ADASUVE 9.1mg pulbere inhalatorie FERRER - prospect medicament

ADASUVE 9,1 mg pulbere unidoză de inhalat

Fiecare inhalator cu doză unică conţine loxapină 10 mg şi eliberează 9,1 mg loxapină.

Pulbere unidoză de inhalat (pulbere de inhalat).

Dispozitiv alb cu o piesă bucală la un capăt şi cu o clapetă care iese în afară la celălalt capăt.

ADASUVE este indicat în controlul rapid al agitaţiei uşoare până la moderate la pacienţii adulţi cu schizofrenie sau tulburare bipolară. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament corespunzător imediat după controlul simptomelor agitaţiei acute.

ADASUVE trebuie administrat în spital, sub directa supraveghere a unui specialist în domeniul sănătății. Pacienții trebuie monitorizați în prima oră după administrarea fiecărei doze, pentru apariția semnelor și simptomelor de bronhospasm.

Tratamentul cu bronhodilatator beta-agonist cu acţiune de scurtă durată trebuie să fie disponibil pentru tratarea posibilelor reacţii adverse respiratorii severe (bronhospasm).

Doza iniţială recomandată de ADASUVE este de 9,1 mg. În cazul în care este necesară o a doua doză, aceasta poate fi administrată după 2 ore. Nu trebuie administrate mai mult de două doze.

În cazul în care doza de 9,1 mg nu a fost tolerată anterior de pacient sau dacă medicul hotărăşte că este mai potrivit să fie administrată o doză mai mică poate fi administrată o doză de 4,5 mg .

Siguranţa şi eficacitatea ADASUVE la pacienţii cu vârsta mai mare de 65 de ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Insuficienţa renală şi/sau hepatică

ADASUVE nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Nu sunt disponibile date.

Siguranţa şi eficacitatea ADASUVE la copii (cu vârsta mai mică de 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Administrare inhalatorie. Medicamentul este ambalat într-o pungă închisă ermetic.

Când este necesar, medicamentul se scoate din pungă. După tragerea clapetei, se va aprinde un indicator luminos verde care indică faptul că medicamentul este pregătit pentru utilizare (NOTĂ: medicamentul trebuie utilizat în decurs de 15 minute de la tragerea clapetei). Pentru eliberarea medicamentului, pacientul inhalează prin piesa bucală inspirând adânc şi constant. După finalizarea inhalării, pacientul scoate piesa bucală din gură şi îşi ţine respiraţia pentru scurt timp. Medicamentul a fost eliberat atunci când se stinge indicatorul luminos verde. Exteriorul dispozitivului se poate încălzi în cursul utilizării. Acest lucru este normal.

Pentru instrucţiuni complete privind modul de utilizare al ADASUVE, vezi punctul cu informaţii pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii din prospect.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la amoxapină.

Pacienţi care prezintă semne/simptome respiratorii acute (de exemplu, wheezing) sau afecţiuni active ale căilor respiratorii [cum sunt pacienţii cu astm bronşic sau boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC)] (vezi pct. 4.4).

Utilizarea corectă a inhalatorului pentru ADASUVE este importantă pentru administrarea dozei complete de loxapină.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să se asigure că pacientul va utiliza inhalatorul în mod corespunzător.

Este posibil ca ADASUVE să aibă eficacitate limitată când pacienţii se află sub administrarea concomitentă a altor medicamente, în general alte antipsihotice.

Bronhospasm

A fost raportată apariția bronhospasmului administrarea ADASUVE, în special la pacienții cu astm bronsic sau BPOC, în general, în decurs de 25 de minute după administrarea dozei (vezi pct. 4.8). În consecință, ADASUVE este contraindicat la pacienții cu astm bronsic sau BPOC, precum și la pacienții cu semne/simptome respiratorii acute (de exemplu, wheeezing) (vezi pct. 4.3). ADASUVE nu a fost studiat la pacienții cu alte forme de afecțiuni pulmonare. Se recomandă monitorizarea pacienților în prima oră pentru aparitia semnelor și simptomelor de bronhospasm după administrarea ADASUVE.

