ACLEXA 200mg capsule KRKA - prospect medicament

M01AH01 celecoxib

Medicamentul ACLEXA 200mg conține substanța celecoxib , cod ATC M01AH01 - Sistemul musculo-scheletic | Produse antiinflamatoare și antireumatice, non-steroidiene | Coxibe .

Date generale despre ACLEXA 200mg KRKA

Substanța: celecoxib

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W60520003

Concentrație: 200mg

Forma farmaceutică: capsule

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie cu blist pvc/al x30 caps

Tip produs: generic

Preț: 40.25 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

APP deținător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

Număr APP: 10954/2018/03

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru celecoxib

100mg, 200mg, 400mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu celecoxib

Listele de compensare pentru ACLEXA 200mg KRKA

B - Sublista B cu 50% reducere din prețul de referință

Preț

Coplată

Plată pacient

40.25 RON

20.12 RON

20.13 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ACLEXA 200mg capsule KRKA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Aclexa 100 mg capsule

Aclexa 200 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine celecoxib 100 mg.

Fiecare capsulă conţine celecoxib 200 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

capsulă a 100 mg capsulă a 200 mg lactoză 24 mg 47 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Aclexa 100 mg: Capsule mărimea 3 (cu lungime de 15,4 mm - 16,2 mm), cu cap şi corp de culoare albă; Capsulele conţin granule de culoare albă până la aproape albă.

Aclexa 200 mg: Capsule mărimea 1 (cu lungime de 18,9 mm - 19,7 mm), cu cap şi corp de culoare galben brun; Capsulele conţin granule de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Aclexa este indicat la adulţi în tratamentul simptomatic al artrozei, poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilozante.

Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei 2 (COX-2) trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a riscurilor generale pentru pacient (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Deoarece riscurile cardiovasculare (CV) ale celecoxibului pot creşte odată cu doza şi durata expunerii, trebuie să se utilizeze doza minimă eficace şi cea mai scurtă durată posibilă de tratament. Ameliorarea simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales în cazul pacienţilor cu artroză (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Artroză

Doza uzuală recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată oral, în doză unică sau fracţionată în 2 prize. La unii pacienţi, cu insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei la 200 mg celecoxib de două ori pe zi poate duce la creşterea eficacităţii terapeutice. Dacă după două săptămâni de tratament beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.

Poliartrită reumatoidă

Doza iniţială recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată oral, în două prize. Dacă este necesar, doza poate fi crescută ulterior la 200 mg celecoxib de două ori pe zi. Dacă după două săptămâni de tratament nu există eficacitate terapeutică sau beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.

Spondilită anchilozantă

Doza zilnică recomandată este de 200 mg administrată, o dată pe zi sau în două prize. La unii pacienţi, cu insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei la 400 mg o dată pe zi sau în două prize poate duce la creşterea eficacităţii terapeutice. Dacă după două săptămâni de tratament nu există eficacitate terapeutică sau beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.

Doza maximă recomandată este de 400 mg celecoxib pe zi, pentru toate indicaţiile.

Grupe speciale de pacienți
Vârstnici

Similar cu pacienţii mai tineri, doza iniţială este de 200 mg celecoxib pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi ulterior crescută la 200 mg celecoxib de două ori pe zi. În cazul pacienţilor vârstnici cu greutatea corporală sub 50 kg sunt recomandate precauţii speciale (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată confirmată şi cu valori ale concentraţiei albuminei plasmatice de 25-35 g/l, tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Experienţa clinică este limitată la pacienţi cu ciroză hepatică (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu există suficientă experienţă clinică cu celecoxib, în ceea ce priveşte pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, de aceea tratamentul la aceşti pacienţi se va face cu prudenţă (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi: tratamentul cu celecoxib nu este indicat copiilor şi adolescenţilor.

Pacienţi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9

La pacienţii care sunt cunoscuţi sau suspectaţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe baza genotipului sau a antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale CYP2C9, celecoxib trebuie administrat cu prudenţă, deoarece riscul apariţiei reacţiilor adverse dependente de doză este crescut. Trebuie luată în considerare reducerea dozei până la jumătate din cea mai mică doză recomandată (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare
Administrare orală

Capsula trebuie înghiţită întreagă, cu o cantitate suficientă de apă.

Aclexa poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Antecedente de hipersensibilitate la sulfonamide. - Ulcer gastroduodenal activ sau hemoragii gastro-intestinale. - Pacienţi cu astm bronşic, rinită acută, polipoză nazală, angioedem, urticarie sau alte reacţii alergice după administrarea de acid acetilsalicilic (aspirină) sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2.

- Sarcină şi femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6). La două specii de animale studiate s-a demonstrat potenţialul celecoxibului de a induce malformaţii (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial asupra sarcinii la om, dar acesta nu poate fi exclus.

- Alăptare (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3). - Disfuncţie hepatică severă (albumină plasmatică < 25 g/l sau scor Child-Pugh ≥ 10). - Pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/min. - Boli inflamatorii intestinale. - Insuficienţă cardiacă congestivă (clasele NYHA II-IV). - Boală cardiacă ischemică confirmată, boală arterială periferică şi/sau boală vasculară cerebrală.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Efecte asupra tractului gastrointestinal (GI)

La pacienţii trataţi cu celecoxib au fost înregistrate complicaţii la nivelul tractului gastro-intestinal superior și inferior (perforaţii şi ulceraţii gastro-intestinale sau hemoragii), uneori letale. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu risc de apariţie a complicaţiilor gastro-intestinale ca urmare a tratamentului cu AINS, la pacienţii vârstnici care utilizează concomitent AINS sau antiagregante plachetare (cum este acidul acetilsalicilic) sau glucocorticoizi, la pacienți consumatori de alcool etilic sau la pacienţii cu antecedente de boli gastro-intestinale, cum sunt ulceraţiile sau hemoragiile gastro-intestinale.

