ACTONEL 35mg comprimate gastrorezistente THERAMEX - prospect medicament

M05BA07 acid risedronic

Medicamentul ACTONEL 35mg conține substanța acid risedronic , cod ATC M05BA07 - Sistemul musculo-scheletic | Medicamente care afectează structura și mineralizarea oaselor | Bifosfonatii .

Date generale despre ACTONEL 35mg THERAMEX

Substanța: acid risedronic

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W66935003

Concentrație: 35mg

Forma farmaceutică: comprimate gastrorezistente

Cantitate: 4

Prezentare produs: cutie cu blist pvc/al x4 compr gastrorez

Tip produs: original

Preț: 84.32 RON

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: BALKANPHARMA DUPNITSA AD - BULGARIA

APP deținător: THERAMEX IRELAND LIMITED - IRLANDA

Număr APP: 13897/2021/01

Valabilitate: 5 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru acid risedronic

Concentrațiile disponibile pentru acid risedronic

30mg, 35mg, 5mg, 75mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu acid risedronic

Listele de compensare pentru ACTONEL 35mg THERAMEX

B - Sublista B cu 50% reducere din prețul de referință

Preț

Coplată

Plată pacient

84.32 RON

12.67 RON

71.65 RON

PNS 7 (C2) - Boli endocrine

Preț

Coplată

Plată pacient

84.32 RON

22.26 RON

62.06 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ACTONEL 35mg comprimate gastrorezistente THERAMEX

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Actonel 35 mg comprimate gastrorezistente

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat gastrorezistent conţine risedronat de sodiu 35 mg (echivalent cu acid risedronic 32,5 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat gastrorezistent

Comprimat gastrorezistent oval, de culoare galbenă, marcat cu 'EC 35” pe o faţă.

Dimensiunile comprimatului sunt următoarele: lățime 13 mm, lungime 6 mm

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în perioada de postmenopauză cu risc crescut de fracturi (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

La femei adulte, doza recomandată este de un comprimat gastrorezistent Actonel 35 mg, administrat oral, o dată pe săptămână. Comprimat trebuie administrat în aceeaşi zi a fiecărei săptămâni. Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării risendronatului, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici

Dintre pacientele cărora li s-au administrat risedronat 35 mg comprimate gastrorezistente în studiile de osteoporoză post-menopauză, 59% aveau 65 de ani și peste, în timp ce 13% aveau 75 ani și peste. În general nu au fost observate diferențe de siguranță și eficacitate între aceste paciente și pacientele mai tinere.

Pacienți cu insuficienţă renală

La pacientele cu insuficienţă renală de la uşoară la moderată nu este necesară ajustarea dozelor. La pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei mai mic de 30 ml/min) este contraindicată administrarea de risedronat de sodiu (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Risedronatul de sodiu nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi şi pct. 5.1).

Mod de administrare

Actonel 35 mg comprimate gastrorezistente trebuie administrate oral, dimineața, imediat după micul dejun.

Administrea în timpul postului alimentar poate duce la creșterea riscului de dureri la nivelul abdomenului superior (vezi pct. 4.8 și 5.2).

Comprimatul trebuie înghițit întreg și nu trebuie supt sau mestecat. Pentru a favoriza tranzitul comprimatului până în stomac, acesta trebuie administrat în ortostatism, cu un pahar cu apă plată (≥120 ml). Pacientele nu trebuie să se aşeze în clinostatism timp de 30 de minute după administrarea comprimatului (vezi pct. 4.4).

Administrarea suplimentară de calciu şi vitamina D trebuie luată în considerare, dacă aportul alimentar este inadecvat.

În cazul în care se omite o doză, pacientele trebuie instruite să ia comprimatul în ziua în care își amintesc.

Ulterior, pacientele vor relua administrarea comprimatului o dată pe săptămână, în ziua în care se făcea în mod obişnuit administrarea. Nu trebuie administrate două comprimate în aceeaşi zi.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).

Sarcină şi alăptare.

Insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei <30 ml/min).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Medicamentele care conţin cationi polivalenţi (de exemplu calciu, magneziu, fier şi aluminiu) interferează cu absorbţia bifosfonaţilor şi trebuie administrate într-o perioadă a zilei diferită de administrarea comprimatelor de risedronat (vezi pct. 4.5). Pentru a atinge eficacitatea scontată, este necesară respectarea cu stricteţe a recomandărilor privind administrarea (vezi pc 4.2).

