ACID ZOLEDRONIC HOSPIRA 4mg/5ml concentrat soluție perfuzabilă - prospect medicament

M05BA08 acid zoledronic

Medicamentul ACID ZOLEDRONIC HOSPIRA 4mg/5ml conține substanța acid zoledronic , cod ATC M05BA08 - Sistemul musculo-scheletic | Medicamente care afectează structura și mineralizarea oaselor | Bifosfonatii .

Date generale despre ACID ZOLEDRONIC HOSPIRA 4mg/5ml HOSPIRA

Substanța: acid zoledronic

Data ultimei liste de medicamente: 01-01-2019

Codul comercial: W59840001

Concentrație: 4mg/5ml

Forma farmaceutică: concentrat soluție perfuzabilă

Cantitate: 1

Prezentare produs: cutie x1 flac cu capacitate de 5ml din plastic cu dop bromobutil acoperit cu un strat de fluoropolimer si capac din al cu componenta flip-off

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: HOSPIRA ENTERPRISES B.V. - OLANDA

APP deținător: PFIZER EUROPE MA EEIG - BELGIA

Număr APP: 800/2012/02

Valabilitate: 3 ani

Concentrațiile disponibile pentru acid zoledronic

4mg, 4mg/100ml, 4mg/5ml, 5mg, 5mg/100ml

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu acid zoledronic

Conținutul prospectului pentru medicamentul ACID ZOLEDRONIC HOSPIRA 4mg/5ml concentrat soluție perfuzabilă

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Acid zoledronic Hospira 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon a 5 ml concentrat conţine acid zoledronic 4 mg (sub formă de monohidrat).

Un ml concentrat conţine acid zoledronic 0,8 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril)

Soluţie limpede şi incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

 Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie la nivel osos sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţi adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă.

 Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT).

4.2 Doze şi mod de administrare

Acidul zoledronic trebuie prescris şi administrat pacienţilor numai de către medici cu experienţă în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor. Pacienţilor trataţi cu acid zoledronic trebuie să li se furnizeze prospectul şi cardul pacientului.

Doze

Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă

Adulţi şi vârstnici

Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu avansat cu implicare osoasă este de 4 mg acid zoledronic la interval de 3 până la 4 săptămâni.

De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu 500 mg şi vitamina D 400 UI.

Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină cont de faptul că debutul efectului tratamentului apare la 2-3 luni.

Tratamentul HIT

Adulţi şi vârstnici

Doza recomandată în hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥ 12,0 mg/dl sau 3,0 mmol/l) este de o singură doză de acid zoledronic 4 mg.

Insuficienţă renală

HIT:

Tratamentul cu acid zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie indusă de tumori şi insuficienţă renală severă trebuie luat în considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemia > 400 µmol/l sau > 4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu HIT cu creatininemie < 400 µmol/l sau < 4,5 mg/dl (vezi pct. 4.4).

Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă:

Când este iniţiat tratamentul cu acid zoledronic la pacienţii cu mielom multiplu sau leziuni osoase metastatice provenind din tumori solide, trebuie determinate creatininemia şi clearance-ul creatininei (Clcr). Clcr este calculat pe baza creatininemiei, utilizând formula Cockcroft-Gault. Acidul zoledronic nu este recomandat pacienţilor care prezintă insuficienţă renală severă înaintea iniţierii tratamentului, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin Clcr < 30 ml/min. În studiile clinice efectuate cu acid zoledronic, pacienţii cu creatininemia > 265 μmol/l sau > 3,0 mg/dl au fost excluşi.

La pacienţii cu metastaze osoase care prezintă insuficienţă renală uşoară până la moderată înainte de începerea tratamentului, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin Clcr 30-60 ml/min, este recomandată următoarea doză de acid zoledronic (vezi, de asemenea, pct. 4.4):

Clearance-ul iniţial al creatininei (ml/min) Doza de acid zoledronic recomandată*

> 60 4,0 mg acid zoledronic 50-60 3,5 mg* acid zoledronic 40-49 3,3 mg* acid zoledronic 30-39 3,0 mg* acid zoledronic

* Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg*oră/l) (Clcr = 75 ml/min). Se anticipează că administrarea de doze reduse la pacienţii cu insuficienţă renală va realiza aceeaşi ASC ca cea observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.

