEND) a fost 3,37 evenimente/100 de ani-pacient de expunere, comparativ cu 22,0 evenimente/100 de ani-pacient de expunere în perioada inițială de tratament de 16 săptămâni.
Keratita a fost raportată la 0,5% dintre subiecții cărora li s-a administrat tralokinumab în perioada inițială de tratament. Dintre aceștia, jumătate au fost clasificați în categoria keratoconjunctivită, toți au avut simptome nesemnificative și ușoare sau moderate și niciunul nu a trebuit să întrerupă tratamentul.
Rata de keratită din datele intermediare privind siguranța provenite din studiul de extensie în regim deschis pe termen lung (ECZTEND) a fost 0,15 evenimente/100 de ani-pacient de expunere, comparativ cu 1,7 evenimente/100 de ani-pacient de expunere în perioada inițială de tratament de 16 săptămâni.
EozinofilieReacții adverse asociate eozinofiliei au fost raportate la 1,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat tralokinumab și 0,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo în perioada inițială de tratament de până la 16 săptămâni, din grupul de 5 studii. Pacienții cărora li s-a administrat tralokinumab au prezentat o creștere inițială medie mai mare raportată la momentul inițial a numărului de eozinofile, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. Eozinofilia (≥ 5 000 celule/mcl) a fost măsurată la 1,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat tralokinumab și la 0,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo în perioada inițială de tratament. Cu toate acestea, creșterea observată la pacienții cărora li s-a administrat tralokinumab a fost tranzitorie, iar numerele medii de eozinofile au revenit la cele din momentul inițial după continuarea tratamentului. Profilul de siguranță la subiecții cu eozinofilie a fost comparabil cu profilul de siguranță al tuturor subiecților.
Eczema herpeticumEczema herpeticum a fost raportată la 0,3% dintre subiecții cărora li s-a administrat tralokinumab și la 1,5% dintre subiecții din grupul placebo, în perioada inițială de tratament de până la 16 săptămâni din grupul de 5 studii pentru dermatita atopică. Rata de eczemă herpeticum în perioada inițială de tratament de 16 săptămâni a fost 1,2 evenimente/100 de ani-pacient de expunere. Rata de eczemă herpeticum din datele intermediare privind siguranța provenite din studiul de extensie în regim deschis pe termen lung (ECZTEND) a fost 0,60 evenimente/100 de ani-pacient de expunere.
ImunogenicitateaSimilar tuturor proteinelor terapeutice, imunogenicitatea este posibilă în cazul tralokinumab.
Răspunsurile de anticorpi anti-medicament (ADA) nu au fost asociate cu niciun impact asupra expunerii, siguranței sau eficacității tralokinumab.
În ECZTRA 1, ECZTRA 2, ECZTRA 3 și studiul de răspuns la vaccin, incidența ADA pe o perioadă de până la 16 săptămâni a fost de 1,4% la pacienții cărora li s-a administrat tralokinumab și de 1,3% la pacienții cărora li s-a administrat placebo; anticorpii neutralizanți au fost observați la 0,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat tralokinumab și la 0,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.
Incidența ADA la subiecții cărora li s-a administrat tralokinumab până la 52 de săptămâni a fost de 4,6%; 0,9% au prezentat ADA persistenți și 1,0% au prezentat anticorpi neutralizanți.
Reacții la locul de injectareReacțiile la locul de injectare (inclusiv durerea și înroșirea) au survenit mai frecvent la pacienții cu dermatită atopică cărora li s-a administrat tralokinumab (7,2%), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,0%) în perioada inițială de tratament de până la 16 săptămâni, în grupul de 5 studii. În toate perioadele de tratament din cele 5 studii pentru dermatită atopică, vasta majoritate (99%) a reacțiilor la locul de injectare au fost ușoare sau moderate, iar câțiva pacienți (< 1%) au întrerupt tratamentul cu tralokinumab. Majoritatea reacțiilor la locul administrării raportate au fost de scurtă durată, iar aproximativ 76% dintre reacții au dispărut în 1 până la 5 zile.
Rata de reacții la locul de injectare din datele intermediare privind siguranța provenite din studiul de extensie în regim deschis pe termen lung (ECZTEND) a fost 5,8 evenimente/100 de ani-pacient de expunere, comparativ cu 51,5 evenimente/100 de ani-pacient de expunere în perioada inițială de tratament de 16 săptămâni.