La pacienţii care utilizează acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici) concomitent cu celecoxib există un risc suplimentar crescut de reacţii adverse gastro-intestinale (ulceraţii sau alte complicaţii gastro- intestinale). În studiile clinice pe termen lung nu a fost demonstrată o diferenţă semnificativă între administrarea asocierii de inhibitorii selectivi ai COX-2 şi acid acetilsalicilic, comparativ cu administrarea asocierii de AINS şi acid acetilsalicilic în ceea ce priveşte profilul de siguranţă gastro- intestinală (vezi pct. 5.1).

Utilizare concomitentă de AINS

Utilizarea concomitentă de celecoxib şi un AINS, altul decât acidul acetilsalicilic, trebuie evitată.

Efecte cardiovasculare

În cadrul unui studiu pe termen lung, controlat placebo, efectuat la subiecţi cu polipoză adenomatoasă sporadică, s-a observat un număr crescut de evenimente cardiovasculare (CV) grave, inclusiv infarct miocardic, la pacienţii trataţi cu celecoxib în doze de 200 mg de două ori pe zi şi de 400 mg de două ori pe zi, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct 5.1).

Deoarece riscul cardiovascular al celecoxibului poate creşte odată cu creşterea dozei sau a duratei de expunere, trebuie recurs la cea mai scurtă durată posibilă de tratament şi la cea mai mică doză eficace. AINS, inclusiv inhibitorii selectivi ai COX-2, au fost asociate cu un risc crescut de reacții adverse cardiovasculare și trombotice la utilizare pe termen îndelungat. Mărimea exactă a riscului asociat cu utilizarea unei singure doze nu a fost determinată și nici durata exactă a tratamentului asociată cu creșterea riscului. Ameliorarea simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales la pacienţii cu artroză (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu celecoxib numai după o evaluare atentă (vezi pct. 5.1). Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu constituie un substituent al acidului acetilsalicilic în profilaxia bolilor tromboembolice cardiovasculare, deoarece nu prezintă efecte antiplachetare. De aceea, tratamentele antiplachetare nu trebuie întrerupte (vezi pct. 5.1).

Retenţie hidrică şi edeme

Similar altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, la pacienţii trataţi cu celecoxib au fost observate fenomene de retenţie hidrică şi edeme. De aceea, celecoxib trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă, disfuncţie ventriculară stângă sau hipertensiune arterială, precum şi la pacienţii cu edeme preexistente de orice altă etiologie, deoarece inhibarea sintezei prostaglandinelor poate duce la deterioarea funcţiei renale şi retenţie hidrică consecutivă. De asemenea, este necesară prudenţă la pacienţii trataţi cu diuretice sau care prezintă risc de hipovolemie.

Hipertensiune arterială

Similar tuturor AINS, celecoxib poate determina debutul hipertensiunii arteriale sau agravarea hipertensiunii arteriale pre-existente, ambele putând contribui la o incidenţă crescută a evenimentelor adverse cardiovasculare. De aceea, tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape pe durata iniţierii tratamentului cu celecoxib şi pe parcursul tratamentului.

Efecte hepatice și renale

Disfuncţia renală sau disfuncţia hepatică şi, în special, disfuncţia cardiacă, sunt mai posibile la vârstnici; de aceea, la vârstnici este necesară supraveghere medicală atentă.

AINS, inclusiv celecoxib pot produce toxicitate renală. Studiile clinice cu celecoxib au demonstrat că efectele renale sunt similare cu cele observate în cazul tratamentului cu AINS. Pacienţii cu cel mai mare risc de toxicitate renală sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, pacienţii trataţi cu diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, precum şi persoanele vârstnice. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului cu celecoxib.

Au fost raportate la administrarea de celecoxib unele cazuri de reacţii hepatice severe, inclusiv hepatită fulminantă (în unele cazuri letală), necroză hepatică şi insuficienţă hepatică (în unele cazuri letală sau care necesită transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat timpul până la debutul evenimentului advers, cele mai multe evenimente adverse hepatice au apărut în decurs de o lună de la iniţierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8).

Dacă în timpul tratamentului apar disfuncţii ale oricărui organ sau ale oricărui sistem dintre cele menţionate mai sus, trebuie luate măsurile corespunzătoare şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu celecoxib.

Inhibarea CYP2D6

Celecoxibul inhibă CYP2D6. Deşi această enzimă nu este puternic inhibată, poate fi necesară stabilirea individuală a dozei pentru medicamentele metabolizate prin intermediul CYP2D6 (vezi pct. 4.5).

Pacienți metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9

Pacienţii cunoscuţi ca metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct. 5.2).

Reacţii de hipersensibilitate la nivel cutanat și sistemic

Asociat tratamentului cu celecoxib au fost raportate foarte rar reacţii cutanate grave, unele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză toxică epidermică (vezi pct. 4.8). Riscul cel mai mare de apariţie al acestor reacţii pare a fi la începutul tratamentului: debutul acestor reacţii a avut loc în prima lună de tratament, în majoritatea cazurilor. La pacienţii trataţi cu celecoxib au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave (incluzând anafilaxie, angioedem şi erupţii induse de medicament asociate cu eozinofilie şi simptome sistemice - sindrom de hipersensibilitate) (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu antecedente de alergie la sulfonamide sau cu antecedente de alergie la orice alt medicament pot prezenta un risc mai mare de apariţie a reacţiilor cutanate grave sau a celor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). La primele semne de erupţie cutanată, leziune mucoasă sau orice alt semn de hipersensibilitate, tratamentul cu celecoxib trebuie întrerupt.

Efecte generale

Celecoxibul poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.

Tratament concomitent cu anticoagulante orale

La pacienții aflați în tratament concomitent cu warfarină, s-au raportat reacții adverse hemoragice grave, unele dintre acestea letale. În cadrul tratamentului concomitent s-a raportat o creștere a timpului de protrombină (INR). De aceea, INR trebuie monitorizat cu atenție la pacienții tratați cu anticoagulante orale de tip warfarină/cumarină, în special la inițierea tratamentului cu celecoxib sau la modificarea dozei de celecoxib (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de anticoagulante și AINS poate crește riscul de sângerare. Este necesară prudență la utilizarea concomitentă de celecoxib și warfarină sau alte anticoagulante orale, inclusiv anticoagulante mai noi (de exemplu, apixaban, dabigatran și rivaroxaban).