După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de acid zoledronic, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile clinice, deteriorarea renală a fost definită după cum urmează:

 Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (< 1,4 mg/dl sau < 124 μmol/l), o creştere de 0,5 mg/dl sau 44 μmol/l;  Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 μmol/l), o creştere de 1,0 mg/dl sau 88 μmol/l.

În studiile clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a revenit la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu acid zoledronic trebuie reluat cu aceeaşi doză ca cea administrată anterior întreruperii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Mod de administrare
Administrare intravenoasă.

Acid zoledronic Hospira concentrat pentru soluție perfuzabilă, diluat ulterior în 100 ml (vezi pct. 6.6), trebuie administrat sub forma unei perfuzii unice, într-un interval de minimum 15 minute.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă doze reduse de acid zoledronic (vezi pct. 'Doze” de mai sus şi pct. 4.4).

Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Acid zoledronic Hospira

Se extrage un volum corespunzător de concentrat, după cum urmează:

- 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg - 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg - 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Cantitatea de concentrat extrasă trebuie diluată cu 100 ml soluţie injectabilă sterilă de clorură de sodiu 0,9% m/v (vezi secțiunea 4.4) sau soluţie injectabilă de glucoză 5% m/v. Doza trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă, cu durata de cel puţin 15 minute.

Acid zoledronic Hospira nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile care conţin calciu sau alţi cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat şi trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică, printr-o linie separată de perfuzare.

Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înaintea şi în timpul administrării Acid zoledronic Hospira.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Alăptare (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalităţi

Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea acidului zoledronic, în scopul asigurării că aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat.

Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.

Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi magneziemia, trebuie atent supravegheaţi după începerea tratamentului cu acid zoledronic. Dacă apare hipocalcemie, hipofosfatemie sau hipomagneziemie, poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu suplimente. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă renală şi, ca urmare, trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.

Pentru osteoporoză şi pentru tratamentul bolii Paget osoase sunt disponibile şi alte medicamente care conţin acid zoledronic ca substanţă activă. Pacienţii trataţi cu Acid zoledronic Hospira nu trebuie trataţi concomitent cu astfel de medicamente sau orice alţi bifosfonaţi, deoarece efectele combinate ale acestor medicamente nu sunt cunoscute.

Insuficienţă renală

Pacienţii cu HIT şi semne de deteriorare a funcţiei renale trebuie evaluaţi adecvat, având în vedere dacă beneficiul potenţial al continuării tratamentului cu acid zoledronic depăşeşte riscul potenţial.

Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă în vedere faptul că instalarea efectului tratamentului se face în 2-3 luni.

Administrarea de acid zoledronic a fost asociată cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, preexistenţa insuficienţei renale, administrări repetate de acid zoledronic şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea altor medicamente cu potenţial nefrotoxic. Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un interval de 15 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorarea funcţiei renale, progresia insuficienţei renale şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg. Creşteri ale creatininemiei pot să apară la unii pacienţi în cazul administrării cronice a dozelor recomandate de acid zoledronic pentru prevenirea manifestărilor osoase, dar cu o frecvenţă mai redusă.

Înaintea administrării fiecărei doze de acid zoledronic, pacienţilor trebuie să le fie determinată creatininemia. La începutul tratamentului la pacienţii cu metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, sunt recomandate doze mai scăzute de acid zoledronic. La pacienţii care prezintă semne ale unei deteriorări evidente a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de acid zoledronic trebuie întreruptă. Administrarea de acid zoledronic trebuie reluată numai atunci când creatininemia revine la aproximativ 10% din valoarea iniţială. Tratamentul cu acid zoledronic trebuie reluat cu aceeaşi doză ca cea administrată anterior întreruperii tratamentului.

Din cauza potenţialului impact al acidului zoledronic asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (definită în studiile clinice prin creatininemie ≥ 400 μmol/l sau ≥ 4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi ≥ 265 μmol/l sau ≥ 3,0 mg/dl pentru pacienţii cu cancer şi respectiv cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), nu este recomandată utilizarea acidului zoledronic la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Insuficienţă hepatică

Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.