Copii și adolescențiSiguranța tralokinumab a fost evaluată la de pacienți cu vârsta între 12 și 17 ani (adolescenți), cu dermatită atopică moderată până la severă, într-un studiu de monoterapie la care au participat 289 de adolescenți (ECZTRA 6) și într-un studiu de extensie în regim deschis pe termen lung (ECZTEND) la care au participat 127 de adolescenți transferați din ECZTRA 6. Profilul de siguranță al tralokinumab asociat acestor pacienți, urmărit în perioada inițială de tratament de 16 săptămâni și în perioada de tratament pe termen lung de 52 de săptămâni (ECZTRA 6), precum și datele intermediare privind siguranța provenite din studiul de extensie în regim deschis pe termen lung cu durata de până la 21 de luni (ECZTEND), au fost similare cu profilul de siguranță din studiile la care au participat adulți. Cu toate acestea, o frecvență mai redusă a subiecților cu conjunctivită a fost observată în cazul administrării tralokinumab la adolescenți (1,0%) decât la adulți (5,4%) și, spre deosebire de adulți, frecvența conjunctivitei alergice a fost similară pentru tralokinumab și placebo la pacienții adolescenți.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate dermatologice, agenți pentru dermatită, cu excepția corticosteroizilor, codul ATC: D11AH07.
Mecanism de acțiuneTralokinumab este un anticorp monoclonal complet IgG4 uman care se leagă specific la citokina interleukină-13 tip 2 (IL-13) și inhibă interacțiunea acesteia cu receptorii IL-13. Tralokinumab neutralizează activitatea biologică a IL-13 prin blocarea interacțiunii acesteia cu complexul de receptori IL-13Rα1/IL-4Rα. IL-13 are un rol major în declanșarea bolilor inflamatorii de tip 2 la oameni, cum ar fi dermatita atopică. Astfel, inhibarea la pacienți a căii IL-13 cu ajutorul tralokinumab are drept rezultat scăderea semnificativă a mediatorilor inflamatori de tip 2.
Efecte farmacodinamiceÎn studiile clinice, tratamentul cu tralokinumab a avut ca rezultat scăderea nivelului de biomarkeri inflamatori de tip 2, atât din pielea cu leziuni (CCL17, CCL18 și CCL26), cât și din sânge (CCL17, periostina și IgE). La nivelul pielii cu leziuni, tratamentul cu tralokinumab s-a soldat, de asemenea, cu reducerea grosimii epidermice și creșterea markerului de integritate al barierei epiteliale (loricrină). La pacienții cărora li s-a administrat tralokinumab, colonizarea pielii cu Staphylococcus aureus a avut o reducere de 10 ori mai mare. Tratamentul cu tralokinumab a avut ca rezultat și o modificare a profilului lipidic al stratului cornos, de la piele cu leziuni la piele fără leziuni, indicând îmbunătățirea integrității barierei cutanate.
Eficacitate și siguranță clinicăSiguranța și eficacitatea tralokinumab ca monoterapie și concomitent cu corticosteroizi topici (TCS) au fost evaluate în trei studii pivot randomizate, dublu oarbe, controlate cu placebo (ECZTRA 1,
ECZTRA 2 și ECZTRA 3) la 1 976 de pacienți cu vârste de minimum 18 ani, cu dermatită atopică moderată până la severă, conform scorului evaluării globale de către investigator (IGA) de 3 sau 4 (moderat sau sever), scorului indicelui de severitate al regiunii cu eczeme (EASI) de ≥ 16 la momentul inițial și o implicare a suprafeței corporale minime (BSA) ≥ 10%. Pacienții eligibili înscriși în cele trei studii au avut un răspuns anterior necorespunzător la medicamente topice.
În toate cele trei studii, pacienții au primit 1) o doză inițială de tralokinumab 600 mg (patru injecții de 150 mg) în ziua 1, urmată de 300 mg la fiecare două săptămâni (Q2W) până în săptămâna 16 sau 2) placebo echivalent. În studiul ECZTRA 3, pacienții au primit concomitent corticosteroizi topici pentru leziunile active, în funcție de necesități. Tralokinumab a fost administrat prin injectare subcutanată (s.c.) în toate studiile.
În studiile ECZTRA 1 și ECZTRA 2, pentru a evalua menținerea răspunsului, pacienții care au răspuns la tratamentul inițial de 16 săptămâni cu tralokinumab (și anume, au avut IGA 0 sau 1 sau
EASI-75) au fost re-randomizați la 1) tralokinumab 300 mg Q2W sau 2) tralokinumab 300 mg Q4W (tralokinumab 300 mg și placebo Q2W alternativ) sau 3) placebo Q2W până la 52 de săptămâni.
Principalele criterii finale pentru evaluarea menținerii răspunsului au fost IGA 0 sau 1 și EASI-75 în săptămâna 52. Pacienții care au răspuns la tratamentul inițial de 16 săptămâni cu placebo, au continuat cu placebo. Subiecții care nu au atins IGA 0 sau 1 sau EASI-75 în săptămâna 16 și subiecții care nu au menținut răspunsul în perioada de menținere au fost transferați la tratamentul deschis cu tralokinumab 300 mg Q2W, cu utilizare opțională de corticosteroizi topici. Studiile au inclus o perioadă de tratament de 52 de săptămâni.