La pacienții care pot dezvolta bronhospasm, trebuie luat în considerare tratamentul cu un bronhodilatator beta-agonist cu acțiune de scurtă, de exemplu, salbutamol (vezi pct. 4.2 și 4.8).

ADASUVE nu trebuie readministrat la pacienţii care dezvoltă orice semne/simptome respiratorii (vezi pct. 4.3).

Hipoventilaţie

Având în vedere că loxapina are efecte în principal la nivelul sistemului nervos central (SNC),

ADASUVE trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu probleme respiratorii, cum sunt pacienţii hipovigilenţi sau cei cu deprimare a SNC din cauza alcoolului etilic sau altor medicamente care acţionează la nivel central, de exemplu, anxiolitice, majoritatea antipsihoticelor, hipnotice, opiacee etc. (vezi pct. 4.5).

Pacienţi vârstnici cu psihoză asociată cu demenţă

ADASUVE nu a fost studiat la pacienţii vârstnici, inclusiv la cei cu psihoză asociată cu demenţa.

Studiile clinice cu medicamente antipsihotice, atât atipice, cât şi convenţionale, au demonstrat o creştere a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată cu demenţă, comparativ cu placebo. ADASUVE nu este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu psihoză asociată cu demenţă.

Simptomele extrapiramidale (inclusiv distonia acută) sunt efecte de clasă cunoscute pentru antipsihotice. ADASUVE trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu antecedente cunoscute de simptome extrapiramidale.

În cazul în care apar semne şi simptome de dischinezie tardivă la pacienţii trataţi cu loxapină, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Simptomele de dischinezie tardivă se pot agrava temporar sau pot apărea chiar şi după întreruperea tratamentului.

Manifestările clinice ale SNM includ hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii ale tensiunii arteriale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include creştere a creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. În cazul în care pacientul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau dacă prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, tratamentul cu ADASUVE trebuie întrerupt.

În studiile de scurtă durată (24 de ore) controlate cu placebo, s-a raportat hipotensiune arterială uşoară la pacienţii agitaţi cărora li s-a administrat ADASUVE. Dacă un tratament vasopresor este necesar, este preferată noradrenalina sau fenilefrina. Adrenalina nu este recomandată având în vedere că stimularea beta-adrenergică poate să agraveze hipotensiunea arterială în condiţiile blocadei alfa- adrenergice parţiale induse de loxapină (vezi pct. 4.5).

Nu sunt disponibile date privind utilizarea ADASUVE la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare preexistente. ADASUVE nu este recomandat la grupele de pacienţi cu boală cardiovasculară cunoscută (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă sau anomalii de conducere), boală cerebrovasculară sau afecţiuni care pot predispune pacienţii la hipotensiune arterială (deshidratare, hipovolemie şi tratament cu medicamente antihipertensive).

Interval QT

. Administrarea dozelor unice şi repetate de ADASUVE nu pare sa se asocieze cu semne clinice relevante pentru prelungirea intervalului QT. Este necesară precauţie când se administrează ADASUVE la pacienţii cu boală cardiovasculară cunoscută sau cu antecedente familiale de interval QT prelungit precum şi în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT. Nu este cunoscut riscul potenţial de prelungire a intervalului QTc din cauza interacţiunii cu medicamentele despre care se ştie că prelungesc intervalul QTc.

Crize convulsive/convulsii

Loxapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de tulburări convulsive, având în vedere că această substanţă scade pragul convulsivant. Au fost raportate crize convulsive la pacienţii cărora li s-a administrat loxapină pe cale orală la nivelul dozei de antipsihotic, acestea putând apărea la pacienţii cu epilepsie chiar dacă se menţine tratamentul cu medicamente anticonvulsivante de rutină (vezi pct. 4.5).

