ADIMUPLAN 100mg comprimate filmate prospect medicament

A10BH01 sitagliptină • Tract digestiv și metabolism | Hipoglicemiante orale | Inhibitori de dipeptidil peptidază 4 (DPP-4)

Date generale despre ADIMUPLAN 100mg

Substanța: sitagliptină

Data ultimei liste de medicamente: 01-01-2025

Codul comercial: W67914004

Concentrație: 100mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 28

Prezentare produs: cutie cu blist pvc-pe-pvdc/al x28 compr film

Tip produs: generic

Preț: 86.24 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

Producător: LEK PHARMACEUTICALS D.D. - SLOVENIA

Deținător: SANDOZ S.R.L. - ROMANIA

Număr APP: 13924/2021/04

Valabilitate: 2 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru sitagliptină

Concentrațiile disponibile pentru sitagliptină

100mg, 25mg, 25mg/ml, 50mg, 50mg/1000mg, 50mg/850mg

Alte substanțe similare cu sitagliptină

Listele de compensare pentru ADIMUPLAN 100mg SANDOZ

PNS 5 (C2) - Diabet zaharat

Preț

Coplată

Plată pacient

86.24 RON

48.76 RON

37.48 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ADIMUPLAN 100mg comprimate filmate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADIMUPLAN 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

ADIMUPLAN 100 mg comprimate filmate:

Fiecare comprimat filmat conține clorhidrat de sitagliptină monohidrat, echivalentul a 100 mg sitagliptină.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

ADIMUPLAN 100 mg comprimate filmate:

Comprimat filmat, biconvex, rotund, de culoare brun deschis, marcat cu 'ST 100” pe o față; cu diametru 9,7 - 10,6 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

ADIMUPLAN 100 mg comprimate filmate este indicat la pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2 pentru a îmbunătăți controlul glicemic:

în monoterapie

* la pacienții insuficient controlați numai prin dietă și exerciții fizice și la care metformin este inadecvată din cauza contraindicațiilor sau intoleranței.

ca terapie orală dublă în combinație cu

* metformin atunci când dieta și exercițiile fizice plus metformin în monoterapie nu asigură un control glicemic adecvat.

* o sulfoniluree atunci când dieta și exercițiile fizice plus doza maximă tolerată de sulfoniluree în monoterapie nu asigură un control glicemic adecvat și atunci când metformin este inadecvată din cauza contraindicațiilor sau intoleranței.

* un agonist al receptorilor gamma activați de proliferatorul peroxizomilor (PPAR) (adică o tiazolidindionă) atunci când utilizarea unui agonist PPAR este adecvată și atunci când dieta și exercițiile fizice, plus agonistul PPAR în monoterapie, nu asigură un control glicemic adecvat.

ca terapie orală triplă în combinație cu

* o sulfoniluree și metformin atunci când dieta și exercițiile fizice plus terapia dublă cu aceste medicamente nu asigură un control glicemic adecvat.

* un agonist PPAR și metformin atunci când utilizarea unui agonist PPAR este adecvată și dieta și exercițiile fizice plus terapia dublă cu aceste medicamente nu asigură un control glicemic adecvat.

ADIMUPLAN 100 mg comprimate filmate este, de asemenea, indicat ca terapie asociată insulinei (cu sau fără metformin) atunci când dieta și exercițiile fizice plus doza stabilă de insulină nu asigură un control glicemic adecvat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza este de 100 mg sitagliptină o dată pe zi. Atunci când este utilizată în combinație cu metformin și/sau un agonist PPAR, doza de metformin și/sau agonist PPAR trebuie menținută și sitagliptina trebuie administrată concomitent.

Atunci când sitagliptina este utilizată în combinație cu o sulfoniluree sau insulină, se poate avea în vedere administrarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau insulină pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

Dacă se omite o doză de sitagliptină, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul își amintește.

Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeași zi.

Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală

Atunci când se ia în considerare utilizarea sitagliptinei în combinație cu un alt medicament antidiabetic, trebuie verificate condițiile sale de utilizare la pacienții cu insuficiență renală.

Pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară [RFG] ≥60 până la <90 ml/minut), nu este necesară ajustarea dozei.

Pentru pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥45 la <60 ml/minut), nu este necesară ajustarea dozei.

Pentru pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥30 la <45 ml/minut), doza de sitagliptină este de 50 mg o dată pe zi.

Pentru pacienții cu insuficiență renală severă (RFG ≥15 până la <30 ml/minut) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) (RFG <15 ml/minut), inclusiv cei care necesită hemodializă sau dializă peritoneală, doza de sitagliptină este de 25 mg o dată pe zi. Tratamentul poate fi administrat fără a se ține cont de calendarul dializei.

Deoarece ajustarea dozei se face în baza funcției renale, evaluarea funcției renale este recomandată înainte de inițierea tratamentului cu sitagliptină și, ulterior, periodic.

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.

Sitagliptina nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă și se recomandă prudență (vezi pct. 5.2).

Cu toate acestea, deoarece sitagliptina este, în principal, eliminată pe cale renală, nu este de așteptat ca insuficiența hepatică severă să afecteze farmacocinetica sitagliptinei.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea a dozei în funcție de vârstă.

Copii și adolescenți

Sitagliptina nu trebuie utilizată la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani din cauza eficacității insuficiente. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2. Sitagliptina nu a fost studiată la pacienți copii cu vârsta sub 10 ani.

Mod de administrare

Sitagliptina poate fi luată cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4 și 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Sitagliptina nu trebuie utilizată la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.

Pancreatită acută

Utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul apariției pancreatitei acută. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării sitagliptinei (cu sau fără tratament de susținere), dar au fost raportate cazuri foarte rare de pancreatită necrotică sau hemoragică și/sau deces. În cazul în care se suspectează pancreatita, trebuie întreruptă administrarea

ADIMUPLAN 100 mg comprimate filmate și a altor medicamente potențial suspecte; dacă este confirmată pancreatita acută, nu trebuie reluată administrarea ADIMUPLAN 100 mg comprimate filmate. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.