Eficacitatea bifosfonaţilor în tratamentul osteoporozei este corelată cu prezenţa unei densităţi minerale osoase scăzute şi/sau cu numărul fracturilor prevalente. Vârsta înaintată sau factorii de risc pentru fracturi, prezenţi izolat, nu constituie un motiv suficient de iniţiere a tratamentului osteoporozei cu bifosfonaţi. La pacientele foarte vârstnice (cu vârsta >80 de ani), dovezile în sprijinul eficacităţii bifosfonaţilor, incluzând risedronatul, sunt limitate (vezi pct. 5.1).

Hipocaliemia trebuie tratată înainte de a începe tratamentul cu risedronat. Alte tulburări ale metabolismului osos sau mineral (de exemplu disfuncţie paratiroidiană, hipovitaminoză D) trebuie tratate în momentul începerii terapiei cu risedronat.

Reacții adverse gastrointestinale superioare

Bifosfonaţii au fost asociaţi cu esofagită, gastrită, ulceraţii esofagiene şi ulceraţii gastro-duodenale. De aceea, este necesară prudenţă: - la pacientele cu antecedente de afecţiuni esofagiene, care întârzie tranzitul sau golirea esofagiană, cum sunt stricturile esofagiene sau acalazia. - la pacientele care nu pot sta în ortostatism timp de cel puţin 30 de minute după administrarea comprimatului. - dacă se administrează risedronat la pacienţi cu afecţiuni esofagiene sau ale tractului gastro- intestinal superior, active sau recente (inclusiv esofag Barrett diagnosticat).

Medicii curanţi trebuie să atenţioneze pacientele asupra importanţei respectării instrucţiunilor de administrare şi alertării în cazul apariţiei semnelor și simptomelor unei posibile reacţii esofagiene. Pacientele trebuie sfătuite să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în care dezvoltă simptome de iritaţie esofagiană, cum sunt disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau agravat.

Osteonecroza de maxilar

Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau infecţie locală (incluzând osteomielită), a fost raportată la pacienţii cu neoplasm care utilizau scheme de tratament ce conţineau bifosfonaţi cu administrare, în principal, intravenoasă. De asemenea, mulţi dintre aceşti pacienţi utilizau chimioterapie şi tratament cu corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată, de asemenea, la pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi administraţi pe cale orală.

La pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm, chimioterapie, radioterapie, tratament cu corticosteroizi, igienă orală deficitară), înaintea începerii tratamentului cu bifosfonaţi, trebuie luată în considerare o examinare dentară şi măsuri preventive stomatologice adecvate.

În timpul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile stomatologice invazive. La pacienţii care dezvoltă osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi, chirurgia dentară poate exacerba afecţiunea. Nu există date disponibile care să susţină că întreruperea administrării de bifosfonaţi va minimaliza riscul de osteonecroză de maxilar la pacienţii care necesită intervenţii chirurgicale stomatologice. Planul de măsuri terapeutice pentru fiecare pacient trebuie ghidat de judecata clinică a medicului curant, în funcţie de evaluarea individuală a raportului risc/beneficiu.

Osteonecroză a canalului auditiv extern

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiuv infecții cronice ale urechii.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, frecvent asociată cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt frecvent bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi, la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe comprimat gastrorezistent, adică practic 'nu conține sodiu'.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamentele care conţin cationi polivalenţi (de exemplu calciu, magneziu, fier şi aluminiu) interferează cu absorbţia bifosfonaţilor şi trebuie administrate într-o perioadă a zilei diferită de administrarea comprimatelor de risedronat (vezi pct. 4.4).

Risedronatul de sodiu nu se metabolizează sistemic, nu este inductor enzimatic al citocromului P450 şi se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice.

Administrarea inhibitorului pompei de protoni, esomeprazol concomitent cu risodronat 35 mg comrimate gastrorezistente crește biodisponbilitatea risedronatului. Concentrația maximă plasmatică (Cmax) și aria de sub curbă de concentrație plasmatică a timpului (AUC) au crescut cu 60%, respectiv 22%, dar implicațiile clinice măsurate de modificările densității masei corporale nu au fost semnificative statistic.

Dacă se consideră necesar, risedronatul de sodiu se poate administra concomitent cu un tratament de substituţie cu estrogen.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate cu privire la administrarea risedronatului de sodiu la gravide. Studiile efectuate la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.