Excipienți

Aclexa conţine lactoză și sodiu.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per capsulă, de aceea poate fi considerat 'fără sodiu'.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacodinamice
Anticoagulante

Efectul anticoagulant trebuie monitorizat la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină sau alte anticoagulante cumarinice, în mod deosebit în primele zile de la debutul tratamentului sau de la modificarea dozei de celecoxib, deoarece la aceşti pacienţi există un risc crescut pentru complicaţiile hemoragice. De aceea, la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, timpul de protrombină INR trebuie atent monitorizat, mai ales în primele zile de la debutul tratamentului cu celecoxib sau în timpul modificării dozei de celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate hemoragii asociate creşterii timpului de protrombină, uneori letale, mai ales la vârstnicii trataţi concomitent cu celecoxib şi warfarină.

Antihipertensive

AINS pot reduce efectul medicamentelor antihipertensive, inclusiv al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), antagoniștilor receptorilor angiotensinei II (ARAII), diureticelor şi beta-blocantelor. Similar AINS, riscul de insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă, poate creşte la unii pacienţi cu disfuncţie renală (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau vârstnici) atunci când inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II și/sau diureticele sunt utilizate concomitent cu AINS, inclusiv cu celecoxib. De aceea, aceste administrări concomitente trebuie efectuate cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat, iar funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei concomitente şi periodic în timpul acesteia.

Într-un studiu clinic de 28 zile efectuat la pacienţi cu hipertensiune arterială de gradul I şi II controlată cu lisinopril, administrarea de celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi nu a determinat creşteri clinic semnificative ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice medii zilnice, măsurate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale timp de 24 ore, comparativ cu placebo. Dintre pacienţii trataţi cu celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi, 48% au fost consideraţi că nu au răspuns la terapia cu lisinopril la vizita medicală finală (lipsa răspunsului terapeutic a fost definită fie ca tensiune arterială diastolică măsurată la manşetă >90 mmHg, fie prin creştere a tensiunii arteriale diastolice măsurate la manşetă > 10%, comparativ cu valoarea iniţială), în comparaţie cu 27% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo; această diferenţă a fost semnificativă statistic.

Ciclosporină și tacrolimus

Administrarea concomitentă de AINS şi ciclosporină sau tacrolimus poate creşte efectul nefrotoxic al ciclosporinei sau, respectiv, al tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când celecoxibul este administrat concomitent cu aceste medicamente.

Acid acetilsalicilic

Celecoxibul poate fi utilizat în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un substituent al acidului acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor (CV). În studiile comunicate, similar altor AINS, a fost prezentat riscul crescut de ulceraţii sau alte complicaţii gastro-intestinale în cazul administrării concomitente de acid acetilsalicilic în doze mici, comparativ cu situaţiile în care a fost administrat numai celecoxib (vezi pct. 5.1).

Interacţiuni farmacocinetice
Efectele celecoxibului asupra altor medicamente
Inhibarea CYP2D6

Celecoxibul este un inhibitor al izoenzimei CYP2D6. Concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care constituie un substrat pentru această enzimă pot creşte în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib. Exemple de medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP2D6 sunt: antidepresivele (triciclice şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei - ISRS), neurolepticele, antiaritmicele etc. Pot fi necesare stabiliri individualizate ale dozelor substraturilor enzimei CYP2D6 atunci când se iniţiază tratamentul cu celecoxib sau în timpul creşterii dozelor sau la terminarea tratamentului cu celecoxib.

Administrarea concomitentă de celecoxib 200 mg de două ori pe zi a determinat creșteri de 2,6 ori și de 1,5 ori ale concentrațiilor plasmatice ale dextrometorfanului și metoprololului (substraturi ale CYP2D6). Aceste creșteri se datorează inhibării de către celecoxib a metabolizării substratului de către izoenzima CYP2D6.

Inhibare a CYP2C19

Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potenţial de inhibare a metabolizării prin intermediul

CYP2C19. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui efect observat in vitro. Exemple de medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul şi imipramina.

Contraceptive orale

Într-un studiu de interacţiune, celecoxibul nu a influenţat în mod semnificativ clinic farmacocinetica contraceptivelor cu administrare orală (1 mg noretisteron/35 micrograme etinilestradiol).

Glibenclamidă/tolbutamidă

Celecoxibul nu modifică relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei (substrat pentru CYP2C9) sau glibenclamidei.

Metotrexat

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, celecoxibul nu a influenţat semnificativ statistic farmacocinetica (clearance-ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate în reumatologie). Totuşi, la iniţierea sau întreruperea tratamentului cu celecoxib, pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru a decela eventualele fenomene toxice induse de asocierea celor două medicamente.

Litiu

La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi şi litiu în doză de 450 mg de două ori pe zi a dus la o creştere medie a concentraţiei plasmatice maxime a litiului (Cmax) cu 16% şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a litiului cu 18%. De aceea, pacienţii trataţi cu litiu trebuie supravegheaţi cu atenţie la iniţierea sau întreruperea tratamentului cu celecoxib.

Efectele altor medicamente asupra celecoxibului
Metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9

La subiecţii care sunt metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 şi care au prezentat expunere sistemică crescută la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori de CYP2C9, cum este fluconazolul, poate determina creşteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de administrări concomitente trebuie evitate la subiecţii cunoscuţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Inhibitori și inductori ai CYP2C9

Deoarece celecoxibul este metabolizat îndeosebi prin intermediul CYP2C9, acesta trebuie administrat la jumătate din doza recomandată în cazul pacienţilor trataţi cu fluconazol. Administrarea concomitentă a unei doze unice de celecoxib 200 mg cu o doză de fluconazol 200 mg o dată pe zi (inhibitor puternic al CYP2C9), a dus la creşterea medie a Cmax a celecoxibului cu 60% şi a ASC a celecoxibului cu 130%. Administrarea concomitentă cu inductori ai CYP2C9, cum sunt rifampicina, carbamazepina şi barbituricele, poate reduce concentraţiile plasmatice ale celecoxibului.