Hipoglicemie atunci când medicamentul este utilizat în combinație cu alte medicamente anti-hiperglicemice

În studiile clinice privind sitagliptina în monoterapie și ca parte a terapiei combinate cu medicamente care nu sunt cunoscute a cauza hipoglicemie (adică metformin și/sau un agonist

PPAR), incidența hipoglicemiei raportată la administrarea sitagliptinei a fost similară cu incidența acesteia la pacienții la care s-a administrat placebo. Hipoglicemia a fost observată atunci când sitagliptina a fost utilizată în combinație cu insulină sau o sulfoniluree. Prin urmare, pentru a reduce riscul de hipoglicemie, se poate lua în considerare administrarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau insulină (vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală

Sitagliptina este eliminată pe cale renală. Pentru a atinge concentrații plasmatice de sitagliptină similare celor observate la pacienții cu funcție renală normală, se recomandă doze mai mici la pacienții cu RFG <45 ml/minut, precum și la pacienții cu BRST care necesită hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Atunci când se ia în considerare utilizarea sitagliptinei în combinație cu un alt medicament antidiabetic, trebuie verificate condițiile sale de utilizare la pacienții cu insuficiență renală.

Reacții de hipersensibilitate

Au fost raportate reacții grave de hipersensibilitate după punerea pe piață la pacienții tratați cu sitagliptină. Aceste reacții includ anafilaxie, angioedem și afecțiuni exfoliative ale pielii, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reacții a avut loc în primele 3 luni de la inițierea tratamentului, unele raportări înregistrându-se după administrarea primei doze. Dacă se suspectează o reacție de hipersensibilitate, administrarea sitagliptinei trebuie întreruptă. Trebuie evaluate și alte cauze posibile ale evenimentului, precum și un tratament alternativ pentru diabet.

Pemfigoid bulos

Au existat raportări privind pemfigoidul bulos după punerea pe piață, la pacienții care au administrat inhibitori DPP-4, inclusiv sitagliptină. În cazul în care se suspectează pemfigoid bulos, administrarea sitagliptinei trebuie întreruptă.

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra sitagliptinei

Datele clinice descrise mai jos sugerează faptul că riscul de apariție a unor interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic cu medicamente administrate concomitent este scăzut.

Studiile in vitro au arătat că enzima principală responsabilă de metabolismul limitat al sitagliptinei este

CYP3A4, cu o contribuție a CYP2C8. La pacienții cu funcție renală normală, metabolismul, inclusiv prin CYP3A4, joacă numai un rol minor în clearance-ul sitagliptinei. Metabolismul poate juca un rol mai important în eliminarea sitagliptinei în contextul insuficienței renale severe sau a bolii renale în stadiu terminal (BRST). Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici CYP3A4 (și anume, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să modifice farmacocinetica sitagliptinei la pacienții cu insuficiență renală severă sau BRST. Efectul inhibitorilor puternici ai CYP3A4 în contextul insuficienței renale nu a fost evaluat într-un studiu clinic.

Studiile in vitro de transport au arătat că sitagliptina este un substrat pentru glicoproteina p și transportorii-3 de anioni organici (OAT3). Transportul de sitagliptină mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro de probenecid, deși riscul de interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic este considerat a fi scăzut. Administrarea concomitentă a inhibitorilor OAT3 nu a fost evaluată in vivo.

Metformin: Administrarea concomitentă a mai multor doze de metformin 1000 mg cu administrare de două ori pe zi împreună cu sitagliptină 50 mg nu a modificat în mod semnificativ farmacocinetica sitagliptinei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Ciclosporină: A fost efectuat un studiu pentru a evalua efectul ciclosporinei, un inhibitor puternic al glicoproteinei p, asupra farmacocineticii sitagliptinei. Administrarea unei singure doze orale de sitagliptină 100 mg în asociere cu o singură doză orală de ciclosporină 600 mg a crescut ASC și Cmax a sitagliptinei cu aproximativ 29%, respectiv 68%. Aceste modificări în farmacocinetica sitagliptinei nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic. Clearance-ul renal de sitagliptină nu a fost modificat în mod semnificativ. Prin urmare, nu se anticipează interacțiuni semnificative cu alți inhibitori ai glicoproteinei p.

Efectele sitagliptinei asupra altor medicamente

Digoxină: Sitagliptina a avut un efect minor asupra concentrațiilor plasmatice de digoxină. După administrarea a 0,25 mg digoxină concomitent cu 100 mg sitagliptină, zilnic, timp de 10 zile, ASC plasmatică a digoxinei a crescut, în medie, cu 11%, iar Cmax, în medie, cu 18%. Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienții cu risc de toxicitate la digoxină trebuie monitorizați în acest sens atunci când sitagliptina și digoxina sunt administrate concomitent.

Datele in vitro sugerează că sitagliptina nu inhibă și nici nu induce izoenzima CYP450. În studiile clinice, sitagliptina nu a modificat semnificativ farmacocinetica metforminului, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazinei, warfarinei sau contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale unei tendințe scăzute de a determina interacțiuni cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 și transportorul de cationi organici (OCT). Sitagliptina poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei p in vivo.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea sitagliptinei la femeile gravide. Studiile la animal au demonstrat toxicitatea asupra funcției de reproducere, la administrarea în doze mari (vezi pct. 5.3).

Riscul posibil la om este necunoscut. Din cauza lipsei datelor la om, sitagliptina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă sitagliptina este eliminată în laptele matern uman. Studiile la animal au arătat eliminarea sitagliptinei în laptele matern. Sitagliptina nu trebuie utilizată în timpul alăptării.

Fertilitatea

Datele referitoare la animal nu sugerează un efect al tratamentului cu sitagliptină asupra fertilității la masculi și femele. Nu sunt disponibile date la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Sitagliptina nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc mașini sau se utilizează utilaje, trebuie să se țină cont de faptul că au fost raportate amețeli și somnolență.

În plus, pacienții ar trebui să fie avertizați cu privire la riscul apariției hipoglicemiei atunci când sitagliptina este utilizată în combinație cu o sulfoniluree sau cu insulină.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Au fost raportate reacții adverse grave, inclusiv pancreatită și reacții de hipersensibilitate.