Alăptarea

Studiile efectuate la animale arată că o cantitate mică de risedronat de sodiu se excretă în laptele uman.

Risedronatul de sodiu nu trebuie administrat în timpul sarcinii sau la femeile care alăptează.

Fertilitatea

Nu există date adecvate cu privire la efectele risedronatului asupra fertilității la oameni. Studiile la animale au arătat că efectele adverse sunt considerabil mai mari decât la oameni (vezi pct. 5.3)

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Risedronat de sodiu nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Sumar al profilului de siguranță

Cele mai frecvente efecte adverse raportate la administrarea de risedronat comprimate sunt afecțiuni gastrointestinale, inclusiv dureri abdominale, diaree, dispepsie, grață, constipație; durere musculo-sheletică și cefalee.

Lista tabulară a reacțiilor adverse din studiile clinice

Risedronatul de sodiu a fost studiat în studii clinice de fază III, care au inclus peste 15000 de pacienţi.

Majoritatea reacţiilor adverse observate în studiile clinice au fost de intensitate uşoară până la moderată şi nu au necesitat, de obicei, întreruperea tratamentului.

Evenimentele adverse raportate în studiile clinice de fază III efectuate la femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză şi considerate posibil sau probabil corelate cu risedronatul de sodiu, sunt prezentate mai jos, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacșiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității Tabel 1

Clasificarea MedDRA Frecvente Mai puțin frecvente Rare

Pe sisteme și organe

Infecții și Simptome infestații asemănătoare gripei

Tulburări Leucopenie, hematologice şi neutropenie limfatice

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate imunitar

Tulburări endocrine Hiperparatiroidism

secundar Tulburări de Hipercalcemie metabolism și nutriție

Tulburări psihice Depresie

Tulburări ale cefalee Amețeli, parestezie, sistemului hipoestezie nervos

Tulburări oculare Irită*, ocular

hiperemie, conjuctivită, vedere încețoșată Tulburări acustice și Vertij vestibulare

Tulburări vasculare Bufeu, hipotensiune

Tulburări Tuse respiratorii, toracice și mediastinale

Tulburări Dureri abdominale Gastrită, gastrită cu Strictură esofagiană, gastro- inclusiv dureri la Helicobacter, glosită intestinal nivelul abdomenului esofagită, disfagie, superior și dureri la duodenită, ulcer nivelul abdomenului esofagian, disconfort inferior, constipație, abdominal, distensie dispepsie, greață, abdominală, esofagită diaree, vărsături erozivă, gastrită erozivă, hematochezia, hiperclorhidrie, eructație, flatulență, gastrită atrofică, boală de reflux gastroesofagian, gingivită, hemoroizi, hernie hiatus, melenă, sensibilitate abdominală, stomatită aftoasă, colită, xerostomie, incontinență fecală, hipertrofie a mucoasei gastrice, inflamație gastrointestinală, durere gastrointestinală, hipoestezia orală, tumefiere a buzelor, odinofagie, tumefiere a limbii Tulburări hepatobiliare valori anormale ale testelor funcţiei hepatice*

Afecțiuni cutanate și Eritem, purpura ale țesutului Henoch- Schonlein, subcutanat urticarie, dermatită

alergică, prurit, eczemă Tulburări musculo- Durere musculo- Artralgie, dureri de sheletice și ale scheletică spate, spasm țesutului conjuctiv muscular, mialgie,

durere la nivelul extremităților, dureri osoase, oboseală musculară, slăbiciune musculară, dureri la nivelul gâtului, dureri de maxilar Tulburări renale și Nefrolitiază urinare

Tulburări ale aparatului Chist ovarian genital şi sânului

Tulburări generale şi la Astenie, frisoane,

nivelul locului de administrare oboseală, stări asemănoare gripei, discomfort toracic, dureri toracice, edem facial, edem, edem periferic, durere, pirexie Investigaţii diagnostice Scăderea concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfatului, frecvență cardiacă neregulată, valori anormale ale testelor urinare, valori serice crescute ale transaminazelor, concentrație plasmatică crescută a fosfatazei alcaline, creștere a concentrației plasmatice a hormonului paratiroidian, sângerări oculte, scădere a numărului de trombocite

* Fără incidenţe relevante în studiile de fază III pentru osteoporoză; frecvenţa se bazează pe evenimentele adverse/datele de laborator/reevaluările rezultatelor din studiile clinice anterioare.