Ketoconazol și antiacide

Nu a fost observată modificarea farmacocineticii celecoxibului de către ketoconazol sau antiacide.

Copii și adolescenți

Studiile de interacțiune medicamentoasă au fost efectuate numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile preclinice la animale (șobolani și iepuri) au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere, inclusiv malformații (vezi pct. 4.3 și 5.3). Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta negativ sarcina. Datele din studiile epidemiologice sugerează un risc crescut de avort spontan după utilizarea la începutul sarcinii a inhibitorilor de sinteză a prostaglandinelor. Potențialul pentru riscul uman în timpul sarcinii nu este cunoscut, dar nu poate fi exclus. Celecoxibul, ca și alte medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, poate determina inerție uterină și închidere prematură a ductului arterial în ultimul trimestru.

În timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru de sarcină, AINS, inclusiv celecoxib, pot determina disfuncție renală fetală, care poate duce la reducerea volumului lichidului amniotic sau la oligohidramnios, în cazuri grave. Astfel de efecte pot apărea la scurt timp după inițierea tratamentului și sunt de obicei reversibile.

Tratamentul cu celecoxib este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă (vezi pct. 4.3). Dacă femeia rămâne gravidă în timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie întrerupt.

Alăptarea

Celecoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele plasmatice.

Administrarea de celecoxib la un număr limitat de femei care alăptează a demonstrat un foarte mic pasaj de celecoxib în laptele matern. Femeile tratate cu celecoxib nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Luând în considerare mecanismul de acțiune, utilizarea AINS, inclusiv celecoxib, poate întârzia sau preveni ruptura foliculilor ovarieni, care a fost asociată cu infertilitate reversibilă la unele femei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu celecoxib nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate după frecvenţă în Tabelul 1, reflectând datele din următoarele surse:

- Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu artroză şi pacienţi cu poliartrită reumatoidă, cu rate de incidenţă mai mari de 0,01% şi mai mari decât cele raportate pentru placebo pe parcursul a 12 studii clinice controlate placebo şi/sau activ, cu o durată de până la 12 săptămâni, cu doze zilnice de celecoxib de la 100 mg până la 800 mg. În studiile suplimentare în care s-au utilizat medicamente AINS non-selective drept comparatori, aproximativ 7400 de pacienţi cu artrită au fost trataţi cu celecoxib în doze zilnice de până la 800 mg, incluzând aproximativ 2300 de pacienţi trataţi timp de 1 an sau mai mult. Reacţiile adverse observate la administrarea de celecoxib în aceste studii suplimentare au fost în concordanţă cu cele observate la pacienţii cu artroză şi poliartrită reumatoidă prezentate în Tabelul 1.

- Reacţiile adverse raportate cu rate de incidenţă mai mari decât cele raportate pentru placebo, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în studii pe termen lung de prevenţie a polipilor, cu o durată de până la 3 ani (studiile APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) şi PreSAP (Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps), vezi pct. 5.1, Proprietăţi farmacodinamice - Siguranţa Cardiovasculară - Studii pe termen lung implicând subiecţi cu polipi adenomatoşi sporadici).

- Reacţiile adverse raportate spontan după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate într-o perioadă de timp în care se estimează că au fost trataţi cu celecoxib > 70 de milioane de pacienţi (doze, durată şi indicaţii diferite). Chiar dacă acestea au fost identificate ca reacții raportate după punerea pe piață, au fost consultate rezultatatele studiilor clinice, pentru estimarea frecvenței. Frecvențele de apariție se bazează pe o metaanaliză cumulativă a rezultatelor studiilor care au inclus 38102 pacienți.

Tabelul următor prezintă reacţiile adverse ale celecoxibului clasificate în grupe, conform terminologiei

MedDRA şi în funcţie de frecvenţa de apariţie:

- Foarte frecvente ( 1/10) - Frecvente ( 1/100 şi < 1/10) - Mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100) - Rare ( 1/10000 şi< 1/1000) - Foarte rare (< 1/10000) - Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tabelul 1. Reacţii adverse provenind din studiile clinice cu celecoxib şi activitatea de

farmacovigilenţă (Termeni Agreaţi MedDRA)1,2 Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu

frecvente frecvente frecvenţ ă necunos cută Infecţii şi Sinuzită, infestări infecţii ale

tractului respirator superior, faringită, infecţii ale tractului urinar Tulburări Anemie Leucopenie, Pancitopenie4 Pancitop hematologic Trombocitope enie

e şi limfatice nie

Tulburări Hipersensi Șoc ale bilitate anafilactic4, sistemului reacție imunitar anafilactică4

Tulburări Hiperpotase metabolice şi mie de nutriţie

Tulburări Insomnie Anxietate, Stare psihice depresie, confuzională,

fatigabilitate halucinații Tulburări ale Ameţeli, Infarct Ataxie, Hemoragie sistemului hipertonie, cerebral1, disgeuzie intracranială nervos cefalee4 parestezii, (inclusiv somnolență forma letală)4, meningită aseptică4, epilepsie (inclusiv forma agravată)4, ageuzie4, anosmie4 Tulburări Vedere Hemoragie Ocluzie a oculare înceţoşată, oculară4 arterei4 sau

conjunctivită4 venei retiniene4 Tulburări Tinitus, acustice şi hipoacuzie1 vestibulare

Tulburări Infarct Insuficienţă Aritmie4 cardiace miocardic1 cardiacă,

palpitaţii, tahicardie Tulburări Hipertensiu Embolie Vasculită vasculare ne arterială1 pulmonară,

(inclusiv bufeuri agravare a hipertensiun ii arteriale) Tulburări Rinită, Bronhospasm Pneumonită4 respiratorii, tuse, 4 toracice şi dispnee1 mediastinale

Tulburări Greaţă4, Constipaţie, Hemoragie gastro- dureri gastrită, gastro- intestinale abdominale stomatită, intestinală,