Datorită acţiunii anticolinergice, ADASUVE trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu glaucom sau care prezintă o tendinţă de retenţie urinară, în special la administrarea concomitentă a unor medicamente antiparkinsoniene de tip anticolinergic.

Intoxicaţie sau boală fizică (delir)

Siguranţa şi eficacitatea ADASUVE nu au fost evaluate la pacienţii cu agitaţie datorată intoxicării sau bolii fizice (delir). ADASUVE trebuie administrat cu precauţie la pacienţii intoxicaţi sau care delirează (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a benzodiazepinelor sau a altor hipnosedative sau medicamente cu efect depresor asupra respiraţiei se poate asocia cu sedarea excesivă şi deprimarea respiratorie sau insuficienţa respiratorie. În cazul în care tratamentul cu benzodiazepină este considerat necesar în asociere cu loxapina, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru sedare excesivă şi pentru hipotensiune ortostatică.

Într-un studiu în care s-a administrat loxapină pe cale inhalatorie în combinație cu 1mg lorazepam intramuscular nu s-au evidențiat efecte semnificative asupra frecvenței respiratorii, pulsoximetriei, tensiunii arteriale sau frecvenței cardiace, comparativ cu fiecare medicament administrat în monoterapie. Nu au fost studiate doze mai mari de lorazepam. Efectele administrării combinației asupra sedării par să fie aditive.

Potenţialul ADASUVE de a influenţa modul de acţiune al altor medicamente

Nu se anticipează ca loxapina să determine interacţiuni farmacocinetice importante din punct de vedere clinic cu medicamente care sunt fie metabolizate de izoenzimele citocromului P-450 (CYP450), fie glucuronate de uridin-5’-difosfat-glucuronozil-transferazele umane (UGT).

Se recomandă precauţie dacă loxapina este administrată concomitent cu alte medicamente despre care se ştie că scad pragul convulsivant, de exemplu fenotiazine sau butirofenone, clozapină, antidepresive triciclice sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), tramadol, meflochină (vezi pct. 4.4).

Studiile in vitro au indicat faptul că loxapina nu era un substrat pentru glicoproteina- P (P-gp), însă inhibă P-gp. Cu toate acestea, la concentraţii terapeutice, nu se preconizează inhibarea transportului mediat de P-gp al altor medicamente într-un mod semnificativ din punct de vedere clinic.

Având în vedere efectele principale ale loxapinei asupra SNC, ADASUVE trebuie administrat cu precauţie în asociere cu alcool etilic sau alte medicamente care acţionează la nivel central, de exemplu, anxiolitice, majoritatea antipsihoticelor, hipnotice, opiacee etc. Nu s-a evaluat utilizarea loxapinei la pacienţii care prezintă intoxicaţie cu alcool etilic sau medicamente (medicamente eliberate pe bază de prescripţie medicală sau ilicite). Loxapina poate provoca deprimare respiratorie severă dacă este asociată cu alte deprimante ale SNC (vezi pct. 4.4).

Potenţialul altor medicamente de a influenţa ADASUVE

Loxapina este un substrat pentru flavin- monooxigenaze (FMO) şi pentru o serie de izoenzime

CYP450 (vezi pct. 5.2). Prin urmare, riscul interacţiunilor metabolice cauzate de un efect asupra unei izoforme individuale este limitat. Este necesară prudenţă la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu alte medicamente care sunt fie inhibitoare, fie inductoare ale acestor enzime, în special dacă se cunoaşte faptul că medicamentul administrat concomitent inhibă sau induce o serie de enzime implicate în metabolizarea loxapinei. Aceste medicamente pot modifica eficacitatea şi siguranţa ADASUVE în mod neregulat. În cazul în care este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori ai CYP1A2 (de exemplu, fluvoxamină, ciprofloxacină, enoxacină, propranolol şi refecoxib).