Hipoglicemia a fost raportată la administrarea în asociere cu o sulfoniluree (4,7%-13,8%) și insulină (9,6%) (vezi pct. 4.4).

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos (Tabelul 1) în funcție de clasa de organe, aparate și sisteme și de frecvență. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvent (≥1/10); frecvent (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvent (≥ 1/1000 și <1/100); rar (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rar (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1. Frecvența reacțiilor adverse identificate în urma studiilor clinice controlate cu placebo privind administrarea sitagliptinei în monoterapie și după experiența de după punerea pe piață

Reacție adversă Frecvența reacției adverse

Tulburări hematologice şi limfatice trombocitopenie Rar

Tulburări ale sistemului imunitar reacții de hipersensibilitate, inclusiv răspunsuri *,† Cu frecvență necunoscută anafilactice

Tulburări metabolice și de nutriție hipoglicemie† Frecvent

Tulburări ale sistemului nervos cefalee Frecvent amețeli Mai puțin frecvent

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale boală pulmonară interstițială* Cu frecvență necunoscută

Tulburări gastro-intestinale constipație Mai puțin frecvent vărsături* Cu frecvență necunoscută pancreatită acută*,† Cu frecvență necunoscută pancreatită hemoragică letală și non-letală și

*,† Cu frecvență necunoscută necrotică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat prurit* Mai puțin frecvent angioedem*,† Cu frecvență necunoscută erupție cutanată tranzitorie*,† Cu frecvență necunoscută urticarie*,† Cu frecvență necunoscută vasculită cutanată*,† Cu frecvență necunoscută afecțiuni exfoliative ale pielii, inclusiv sindromul Cu frecvență necunoscută

Stevens-Johnson*,† pemfigoid bulos* Cu frecvență necunoscută

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv artralgie* Cu frecvență necunoscută mialgie* Cu frecvență necunoscută dorsalgie* Cu frecvență necunoscută artropatie* Cu frecvență necunoscută

Tulburări renale și ale căilor urinare insuficiență renală* Cu frecvență necunoscută insuficiență renală acută* Cu frecvență necunoscută

*Reacțiile adverse au fost identificate prin supravegherea de după punerea pe piață. † Vezi pct. 4.4. ‡ A se vedea Studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară de mai jos.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Pe lângă evenimentele adverse legate de medicamente descrise mai sus, evenimentele adverse raportate indiferent de relația cauzală cu medicamentele și care apar la cel puțin 5% și mai mult dintre pacienții tratați cu sitagliptină au inclus infecții ale căilor respiratorii superioare și rinofaringită.

Experiențele adverse suplimentare raportate, indiferent de relația cauzală cu medicamentele, care au apărut mai frecvent la pacienții tratați cu sitagliptină (care nu ating nivelul de 5%, dar care apar cu o incidență de >0,5 % mai mare la administrarea sitagliptinei decât cea din grupul de control) au inclus artroză și durere la nivelul extremităților.

Unele reacții adverse au fost observate mai frecvent în studiile de utilizare asociată a sitagliptinei cu alte medicamente antidiabetice decât în studiile de sitagliptină administrată în monoterapie. Acestea au inclus hipoglicemie (foarte frecventă la administrarea asocierii de sulfoniluree și metformin), gripă (frecventă la administrarea cu insulină (cu sau fără metformin)), greață și vărsături (frecvente la administrarea cu metformin), flatulență (frecventă la administrarea cu metformin sau pioglitazonă), constipație (frecventă la administrarea în asociere cu sulfoniluree și metformin), edem periferic (frecvent la administrarea cu pioglitazonă sau asocierea de pioglitazonă și metformin), somnolență și diaree (mai puțin frecvente la administrarea cu metformin) și xerostomie (mai puțin frecventă la administrarea cu insulină (cu sau fără metformin).

Copii și adolescenți

În studiile clinice cu sitagliptină la pacienții copii și adolescenți cu diabet zaharat de tip 2, cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani, profilul reacțiilor adverse a fost comparabil cu cel observat la adulți.

Studiu TECOS privind siguranța cardiovasculară

Studiul de evaluare a rezultatelor cardiovasculare la administrarea sitagliptinei (TECOS) a inclus 7332 pacienți tratați cu sitagliptină, 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea inițială a eRFG a fost ≥30 și <50 ml/minut și 1,73 m2) și 7339 pacienți tratați cu placebo în populația cu intenție de tratare.

Ambele tratamente au fost adăugate la îngrijirea obișnuită care vizează standarde regionale pentru factorii de risc HbA1c și cardiovasculari. Incidența generală a evenimentelor adverse grave la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptină a fost similară cu cea observată la pacienții cărora li s-aadministrat placebo.

La populația cu intenție de tratare, dintre pacienții care utilizau insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,7 % la pacienții tratați cu sitagliptină și de 2,5% la pacienții tratați cu placebo; în rândul pacienților care nu utilizau insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 1,0% la pacienții tratați cu sitagliptină și de 0,7% la pacienții tratați cu placebo. Incidența evenimentelor de pancreatită confirmată a fost de 0,3% la pacienții tratați cu sitagliptină și de 0,2% la pacienții tratați cu placebo.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

În studiile clinice controlate, efetuate la subiecţi sănătoşi, au fost administrate doze unice de până la 800 mg sitagliptină. În unul dintre studii, la administrarea unei doze de 800 mg sitagliptină, au fost observate creşteri minime ale QTc, care nu au fost considerate relevante din punct de vedere clinic. În studiile clinice nu există experienţă cu doze mai mari de 800 mg. În studiile clinice de fază 1, cu administrare de doze repetate, la administrarea sitagliptinei în doze de până la 600 mg pe zi, în intervale de până la 10 zile, şi 400 mg pe zi, în intervale de până la 28 zile, nu au fost observate reacţii adverse clinice asociate cu doza.

În cazul supradozajului, este rezonabilă aplicarea măsurilor obişnuite de susţinere, de exemplu, îndepărtarea substanţei neabsorbite din tractul gastro-intestinal, monitorizare clinică (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de susţinere.