Osteonecroză
Osteonecroză de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată mai puţin frecvent în studii clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic. Experiența de după punerea pe piață și din literatura de specialitate sugerează o frecvență mai mare a raportărilor OM în funcție de tipul tumorii (cancer mamar în stadiu avansat, mielom multiplu). Un studiu a indicat faptul că incidența OM a fost mai mare la pacienții cu mielom comparativ cu alte tipuri de cancer (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate, cu excepţia situaţiilor considerate urgenţe medicale. Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate de prevenţie şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori concomitenţi de risc.

Următorii factori de risc trebuie luaţi în considerare la evaluarea riscului unui pacient de a dezvolta osteonecroză de maxilar:  Potenţa bifosfonatului (risc mai mare în cazul substanţelor extrem de potente), modul de administrare (risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de bifosfonat.

 Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat.  Terapii concomitente: chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei (vezi pct. 4.5), radioterapie la nivelul capului şi gâtului, administrare de corticosteroizi.  Antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proceduri dentare invazive (de exemplu, extracţii dentare) şi proteze dentare montate necorespunzător.

Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu acid zoledronic.

Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă reflecţie şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu acid zoledronic. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonat reduce riscul de osteonecroză de maxilar. Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid zoledronic, până când boala se rezolvă şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.

Osteonecroza la nivelul altor părți anatomice

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.

Suplimentar, au existat raportări sporadice privind osteonecroza la nivelul altor părți anatomice, inclusiv șold și femur, cu precădere la pacienți adulți, cu cancer, tratați cu Acid zoledronic Hospira .

Dureri musculo-scheletice

În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare puternice şi ocazional incapacitante la pacienţii cărora li se administrează acid zoledronic. Cu toate acestea, astfel de raportări au fost rare. Timpul scurs până la declanşarea simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni de la începerea tratamentului. Majoritatea pacienţilor au prezentat o ameliorare a simptomelor după încetarea tratamentului. La un grup de pacienţi simptomele au reapărut la reluarea tratamentului cu acid zoledronic sau cu un alt bifosfonat.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar ca urmare a unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi, la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Hipocalcemie

S-a raportat hipocalcemie la pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Secundar cazurilor de hipocalcemie severă au fost raportate aritmie şi reacţii adverse neurologice (inclusiv convulsii, hipoestezie şi tetanie). Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În unele cazuri, hipocalcemia poate avea potenţial letal (vezi pct. 4.8). Se recomandă precauţie când acidul zoledronic este administrat concomitent cu medicamente cunoscute a cauza hipocalcemie, deoarece acestea pot avea un efect sinergic care duce la apariţia hipocalcemiei severe (vezi pct. 4.5). Trebuie măsurate valorile calciului plasmatic şi trebuie corectată hipocalcemia înainte de a iniţia tratamentul cu acid zoledronic. Pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi vitamina D în mod adecvat.

Excipienți

Acest produs medicinal conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe unitate dozată. Pacienții cu dietă cu conținut scăzut în sodiu, pot fi informați că acest produs medicinal este practic “fără sodiu”.

Acest produs medicinal poate fi diluat cu soluții ce conțin sodiu (vezi secțiunea 4.2) și aceasta trebuie avut în mod special în vedere la cantitatea totală de sodiu din toate sursele ce vor fi administrate pacientului.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

În studiile clinice, acidul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice, diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic. In vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă enzimele citocromului P450 uman (vezi pct. 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide, calcitonină sau diuretice de ansă, deoarece aceste substanţe active pot avea efect aditiv, determinând o scădere a calcemiei pentru perioade mai lungi decât cele necesare (vezi pct.4.4).

Se recomandă prudenţă în cazul în care acidul zoledronic se utilizează concomitent cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei hipomagneziemiei.

La pacienţii cu mielom multiplu, riscul de disfuncţie renală poate fi crescut atunci când acidul zoledronic este administrat în asociere cu talidomidă.

Se recomandă precauţie la administrarea de Acid zoledronic Hospira cu medicamente antiangiogene, deoarece s-a observat creşterea incidenţei OM la pacienţii trataţi concomitent cu aceste medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la gravide. Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid zoledronic au evidenţiat efecte toxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Acidul zoledronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Femeilor cu potenţial fertil trebuie să li se recomande să evite să rămână gravide.