, diaree, inflamație ulcer dispepsie, gastro- duodenal, flatulenţă, intestinală ulcer gastric, vărsături1, (inclusiv ulcer disfagie1 agravare a esofagian, inflamaţiei ulcer gastro- intestinal, intestinale), ulcer al eructații colonului; perforaţii intestinale, esofagită, melenă, pancreatită, colită4 Tulburări Disfuncţie Hepatită4 Insuficienţă hepatobiliare hepatică, hepatică4

creştere a (uneori letală valorilor sau care enzimelor necesită hepatice transplant (inclusiv hepatic), creșterea hepatită concentrațiilo fulminantă4 r plasmatice (în unele ale TGO şi cazuri letală), TGP necroză hepatică4, hepatită, colestază4, hepatită colestatică4; icter4 Afecţiuni Erupţii Urticarie, Angioedem4, Dermatită Echimoz cutanate şi ale cutanate echimoze4 alopecie, exfoliativă4, ă, ţesutului tranzitorii, fotosensibilitat eritem erupţie subcutanat prurit e polimorf4, buloasă (inclusiv sindrom prurit Stevens- generalizat) Johnson4, necroliză epidermică toxică4, reacție post- medicamento asă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)4, pustuloză exantematică acută generalizată (AGEP)4, dermatită buloasă4 Tulburări Artralgie Spasme Miozită4 musculo- musculare scheletice şi (crampe la ale ţesutului nivelul conjunctiv

membrelor inferioare) Tulburări Creştere a Insuficienţă Nefrită renale şi ale creatininemie renală acută4, interstiţială4, căilor urinare i, creştere a hiponatremie4 sindrom uremiei nefrotic4, glomerulonef rită cu leziuni minime4 Tulburări Tulburări Infertilit ale menstruale4 ate aparatului feminină genital şi (scădere sânului a

fertilități i feminine )3 Tulburări Simptome Edem facial, generale şi asemănătoa dureri la nivelul re gripei, toracice4 locului de edeme administrar periferice/r

e etenţie

hidrică Leziuni, Traumatis intoxicaţii şi m complicaţii (traumatis legate de m procedurile accidental) utilizate 1Reacţii adverse care au fost raportate în studiile de prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP). Reacţiile adverse menţionate mai sus pentru studiile de prevenţie a polipilor sunt doar acelea care au fost în prealabil identificate ca urmare a supravegherii medicamentului după punerea pe piaţă sau care au apărut cu o frecvenţă mai mare decât în studiile privind artrita. 2De asemenea, următoarele reacţii adverse până atunci necunoscute, au fost raportate în studiile de prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP): Frecvente: angina pectorală, sindromul colonului iritabil, nefrolitiază, creşterea creatininemiei, hiperplazia benignă de prostată, creşterea în greutate. Mai puţin frecvente: infecţii cu Helicobacter, herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie, labirintită, infecţii gingivale, lipom, floculaţii în umoarea vitroasă, hemoragie conjunctivală, tromboză venoasă profundă, disfonie, hemoragie hemoroidală, peristaltism accelerat, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale, dermatită alergică, adenopatie, nicturie, hemoragie vaginală, mastodinie, fracturi la nivelul membrelor inferioare, creştere a concentraţiilor plasmatice ale sodiului. 3Femeile care intenționează să rămână gravide sunt excluse din toate studiile, prin urmare, consultarea bazei de date a studiului pentru frecvența acestui eveniment nu a fost inutilă. 4 Frecvențele se bazează pe metaanaliză cumulativă a rezultatelor studiilor cu 38102 de pacienți.

În datele finale (determinate) ale studiilor APC şi PreSAP la pacienţii trataţi cu celecoxib 400 mg zilnic pe o durată de până la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu vezi pct. 5.1), rata de incidenţă cu mult mai mare comparativ cu cea raportată în cazul administrării de placebo pentru infarctul de miocard a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienţi (mai puţin frecvente) şi nu a existat o rată cu mult mai mare comparativ cu placebo pentru accidentele vasculare cerebrale (nediferenţiate pe tipuri).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul. Doze unice de 1200 mg celecoxib şi doze repetate de până la 1200 mg celecoxib de două ori pe zi au fost administrate subiecţilor sănătoşi timp de nouă zile, fără reacţii adverse semnificative clinic.

Tratament

În cazul suspectării unui supradozaj, trebuie luate măsuri adecvate de susţinere a funcţiilor vitale, de exemplu evacuarea conţinutului gastric, supraveghere medicală şi, dacă este necesar, tratament simptomatic. Este puţin probabil ca dializa să fie o metodă eficace de eliminare a medicamentului, din cauza legării în proporţie mare de proteinele plasmatice.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice; coxibi, codul ATC:

M01AH01.

Mecanism de acţiune

Celecoxibul este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2 (COX-2), în cazul administrării orale la doze terapeutice (200-400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sănătoşi, nu a fost observată o inhibare semnificativă statistic a COX-1 (evidenţiată prin inhibarea formării ex vivo a tromboxanului B2 [TxB2]).

Efecte farmacodinamice

Ciclooxigenaza este responsabilă de formarea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme

COX-1 şi COX-2. COX-2 este enzima izoformă care poate fi indusă de stimulii proinflamatori şi este considerată ca fiind responsabilă cu precădere de sinteza mediatorilor prostaglandinici ai durerii, inflamaţiei şi reacţiei febrile. De asemenea, COX-2 este implicată în ovulaţie, nidare şi închiderea canalului arterial, reglarea funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducerea reacţiei febrile, percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea, poate să participe la vindecarea ulcerului. S-a identificat COX-2 în ţesuturile din jurul leziunilor ulcerative gastrice la bărbaţi, dar importanţa sa în vindecarea ulcerului nu a fost demonstrată.

Diferenţele, în ceea ce priveşte activitatea antiplachetară, dintre anumite AINS inhibitorii ale COX-1 şi inhibitorii selectivi ai COX-2 pot avea implicaţii clinice la pacienţii cu risc de apariţie a reacţiilor trombo-embolice. Inhibitorii selectivi ai COX-2 diminuă formarea prostaciclinelor sistemice (şi, posibil, şi a celor endoteliale), fără influenţarea tromboxanului plachetar.