Descrierea evenimentelor adverse selectate

Tulburări gastro-intestinale

În studiul de fază III care compară risedronat 35 mg comprimate gastrorezistente și risedronatul de sodiu 5 mg cu administrare zilnică (eliberare imediată) mai mulți pacienți care au utilizat concomitent AINS/acid acetilsalicilic au raportat mai multe evenimente adverse intestinale induse de tratament decât pacienții care nu au utilizat. Frecvența pacienților care au raportat astfel de reacții adverse au fost:

- 22% din utilizatorii de AINS/acid acetilsalicilic vs. 15,7% non-utilizatori de AINS/acid acetilsalicilic, în grupul celor care au utilizat risedronat 35 mg imediat după micul dejun

- 29,8% din utilizatorii de AINS/acid acetilsalicilic vs. 15,3% din non-utilizatori în grupul celor care au utilizat risdronat 35 mg cu 30 minute înainte de micul dejun

- 22,4% din utilizatorii AINS/acid acetilsalicilic vs. 13,4 din non- utilizatorii din grupul care au utilizat risedronat 5 mg eliberare imediată înainte de micul dejun O incidență mai mare a durerii la nivelul abdomenului superior fost observată când risedronat 35 mg comprimate gastrorezistente a fost administrat în condiții de repaus alimentar cu 30 minute înainte de micul dejun.

Frecvența evenimentelor adverse gastrointestinale inferioare induse de tratament a fost de 22,1% în grupul la care s-a administrat risedronat 35 mg imediat înainte de mic dejun, 20,1% în grupul la care s- a administrat risedronat 35 mg imediat după micul dejun și de 15,6% în grupul la care s-a administrat risedronat 5 mg cu eliberare imediată.

În experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse

Rare: fracturi femurale subtrohanterice şi fracture de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bifosfonaţilor).

Foarte rare: osteonecroză a canalului auditiv extern (reacție adversă caracteristică clasei bifosfonaților).

Cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tulburări oculare
Uveită
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Osteonecroză de maxilar
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Hipersensibilitate şi reacţii cutanate, inclusiv angioedem şi reacţii buloase, unele severe, incluzând cazuri izolate de sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi vasculită leucocitoclastică. Alopecie.

Tulburări ale sistemului imunitar:

Reacţie anafilactică.

Tulburări hepatobiliare:

Tulburări hepatice grave. În cele mai multe dintre cazurile raportate, pacienţii au fost trataţi şi cu alte medicamente cunoscute că determină afecţiuni hepatice.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenția Națională a Medicamentului și a dizpozitivelor Medicale din România Str. Avioator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: + 4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu risedronat de sodiu.

Consecutiv supradozajului marcat, sunt de aşteptat scăderi ale calcemiei. De asemenea, la unii dintre aceşti pacienţi pot să apară semne şi simptome de hipocalcemie.

Trebuie să se administreze lapte sau antiacide care conţin magneziu, calciu sau aluminiu, pentru a lega risedronatul şi a-i reduce absorbţia.

Impactul acestei intervenții nu a fost evaluat pentru Actonel 35 comprimate gastrointestinale. Forma farmaceutică Actonel 35 comprimate gastrointestinale este mai puțin sensibilă la efectele de legare ale cationilor divalenți. Procedurile standard care sunt eficiente pentru tratamentul hipocalcemiei, inclusiv administrarea de calciu intravenos, ar fi de așteptat să refacă valorile fiziologice a calciului ionizat și să amelioreze semnele și simptomele de hipocalcemie.

În cazul supradozajului marcat, poate fi luat în considerare lavajul gastric, pentru îndepărtarea risedronatului de sodiu neabsorbit, dacă este realizat în primele 30 de minute de la ingestie.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, medicamente ce influenţează structura osoasă şi mineralizarea, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA07.

Mecanism de acţiune

Risedronatul de sodiu este un piridinil-bifosfonat care se leagă de hidroxiapatita osoasă şi inhibă resorbţia osoasă mediată de osteoclaste. Turn-over-ul osos este redus, în timp ce activitatea osteoblastelor şi mineralizarea osoasă sunt menţinute.