Alăptarea

Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om. Acidul zoledronic este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pent ru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor şi generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de inhibarea metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un efect al clasei bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au împiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Reacţiile adverse, cum sunt ameţeli şi somnolenţă, pot avea o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, în cazul administrării acidului zoledronic, trebuie luate măsuri de precauţie pentru conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În trei zile de la administrarea acidului zoledronic, a fost raportată frecvent o reacţie de fază acută, cu simptome incluzând dureri osoase, febră, oboseală, artralgie, mialgie, rigiditate şi artrită cu edemaţiere ulterioară a articulaţiilor; aceste simptome dispar, de obicei, în câteva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate).

Riscurile majore identificate asociate administrării acidului zoledronic în indicaţiile aprobate sunt următoarele:

Insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie, fibrilaţie atrială, anafilaxie, boală pulmonară interstiţială. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri identificate sunt indicate în Tabelul 1.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost constate în cursul studiilor clinice şi raportate după punerea pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu doza de acid zoledronic 4 mg:

Tabelul 1

Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, primele fiind cele mai frecvente, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente: Anemie

Mai puţin Trombocitopenie, leucopenie frecvente:

Rare: Pancitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin Reacţie de hipersensibilitate frecvente:

Rare: Angioedem

Tulburări psihice

Mai puţin Anxietate, tulburări ale somnului frecvente:

Rare: Confuzie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: Cefalee

Mai puţin Ameţeli, parestezie, disgeuzie, hipoestezie, hiperestezie, tremor, frecvente: somnolenţă

Foarte rare: Convulsii, hipoestezie şi tetanie (secundare hipocalcemiei)

Tulburări ocular

Frecvente: Conjunctivită

Mai puţin Vedere înceţoşată, sclerită şi inflamaţie la nivelul orbitelor frecvente:

Rare: Uveită

Foarte rare: Episclerită

Tulburări cardiace

Mai puţin Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, fibrilaţie atrială, frecvente: hipotensiune arterială care duce la sincopă sau colaps circulator Rare: Bradicardie, aritmie cardiacă (secundară hipocalcemiei)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin Dispnee, tuse, bronhoconstricţie frecvente:

Rare: Boală pulmonară interstiţială

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Greaţă, vărsături, apetit alimentar redus

Mai puţin Diaree, constipaţie, dureri abdominale, dispepsie, stomatită, xerostomie frecvente:

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin Prurit, erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate eritematoase şi maculare), frecvente: hipersudoraţie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: Dureri osoase, mialgie, artralgie, durere generalizată

Mai puţin Spasme musculare, osteonecroză de maxilar frecvente:

Foarte rare Osteonecroză a canalului auditiv extern (reacții adverse specifice clasei bifosfonaților) și osteonecoză la nivelul altor părți anatomice, inclusiv femur și șold Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente: Insuficienţă renală

Mai puţin Insuficienţă renală acută, hematurie, proteinurie frecvente:

Rare Sindrom Fanconi dobândit

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: Febră, sindrom de tip gripal (incluzând oboseală, frisoane, stare generală de rău şi eritem facial tranzitoriu)

Mai puţin Astenie, edem periferic, reacţii la locul de injectare (incluzând durere, frecvente: iritaţie, edem, induraţie), dureri toracice, creştere în greutate, reacţie anafilactică/şoc, urticarie Rare: Artrită şi edemaţiere a articulaţiilor ca simptom al reacţiei de fază acută

Investigaţii diagnostice

Foarte Hipofosfatemie frecvente:

Frecvente: Creatininemie şi uremie crescute, hipocalcemie

Mai puţin Hipomagneziemie, hipokaliemie frecvente:

Rare: Hiperkaliemie, hipernatremie

Descrierea anumitor reacţii adverse
Insuficienţă renală

Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Într-o analiză globală a datelor de siguranţă provenite din studii de înregistrare a acidului zoledronic pentru prevenirea evenimentelor aferente sistemului osos la pacienţi cu neoplazii avansate, care implică sistemul osos, frecvenţa reacţiilor adverse de insuficienţă renală, suspectate a fi asociate cu administrarea de acid zoledronic (reacţii adverse) a fost după cum urmează: mielom multiplu (3,2%), neoplasm de prostată (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide (3,2%). Factorii care pot creşte potenţialul de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratare, insuficienţă renală preexistentă, administrări repetate de acid zoledronic sau alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea concomitentă a medicamentelor cu potenţial nefrotoxic sau utilizarea unui interval de perfuzare mai scurt decât cel recomandat în prezent. Deteriorarea renală, progresia până la insuficienţă renală şi necesitatea instituirii procedurii de dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză de maxilar

Cazuri de osteonecroză (de maxilar) au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul zoledronic (vezi pct. 4.4). Multora dintre aceşti pacienţi li s-au administrat chimioterapie şi corticosteroizi şi au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită. Majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii dentare sau alte tipuri de chirurgie dentară.

Fibrilaţie atrială

În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an faţă de placebo în tratamentul osteoporozei post-menopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa reacţiilor adverse grave constând în fibrilaţie atrială a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 0,6% (22 din 3852) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul acestui studiu nu a fost observat în alte studii efectuate cu acid zoledronic, inclusiv în cele în care s-a administrat doza de acid zoledronic 4 mg la interval de 3-4 săptămâni la pacienţi cu neoplasm. Mecanismul din spatele incidenţei crescute a fibrilaţiilor atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.

Reacţia de fază acută

Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome care includ febră, mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree, artralgie şi artrită cu edemaţiere ulterioară a articulaţiilor. Debutul are loc la ≤ 3 zile după perfuzarea acidului zoledronic, iar reacţia este descrisă şi folosind termenii de simptome 'pseudo-gripale” sau 'post-doză”.

Fracturi femurale atipice

În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (frecvenţă rară):

Fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bifosfonaţilor).

Reacţii adverse asociate hipocalcemiei

Hipocalcemia reprezintă un risc important, identificat ca fiind asociat cu administrarea de acid zoledronic în indicaţiile aprobate. Pe baza revizuirii atât a studiului clinic, cât şi a cazurilor raportate după punerea pe piaţă, există suficiente dovezi pentru a susţine asocierea dintre tratamentul cu acid zoledronic, evenimentul raportat, hipocalcemie, şi apariţia secundară a aritmiei cardiace. Mai mult, există dovezi ale unei asocieri între hipocalcemie şi evenimentele neurologice secundare raportate la aceste cazuri, inclusiv convulsii, hipoestezie şi tetanie (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S-a raportat administrarea accidentală a unor doze de acid zoledronic de până la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate (vezi pct. 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie, deoarece s-au observat disfuncţie renală (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale valorilor concentraţiilor plasmatice aleelectroliţilor (inclusiv calciu, fosfor şi magneziu). În eventualitatea unei hipocalcemii, trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie, atunci când este indicat din punct de vedere clinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul

ATC: M05BA08

Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă la nivel osos. Acidul zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.

Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este încă elucidat. În studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia osoasă fără a avea efecte defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului.

În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de asemenea, mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în tratamentul metastazelor osoase. Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice:

- In vivo: inhibare a resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase, făcând-o mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiune antiangiogenă şi acţiune analgezică. - In vitro: inhibare a proliferării osteoblastice, acţiune citostatică directă şi pro-apoptotică asupra celulelor tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiune anti- adezivă/anti-invazivă.

Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă

Primul studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat a comparat administrarea dozei de acid zoledronic 4 mg cu placebo în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de prostată. Doza de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o modificare osoasă (MO), a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa anuală a evenimentelor per pacient - procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36% în grupul de tratament cu doza de acid zoledronic 4 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat doza de acid zoledronic 4 mg au raportat creşteri mai mici ale durerii decât cei cărora li s-a administrat placebo, iar diferenţele au devenit semnificative în lunile 3, 9, 21 şi 24. Puţini pacienţi trataţi cu doza de acid zoledronic 4 mg au prezentat fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai puţin pronunţate la pacienţii cu leziuni blastice. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 2.