Adrenalină

Administrarea concomitentă de loxapină şi adrenalină poate agrava hipotensiunea arterială (vezi pct. 4.4).

Copiii nou-născuţi expuşi în mod repetat la antipsihotice în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină prezintă risc de reacţii adverse, printre care simptome extrapiramidale şi/sau de sevraj, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentaţie. Prin urmare, trebuie avută în vedere monitorizarea nou-născuţilor. ADASUVE se administrează în timpul sarcinii numai în cazul în care beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

Gradul de excreţie al loxapinei sau al metaboliţilor acesteia în laptele uman nu este cunoscut. Cu toate acestea, s-a demonstrat că loxapina şi metaboliţii acesteia au fost transportaţi în lapte la căţelele aflate în perioada de lactaţie. Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze timp de 48 de ore după administrarea loxapinei şi să arunce laptele produs în această perioadă.

Nu sunt disponibile date specifice administrării loxapinei la om în ceea ce priveşte fertilitatea. Se cunoaşte faptul că tratamentul îndelungat cu antipsihotice la om poate duce la pierderea libidoului şi la amenoree. La femelele de şobolan, s-au observat efecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

ADASUVE are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Din cauza potenţialului de sedare/somnolenţă, oboseală sau ameţeală, pacienţii nu trebuie să manevreze utilaje periculoase, inclusiv autovehicule, până când sunt siguri că loxapina nu i-a influenţat negativ (vezi pct. 4.8).

Evaluarea reacţiilor adverse din datele studiilor clinice se bazează pe două studii clinice de fază 3 şi unul de fază 2A, de scurtă durată (24 de ore), controlate cu placebo, care au inclus 524 pacienţi adulţi cu agitaţie asociată schizofreniei sau cu tulburare bipolară.

În studii, bronhospasmul a fost semnalat ca fiind puțin frecvent. Cu toate acestea, în anumite studii clinice de siguranță de Fază 1, la subiecții cu astm bronsic sau BPOC, bronhospasmul a fost raportat frecvent și a necesitat adesea tratament cu bronhodilatator beta-agonist cu acțiune de scurtă durată. În consecință, ADASUVE este contraindicat la pacienții cu astm bronsic, BPOC sau alte afec tiuni active ale căilor respiratorii (vezi pct.4.3).

Majoritatea reacţiilor adverse raportate în mod frecvent în timpul tratamentului cu ADASUVE au fost disgeuzie, sedare/somnolenţă şi ameţeli (ameţelile au fost mult mai frecvente după tratamentul cu placebo decât după tratamentul cu loxapină).

Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/00 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/00); foarte rare (<1/10 000).

Tabelul 1: Reacţii adverse

Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente: sedare/somnolenţă

Frecvente: ameţeli

Mai puţin frecvente: distonie, dischinezie, crize oculogire, tremor, acatisie/nelinişte

Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială

Frecvente: iritaţie la nivelul gâtului

Mai puţin frecvente: bronhospasm (inclusiv scurtare a respiraţiei)

Foarte frecvente: disgeuzie

Frecvente: xerostomie

Frecvente: fatigabilitate

Bronhospasm

În studiile de scurtă durată (24 de ore), controlate cu placebo, la pacienţi cu agitaţie asociată schizofreniei sau tulburării bipolare, fără boală activă a căilor respiratorii, bronhospasmul și posibile simptome de bronhospasm (care include raportări de wheezing, scurtare a respiraţiei sau tuse) au fost mai puţin frecvent la pacienţii trataţi cu ADASUVE. Totuşi, în studiile clinice controlate cu placebo la pacienţi cu astm bronşic persistent, uşor până la moderat sau BPOC moderată până la severă, reacţiile adverse de bronhospasm au fost raportate foarte frecvent. Majoritatea acestor evenimente s-au produs în decurs de 25 de minute de la administrare, au fost de intensitate uşoară până la moderată şi au putut fi atenuate cu un bronhodilatator administrat prin inhalare.