Sitagliptina se elimină în proporţie mică prin dializă. În studii clinice, într-o şedinţă de 3 până la 4 ore de hemodializă, a fost îndepărtată aproximativ 13,5 % din doză. Dacă este clinic necesar, trebuie avută în vedere hemodializa prelungită. Nu se cunoaşte dacă sitagliptina este dializabilă prin dializă peritoneală.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), codul ATC: A10BH01.

Mecanism de acțiune

Sitagliptina face parte dintr-o clasă de medicamente antihiperglicemiante orale, denumită inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4). Ameliorarea controlului glicemic observată la administrarea acestui medicament poate fi mediată prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi. Hormonii incretinici, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG), sunt eliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia de alimente. Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute,

PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 ȋn model animal de diabet zaharat de tip 2 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta la glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii mai mari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, PGL-1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentraţiile reduse de glucagon, împreună cu concentraţiile mai mari de insulină, duc la o producţie hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei. Efectele PGL-1 şi PIG sunt dependente de glucoză, astfel încât, atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt mici, nu se observă stimularea eliberării de insulină şi supresia secreţiei de glucagon de către PGL-1. Atât pentru

PGL-1, cât şi pentru PIG, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când valoarea glucozei creşte peste concentraţiile normale. În plus, PGL-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 şi PIG este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii incretinici în metaboliţi inactivi. Sitagliptina împiedică hidroliza hormonilor incretinici de către DPP-4, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale formelor active de

PGL-1 şi PIG. Prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi, sitagliptina creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei şi glucagonului determină scăderea hemoglobinei A1c (HbA1c) şi scăderea glicemiei á jeun şi postprandiale. Mecanismul dependent de glucoză al sitagliptinei este diferit de mecanismul sulfonilureelor, care creşte secreţia de insulină, chiar dacă valorile glucozei sunt mici, şi poate determina hipoglicemie la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi la subiecţii normali. Sitagliptina este un inhibitor potent şi înalt selectiv al enzimei

DPP-4 și la concentraţii terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9.

Într-un studiu cu durata de două zile, efectuat la subiecţi sănătoşi, sitagliptina administrată în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1, în timp ce metforminul administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1 şi ale PGL-1 total în proporţii similare.

Administrarea asociată de sitagliptină şi metformin a avut un efect aditiv asupra concentraţiilor formei active de PGL-1. Sitagliptina, dar nu şi metformin, a crescut concentraţiile formei active de PIG.

Eficacitate şi siguranţă clinică

În general, sitagliptina a îmbunătăţit controlul glicemic atunci când a fost utilizat în monoterapie sau sub forma unui tratament combinat la pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2 (vezi Tabelul 2).

Pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei monoterapiei cu sitagliptină au fost efectuate două studii.

Tratamentul cu sitagliptină în doză de 100 mg administrată o dată pe zi în monoterapie a fost asociat cu ameliorări semnificative, comparativ cu placebo, ale valorilor HbA1c, ale glicemiei á jeun (GJ) şi ale glicemiei determinate la 2 ore postprandial (GPP la 2 ore) în cadrul a două studii clinice, unul cu durată de 18 săptămâni şi celălalt cu durată de 24 săptămâni. S-a observat îmbunătăţirea markerilor surogat ai funcţiei celulelor beta, inclusiv HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β - Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul proinsulină-insulină şi parametrii de responsivitate a celulelor beta din cadrul testului de toleranţă la glucoză cu determinări frecvente. Incidenţa observată a hipoglicemiei la pacienţii trataţi cu sitagliptină a fost similară cu placebo. În cursul tratamentului cu sitagliptină, greutatea corporală nu a crescut faţă de cea iniţială în niciunul dintre studii, comparativ cu o uşoară scădere înregistrată la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În cadrul a două studii clinice cu durată de 24 săptămâni în care sitagliptina a fost utilizată ca tratament adăugat, într-unul în asociere cu metformin şi în celălalt în asociere cu pioglitazonă, sitagliptina în doză de 100 mg o dată pe zi a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici în comparaţie cu placebo. Modificarea greutăţii corporale faţă de momentul iniţial a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptină comparativ cu placebo. În aceste studii, incidenţa hipoglicemiei raportate a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptină, comparativ cu placebo.

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) adăugată la glimepiridă în monoterapie sau glimepiridă în asociere cu metformin. Adăugarea sitagliptinei fie la glimepiridă în monoterapie, fie la glimepiridă şi metformin, a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Pacienţii trataţi cu sitagliptină au prezentat o creştere modestă a greutăţii corporale comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Un studiu clinic cu durata de 26 săptămâni, controlat cu placebo, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) adăugat la asocierea dintre pioglitazonă şi metformin. Adăugarea sitagliptinei la pioglitazonă şi metformin a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa hipoglicemiei a fost de asemenea similară la pacienţii trataţi cu sitagliptină sau cu placebo.

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) adăugată la insulină (la o doză stabilă pentru cel puţin 10 săptămâni), cu sau fără metformin (cel puţin 1500 mg). La pacienţii care utilizau insulină premixată, doza zilnică medie a fost de 70,9 U pe zi. La pacienţii care utilizau insulină non-premixată (cu durată de acţiune intermediară/lungă), doza zilnică medie a fost de 44,3 U pe zi. Adăugarea sitagliptinei la insulină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Nu a existat nicio modificare semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială în niciunul dintre grupuri.

Într-un studiu clinic cu design factorial, cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, administrarea iniţială de sitagliptină 50 mg de două ori pe zi în asociere cu metformin (500 mg sau 1000 mg de două ori pe zi) a determinat îmbunătăţiri semnificative ale valorilor parametrilor glicemici, comparativ cu fiecare administrare a acestora în monoterapie. Scăderea greutăţii corporale în cazul administrării sitagliptinei în asociere cu metformin a fost similară cu cea observată la administrarea metforminului în monoterapie sau la administrarea placebo; la pacienţii cărora li s-a administrat sitagliptină în monoterapie, nu s-a înregistrat nicio modificare faţă de valoarea iniţială. Incidenţa hipoglicemiei în cadrul grupurilor de tratament a fost similară.