În al doilea studiu care a inclus pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau neoplasmul de prostată, doza de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o MO, a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de morbiditate scheletică. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 30,7% în grupul de tratament cu doza de acid zoledronic 4 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează terapie hormonală)

Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă

acid Placebo acid Placebo acid Placebo zoledronic zoledronic zoledronic 4 mg 4 mg 4 mg N 214 208 214 208 214 208

Procentul 38 49 17 25 26 33 pacienţilor cu

MO (%)

Valoarea p 0,028 0,052 0,119

Timpul median 488 321 NA NA NA 640 până la MO (zile)

Valoarea p 0,009 0,020 0,055

Procentul 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 morbidităţii scheletice

Valoarea p 0,005 0,023 0,060

Reducerea 36 - NApl NApl NApl NApl riscului de evenimente multiple** (%)

Valoarea p 0,002 NApl NApl

* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale ** Repezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul tratamentului NA Neatins NApl Neaplicabil Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau neoplasmul de prostată)

Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă

acid Placebo acid Placebo acid Placebo zoledronic zoledronic zoledronic 4 mg 4 mg 4 mg N 257 250 257 250 257 250

Procentul 39 48 16 22 29 34 pacienţilor cu

MO (%)

Valoarea p 0,039 0.064 0.173

Timpul 236 155 NA NA 424 307 median până la MO (zile)

Valoarea p 0,009 0,020 0,079

Procentul 1,74 2,7,39 0,63 1,24 1,89 morbidităţii scheletice

Valoarea p 0,012 0,066 0,099

Reducerea 30,7 - NApl NApl NApl NApl riscului de evenimente multiple** (%)

Valoarea p 0,003 NApl NApl

* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului NA Neatins NApl Neaplicabil Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, a fost comparată administrarea dozelor de acid zoledronic 4 mg sau pamidronat 90 mg, la interval de 3 până la 4 săptămâni, la pacienţii cu mielom multiplu sau neoplasm mamar cu cel puţin o leziune osoasă. Rezultatele au demonstrat că doza de acid zoledronic 4 mg a prezentat o eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în prevenirea MO. Analiza evenimentelor multiple a evidenţiat reducerea semnificativă a riscului, cu 16%, la pacienţii trataţi cu doza de acid zoledronic 4 mg comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat pamidronat. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm mamar şi mielom multiplu)

Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă

acid Pamidronat acid Pamidronat acid Pamidronat zoledronic 90 mg zoledronic 90 mg zoledronic 90 mg 4 mg 4 mg 4 mg N 561 555 561 555 561 555

Procentul 48 52 37 39 19 24 pacienţilor cu

MO (%)

Valoarea p 0,198 0,653 0,037

Timpul 376 356 NA 714 NA NA median până la MO (zile)

Valoarea p 0,15,672 0,026

Procentul 1,04 1,39 0,.53 0,60 0,47 0,71 morbidităţii scheletice

Valoarea p 0,084 0,614 0,015

Reducerea 16 - NApl NApl NApl NApl riscului de evenimente multiple** (%)

Valoarea p 0,030 NApl NApl

* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale ** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului NA Neatins NApl Neaplicabil De asemenea, doza de acid zoledronic 4 mg a fost investigată într-un studiu dublu orb, randomizat, placebo controlat, care a inclus 228 pacienţi diagnosticaţi cu metastaze osoase, dezvoltate ca urmare a neoplasmului mamar, pentru a evalua efectul avut de acidul zoledronic asupra procentului manifestărilor osoase (MO), calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând hipercalcemia şi modificat pentru fracturi anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s-a administrat doza de acid zoledronic 4 mg sau placebo la interval de patru săptămâni, timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi uniform în grupurile de tratament cu acid zoledronic şi administrare de placebo.

Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost de 0,628 în grupul de tratament cu acid zoledronic şi de 1,096 în grupul la care s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând calcemia) a fost de 29,8% în grupul tratat cu acid zoledronic comparativ cu 49,6% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0,003). Timpul median până la apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului în grupul tratat cu acid zoledronic şi a fost semnificativ prelungit comparativ cu grupul cu administrare de placebo (p=0,007). Într-o analiză a evenimentelor multiple, doza de acid zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41% (rată de risc=0,59, p=0,019), comparativ cu placebo.

În grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor durerii (utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED) comparativ cu grupul cu administrare de placebo, la 4 săptămâni şi la fiecare moment ulterior de evaluare din timpul studiului (Figura 1). Pe toată perioada de evaluare, în grupul tratat cu acid zoledronic, scorul durerii a fost sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de o tendinţă de scădere a scorului utilizării analgezicelor.

Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele semnificative statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg comparativ cu placebo) sunt marcate (*p<0,05) Placebo

Acid Zoledronic

Timpul de studiu (săptămâni)

Studiul CZOL446EUS122/SWOG

Obiectivul principal al acestui studiu de observație a fost estimarea incidenței cumulate a osteonecrozei de maxilar (OM) la 3 ani, la pacienții cu neoplazie, cu metastaze osoase, cărora le-a fost administrat acid zoledronic. În scopul optimei reprezentări a serviciilor de sănătate asigurate atât de mediul academic cȃt și de cel comunitar, în funcție de indicațiile clinice, s-a administrat un alt tratament oncologic, terapia de inhibare a activităţii osteoclastelor și intervenţie stomatologică. A fost recomandată o examinare dentară inițială, fără ca aceasta să fie obligatorie.

În rândul celor 3491 pacienți evaluabili, au fost confirmate 87 cazuri de diagnostic OM. Incidența generală cumulată estimată a OM confirmată, la 3 ani, a fost de 2,8% (IÎ 95%: 2,3-3,5%). Incidențele au fost 0,8% în anul 1 și 2,0% în anul 2. Incidențele OM confirmată la 3 ani au fost cele mai ridicate la pacienții cu mielom (4,3%) și cele mai reduse la pacienții cu cancer mamar (2,4%). Cazurile de OM confirmată au fost statistic semnificativ mai multe la pacienții cu mielom multiplu (p=0,03) decât la celelalte cazuri de cancer combinate.

Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT

Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic este caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I, la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficace testate au avut valori în intervalul cuprins între 1,2-2,5 mg.

Modificări medii ale scorurilor

RED faţă de valoarea iniţială

Pentru a evalua efectele acidului zoledronic comparativ cu doza de pamidronat 90 mg, rezultatele a două studii pivot multicentrice efectuate la pacienţi cu HIT au fost combinate într-o analiză planificată anterior. A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în Ziua 4 pentru doza de acid zoledronic 8 mg şi în Ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic 4 mg şi 8 mg. Au fost observate următoarele procente de răspuns:

Tabelul 5: Proporţia, pe zile, a pacienţilor cu HIT, care au răspuns complet în studiile combinate

Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10

Acid zoledronic 4 mg 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)* (N=86)

Acid zoledronic 8 mg 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)* (N=90)

Pamidronat 90 mg 33,3% 63,6% 69,7% (N=99)

*Valorile p în comparaţie cu pamidronat Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere (creşterea din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie ≥ 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la 40 zile la pacienţii trataţi cu acid zoledronic comparativ cu 17 zile la cei trataţi cu doza de pamidronat 90 mg (valori p: 0,001 pentru doza de acid zoledronic 4 mg şi 0,007 pentru doza de acid zoledronic 8 mg). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între cele două doze de acid zoledronic.

În studiile clinice, la 69 pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial (acid zoledronic 4 mg, 8 mg sau pamidronat 90 mg) s-a reluat tratamentul cu doza de acid zoledronic 8 mg. Procentul de răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece la aceşti pacienţi tratamentul s-a reluat numai cu doza de 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită comparaţia cu doza de acid zoledronic 4 mg.

În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidronat 90 mg) a fost similar în ceea ce priveşte tipul şi gravitatea.