În studiul ECZTRA 3, pacienții care au răspuns la tratamentul inițial de 16 săptămâni cu tralokinumab + TCS (și anume, au atins IGA 0 sau 1 sau EASI-75) au fost re-randomizați la 1) tralokinumab 300 mg Q2W + TCS sau 2) tralokinumab 300 mg Q4W + TCS (alternând tralokinumab 300 mg și placebo Q2W) până la 32 de săptămâni. Principalele criterii finale pentru evaluarea menținerii răspunsului au fost IGA 0 sau 1 și EASI-75 în săptămâna 32. Pacienții care au răspuns la tratamentul inițial de 16 săptămâni cu placebo + TCS, au continuat cu placebo + TCS.
Pacienții care nu au atins IGA 0 sau 1 sau EASI-75 în săptămâna 16 au continuat tratamentul cu tralokinumab 300 mg Q2W + TCS, indiferent de tratamentul inițial. Studiul a inclus o perioadă de tratament de 32 de săptămâni.
În ECZTRA 1, au fost înscriși 802 pacienți (199 la placebo, 603 la tralokinumab 300 mg Q2W).
În ECZTRA 2, au fost înscriși 794 pacienți (201 la placebo, 593 la tralokinumab 300 mg Q2W).
În ECZTRA 3, au fost înscriși 380 pacienți (127 la placebo + TCS, 253 la tralokinumab 300 mg Q2W + TCS).
Criterii finaleÎn toate cele trei studii pivot, criteriile finale primare au fost atingerea IGA 0 SAU 1 ('curat” sau 'aproape curat”) și o reducere de cel puțin 75% a EASI (EASI-75) de la momentul inițial până în săptămâna 16. Criteriile finale secundare au inclus reducerea pruritului, conform definiției, cu cel puțin 4 puncte pe scala numerică de evaluare a celor mai grave simptome zilnice de prurit (NRS), de la momentul inițial până în săptămâna 16, reducerea scorului dermatitei atopice (SCORAD) de la momentul inițial până în săptămâna 16 și schimbarea de la momentul inițial până în săptămâna 16 a indicelui dermatologic pentru calitatea vieții (DLQI). Alte criterii finale secundare au inclus reducerea cu cel puțin 50% și 90% a EASI (EASI-50, respectiv EASI-90) și reducerea pe NRS a celor mai grave simptome zilnice de prurit (medie săptămânală) de la momentul inițial până în săptămâna 16. Criteriile finale suplimentare au inclus schimbarea de la momentul inițial până în săptămâna 16 conform sistemului de măsurare a eczemelor orientat pe pacient (POEM), îmbunătățirea cu cel puțin 4 puncte a
POEM și a calității somnului la pacienții cu eczeme NRS.
Caracteristicile la momentul inițialÎn studiile monoterapie (ECZTRA 1 și ECZTRA 2), în toate grupurile de tratament, vârsta medie a fost de 37,8 ani, 5,0% dintre pacienți au avut vârste de cel puțin 65 de ani, greutatea corporală medie a fost de 76,0 kg, 40,7% au fost femei, 66,5% au fost caucazieni, 22,9% au fost asiatici, și 7,5% au fost negri. În aceste studii, 49,9% dintre pacienți au avut un scor IGA 3 (dermatită atopică moderată) la momentul inițial, 49,7% dintre pacienți au avut un scor IGA 4 (dermatită atopică severă) la momentul inițial, iar 42,5% dintre pacienți primiseră imunosupresoare sistemice anterioare (ciclosporină, metotrexat, azatioprină și micofenolat). Scorul EASI mediu la momentul inițial a fost 32,3, scorul mediu la momentul inițial pe NRS a celor mai grave simptome zilnice de prurit a fost 7,8, valoarea medie la momentul inițial a DLQI a fost 17,3, scorul mediu SCORAD la momentul inițial a fost de 70,4, scorul mediu POEM la momentul inițial a fost 22,8, iar componentele fizice și mentale medii ale SF-36 la momentul inițial au fost 43,4, respectiv 44,3.
În studiul cu corticosteroizi topici concomitent (ECZTRA 3), în ambele grupuri de tratament, vârsta medie a fost de 39,1 ani, 6,3% dintre pacienți au avut vârste de cel puțin 65 de ani, greutatea corporală medie a fost de 79,4 kg, 45,0% au fost femei, 75,8% au fost caucazieni, 10,8% au fost asiatici, și 9,2% au fost negri. În acest studiu, 53,2% dintre pacienți au avut un scor IGA 3 la momentul inițial, 46,3% dintre pacienți au avut IGA 4 la momentul inițial, iar 39,2% dintre pacienți primiseră imunosupresoare sistemice anterioare. Scorul EASI mediu la momentul inițial a fost 29,4, valoarea la momentul inițial pe NRS a celor mai grave simptome zilnice de prurit a fost 7,7, valoarea medie la momentul inițial a
DLQI a fost 17,5, scorul mediu SCORAD la momentul inițial a fost de 67,6, scorul mediu POEM la momentul inițial a fost 22,3.