Reacţii adverse observate la administrarea cronică a loxapinei pe cale orală

La administrarea cronică a loxapinei pe cale orală, reacţiile adverse raportate includ sedarea şi somnolenţa, simptomele extrapiramidale (de exemplu, tremor, acatisie, rigiditate şi distonie), efecte cardiovasculare (de exemplu, tahicardie, hipotensiune arterială , hipertensiune arterială, hipotensiune ortostatică, stare de confuzie şi leşin) şi efecte anticolinergice (de exemplu, uscăciune a ochilor, vedere înceţoşată şi retenţie de urină).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V

În studiile clinice nu au fost raportate cazuri de supradozaj cu ADASUVE.

În cazul supradozajului accidental, semnele şi simptomele vor depinde de numărul de unităţi luate şi de toleranţa individuală a pacientului. Aşa cum ar fi de aşteptat din acţiunile farmacologice ale loxapinei, constatările clinice pot varia de la deprimarea uşoară a SNC şi a sistemelor cardiovasculare până la hipotensiune arterială profundă, deprimare respiratorie şi pierdere a conştienţei (vezi pct. 4.4). Trebuie să se ţină cont de posibilitatea apariţiei simptomelor extrapiramidale şi/sau a crizelor convulsive. De asemenea, a fost raportată insuficienţă renală în urma supradozajului oral al loxapinei.

Abordare

Tratamentul supradozajului este în primul rând simptomatic şi de susţinere. Este de aşteptat ca hipotensiunea arterială severă să răspundă la administrarea de noradrenalină sau fenilefrină. Adrenalina nu este recomandată întrucât utilizarea sa la pacienţi cu blocare adrenergică parţială poate scădea şi mai mult tensiunea arterială (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Reacţiile extrapiramidale severe trebuie tratate cu medicamente anticolinergice antiparkinsoniene sau cu clorhidrat de difenhidramină iar tratamentul anticonvulsivant trebuie iniţiat în funcţie de indicaţii. Printre măsurile suplimentare se numără oxigenul şi administrarea intravenoasă de fluide.

Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, antipsihotice; codul ATC: N05AH01

Se propune ca eficacitatea loxapinei să fie mediată printr-un antagonism de afinitate mare al receptorilor dopaminergici D2 şi serotoninergici 5-HT2A. Loxapina se leagă de receptorii noradrenergici, histaminergici şi colinergici, iar interacţiunea sa cu aceste sisteme poate influenţa spectrul efectelor sale farmacologice.

La câteva specii de animale au fost observate modificări ale nivelului de excitabilitate a zonelor de inhibiţie subcorticale, asociate cu efecte de calmare şi de suprimare a comportamentului agresiv.

În cele două studii de fază 3, au fost incluşi pacienţi care prezentau agitaţie acută având un nivel cel puţin moderat [cu scorul componentei de excitaţie (Excited Component - PEC) de 14 sau mai mare pe scala sindromului pozitiv şi negativ (Positive and Negative Syndrome Scale - PANSS) (control redus al impulsurilor, stare de tensiune, ostilitate, necooperare şi stare de agitaţie)]. Includerea în studiul 004-301 a necesitat un diagnostic de schizofrenie. Includerea în studiul 004-302 a necesitat un diagnostic de tulburare bipolară (episod maniacal comun sau mixt). Pacienţii prezentau boală psihiatrică importantă şi de lungă durată [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Manual de diagnostic şi statistică a afecţiunilor mintale), ediţia a 4-a (DSM-IV)], pe baza anilor de la diagnosticare şi a spitalizărilor anterioare. Pacienţii au fost randomizaţi pentru administrarea de placebo, ADASUVE 4,5 mg şi ADASUVE 9,1 mg.