Celecoxibul este un pirazol diaril substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide non-arilaminice (de exemplu tiazide, furosemid), diferit de sulfonamidele arilaminice (cum sunt sulfametoxazolul şi alte antibiotice sulfonamidice).

Influenţarea formării de TxB2, care este un efect dependent de doză, a fost observată la doze mari de celecoxib. Totuşi, la subiecţii sănătoşi, în studiile în care s-au administrat repetat doze mici de 600 mg de două ori pe zi (de trei ori mai mari decât cea mai mare doză recomandată), celecoxibul nu a influenţat agregarea plachetară şi timpul de sângerare, comparativ cu placebo.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacităţii şi siguranţei în tratamentul artrozei, poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilozante. Efectele celecoxibului au fost evaluate în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din gonartroză şi coxartroză, la aproximativ 4200 pacienţi, în cadrul studiilor controlate placebo sau activ, cu durata de până la 12 săptămâni. De asemenea, a fost evaluat şi în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din poliartrita reumatoidă, la aproximativ 2100 pacienţi, în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de până la 24 săptămâni. La doze zilnice de 200-400 mg, celecoxibul a dus la ameliorarea durerii în primele 24 de ore de la administrare. Celecoxib a fost evaluat pentru tratamentul simptomatic al spondilitei anchilozante la 896 pacienţi în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de până la 12 săptămâni. În cadrul acestor studii, în cazul administrării de doze de 100 mg de două ori pe zi, 200 mg o dată pe zi, 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg o dată pe zi, celecoxibul a determinat îmbunătăţirea semnificativă a indicilor de durere, de evoluţie generală a afecţiunii şi de activitate în spondilita anchilozantă.

Au fost realizate cinci studii randomizate, controlate dublu-orb, cu control endoscopic la nivelul etajului gastro-intestinal superior, incluzând aproximativ 4500 pacienţi fără ulceraţii iniţiale (celecoxibul a fost utilizat în doze de 50-400 mg de două ori pe zi). În studiile care au implicat investigaţii endoscopice, cu durata de 12 săptămâni, celecoxibul (100-800 mg pe zi) a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic pentru ulcerul gastro-duodenal, faţă de naproxen (1000 mg pe zi) şi ibuprofen (2400 mg pe zi). Datele privind comparaţia cu diclofenacul (150 mg pe zi) au fost neconcludente. În două studii cu durata de 12 săptămâni, procentajul pacienţilor cu ulceraţii gastro- duodenale decelate endoscopic nu a fost semnificativ diferit între placebo şi celecoxib administrat în doze de 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg de două ori pe zi.

Într-un studiu prospectiv pe termen lung privind siguranţa (studiul CLASS, durata 6-15 luni), 5800 pacienţi cu artroză şi 2200 pacienţi cu poliartrită reumatoidă au fost trataţi cu celecoxib în doză de 400 mg de două ori pe zi (valoare de 4 ori şi, respectiv, de 2 ori mai mare decât dozele terapeutice recomandate în artroză şi poliartrita reumatoidă), ibuprofen în doză de 800 mg de trei ori pe zi sau diclofenac în doză de 75 mg de două ori pe zi (ambele la valoarea dozelor terapeutice). 22% din pacienţii înrolaţi au utilizat concomitent doze mici de acid acetilsalicilic (≤ 325 mg pe zi), mai ales pentru profilaxie cardiovasculară (CV). În cazul criteriului principal final de evaluare - ulcerele complicate (definite ca hemoragii, perforaţii sau obstrucţii gastro-intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferenţe statistic semnificative faţă de tratamentul în monoterapie cu ibuprofen sau diclofenac. De asemenea, în ceea ce priveşte ulcerele complicate, grupul tratat concomitent cu AINS nu a prezentat diferenţe semnificative statistic (risc relativ 0,77, IÎ 95% 0,41-1,46, pentru toată durata studiului). În cazul criteriului combinat final de evaluare - ulcere complicate şi simptomatice - incidenţa a fost semnificativ mai mică în cazul grupului tratat cu celecoxib faţă de grupul tratat cu AINS, cu risc relativ 0,66, IÎ 95% 0,45-0,97, dar nu şi faţă de grupul tratat cu diclofenac. Pacienţii trataţi concomitent cu celecoxib şi acid acetilsalicilic în doze mici au prezentat o rată de 4 ori mai mare a ulcerelor complicate, faţă de cei trataţi numai cu celecoxib. Incidenţa clinic semnificativă a diminuării concentraţiei de hemoglobină (>2 g/dl), confirmată prin teste repetate, a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu celecoxib, faţă de grupul tratat cu AINS (risc relativ 0,29, IÎ 95% 0,17- 0,48). Incidenţa semnificativ mai mică a acestui eveniment în cazul celecoxibului s-a menţinut şi în prezenţa şi în absenţa tratamentului cu acid acetilsalicilic.

Într-un studiu prospectiv randomizat de siguranţă, cu o durată de 24 de săptămâni, efectuat la pacienţi cu vârsta ≥60 ani sau cu antecedente de ulcer gastro-duodenal (nu au fost incluşi pacienţii care utilizau acid acetilsalicilic), procentul de pacienţi cu scăderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) şi/sau ale hematocritului (≥10%) dovedite sau presupuse a fi de etiologie gastro-intestinală, a fost mai mic în cazul pacienţilor trataţi cu celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi (N=2238) faţă de pacienţii trataţi cu diclofenac sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doză de 75 mg de două ori pe zi şi cu omeprazol în doză de 20 mg o dată pe zi (N=2246) (0,2% faţă de 1,1% pentru etiologia gastro- intestinală dovedită, p= 0,004; 0,4% faţă de 2,4% pentru etiologia gastro-intestinală presupusă, p = 0,0001). Ratele de apariţie a complicaţiilor gastrointestinale manifestate clinic cum sunt perforaţie, obstrucţie sau hemoragie au fost foarte scăzute şi fără diferenţe între grupurile de tratament (4-5 pe grup).