Efecte farmacodinamice

În studiile nonclinice, risedronatul de sodiu a demonstrat o puternică activitate anti-osteoclastică şi anti-resorbtivă şi a crescut masa osoasă şi forţa biomecanică musculo-scheletică, în mod dependent de doză. Activitatea risedronatului de sodiu a fost confirmată prin măsurarea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos în cursul studiilor farmacodinamice şi clinice. În cadrul studiilor efectuate la femeile aflate în perioada de postmenopauză, scăderea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos s-a observat în luna a treia şi la determinările ulterioare. Scăderile valorilor markerilor biochimici ai turn- over-ului au fost similare pentru comprimatele gastrorezistente de risedronat 35 mg, administrate săptămânal cu comprimatele de risedronat de sodiu 5 mg, administrate zilnic la toate momente de determinare.

Eficacitate şi siguranţă clinică
Tratamentul osteoporozei postmenopauză

Într-un studiu dublu-orb, multicentric, cu durata de urmărire de doi ani, efectuat la femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză, s-a dovedit că, pe baza efectelor asupra modificării medii a densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare, risedronatul de sodiu 35 mg comprimate gastrorezistente (n = 307, cu administrare după micul dejun și n = 308, cu administrare înainte de micul dejun) este echivalent cu risedronat de sodiu 5 mg administrat zilnic (n = 307).

Într-un studiu dublu-orb, multicentric, cu durata de doi ani, efectuat la femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză s-a demonstrat că risedronat de sodiu 35 mg comprimate gastrorezistente administrate fie înainte de masă, fie după masă este echivalent terapeutic cu risedronat de sodiu 5 mg administrat zilnic (formula cu eliberare imediată). Criteriul principal de eficitate reprezentat de variația procentuală a densității minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare (CVL) de la momentul initial în săptămâna 52 a fost atins. Criteriile secundare de eficacitate care au inclus variația procentuală a densității minerale osoase (DMO) de la momentul initial la săptămâna 104, fracturile non-vertebrale la săptămâna 104 și modificarea markerilor turn-over-ului osos au fost în concordanță cu rezultatele criteriului principal.

Tabelul 2 prezintă analiza primară de eficacitate la 1 an (Populația din analiza primară), precum și rezultatele la 2 ani (Populația la momentul final, săptămâna 104).

Tabel 2 DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare (CVL) - modificarea procentuală la1 an și la 2 ani față de momentul inițial

Risedronat 5 mg, Risedronat 35 mg, o Risedronate 35 mg o

zilnic, dată pe săptămână, dată pe săptămână, comprimate cu comprimate comprimate eliberare imediată gastrorezistente, gastrorezistente, N=307 administrate după administrate înainte

micul dejun de micul dejun N=307 N=308

Eficacitate primară (LOCF), la 1 an [c] n 270 2671

Media DMO CVL (Iî95%) 3.1* (2.7, 3.5) 3.3* (2.9, 3.7) 3.4* (3.0, 3.8)

Diferența medie DMO CVL -0.2 (-0.8, 0.3) -0.3 (-0.9, 0.3) mean [b] (IÎ 95%)

Evaluare criteriu la 2 ani [d] n 274 265 273

Media DMO CVL (Iî95%) 4.1 (3.7, pct. 4.6) 5.2 (4.7, 5.7) 5.1 (4.6,5.6)

Diferența medie DMO CVL -1.1 (-1.8, -0.4) -0.9 (-1.6, -0.2) mean [b] (IÎ 95%)

N = numărul de pacienți cu intenție de tratament în cadrul unui tratament specificat; n = numărul de pacienți cu valori la momentul inițial și la vizită. * Indică o diferență semnificativă statistic față de valoarea de bază determinată de la IÎ 95% neajustată pentru comparații multiple. [a] LOCF la 1 și 2 ani [b] Diferența Media DMO CVL este 5 mg/zi minus 35 mg/săptămâna [c] Bazat pe populația din analiza primară de eficacitate la toate pacientele care au avut date DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare analizate atât la începutul tratamentului cât și la săptămâna 52 LOCF) [d] Bazat pe populația din săptămâna 104 (toate pacientele care au avut date despre DMOla nivelul coloanei vertebrale lombare analizate atât la începutul tratamentului cât și la săptămâna 104 LOCF Programul de cercetare clinică a studiat efectul risedronatului de sodiu, administrat o dată pe zi, asupra riscului producerii de fracturi de şold şi de fracturi vertebrale şi a inclus femei intrate recent sau aflate mai demult în postmenopauză, cu şi fără fracturi. Au fost studiate dozele zilnice de 2,5 mg şi 5 mg şi la toate grupurile, incluzând grupurile control, s-a administrat calciu şi vitamina D (dacă valorile iniţiale erau scăzute). Riscurile absolut şi relativ de noi fracturi vertebrale şi noi fracturi de şold au fost evaluate utilizând analiza intervalului de timp până la producerea primului eveniment.