Tabelul 2. Rezultatele HbA1c în studii controlate cu placebo, în care s-a administrat monoterapie şi tratament asociat*

Modificare medie cu

Valoare Modificare medie corecție a placebo a

Studiul medie inițială față de momentul

HbA1c (%)†

HbA1c (%) inițial a HbA †1c (%) (IÎ 95%)

Studii cu administrare în monoterapie

Sitagliptină 100 mg o dată pe zi§ -0,6‡ 8,0 -0,5 (N= 193) (-0,8, -0,4)

Sitagliptină 100 mg o dată pe ziǁ -0,8‡ 8,0 -0,6 (N= 229) (-1,0, -0,6)

Modificare medie cu

Valoare Modificare medie corecție a placebo Studiul medie inițială față de momentul † aHbA1c (%)†

HbA1c (%) inițial a HbA1c (%) (IÎ 95%)

Studii cu tratament asociat

Sitagliptină 100 mg o dată pe zi

- 0,7‡ adăugat la tratament curent cu 8,0 -0,7 (-0,8, -0,5) metforminǁ (N=453)

Sitagliptină 100 mg o dată pe zi adăugat la tratament curent cu -0,7‡ 8,1 -0,9 pioglitazonăǁ (-0,9, -0,5) (N=163)

Sitagliptină 100 mg o dată pe zi

- 0,6‡ adăugat la tratament curent cu 8,4 -0,3 (-0,8, -0,3) glimepiridă (N=102)

Sitagliptină 100 mg o dată pe zi adăugat la tratament curent cu -0,9‡ 8,3 -0,6 glimepiridă + metforminǁ (-1,1, -0,7) (N=115)

Sitagliptină 100 mg o dată pe zi adăugat la tratament curent cu -0,7‡ pioglitazonă + metformin# 8,8 -1,2 (N=152) (-1,0, -0,5)

Tratament inițial (de două ori pe zi)ǁ:

Sitagliptină 50 mg + metformin -1,6‡ 8,8 -1,4 500 mg (-1,8, -1,3) (N=183)

Tratament inițial (de două ori pe zi)ǁ:

Sitagliptină 50 mg + metformin -2,1‡ 8,8 -1,9 1000 mg (N=178) (-2,3, -1,8)

Sitagliptină 100 mg o dată pe zi

- 0,6‡,¶ adăugat la tratament curent cu 8,7 -0,6¶ (-0,7, -insulină (+/- metformin)ǁ (N=305) 0,4)

* Toţi pacienţii din populaţia tratată (o analiză intenţie-de-tratament). † Media celor mai mici pătrate ajustată pentru statusul anterior terapiei antihiperglicemice şi valorii iniţiale.

‡p<0,001 comparativ cu placebo sau placebo + tratament combinat. §HbA1c (%) în săptămâna 18. ǁHbA1c (%) în săptămâna 24. #HbA1c (%) în săptămâna 26. ¶ Media celor mai mici pătrate ajustată pentru utilizarea metforminului la Vizita 1 (da/nu), utilizarea insulinei la Vizita 1 (pre-mixat comparativ cu non-pr-mixat [cu durată de acțiune intermediară sau lungă]) și valoarea inițială. Tratamentul în funcție de interacțiuni stratificate (metformin și insulină) nu a fost semnificativ (p >0,10).

Un studiu cu durata de 24 săptămâni, controlat activ (cu metformin), a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinei 100 mg o dată pe zi (N=528), comparativ cu metformin (N=522), la pacienţii cu control glicemic inadecvat prin dietă şi exerciţiu fizic şi cărora nu li se administrează tratament antihiperglicemic (nu li s-a administrat tratament de cel puţin 4 luni).

Doza medie de metformin a fost de aproximativ 1900 mg pe zi. Scăderea valorii HbA1c faţă de valorile medii iniţiale de 7,2% a fost de -0,43% pentru sitagliptină şi -0,57 % pentru metformin (per analiză protocol). Incidenţa globală a reacţiilor adverse gastro-intestinale considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului a fost de 2,7% la pacienţii trataţi cu sitagliptină, comparativ cu 12,6% la pacienţii trataţi cu metformin. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament (sitagliptină, 1,3 %; metformin, 1,9 %). Greutatea corporală a scăzut faţă de valoarea iniţială în ambele grupuri de tratament (sitagliptină, -0,6 kg; metformin, - 1,9 kg).

Într-un studiu care a comparat eficacitatea şi siguranţa asocierii sitagliptinei 100 mg administrată o dată pe zi sau glipizidă (o sulfoniluree) la pacienţii cu control glicemic inadecvat sub monoterapia cu metformin, sitagliptina a fost similară glipizidei în reducerea HbA1c. Doza medie de glipizidă utilizată în grupul comparator a fost de 10 mg pe zi, aproximativ 40% dintre pacienţi necesitând o doză de glipizidă ≤5 mg pe zi de-a lungul studiului. Cu toate acestea, mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu sitagliptină au întrerupt tratamentul din cauza lipsei eficacităţii faţă de grupul tratat cu glipizidă.

Pacienţii care au fost trataţi cu sitagliptină au prezentat o reducere medie semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială comparativ cu o creştere semnificativă în greutate a pacienţilor cărora li s-a administrat glipizidă (-1,5 comparativ cu +1,1 kg). În acest studiu, raportul proinsulină/insulină, un marker al eficienţei sintezei şi eliberării insulinei, a fost îmbunătăţit la administrarea de sitagliptină şi deteriorat la administrarea glipizidei. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptină (4,9 %) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (32,0 %).