Vârsta medie a pacienţilor randomizaţi a fost de 43,1 ani în studiul 004-301 şi de 40,8 ani în studiul 004-302: reprezentarea adulţilor tineri (cu vârsta între 18-25 de ani) a fost redusă (7,3%) în ambele studii. Reprezentarea femeilor în studiul privind schizofrenia a fost redusă (26,5%), iar în studiul 004-302 aproximativ jumătate dintre pacienţi au fost bărbaţi (49,7%). Aproximativ 35% dintre pacienţii cu schizofrenie utilizau concomitent antipsihotice la momentul administrării, în timp ce aproximativ 13% dintre pacienţii cu tulburare bipolară utilizau aceste medicamente. În ambele studii de fază 3, o mare parte dintre pacienţi erau fumători, aproximativ 82% dintre pacienţii cu schizofrenie şi 74% dintre pacienţii cu tulburare bipolară fiind fumători la momentul efectuării studiilor.

După prima doză, în cazul în care agitaţia nu s-a redus suficient, s-a administrat o a doua doză după cel puţin 2 ore. A treia doză s-a administrat, dacă a fost necesar, la cel puţin 4 ore după doza 2. S-a administrat medicaţie de urgenţă (lorazepam intramuscular) dacă a fost necesar din punct de vedere medical. Criteriul principal a fost reprezentat de modificarea absolută a scorului PEC faţă de valoarea iniţială la 2 ore de la administrarea dozei 1, pentru ambele doze de ADASUVE, în comparaţie cu placebo. Printre celelalte criterii s-au numărat pacienţii care au răspuns la PEC şi Impresia clinică globală a ameliorării (ICGA) la 2 ore după doza 1 şi numărul total de pacienţi pe grup cărora li s-au administrat 1, 2 sau 3 doze din medicaţia studiată, cu sau fără medicaţie de urgenţă. Pacienţii care au răspuns au fost consideraţi pacienţii cu o scădere ≥40% faţă de valoarea iniţială din scorul total PEC sau pacienţii cu un scor ICGA de 1 (foarte mult ameliorat) sau 2 (mult ameliorat).

Scăderea agitaţiei a fost evidentă la 10 minute după doza 1, la momentul primei evaluări, precum şi la toate evaluările ulterioare în decursul perioadei de evaluare de 24 de ore, pentru ambele doze de 4,5 mg şi de 9,1 mg, atât pentru pacienţii cu schizofrenie, cât şi pentru cei cu tulburare bipolară.

Examinarea subseturilor de populaţie (vârstă, rasă şi sex) nu a identificat nicio diferenţiere a răspunsurilor în funcţie de aceste subgrupuri.

Pentru rezultatele principale, vezi tabelul de mai jos.

Rezultate principale ale studiilor pivot privind eficacitatea: comparaţii între ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg şi placebo

Studiu 004-3004-302

Pacienţi Schizofrenie Tulburare bipolară

4,5 m Tratament PBO 9,1 mg PBO 4,5 mg 9,1 mg

g N 115 112 105 104 105

Valoare 17,4 17,8 17,6 17,7 17,4 17,3

iniţială Modificare la 2 ore -5,5 -8,1+ -8,6* -4,9 -8,1* -9,0* după doză

SD 4,9 5,2 4,4 4,8 4,9 4,7

la 30 min. 27,8% 46,6% 57,1% 23,8% 59,6% 61,9% după doză 2 ore după 38,3% 62,9% 69,6% 27,6% 62,5% 73,3% doză % Pacienţi cu răspuns 35,7% 57,4% 67,0% 27,6% 66,3% 74,3% ICGA

Una 46,1% 54,4% 60,9% 26,7% 41,3% 61,5%

Două 29,6% 30,7% 26,4% 41,0% 44,2% 26,0%

Trei 8,7% 8,8% 7,3% 11,4% 5,8% 3,8%

Urgenţă 15,6% 6,1% 5,4% 21,0% 8,6% 8,6%

*= p<0,0001 += p<0,01 Pacienţi cu răspuns PEC = > 40% modificare faţă de valoarea iniţială PEC;