- Două studii controlate cu placebo (n=3661) au inclus femei în postmenopauză cu vârsta sub 85 de ani, care prezentau fracturi vertebrale la includere. Risedronatul de sodiu 5 mg pe zi, administrat timp de 3 ani, a redus riscul de noi fracturi vertebrale, comparativ cu grupul de control. La femeile care au avut cel puţin una sau cel puţin două fracturi vertebrale, reducerea riscului relativ a fost de 41%, respectiv de 49% (incidenţa de noi fracturi vertebrale în timpul tratamentului cu risedronat de sodiu a fost de 11,3%, respectiv de 18,1%, iar în cazul administrării placebo de 16,3%, respectiv de 29,0%).

- Alte două studii controlate cu placebo au inclus femei în postmenopauză cu vârsta peste 70 de ani, cu sau fără fracturi vertebrale la includere. Au fost incluse şi femei cu vârsta cuprinsă între 70 şi 79 de ani, cu scorul-T al DMO la nivelul colului femural <-3 DS (intervalul producătorului, anume -2,5 DS după NHANES III) [National Health and Nutrition Examination Survey]) şi cu cel puţin un factor de risc adiţional. Femeile cu vârsta ≥ 80 de ani au putut fi incluse, pe baza existenţei a cel puţin unui factor de risc de origine non-osoasă pentru fractura de şold sau a unei densități minerale osoase scăzute la nivelul colului femural. Semnificaţia statistică a eficacităţii risedronatului de sodiu comparativ cu placebo se atinge numai dacă cele două grupuri de tratament (cu risedronat 2,5 mg şi 5 mg) sunt analizate împreună. Următoarele rezultate se bazează numai pe analiza a posteriori a subgrupurilor definite de practica clinică şi de definiţia actuală a osteoporozei:

- La subgrupul de paciente cu scorul-T al DMO la nivelul colului femural <-2,5 DS (NHANES III) şi cu cel puţin o fractură vertebrală la includere, risedronatul de sodiu, administrat timp de 3 ani, a redus riscul relativ de fracturi de şold cu 46%, comparativ cu grupul de control (incidenţa fracturilor de şold la grupurile de tratament cu risedronat 2,5 mg şi 5 mg analizate împreună a fost de 3,8%, comparativ cu 7,4% la grupul la care s-a administrat placebo).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea risedronatului de sodiu au fost evaluate într-un studiu cu durata de 3 ani (studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, pe grupuri paralele, cu durata de un an, urmat de o perioadă de 2 ani cu tratament deschis), efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 ani sub 16 ani, cu osteogenesis imperfecta uşoară sau moderată. În acest studiu, pacienţii cu greutatea cuprinsă între 10-30 kg au fost trataţi cu risedronat în doză de 2,5 mg pe zi, iar pacienţii cu greutatea peste 30 kg au fost trataţi cu risedronat în doză de 5 mg pe zi.

După finalizarea fazei cu durata de un an, randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo, s-a demonstrat o creştere semnificativă statistic a DMO în grupul tratat cu risedronat, comparativ cu grupul tratat cu placebo; cu toate acestea, în grupul tratat cu risedronat a fost observat un număr crescut de pacienţi care au prezentat cel puţin 1 fractură vertebrală morfometrică nouă (identificată radiologic), comparativ cu placebo. În timpul perioadei dublu-orb, cu durata de un an, procentul de pacienţi la care s-au raportat fracturi clinice a fost de 30,9% în grupul tratat cu risedronat şi de 49,0% în grupul tratat cu placebo. În perioada de tratament deschis, atunci când toţi pacienţii au fost trataţi cu risedronat (din luna a 12-a până în luna a 36-a), fracturile clinice au fost raportate de către 65,3% din pacienţii randomizaţi iniţial în grupul tratat cu placebo şi de către 52,9% din pacienţii randomizaţi iniţial în grupul tratat cu risedronat.