Un studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, care a inclus 660 de pacienți, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa economisirii insulinei în cazul administrării de sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) împreună cu insulină glargin, cu sau fără metformin (cel puţin 1500 mg), în timpul intensificării tratamentului cu insulină. Valoarea inițială a HbA1c a fost 8,74% și valoarea inițială a dozei de insulină a fost 37 UI/zi. Pacienții au fost instruiți să-și determine doza de insulină glargin pe baza valorilor glicemiei din sângele capilar în condiții de repaus alimentar. În săptămâna 24, creșterea dozei zilnice de insulină a fost de 19 UI/zi la pacienții tratați cu sitagliptină și de 24 UI/zi la pacienții tratați cu placebo. Reducerea valorii HbA1c la pacienții tratați cu sitagliptină și insulină (cu sau fără metformin) a fost de -1,31%, comparativ cu -0,87% la pacienții tratați cu placebo și insulină (cu sau fără metformin), o diferență de -0,45% [IÎ 95%: -0,60, -0,29]. Incidența hipoglicemiei a fost de 25,2% la pacienții tratați cu sitagliptină și insulină (cu sau fără metformin) și 36,8% la pacienții tratați cu placebo și insulină (cu sau fără metformin). Diferența s-a datorat, în principal, unui procent mai mare al pacienților din grupul placebo care au experimentat 3 sau mai multe episoade de hipoglicemie (9,4 comparativ cu 19,1%). Nu a existat nicio diferență privind incidența hipoglicemiei severe.

Un studiu care a comparat administrarea de sitagliptină 25 sau 50 mg o dată pe zi cu cea de glipizidă 2,5 până la 20 mg pe zi a fost efectuat la pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă. Acest studiu a inclus 423 pacienţi cu insuficienţă renală cronică (valoarea estimată a ratei de filtrare glomerulară <50 ml/minut). După 54 săptămâni, reducerea medie a valorii HbA1c faţă de valorile iniţiale a fost de -0,76% pentru sitagliptină şi -0,64% pentru glipizidă (analiză per protocol). În acest studiu, eficacitatea şi profilul de siguranţă ale administrării de sitagliptină 25 sau 50 mg o dată pe zi au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptină (6,2 %) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (17,0 %). De asemenea, a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială (-0,6 kg pentru sitagliptină; +1,2 kg pentru glipizidă).

Un alt studiu care a comparat administrarea de sitagliptină 25 mg o dată pe zi cu cea de glipizidă 2,5 până la 20 mg pe zi a fost efectuat la 129 pacienţi cu BRST care efectuau dializă. După 54 săptămâni, reducerea medie a valorii HbA1c faţă de valorile iniţiale a fost de -0,72% pentru sitagliptină şi -0,87% pentru glipizidă. În acest studiu, eficacitatea şi profilul de siguranţă ale administrării de sitagliptină 25 mg o dată pe zi au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament (sitagliptină, 6,3%; glipizidă, 10,8%).

Într-un alt studiu care a inclus 91 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi cu insuficienţă renală cronică (clearance-ul creatininei <50 ml/minut), siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului cu sitagliptină 25 sau 50 mg o dată pe zi au fost, în general, similare cu placebo. În plus, după 12 săptămâni, reducerile medii ale valorilor HbA1c (sitagliptină, -0,59 %; placebo, -0,18 %) şi GJ (sitagliptină, -25,5 mg/dl; placebo, -3,0 mg/dl) au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală (vezi pct. 5.2).

TECOS a fost un studiu randomizat, care a inclus 14671 pacienți din populația cu intenție de tratament, cu o valoare a HbA1c ≥6,5 până la 8% cu boală CV confirmată, care au utilizat sitagliptină (7332) 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea la momentul inițial a eRFG a fost ≥30 și <50 ml/min și 1,73 m2) sau placebo (7339) adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmărește standardele regionale pentru valorile HbA1c și factorii de risc cardiovasculari. Pacienții cu o valoare a eRFG <30 ml/minut și 1,73 m2 nu au fost incluși în studiu. Populația de studiu a cuprins 2004 pacienți, cu vârsta ≥75 ani, și 3324 pacienți cu insuficiență renală (eRFG <60 ml/minut și 1,73 m2).

Pe parcursul studiului, diferența globală medie estimată (SD) a valorii HbA1c între grupurile care au utilizat sitagliptină și placebo a fost de 0,29% (0,01), IÎ 95% (-0,32, -0,27); p < 0,001.

Criteriul final principal de evaluare cardiovasculară a fost o asociere a primei apariții a decesului din cauze cardiovasculare, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru angină instabilă. Criteriile finale secundare de evaluare cardiovasculară au inclus prima apariție a decesului din cauze cardiovasculare, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral neletal; prima apariție a componentelor individuale ale obiectivului primar compus; mortalitatea determinată de toate cauzele; internări în spital pentru insuficienţa cardiacă congestivă.

După o perioadă mediană de monitorizare de 3 ani, atunci când a fost adăugată la schema terapeutică obișnuită, sitagliptina nu a crescut riscul de reacții adverse cardiovasculare majore sau riscul de spitalizare pentru insuficiența cardiacă comparativ cu schema terapeutică obișnuită fără sitagliptină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (Tabelul 3).

Tabelul 3. Ratele de apariție a efectelor cardiovasculare compuse și efectele secundare cheie Sitagliptină 100 mg Placebo Risc relativ (IÎ 95%) Valoar

Rata Rata e p† incidenței incidenței la 100 la 100 pacient- pacient-

N (%) ani* N (%) ani*

Analiza la populația cu intenție de tratament

Număr de pacienți 7332 7339

Criterii finale principale compuse (deces cardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal, sau spitalizare pentru 839 851 angină instabilă) (11,4) 4,1 (11,6) 4,2 0,98 (0,89-1,08) <0,001

Criterii finale secundare compuse (deces cardiovascular, infarct miocardic neletal, sau accident vascular 745 746 cerebral neletal) (10,2) 3,6 (10,2) 3,6 0,99 (0,89-1,10) <0,001

Rezultat secundar

Deces cardiovascular 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711

Toate tipurile de infarct miocardic (letal și neletal) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81-1,11) 0,487

Toate tipurile de accident 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79-1,19) 0,760 vascular cerebral (letal și neletal)

Spitalizare pentru angină instabilă 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70-1,16) 0,419

Deces din alte cauze 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90-1,14) 0,875

Spitalizare pentru 228 (3,1) 1,29 (3,1) 1,,00 (0,83-1,20) 0,983 insuficiență cardiacă ‡

* Rata incidenței la 100 pacient-ani este calculată ca 100 × (numărul total de pacienți care prezintă ≥1 eveniment pe parcursul perioadei de expunere eligibile pe numărul total de pacient-ani de monitorizare). † Bazat pe modelul Cox, stratificat în funcție de regiune. Pentru criteriile finale de evaluare compuse, valorile p corespund unui test de non-inferioritate care încearcă să demonstreze că indicele de risc este mai mic de 1,3. Pentru toate celelalte criterii finale de evaluare, valorile p corespund unui test al diferențelor privind indicii de risc. ‡ Analiza spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost ajustată pentru pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă la momentul inițial.