Pacienţi cu răspuns ICGA = Scor 1 (foarte mult ameliorat) sau 2 (mult ameliorat)

PBO = placebo SD=Abatere standard

Într-un studiu de fază 2 de susţinere cu doză unică, care a inclus un număr total de 129 pacienţi cu schizofrenie şi tulburare schizoafectivă, scăderea modificării PEC după 2 ore a fost de -5,0 pentru placebo, -6,7 pentru ADASUVE 4,5 mg şi -8,6 (p<0,001) pentru ADASUVE 9,1 mg. A fost administrată medicaţie de urgenţă la 32,6%, 11,1% şi, respectiv, 14,6 % dintre pacienţi.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ADASUVE la subgrupa copii şi adolescenţi de la naştere până la vârsta de 12 ani în tratamentul schizofreniei şi la subgrupa de la naştere până la vârsta de 10 ani în tratamentul tulburării bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ADASUVE la subgrupa copii şi adolescenţi de la vârsta de 12 ani până la vârsta Pacienţi

Pacienţi cu

Nr. de doze cu Modificare răspuns

necesare răspuns PEC PEC

ICGA

de 18 ani în tratamentul schizofreniei şi la subgrupa de la vârsta de 10 ani până la vârsta de 18 ani în tratamentul tulburării bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Administrarea ADASUVE a condus la absorbţia rapidă a loxapinei cu un timp mediu până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) de 2 minute. Expunerea la loxapină în primele 2 ore de la administrare (ASC0-2h, o măsură a expunerii timpurii care are relevanţă pentru instalarea efectului terapeutic) a fost de 25,6 ng*h/ml pentru doza de 4,5 mg şi de 66,7 ng*h/ml pentru doza de 9,1 mg la subiecţi sănătoşi.

Parametrii farmacocinetici ai loxapinei au fost determinaţi la pacienţi aflaţi în regim de tratament cronic, stabil cu antipsihotice după administrarea de ADASUVE repetată la fiecare 4 ore, pentru un număr total de 3 doze (de 4,5 mg sau de 9,1 mg). Concentraţiile plasmatice maxime medii au fost similare după prima şi a treia doză de ADASUVE, indicând o acumulare minimă pe parcursul intervalului dintre dozele administrate de 4 ore.

Loxapina este eliminată rapid din plasmă şi distribuită în ţesuturi. Studiile la animale după administrarea orală sugerează o distribuţie preferenţială iniţială în plămâni, creier, splină, inimă şi rinichi. Loxapina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de 96,6%.

Loxapina este metabolizată preponderent la nivelul ficatului, cu formarea de metaboliţi multipli.

Principalele căi de metabolizare includ hidroxilarea cu formarea 8-hidroxi-loxapinei şi a 7-hidroxi- loxapinei, N-oxidarea cu formarea N-oxid loxapinei şi demetilarea cu formarea amoxapinei. Pentru ADASUVE, ordinea metaboliţilor observaţi la om (pe baza expunerii sistemice) a fost 8-hidroxi- loxapină >> N-oxid loxapină > 7-hidroxi-loxapină > amoxapină, cu concentraţii plasmatice ale 8- hidroxi-loxapinei similare cu cele ale substanţei active de bază. 8-hidroxi-loxapina nu este activă din punct de vedere farmacologic la nivelul receptorului D2, în timp ce metabolitul minor, 7-hidroxi- loxapina, prezintă o afinitate de legare mărită la receptorii D2.

Loxapina este un substrat pentru o serie de izoenzime CYP450; studiile in vitro au demonstrat că 7-hidroxi-loxapina se formează în principal sub acţiunea CYP 3A4 şi 2D6, 8-hidroxi-loxapina se formează în principal sub acţiunea CYP1A2, amoxapina se formează în principal sub acţiunea CYP3A4, 2C19 şi 2C8, iar N-oxid loxapina se formează sub acţiunea FMO (flavin monooxigenazelor).