În general, rezultatele nu susţin utilizarea risedronatului de sodiu la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta uşoară sau moderată.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) a risedronatului de sodiu 35 mg comprimate gastrorezistente este de ~3 ore când se administrează dimineața, înainte cu 4 ore de consumul de alimente. Biodisponibilitatea relativă a risedronatului de sodiu 35 mg comprimate gastrorezistente administrat după un mic dejun bogat în grăsimi a fost de 2 până la 4 ori mai mare comparativ cu forma farmaceutică corespondentă cu eliberare imediată administrată înainte cu 30 minute de un mic dejun bogat în grăsimi.

Efectul alimentar

Prezența alimentelor nu a afectat considerabil bioechivalența comprimatelor gastrorezistente.

Distribuţie

La om, volumul aparent de distribuţie mediu la starea de echilibru este de 6,3 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 24%.

Metabolizare

Nu există dovezi care să indice că risedronatul de sodiu este metabolizat sistemic.

Eliminare

Aproximativ o jumătate din doza absorbită se elimină prin urină în decurs de 24 de ore; 85% din doza administrată intravenos se regăseşte în urină după 28 zile. Clearance-ul renal mediu este de 105 ml/min, iar clearance-ul total mediu este de 122 ml/min, diferenţa fiind atribuită, probabil, clearance-ului prin adsorbţie osoasă. Clearance-ul renal nu este dependent de concentraţie şi există o relaţie liniară între clearance-ul renal şi clearance-ul creatininei. Risedronatul de sodiu neabsorbit se elimină nemodificat prin materiile fecale. După administrare orală, curba concentraţie-timp indică trei faze de eliminare, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 480 de ore.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici:

Nu este necesară ajustarea dozei.

Pacienţi care utilizează acid acetilsalicilic/AINS:

La pacienţii care utilizează în mod regulat acid acetilsalicilic sau AINS (3 sau mai multe zile pe săptămână), incidenţa evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost similară la cei trataţi cu risedronat de sodiu, comparativ cu pacienţii din grupul de control (vezi pct. 4.5).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate cu doze repetate

În studiile de toxicitate efectuate la şobolan şi câine s-au observat efecte toxice hepatice ale risedronatului de sodiu, dependente de doză, în special creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale enzimelor, asociate cu modificări histologice la şobolan. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. La şobolan şi câine s-a observat toxicitate testiculară la expuneri considerate superioare expunerii care rezultă prin utilizarea dozelor terapeutice la om. La rozătoare au fost frecvent semnalate iritaţii ale căilor respiratorii superioare, dependente de doză. Efecte similare s-au observat şi cu alţi bifosfonaţi. Efectele asupra tractului respirator inferior s-au semnalat şi în studiile pe termen lung efectuate la rozătoare, cu toate că semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este clară.

Rezultatele unui studiu de toxicitate după administrarea de doze repetate, cu durata de 13 săptămâni, efectuat la câini, care a comparat administrarea de risedronat sub formă farmaceutică de comprimat gastrorezistent cu forma farmaceutică de comprimat convențional au arătat un profil de toxicitate similar pentru cele două forme farmaceutice.

Toxicitate asupra funcției de reproducere

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, la expuneri apropiate de expunerea clinică, au pus în evidenţă modificări de osificare la nivelul sternului şi/sau craniului fetuşilor şobolanilor trataţi şi hipocalcemie şi mortalitate la femelele gestante care au fost lăsate să nască. Nu s-au evidenţiat efecte teratogene la doze de 3,2 mg/kg şi zi la şobolan, respectiv de 10 mg/kg şi zi la iepure, cu toate că datele disponibile provin doar de la un număr mic de iepuri. Toxicitatea maternă a împiedicat testarea unor doze mai mari.

Studiile de genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc particular pentru om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Celuloză microcristalină (E460)

Siliciu coloidal anhidru

Edetat disodic

Amidon glicolat de sodiu tip A

Acid stearic

Stearat de magneziu (E470b)

Film:

Copolimer acid metacrilic - acrilat de etil dispersie 30%

Citrat de trietil (E1505)

Talc (E553b)

Oxid galben de fier E172

Simeticonă

Polisorbat 80 (E433)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu blistere din PVC transparent/aluminiu

Blisterele din cutii pot conține 1, 2, 4, 10, 12 sau 16 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Theramex Ireland 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock, Dublin 1, DOl YE64,

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13897/2021//01-06

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: August 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2021