Răspuns clinicPerioada inițială de tratament în studiile monoterapie (ECZTRA 1 și ECZTRA 2) de 0-16 săptămâni
În ECZTRA 1 și ECZTRA 2, raportat la momentul inițial până în săptămâna 16, un procent semnificativ mai mare de pacienți randomizați la și dozați cu tralokinumab au atins IGA 0 sau 1,
EASI-75 și/sau o îmbunătățire de ≥ 4 puncte pe NRS a celor mai grave simptome zilnice de prurit, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (vezi Tabelul 2).
Tabelul 2: Rezultatele de eficacitate ale monoterapiei cu tralokinumab în săptămâna 16 în
ECZTRA 1 și ECZTRA 2 (FAS)
Monoterapie ECZTRA 1 ECZTRA 2
Săptămâna 16 Săptămâna 16
Placebo Tralokinumab Placebo Tralokinumab 300 mg Q2W 300 mg Q2W
Numărul de pacienți randomizați și dozați 197 6001 591 (FAS)
IGA 0 sau 1, # §% participanția,b) 7,5,8 10,9 22,2
EASI-50, % participanția) 21,3 41,6§,e) 20,4 49,9§,e)
EASI-75, % participanția) 12,7 25,0§ 11,4 33,2§
SCORAD, schimbare medie § §
LS față de momentul inițial -17,2 -24,9 -13,8 -26,9 (± SE)c) (± 1,98) (± 1,23) (± 2,00) (± 1,06)
NRS prurit (îmbunătățire cu # §≥ 4 puncte, 10,3 20,0 9,5 25,0 % participanți)a,d) (20/194) (119/594) (19/200) (144/575)
DLQI, schimbare medie LS # §față de momentul inițial -5,7 -7,5 -5,2 -8,6 (± SE)c) (± 0,63) (± 0,41) (± 0,68) (± 0,36)
LS=metoda celor mai mici pătrate; SE=eroare standard, FAS: Set de analiză complet - include toți pacienții randomizați și dozați
Dacă este necesară controlarea simptomelor intolerabile ale dermatitei atopice, pacienții au avut voie să utilizeze tratament de urgență în funcție de decizia investigatorului. a) Pacienții care au utilizat tratament de urgență sau care au avut date lipsă au fost considerați non-participanți. b) Respondentul a fost definit ca pacientul cu IGA 0 sau 1 ('curat” sau 'aproape curat” pe o scală IGA 0-4). c) Datele după inițierea medicației de urgență sau după întreruperea permanentă a tratamentului au fost considerate ca fiind lipsă. Imputare multiplă a datelor lipsă bazată pe placebo. d) Procentul este calculat prin corelare cu numărul de subiecți cu o valoare la momentul inițial ≥ 4. e) Fără ajustare pentru multiplicitate.
*p< 0,05, #p< 0,01, §p< 0,001.
În cadrul ambelor studii monoterapie (ECZTRA 1 și ECZTRA 2), tralokinumab a redus pruritul, măsurat ca schimbarea procentuală medie față de momentul inițial pe NRS a celor mai grave simptome zilnice de prurit, începând chiar din săptămâna 1, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Reducerea pruritului a fost observată în paralel cu îmbunătățiri ale semnelor obiective și simptomelor de dermatită atopică și cu îmbunătățirea calității vieții.
În cele două studii, mai puțini pacienți randomizați la Adtralza 300 mg Q2W au necesitat tratament de urgență (corticosteroizi topici, corticosteroizi sistemici, imunosupresoare non‑steroidiene), comparativ cu pacienții randomizați la placebo (29,3% versus 45,3%, în ambele studii). Utilizarea tratamentului de urgență a fost mai frecventă la pacienții cu dermatită atopică severă în momentul inițial (39,3% în cazul pacienților cărora li s-a administrat tralokinumab 300 mg Q2W versus 56,7% în grupul placebo).
Studii monoterapie (ECZTRA 1 și ECZTRA 2) - perioadă de menținere (săptămâna 16-52)
Pentru a evalua menținerea răspunsului, 185 de subiecți din ECZTRA 1 și 227 de subiecți din
ECZTRA 2 cărora li s-a administrat tralokinumab 300 mg Q2W timp de 16 săptămâni, care au atins
IGA 0 sau 1 sau EASI-75 în săptămâna 16 au fost re-randomizați la un tratament suplimentar până în săptămâna 36 cu 1) 300 mg tralokinumab la fiecare două săptămâni (Q2W) sau 2) tralokinumab 300 mg și placebo Q2W (tralokinumab Q4W) alternativ sau 3) placebo Q2W, pentru un tratament de studiu cumulativ de 52 de săptămâni. Ratele de răspuns (IGA 0/1 sau EASI-75) în săptămâna 52 din grupul de monoterapie au fost de 56,2% și de 50% pentru tralokinumab 300 mg Q2W și tralokinumab 300 mg Q4W, respectiv la subiecții care prezintă răspuns clinic în săptămâna 16.