Copii și adolescenți

A fost efectuat un studiu dublu-orb, cu durata de 54 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța sitagliptinei 100 mg o dată pe zi la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani), cu diabet zaharat de tip 2, cărora nu li s-a administrat terapie antihiperglicemică timp de minimum 12 săptămâni (cu HbA1c 6,5% până la 10%) sau cărora li s-a administrat o doză stabilă de insulină timp de minimum 12 săptămâni (cu HbA1c 7% până la 10%). Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra sitagliptină 100 mg o dată pe zi sau placebo timp de 20 săptămâni.

Valoarea medie inițială HbA1c a fost de 7,5%. Tratamentul cu sitagliptină 100 mg nu a determinat o îmbunătățire semnificativă a HbA1c la 20 săptămâni. Scăderea HbA1c la pacienții tratați cu sitagliptină (N=95) a fost de 0,0% comparativ cu 0,2% la pacienții tratați cu placebo (N=95), o diferență de -0,2% (IÎ 95%: -0,7, 0,3). A se vedea pct. 4.2.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecți sănătoși, sitagliptina a fost absorbită rapid, cu concentrații plasmatice maxime (Tmax median) care apar 1 până la 4 ore după administrarea dozei,

ASC plasmatică medie a sitagliptinei a fost de 8,52 µM*hr, Cmax a fost de 950 nM. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptinei este de aproximativ 87%. Deoarece administrarea sitagliptinei împreună cu o masă bogate în grăsimi nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii, sitagliptina poate fi administrat cu sau fără alimente.

ASC plasmatică a sitagliptinei a crescut într-o manieră proporțională cu doza. Proporționalitatea cu doza nu a fost stabilită pentru Cmax și C24hr (Cmax a crescut într-o manieră mai mare decât proporțional cu doza și C24hr a crescut într-o manieră mai mică decât proporțional cu doza).

Distribuție

Volumul mediu de distribuție la starea de echilibru după o singură doză intravenoasă de 100 mg de sitagliptină, la subiecți sănătoși, este de aproximativ 198 litri. Fracția de sitagliptină legată în mod reversibil de proteinele plasmatice este scăzută (38%).

Metabolizare

Sitagliptina este eliminată, în principal, nemetabolizată în urină, iar metabolizarea constituie o cale minoră de eliminare. Aproximativ 79% din sitagliptină se excretă nemetabolizată în urină.

În urma unei doze orale de sitagliptină [14C], aproximativ 16% din radioactivitate a fost excretată sub formă de metaboliți ai sitagliptinei. Au fost detectați șase metaboliți în cantități foarte mici, care nu se preconizează că vor contribui la activitatea inhibitorie DPP-4 a sitagliptinei. Studiile in vitro au indicat faptul că enzima primară responsabilă de metabolismul limitat al sitagliptinei a fost CYP3A4, cu contribuția CYP2C8.

Datele in vitro au arătat că sitagliptina nu este un inhibitor al izozimelor CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 și nu este un inductor al CYP3A4 și CYP1A2.

Eliminare

După administrarea unei doze orale de sitagliptină [14C] la subiecți sănătoși, aproximativ 100% din radioactivitatea administrată a fost eliminată în fecale (13%) sau urină (87%) în decurs de o săptămână de la administrare. Timpul aparent de înjumătățire plasmatică t1/2, după o doză orală de sitagliptină 100 mg, a fost de aproximativ 12,4 ore. Sitagliptina se acumulează doar la nivel minim, la administrarea de doze multiple. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/minut.

Eliminarea sitagliptinei, are loc, în principal, pe cale renală și implică secreție tubulară activă.

Sitagliptina este un substrat pentru transportorul-3 anionic organic uman (hOAT-3), care poate fi implicat în eliminarea renală a sitagliptinei. Relevanța clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptinei nu a fost stabilită. Sitagliptina este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei p, care poate fi, de asemenea, implicat în medierea eliminării renale a sitagliptinei. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptinei. Sitagliptina nu este un substrat pentru transportorii OCT2 sau OAT1 sau PEPT1/2. In vitro, sitagliptina nu a inhibat transportul mediat de OAT3 (IC50=160 µm) sau glicoproteina p (până la 250 µm), la concentrații plasmatice relevante din punct de vedere terapeutic. Într-un studiu clinic, sitagliptina a avut un efect minor asupra concentrațiilor plasmatice ale digoxinei, ceea ce a indicat că sitagliptina poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei p.

Caracteristici la pacienți

Farmacocinetica sitagliptinei a fost, în general, similară la subiecții sănătoși și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Insuficiență renală

S-a efectuat un studiu deschis, cu doză unică, pentru a evalua farmacocinetica unei doze reduse de sitagliptină (50 mg) la pacienții cu diferite grade de insuficiență renală cronică în comparație cu subiecți sănătoși, normali, de control. Studiul a inclus pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, precum și pacienți cu BRST care efectuau hemodializă. În plus, efectele insuficienței renale asupra farmacocineticii sitagliptinei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (inclusiv BRST) au fost evaluate, folosind analize farmacocinetice populaționale.

Comparativ cu subiecții sănătoși, normali, de control, ASC plasmatică a sitagliptinei a fost crescută de aproximativ 1,2 ori, respectiv 1,6 ori la pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFG ≥60 până la <90 ml/minut) și pacienți cu insuficiență renală moderată (RFG ≥45 până la <60 ml/minut).