Posibilitatea ca loxapina şi metaboliţii acesteia (amoxapina, 7-hidroxi-loxapina, 8-hidroxi-loxapina şi

N-oxid loxapina) să inhibe metabolizarea medicamentelor mediată de CYP450 a fost verificată in vitro pentru CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4. Nu s-a observat nicio inhibare semnificativă. Studiile in vitro indică faptul că loxapina și 8-hidroxi-loxapina nu sunt inductori ai enzimelor CYPs 1A2, 2B6 sau 3A4 în concentrații semnificative din punct de vedere clinic. Mai mult decît atât, studiile in vitro indică faptul că loxapina și 8-hidroxi-loxapina nu sunt inhibitori ai UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 și 2B15.

Excreţia loxapinei se produce în principal în primele 24 de ore. Metaboliţii sunt excretaţi în urină sub formă de conjugați şi în fecale sub formă neconjugată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T½) s-a situat în intervalul 6-8 ore.

Concentraţiile plasmatice medii ale loxapinei după administrarea ADASUVE au fost liniare la dozele terapeutice utilizate în practica clinică. ASC0-2h, ASCinf şi Cmax au crescut în funcţie de doză.

Proprietăţi farmacocinetice la grupe speciale de pacienţi

O analiză farmacocinetică pe grupe de pacienţi care a comparat expunerile la fumători faţă de nefumători a indicat faptul că fumatul, care induce CYP1A2, a avut un efect minim asupra expunerii la ADASUVE. Nu se recomandă ajustarea dozei în funcţie de statutul de fumător.

La femeile care fumează, expunerea (ASCinf) la ADASUVE şi la metabolitul său activ 7-hidroxi- loxapină este mai scăzută decât la femeile care nu fumează (84% faţă de 109% pentru raportul 7- hidroxi-loxapină/loxapină), ceea ce se datorează probabil unei creşteri a clearance-ului loxapinei la fumători.

Factori demografici

Nu au existat diferenţe importante în expunerea la loxapină sau eliminarea acesteia după administrarea

ADASUVE datorită vârstei, sexului, rasei, greutăţii sau indexului de masă corporală (IMC).

Datele non-clinice de siguranţă nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea, cu excepţia modificărilor ţesuturilor reproductive legate de farmacologia extinsă a loxapinei. Modificări similare, de exemplu, ginecomastie, sunt cunoscute la om, dar numai după administrarea pe termen lung a medicamentelor care induc hiperprolactinemia.

Femelele de şobolan nu s-au împerecheat din cauza diestrului persistent după tratamentul oral cu loxapină. Studiile privind dezvoltarea embrio-fetală şi perinatală au arătat semne de întârziere a dezvoltării (greutăţi reduse, osificare întârziată, hidronefroză, hidroureter şi/sau pelvis renal umflat cu papile reduse sau absente), precum şi un număr crescut de morţi perinatale şi neonatale ale puilor şobolanilor trataţi de la mijlocul perioadei de gestaţie cu doze orale sub doza maximă recomandată la om pentru ADASUVE, pe baza raportului mg/m2 (vezi pct. 4.6).

Fără excipienţi

Nu este cazul.

4 ani

A se păstra în punga originală până la utilizare pentru a fi protejat de lumină şi umezeală

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale pentru păstrare.

Inhalatorul alb (carcasa) este turnat dintr-un policarbonat de clasă medicală.

Fiecare inhalator este disponibil într-o pungă din folie multilaminată de aluminiu, închisă ermetic.

ADASUVE 9,1 mg este disponibil într-o cutie cu 1 sau 5 unităţi.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94 08028- Barcelona

Spania

EU/1/13/823/002 (5 inhalatoare cu doză unică)

EU/1/13/823/004 (1 inhalator cu doză unică)

Data primei autorizări: 20 februarie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

Informaţii detaliate referitoare la acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.