Tabelul 3: Rezultatele de eficacitate (IGA 0 sau 1 sau EASI-75) în săptămâna 52 la subiecții care au răspuns la tralokinumab 300 mg Q2W în săptămâna 16 ECZTRA 1 ECZTRA 2 Regim de tratament Săptămâna 16-52e) Regim de tratament Săptămâna 16-52e)
Evaluare în Tralokinumab Tralokinumab Placebo Tralokinumab Tralokinumab Placebo
Săptămâna 52 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
Q2W Q4W Q2W Q4W
IGA 0/1a) % 51,3d) 38,9d) 47,4 59,3c) 44,9d) 25,0 participanți f) (20/39) (14/36) (9/19) (32/54) (22/49) (7/28)
EASI-75a) % 59,6d) 49,1d) 33,3 55,8b) 51,4c) 21,4 participanți g) (28/47) (28/57) (10/30) (43/77) (38/74) (9/42)
Dacă este necesară controlarea simptomelor intolerabile ale dermatitei atopice, pacienții au avut voie să utilizeze tratament de urgență în funcție de decizia investigatorului. a) Subiecții care au utilizat tratament de urgență sau care au avut date lipsă au fost tratați ca non-participanți.
Procentul este calculat prin corelare cu numărul de subiecți care au avut răspuns în săptămâna 16. b) p< 0,001 comparativ cu cei la care s-a administrat placebo c) p< 0,05 comparativ cu cei la care s-a administrat placebo d) p> 0,05 comparativ cu cei la care s-a administrat placebo e) Toți pacienții au fost tratați inițial cu tralokinumab 300 mg Q2W săptămâna 0 până în săptămâna 16. f) IGA 0/1 în săptămâna 52 a fost evaluată la subiecții care au avut IGA 0/1 în săptămâna 16. g) EASI-75 în săptămâna 52 a fost evaluată la subiecții care au avut EASI-75 în săptămâna 16.
Dintre subiecții randomizați la tratamentul cu tralokinumab, care nu au atins IGA 0 sau 1 sau
EASI-75 în săptămâna 16 și care au fost transferați la tratamentul deschis cu tralokinumab 300 mg Q2W + TCS opțional, 20,8% în ECZTRA 1 și 19,3% în ECZTRA 2 au atins IGA 0 sau 1 în săptămâna 52, iar 46,1% în ECZTRA 1 și 39,3% în ECZTRA 2 au atins EASI-75 în săptămâna 52.
Răspunsul clinic a fost stimulat în principal de continuarea tratamentului cu tralokinumab, nu de tratamentul cu corticosteroizi topici opțional.
Perioada inițială de tratament de 0-16 săptămâni în studiul TCS concomitent până în săptămâna 32 (ECZTRA 3)În ECZTRA 3, raportat la momentul inițial până în săptămâna 16, un procent semnificativ mai mare de pacienți randomizați la tralokinumab 300 mg Q2W + TCS au atins IGA 0 sau 1, EASI-75 și/sau o îmbunătățire de ≥ 4 puncte pe NRS a celor mai grave simptome zilnice de prurit, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo + TCS (vezi Tabelul 4).
Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate ale terapiei cu tralokinumab în combinație cu TCS în săptămâna 16 în ECZTRA 3 (FAS)
Terapie combinată ECZTRA 3
Săptămâna 16
Placebo + TCS Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS
Numărul de pacienți randomizați și dozați 126 252 (FAS)
IGA 0 sau 1, *% participanția,b) 26,2 38,9
EASI-50, % participanția) 57,9 79,4§,e)
EASI-75, % participanția) 35,7 56,0§
SCORAD, schimbare medie §
LS față de momentul inițial -26,7 -37,5 (± SE)c) (± 1,83) (± 1,27)
NRS prurit (îmbunătățire cu ≥ 4 puncte, 34,1 45,4* % participanți)a,d) (43/126) (113/249)
DLQI, schimbare medie LS față de momentul inițial -8,8 -11,6§ (± SE)c) (± 0,57) (± 0,40)
LS=metoda celor mai mici pătrate; SE=eroare standard, FAS: Set de analiză complet - include toți pacienții randomizați și dozați
Dacă este necesară controlarea simptomelor intolerabile ale dermatitei atopice, pacienții au avut voie să utilizeze tratament de urgență în funcție de decizia investigatorului. TCS furnizat nu a fost medicație de urgență. a) Subiecții care au utilizat tratament de urgență sau care au avut date lipsă au fost tratați ca non-participanți. b) Respondentul a fost definit ca pacientul cu IGA 0 sau 1 ('vindecat” sau 'aproape vindecat” pe o scală
IGA 0-4). c) Datele după inițierea medicației de urgență sau după întreruperea permanentă a tratamentului au fost considerate ca fiind lipsă. Imputare multiplă a datelor lipsă bazată pe placebo. d) Procentul este calculat prin corelare cu numărul de subiecți cu o valoare la momentul inițial ≥ 4. e) Fără ajustare pentru multiplicitate.