Deoarece creșterile de această magnitudine nu sunt relevante din punct de vedere clinic, ajustarea dozei la acești pacienți nu este necesară.

Valorile ASC plasmatice a sitagliptinei au crescut de aproximativ 2 ori la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥30 până la <45 ml/minut) și de aproximativ 4 ori la pacienții cu insuficiență renală severă (RFG <30 ml/minut), inclusiv la pacienții cu BRST care efectuau hemodializă.

Sitagliptina a fost eliminată la un nivel redus prin hemodializă (13,5 % într-o ședință de hemodializă de la 3 la 4 de ore, începând cu 4 de ore după doză). Pentru a obține concentrații plasmatice de sitagliptină, similare celor de la pacienții cu funcție renală normală, se recomandă doze mai mici la pacienții cu RFG <45 ml/minut (vezi pct. 4.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptină la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (scor Child-Pugh ˂9). Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh >9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptina este, în principal, eliminată pe cale renală, nu este de așteptat ca insuficiența hepatică severă să afecteze farmacocinetica sitagliptinei.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Vârsta nu a avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptinei pe baza unei analize farmacocinetice populaționale a datelor din studiile de fază 1 și fază 2. Subiecții vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 și 80 ani) au prezentat concentrații plasmatice de sitagliptină cu aproximativ 19% mai mari în comparație cu sitagliptina la subiecții mai tineri.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica sitagliptinei (doză unică de 50 mg, 100 mg sau 200 mg) a fost investigată la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani), cu diabet zaharat de tip 2. În această categorie de populație, ASC plasmatic a sitagliptinei ajustată în funcție de doză a fost cu aproximativ 18% mai mică în comparație cu pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2 la administrarea unei doze de 100 mg. Aceasta nu este considerată a fi o diferență semnificativă din punct de vedere clinic în comparație cu pacienții adulți pe baza relației PK/PD dintre doza de 50 mg și doza de 100 mg. Nu au fost efectuate studii cu sitagliptină la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 10 ani.

Alte caracteristici ale pacienților

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptinei pe baza unei analize compuse a datelor farmacocinetice din studiile de fază 1 și a unei analize farmacocinetice populaționale privind datele studiile de fază 1 și 2.

5.3 Date preclinice de siguranţă

A fost observată toxicitate renală și hepatică la rozătoare, la valori de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere umană, în timp ce nivelul de expunere fără efecte a fost identificat ca fiind de 19 ori mai mare decât nivelul de expunere la om. Au fost observate anomalii ale dinților incisivi la șobolan, la niveluri de expunere de 67 ori mai mari decât nivelul de expunere clinică; nivelul de expunere la care nu au apărut efecte a fost de 58 ori mai mare, conform unui studiu la șobolan, cu durata de 14 săptămâni. Nu se cunoaște relevanța acestor constatări la om. La câine, la niveluri de expunere de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul de expunere clinică, au fost observate semne fizice tranzitorii, asociate tratamentului, dintre care unele sugerează toxicitate neurologică, cum sunt respirație cu gura deschisă, salivare, vărsături spumoase, ataxie, tremurături, activitate scăzută și/sau postură cifotică. În plus, s-a observat histologic o degenerare a musculaturii scheletice, de la foarte ușoară până la ușoară, la doze care au dus la niveluri de expunere sistemică de aproximativ 23 ori nivelul de expunere umană. Un nivel la care nu apar efecte pentru aceste constatări a fost identificat la o expunere de 6 ori nivelul expunerii clinice.

În studiile preclinice, sitagliptina nu a demonstrat proprietăţi genotoxice. Sitagliptina nu a fost carcinogenă la şoarece. La șobolan, a existat o incidență crescută a adenoamelor hepatice și a carcinoamelor la niveluri de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere umană.

Deoarece s-a demonstrat că hepatotoxicitatea se corelează cu inducerea neoplaziei hepatice la șobolan, această incidență crescută a tumorilor hepatice la șobolan a fost probabil secundară toxicității hepatice cronice, la această doză mare. Datorită marjei ridicate de siguranță (de 19 ori la acest nivel la care nu apar efecte), aceste modificări neoplazice nu sunt considerate relevante pentru om.

Nu s-au observat efecte adverse asupra fertilității la șobolanii masculi și femele cărora li s-a administrat sitagliptină înainte și pe tot parcursul împerecherii.

Într-un studiu de dezvoltare prenatală și postnatală, efectuat la șobolan, sitagliptina nu a demonstrat efecte adverse.

Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere au arătat o incidență ușor crescută, asociată tratamentului, a malformațiilor toracice fetale (absența unor coaste, hipoplazie și coaste ondulate) la puii de șobolan, la niveluri de expunere sistemică de peste 29 ori mai mari decât nivelurile de expunere umană. La iepuri, a fost observată toxicitate maternă de peste 29 ori mai mare decât nivelul de expunere umană. Datorită marjelor ridicate de siguranță, aceste constatări nu sugerează un risc relevant pentru reproducere la om. Sitagliptina este secretată în cantități considerabile în laptele șobolanilor care alăptează (raportul lapte/plasmă: 4:1).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Hidrogenofosfat de calciu (E341)

Celuloză microcristalină (E460)

Croscarmeloză sodică (E468)

Stearat de magneziu (E470b)

Stearilfumarat de sodiu

Înveliș:

Hipromeloză (E464)

Hidroxipropilceluloză (E463)

Macrogol (E1521)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172) (numai pentru concentrația de 100 mg)

Talc (E553b)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din OPA-Al-PVC/Al

Blistere transparent din PVC-PE-PVDC/Al

Flacon din PEÎD prevăzut cu sistem de siguranță pentru copii și capac din polipropilenă.

Mărimi de ambalaj:

28, 30 sau 56 comprimate filmate.

Ambalaj cu 28 x 1 sau 50 x 1 comprimate filmate în blistere perforate unidoză.

Ambalaj cu 30, 100 sau 120 comprimate filmate în flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.

Calea Floreasca, nr. 169A

Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459

București, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13924/2021/01-13

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Mai 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Noiembrie 2023