Siguranţa Cardiovasculară - Studii pe termen lung implicând subiecţi cu polipi adenomatoşi sporadici

Au fost efectuate două studii cu celecoxib în care au fost incluşi subiecţi cu polipi adenomatoşi sporadici, adică studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) şi studiul PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). În studiul APC, a existat o creştere dependentă de doză în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final compus care a luat în considerare decesul de cauză CV, infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral (atribuit) în cazul administrării de celecoxib faţă de administrarea de placebo, pe parcursul a 3 ani de tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un risc crescut statistic semnificativ pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus.

În cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final compus (atribuit), incluzând deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral, a fost de 3,4 (IÎ 95% 1,4-8,5 ) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi şi de 2,8 (IÎ 95% 1,1-7,2) pentru celecoxib administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu de evaluare final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 3,0% (20/671 subiecţi) şi respectiv de 2,5% (17/685 subiecţi) comparativ cu 0,9% (6/679 subiecţi) pentru placebo. Creşterile observate în ambele grupuri tratate cu celecoxib, comparativ cu placebo, au fost determinate în principal de incidenţa crescută a infarctului miocardic.

În studiul PreSAP, riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus (atribuit) a fost de 1,2 (IÎ 95% 0,6-2,4) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg o dată pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 2,3% (12/933 subiecţi) şi respectiv de 1,9% (12/628 subiecţi). Incidenţa infarctului miocardic (atribuit) a fost de 1,0% (9/933 subiecţi) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg o dată pe zi şi de 0,6% (4/628 subiecţi) pentru placebo.

Datele provenite dintr-un al treilea studiu de lungă durată, ADAPT (Alzheimer's Disease Anti- inflammatory Prevention Trial) nu au indicat un risc CV semnificativ crescut pentru celecoxib administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi, comparativ cu placebo. Riscul relativ comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final compus similar (deces CV, infarct miocardic, accident vascular cerebral) a fost de 1,14 (IÎ 95% 0,61-2,12) pentru celecoxib administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi. Incidenţa infarctului miocardic a fost de 1,1% (8/717 pacienţi) pentru celecoxib administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi şi de 1,2% (13/1070 pacienţi) pentru placebo.

Evaluarea Randomizată Prospectivă a Siguranței Integrate a Celecoxib vs. Ibuprofen sau

Naproxen (PRECISION)

Studiul PRECISION este un studiu dublu-orb a siguranței cardiovasculare la pacienții cu osteoartrită (OA) sau artrită reumatoidă (AR), cu risc înalt sau cu risc înalt potențial de boli cardiovasculare, ce compară Celecoxib (200 - 400 mg pe zi) cu Naproxen (750 - 1000 mg pe zi) și Ibuprofen (1800 - 2400 mg pe zi). Obiectivul primar, Tripla Terapie Antiplachetară (TTA), este independent atribuit compus din deces de cauză cardiovasculară (incluzând deces hemoragic), infarct miocardic nefatal și accident vascular cerebral nefatal. Pentru evaluarea non-inferiorității, studiul a fost planificat cu o putere a testului statistic de 80%. Tuturor pacienților li s-a prescris în regim deschis esomeprazol (20 - 40 mg) pentru protecție gastrică. Pacienților aflați în tratament cu doze mici de acid li s-a permis să continue tratamentul cu acesta. La începerea studiului aproximativ jumătate dintre subiecți se aflau în tratament cu acid. Obiectivele secundare și terțiare au inclus urmările cardiovasculare, gastrointestinale și renale. Doza Medie oferită pacienților a fost de 209±37 mg/zi pentru Celecoxib, 2045±246 mg/zi pentru Ibuprofen și 852±103 mg/zi pentru Naproxen.

În ceea ce privește obiectivul primar al studiului, Celecoxib, comparativ cu naproxen sau ibuprofen, a îndeplinit toate cele patru cerințe pre-specificate de non-inferioritate, vezi Tabelul 2.

Celelalte obiective secundare și terțiare atribuite independent au inclus urmările cardiovasculare, gastrointestinale și renale. În adiție, a fost efectuat un sub-studiu pe durata a 4 luni, axat pe efectele celor trei substanțe medicamentoase asupra tensiunii arteriale, măsurată prin monitorizarea în ambulatoriu (MATA).

Tabelul 2. Analiza Primară a Obiectivului Compus Atribuit TTA

Analiza Intenției de Tratament (ITT, până în luna 30)

Celecoxib 100-200 mg Ibuprofen 600-800 mg Naproxen 375-500 mg

de două ori pe zi de trei ori pe zi de două ori pe zi N 8072 8040 7969

Pacienți cu 188 (2,3%) 218 (2,7%) 201 (2,5%)

Evenimente

Comparație în Celecoxib vs. Naproxen Celecoxib vs. Ibuprofen Ibuprofen vs. perechi Naproxen

RR (95% IÎ) 0,93 (0,76, 1,13) 0,86 (0,70, 1,04) 1,08 (0,89, 1,31)

Analiza Intenției de Tratament Modificată (mITT, sub tratament până în luna 43)

Celecoxib 100-200 mg Ibuprofen 600-800 mg Naproxen 375-500 mg

de două ori pe zi de trei ori pe zi de două ori pe zi N 8030 7990 7933

Pacienți cu 134 (1,7%) 155 (1,9%) 144 (1,8%)

Evenimente

Comparație în Celecoxib vs. Naproxen Celecoxib vs. Ibuprofen Ibuprofen vs. perechi Naproxen

RR (95% IÎ) 0,90 (0,72, 1,14) 0,81 (0,64, 1,02) 1,12 (0,889, 1,40)

La nivel general, rezultatele au fost numeric similare în grupurile celecoxib și grupurile comparatoare, pentru obiectivele secundare și terțiare și, în general, nu au existat constatări neașteptate privind siguranța. Luate împreună, studiul PRECISION indică faptul că Celecoxib, la cea mai mică doză aprobată de 100 mg de două ori pe zi, este non-inferior ibuprofenului în doze de 600 - 800 mg de trei ori pe zi sau naproxenului în doze de 375 - 500 mg de două ori pe zi, în ceea ce privește evenimentele adverse cardiovasculare. Riscurile cardiovasculare ale clasei AINS, inclusiv coxibi, sunt dependente de doză, prin urmare, în ceea ce privește obiectivul cardiovascular compus rezultatele obținute pentru celecoxib 200 mg pe zi nu pot fi extrapolate la regimuri de dozare utilizând cea mai mare doză de celecoxib.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ 2-3 ore. Administrarea concomitentă cu alimente (bogate în grăsimi) întârzie absorbţia celecoxibului cu aproximativ 1 oră, rezultând un Tmax de aproximativ 4 ore și o creștere a biodisponibilității de aproximativ 20%.