*p< 0,05, #p< 0,01, §p< 0,001.
În ECZTRA 3, subiecții cărora li s-a administrat tralokinumab 300 mg Q2W din săptămâna 0 până în săptămâna 16 au utilizat 50% mai puțin din corticosteroizii topici furnizați în săptămâna 16, comparativ cu subiecții care au utilizat placebo.
În cadrul studiului TCS concomitent (ECZTRA 3), tratamentul cu tralokinumab + TCS a redus pruritul, măsurat ca schimbarea procentuală medie față de momentul inițial pe NRS a celor mai grave simptome zilnice de prurit, începând chiar din săptămâna 2, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Reducerea pruritului a fost observată în paralel cu îmbunătățiri ale semnelor obiective și simptomelor de dermatită atopică și cu îmbunătățirea calității vieții.
Perioada de menținere de 16-32 săptămâni în studiul TCS concomitent până în săptămâna 32 (ECZTRA 3)Pentru a evalua menținerea răspunsului, subiecții cărora li s-a administrat tralokinumab 300 mg + TCS timp de 16 săptămâni în studiul ECZTRA 3, care au atins IGA 0 sau 1 sau EASI-75 în săptămâna 16 au fost re-randomizați la un tratament suplimentar de 16 săptămâni cu 1) tralokinumab 300 mg la fiecare două săptămâni (Q2W) + TCS sau 2) tralokinumab 300 mg + TCS și placebo (tralokinumab Q4W) la fiecare două săptămâni alternativ, pentru un tratament de studiu cumulativ de 32 de săptămâni. Un nivel înalt de menținere a eficacității clinice în săptămâna 32 a fost observată pentru tralokinumab 300 mg Q2W + TCS și tralokinumab 300 mg Q4W + TCS, la subiecții care au atins un răspuns clinic în săptămâna 16 (vezi Tabelul 5).
Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în săptămâna 32 la subiecții care au atins un răspuns clinic la tralokinumab 300 mg + TCS Q2W în săptămâna 16 Tralokinumab Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS 300 mg Q4W + TCS
IGA 0/1 în săptămâna 32a) 89,6 77,6 % participanțib) (43/48) (38/49)
EASI-75 în săptămâna 32a) 92,5 90,8 % participanțic) (62/67) (59/65)
Dacă este necesară controlarea simptomelor intolerabile ale dermatitei atopice, pacienții au avut voie să utilizeze tratament de urgență în funcție de decizia investigatorului. a) Subiecții care au utilizat tratament de urgență sau care au avut date lipsă au fost tratați ca non-participanți.
Procentul este calculat prin corelare cu numărul de subiecți care au avut răspuns în săptămâna 16. b) IGA 0/1 în săptămâna 32 a fost evaluată la subiecții care au avut IGA 0/1 în săptămâna 16. c) EASI-75 în săptămâna 32 a fost evaluată la subiecții care au avut EASI-75 în săptămâna 16.
Printre subiecții care au atins fie IGA 0 sau 1, fie EASI-75 în săptămâna 16, îmbunătățirea procentuală medie a scorului EASI față de momentul inițial a fost de 93,5% în săptămâna 32, în cazul menținerii pe tralokinumab 300 mg Q2W + TCS și de 91,5% în săptămâna 32 pentru subiecții tratați cu tralokinumab 300 mg Q4W + TCS.
Dintre subiecții randomizați la tratamentul cu tralokinumab 300 mg Q2W + TCS care nu au atins
IGA 0 sau 1 sau EASI-75 în săptămâna 16, 30,5 % au atins IGA 0/1 și 55,8 % au atins EASI-75 în săptămâna 32, atunci când au fost tratați continuu cu tralokinumab 300 mg Q2W + TCS pentru încă 16 săptămâni.
Îmbunătățirea continuă la subiecții care nu au atins IGA 0 sau 1 sau EASI-75 în săptămâna 16 a apărut împreună cu îmbunătățirea pe NRS a celor mai grave simptome zilnice de prurit și a semnelor obiective ale dermatitei atopice, inclusiv SCORAD.
Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate ale tralokinumab cu TCS concomitent în săptămânile 16 și 32 în ECZTRA 3 la pacienții tratați inițial cu tralokinumab Q2W + TCS Regim de tratament Săptămâna 16-32d)
Participanți în săptămâna 16e) Non-participanți în săptămâna 16
Pacienți randomizați Q2W + TCS Q4W + TCS Q2W + TCS N=69 N=69 N=95
Număr săptămână W16 W32 W16 W32 W16 W32
EASI-50, % participanția) 100,0 98,6 97,1 91,3 63,2 76,8
EASI-90, % participanția) 58,0 72,5 60,9 63,8 1,1 34,7
EASI, schimbare procentuală -90,5 -93,2 -89,3 -91,5 -46,9 -73,5 medie LS față de momentul (2,7) (2,3) (2,7) (2,3) (2,4) (2,0) inițial (SE)b)
NRS prurit (îmbunătățire cu ≥ 4 63,2 70,6 64,2 61,2 27,4 38,9 puncte, % participanți)a,c)
LS: metoda celor mai mici pătrate, SE: eroare standard
Dacă este necesară controlarea simptomelor intolerabile ale dermatitei atopice, pacienții au avut voie să utilizeze tratament de urgență în funcție de decizia investigatorului. a) Pacienții care au utilizat tratament de urgență sau care au avut date lipsă au fost considerați non-participanți la analize. b) Datele după inițierea medicației de urgență sau după întreruperea permanentă a tratamentului au fost excluse din analize. c) Procentul este calculat prin corelare cu numărul de subiecți cu o valoare la momentul inițial ≥ 4. d) Toți pacienții au fost tratați inițial cu tralokinumab 300 mg Q2W + TCS din săptămâna 0 până în săptămâna 16. Ulterior, au fost tratați cu tralokinumab 300 mg Q2W + TCS sau Q4W + TCS. e) Participanții din săptămâna 16 sunt identificați ca pacienți care au atins fie IGA 0/1 și/sau EASI-75.
Rezultate raportate de paciențiÎn ambele studii monoterapie (ECZTRA 1 și ECZTRA 2) și în studiul TCS concomitent (ECZTRA 3), tralokinumab a ameliorat simptomele de dermatită atopică raportate de pacienți, conform scorului
POEM și impactul dermatitei atopice asupra calității somnului, conform scorului NRS a calității somnului la pacienții cu eczeme, în săptămâna 16, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
Un procent mai mare de pacienți cărora li s-a administrat tralokinumab au prezentat reduceri semnificative clinic ale POEM, (conform definiției ca îmbunătățire de cel puțin 4 puncte) din momentul inițial până în săptămâna 16, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
Eficacitate și siguranță clinică la adolescenți
Siguranța și eficacitatea tralokinumab ca monoterapie la pacienții adolescenți a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo (ECZTRA 6) la care au participat 289 de pacienți adolescenți cu vârsta între 12 și 17 ani, cu dermatită atopică moderată până la severă definită de un scor IGA ≥ 3 la evaluarea generală a leziunilor provocate de dermatita atopică, pe o scală a severității de la 0 la 4, un scor EASI ≥ 16 la momentul inițial și o implicare BSA minimă ≥ 10%. Pacienții eligibili înscriși în acest studiu au avut un răspuns anterior necorespunzător la medicația topică.
Pacienților li s-a administrat o doză inițială de tralokinumab 600 mg sau 300 mg în ziua 1, urmată de 300 mg Q2W sau, respectiv, 150 mg Q2W, până în săptămâna 16. Pentru a evalua menținerea răspunsului până în săptămâna 52, pacienții care au răspuns (și anume, au avut IGA 0 sau 1 sau
EASI-75) la tratamentul inițial de 16 săptămâni cu tralokinumab 150 mg Q2W sau 300 mg Q2W, fără a utiliza medicație de urgență, au fost randomizați din nou la Q2W sau Q4W (subiecții tratați inițial cu tralokinumab 300 mg au fost randomizați din nou 1:1 la tralokinumab 300 mg Q2W sau tralokinumab 300 mg Q4W; subiecții tratați inițial cu tralokinumab 150 mg au fost randomizați din nou 1:1 la tralokinumab 150 mg Q2W sau tralokinumab 150 mg Q4W). Pacienții care nu au atins IGA 0/1 sau
EASI-75 în săptămâna 16 și pacienții care nu au menținut răspunsul în perioada tratamentului de menținere și cei care au utilizat medicație de urgență în timpul perioadei inițiale au fost transferați la tratamentul deschis cu tralokinumab 300 mg Q2W, cu utilizare opțională de corticosteroizi topici.
Pacienții randomizați la placebo în perioada inițială de tratament care au atins un răspuns clinic în săptămâna 16 au continuat să utilizeze placebo Q2W în perioada de tratament de menținere.