La voluntarii sănătoși, expunerea sistemică globală (ASC) la celecoxib a fost echivalentă când celecoxibul a fost administrat sub formă de capsule intactă sau cînd conținutul capsulei a fost administrat cu suc de mere. Nu au existat modificări semnificative ale valorilor Cmax, Tmax sau T1/2 după administrarea conținutului capsulei cu suc de mere.

Distribuţie

Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 97% la concentraţiile plasmatice terapeutice, medicamentul nefiind legat preferenţial de eritrocite.

Metabolizare

Metabolizarea celecoxibului este mediată în principal prin intermediul citocromului P450 2C9. În plasma umană au fost identificaţi trei metaboliţi și anume un alcool primar, acidul carboxilic corespunzător şi glucurono-conjugatul acestuia, inactivi din punct de vedere al inhibării COX-1 sau COX-2.

Activitatea citocromului P450 2C9 este redusă la subiecţii cu polimorfism genetic care duce la scăderea activităţii enzimatice, cum sunt genotipurile homozigote pentru polimorfismul CYP2C9*3.

Într-un studiu farmacocinetic cu celecoxib administrat în doză de 200 mg o dată pe zi la voluntari sănătoşi, cu genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3 sau CYP2C9 *3/*3, medianele Cmax şi ASC0-24 ale celecoxibului timp de 7 zile au fost de aproximativ 4 ori mai mari şi, respectiv, de 7 ori mai mari, la subiecţii cu genotip CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. În trei studii separate cu doză unică, care au inclus un număr total de 5 subiecţi cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC 0-24 pentru doza unică a crescut de aproximativ 3 ori faţă de ceea înregistrată la metabolizatorii normali. Se estimează că frecvenţa de apariţie a genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3-1,0% între diferite grupuri etnice.

Celecoxib trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cunoscuţi sau suspectaţi a fi metabolizatori lenţi ai CYP2C9, pe baza antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale CYP2C9 (vezi pct. 4.2).

Nu s-au constatat diferențe clinic semnificative ai parametrilor farmacocinetici ai celecoxibului la vârstnici afro-americani și caucazieni. Concentrația plasmatică a celecoxibului este crescută cu aproximativ 100% la femeile vârstnice (> 65 ani).

Eliminare

Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai puţin de 1% din doza administrată este excretată în urină sub formă nemodificată. Variabilitatea inter-individuală a expunerii la celecoxib este de aproximativ 10 ori. În intervalul de dozare terapeutică, celecoxibul prezintă o farmacocinetică independentă de doză și de timp. Timpul de înjumătățire prin eliminare este de 8-12 ore. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în 5 zile de la inițierea tratamentului.

Insuficienţă renală

Nu există suficientă experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea celecoxibului în cazul insuficienţei renale. Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală, dar este improbabil ca aceasta să fie influenţată în mod semnificativ. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală. Celecoxibul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Insuficienţă hepatică

Faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au Cmax mai mare în medie cu 53% şi ASC mai mare în medie cu 26%. Valorile corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost de 41% şi, respectiv, 146%. Capacitatea de metabolizare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată a fost cel mai bine corelată cu valorile albuminemiei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (cu albumină plasmatică de 25-35 g/l), tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (albumină plasmatică <25 g/l) şi, de aceea, celecoxibul este contraindicat la acest grup de pacienţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele de siguranţă non-clinice nu au indicat niciun risc potenţial pentru om, pe baza studiilor convenţionale de toxicitate după doze repetate, mutagenitate sau carcinogenitate, cu excepţia celor deja menţionate la pct. 4.4, pct. 4.6 și pct. 5.1 ale Rezumatului caracteristicilor produsului.

Celecoxibul, la doze administrate oral de >150 mg/kg şi zi (aproximativ de 2 ori expunerea umană la 200 mg de două ori pe zi, măsurată prin ASC0-24), a provocat o incidenţă crescută de defect septal ventricular, un eveniment rar, şi afectări ale fătului, precum coaste fuzionate, sternebre fuzionate şi sternebre deformate la iepurii trataţi prin organogeneză. S-a observat o creştere dependentă de doză a herniilor diafragmatice la şobolanii cărora li s-au administrat doze orale de colecoxib ≥ 30 mg/kg şi zi (aproximativ de 6 ori expunerea umană pe baza ASC0-24 la 200 mg de două ori pe zi) prin organogeneză. Aceste efecte par a fi datorate inhibării sintezei de prostaglandine. La şobolani, expunerea la celecoxib în faza incipientă a dezvoltării embrionare a dus la pierderea produsului de concepţie pre- şi postnidare şi la rate reduse de supravieţuire a embrionului/fătului.

Celecoxibul este excretat în laptele de şobolan. Într-un studiu peri- şi postnatal la şobolan, au fost observate fenomene de intoxicare a urmaşilor.

Într-un studiu toxicologic cu durata de 2 ani, la indivizii de sex masculin trataţi cu doze mari a fost observată creşterea frecvenţei trombozei la nivelul glandei medulosuprarenale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Aclexa 100 mg capsule

Conţinutul capsulei

Lactoză monohidrat

Povidonă K30

Croscarmeloză sodică

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu (E470b)

Capsula

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Aclexa 200 mg capsule

Conţinutul capsulei

Lactoză monohidrat

Povidonă K30

Croscarmeloză sodică

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu (E470b)

Capsula

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Aclexa 100 mg şi 200 mg capsule:

Blister (PVC/Al): cutie cu 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90 şi 100 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d.,

Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10953/2018/01-08 10954/2018/01-08

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare - Ianuarie 2014

Reînnoirea autorizaţiei - August 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2022