În cadrul acestui studiu, vârsta medie a fost de 14,6 ani, greutatea corporală medie a fost de 61,5 kg, 48,4% au fost fete, 56,7% au fost caucazieni, 24,6% au fost asiatici și 11,1% au fost negri. La momentul inițial, 53,3% dintre pacienți au avut un scor IGA 3 (dermatită atopică moderată) la momentul inițial, 46,7% dintre pacienți au avut un scor IGA 4 (dermatită atopică severă) la momentul inițial, implicarea BSA medie a fost de 51,1%, iar 21,1% dintre pacienți primiseră imunosupresoare sistemice anterioare (ciclosporină, metotrexat, azatioprină și micofenolat). De asemenea, la momentul inițial, scorul mediu EASI a fost de 31,7, scorul NRS privind cel mai rău prurit la adolescenți la momentul inițial a fost de 7,6, scorul mediu SCORAD la momentul inițial a fost de 67,8, scorul mediu
POEM la momentul inițial a fost de 20,4, iar valoarea medie la momentul inițial a indicelui dermatologic pentru calitatea vieții la copii (CDLQI) a fost de 13,2. În general, 84,4% dintre pacienți au avut cel puțin o afecțiune alergică comorbidă; 68,2% au avut rinită alergică, 50,9% au avut astm și 57,1% au avut alergii la alimente. Criteriile finale primare au fost procentul de pacienți cu IGA 0 sau 1 în săptămâna 16 ('curat” sau 'aproape curat”) și procentul de pacienți cu EASI-75 (îmbunătățire de cel puțin 75% a EASI față de momentul inițial) în săptămâna 16. Criteriile finale secundare au inclus reducerea pruritului, măsurată ca procent de subiecți cu o îmbunătățire ≥ 4 puncte a scorului NRS privind cel mai rău prurit la adolescenți față de momentul inițial, modificarea absolută a scorului
SCORAD față de momentul inițial până în săptămâna 16 și modificarea absolută a scorului CDLQI față de momentul inițial până în săptămâna 16. Alte criterii finale secundare au inclus procentul de subiecți cu EASI-50 și EASI-90. Alte criterii finale au inclus procentul de pacienți cu o îmbunătățire ≥ 6 puncte a scorului CDLQI și a scorului POEM în săptămâna 16.
Răspuns clinicRezultatele de eficacitate în săptămâna 16 la pacienții adolescenți sunt prezentate în Tabelul 7.
Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate ale tralokinumab ca monoterapie la pacienții adolescenți în săptămâna 16 (FAS)
ECZTRA 6 Placebo Tralokinumab Tralokinumab 150 mg Q2W 300 mg Q2W
Numărul de pacienți randomizați și dozați (FAS) 94 98 97
IGA 0 sau 1, % participanția, b 4,3 21,4§ 17,5#
EASI-50, % participanția 13,8 45,9 e 51,5e
EASI-75, % participanția 6,4 28,6§ 27,8§
SCORAD, schimbare medie LS -9,7 -23,5§ -26,0§ față de momentul inițial (± SE)c (± 3,3) (± 2,7) (± 2,5)
NRS prurit (îmbunătățire cu ≥ 4 3,3 23,2§ 25,0§ puncte, % participanți)a, d (3/90) (22/95) (24/96)
CDLQI, schimbare medie LS -3,8 -5,5 -6,2# față de momentul inițial (± SE)c (± 0,9) (± 0,7) (± 0,7)
LS=metoda celor mai mici pătrate; SE=eroare standard, FAS=Set de analiză complet - include toți pacienții randomizați și dozați
Dacă este necesară controlarea simptomelor intolerabile ale dermatitei atopice, pacienții au avut voie să utilizeze tratament de urgență, în funcție de decizia investigatorului. a) Pacienții care au utilizat tratament de urgență între săptămâna 2 și săptămâna 16 sau care au avut date lipsă au fost considerați non-participanți b) Respondentul a fost definit ca pacientul cu IGA 0 sau 1 ('curat” sau 'aproape curat” pe o scală IGA 0-4). c) Datele după inițierea medicației de urgență sau după întreruperea permanentă a tratamentului au fost considerate ca fiind lipsă. Imputare multiplă a datelor lipsă bazată pe placebo. d) Procentul este calculat prin corelare cu numărul de subiecți cu o valoare la momentul inițial ≥ 4. e) Fără ajustare pentru multiplicitate.
*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001
Un procent mai mare de pacienți au atins EASI-90 în săptămâna 16 în grupul tralokinumab 150 mg (19,4%) și în grupul tralokinumab 300 mg (17,5%), comparativ cu grupul placebo (4,3%).
Îmbunătățiri mai mari în ceea ce privește simptomele raportate de pacienți și impactul asupra calității vieții (de exemplu, somn) au fost observate în săptămâna 16 în grupurile de tratament cu tralokinumab 150 mg și tralokinumab 300 mg, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, măsurate ca procent de pacienți cu o îmbunătățire ≥ 6 puncte a scorului POEM și ca procent de pacienți cu o îmbunătățire ≥ 6 puncte a scorului CDLQI.
În conformitate cu rezultatele monoterapiei la adulți, datele privind eficacitatea la adolescenți indică faptul că beneficiul clinic obținut în săptămâna 16 se menține până în săptămâna 52.
Dintre subiecții randomizați la tratamentul cu tralokinumab care nu au atins IGA 0 sau 1 sau EASI-75 în săptămâna 16 sau care au utilizat medicație de urgență în perioada inițială și au fost transferați la tratamentul deschis cu tralokinumab 300 mg Q2W + TCS opțional, 33,3% au atins IGA 0 sau 1 în săptămâna 52 și 57,8% au atins EASI-75 în săptămâna 52. Răspunsul clinic a fost stimulat în principal de continuarea tratamentului cu tralokinumab, nu de tratamentul cu corticosteroizi topici opțional.
Copii și adolescențiAgenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu tralokinumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în dermatita atopică (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).