Copii şi adolescenţi

Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost comparate cu administrarea intravenoasă de pamidronat în cadrul unui studiu internaţional, multicentric, randomizat, deschis cu 74 şi 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de monitorizare de 4-9 săptămâni, timp în care au fost administrate suplimente care conţin vitamina D şi calciu elementar timp de cel puţin 2 săptămâni. În cadrul programului clinic, pacienţilor cu vârsta de 1 la < 3 ani li s-a administrat doza de acid zoledronic 0,025 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la interval de 3 luni, iar pacienţilor cu vârsta de la 3 la 17 ani li s-a administrat doza de acid zoledronic 0,05 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuat un studiu extins pentru a cerceta siguranţa generală şi renală pe termen lung a acidului zoledronic administrat o dată sau de două ori pe an, pe o perioadă extinsă de tratament de 12 luni, la copii şi adolescenţi care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu pamidronat, în cadrul studiului principal.

Criteriul final principal al studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a densităţii minerale osoase (DMO) în zona lombară, după 12 luni de tratament. Efectele estimate ale tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de robust pentru a stabili non-inferioritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special, nu există dovezi clare ale eficacităţii privind incidenţa fracturilor sau privind durerea. Au fost raportate evenimente adverse constând în fracturi ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14% (tibie) dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic, faţă de 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu pamidronat, diagnosticaţi cu osteogenesis imperfecta severă, indiferent de tipul bolii şi cauzalitate, totuşi, incidenţa generală a fracturilor a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid zoledronic şi cei trataţi cu pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76). Interpretarea riscului de fracturi este dificilă din cauza faptului că fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, ca parte a evoluţiei bolii.

Tipurile de reacţii adverse observate la această grupă de pacienţi au fost similare celor observate anterior la pacienţi adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat care implică sistemul osos (vezi pct. 4.8). Reacţiile adverse enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 6. Se foloseşte următoarea clasificare convenţională: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 6: Reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă1

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: Cefalee

Tulburări cardiace

Frecvente: Tahicardie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: Rinofaringită

Tulburări gastro-intestinale

Foarte Vărsături, greaţă frecvente:

Frecvente: Durere abdominală

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: Durere la nivelul extremităţilor, artralgie, durere musculo-scheletală

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte Febră, oboseală frecvente:

Frecvente: Reacţie de fază acută, durere

Investigaţii diagnostice

Foarte Hipocalcemie frecvente:

Frecvente: Hipofosfatemie

1 Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe < 5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi s-a arătat că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă bine stabilit al acidului zoledronic (vezi pct. 4.8).

La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă, acidul zoledronic pare să fie asociat cu riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută, hipocalcemie şi tahicardie inexplicabilă, în comparaţie cu pamidronatul, dar această diferenţă s-a redus după perfuziile ulterioare.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine acid zoledronic la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori şi prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg, ca doză unică sau doze repetate, la 64 pacienţi, a furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au dovedit a fi independente de doză.

După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţiile plasmatice ale acidului zoledronic cresc rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere rapidă până la < 10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi < 1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară prelungită, de concentraţii plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiilor plasmatice maxime înainte de administrarea celei de a doua perfuzii cu acid zoledronic din Ziua 28.

Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87 ore, urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2γ de 146 ore. După administrarea de doze repetate de acid zoledronic, la intervale de 28 zile, nu a existat o acumulare a acidului zoledronic în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemetabolizat pe cale renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este legată în principal la nivelul ţesutului osos. De la nivelul ţesutului osos, această cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale renală. Clearance-ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este influenţat de sex, vârstă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice a acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.

Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum s-

a observat şi pentru alţi bifosfonaţi.

Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau cu insuficienţă hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu prezintă procese de biotransformare şi, în studiile efectuate la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în materiile fecale, sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic.

Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, clearance-ul renal reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi 143 ml/min) la cei 64 pacienţi cu neoplasm înrolaţi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că pentru un pacient cu clearance-ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau de 50 ml/min (insuficienţă renală moderată), clearance-ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic ar fi de 37% sau respectiv de 72%, din cel al unui pacient cu clearance-ul creatininei de 84 ml/min. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt disponibile numai date farmacocinetice limitate.

În cadrul unui studiu in vitro, acidul zoledronic a prezentat o afinitate scăzută pentru celulele din sângele uman, cu un raport mediu al concentraţiei sânge-plasmă de 0,59 într-un interval al concentraţiei de 30 ng/ml până la 5000 ng/ml. Legarea de proteinele plasmatice este scăzută, cu fracţia nelegată variind între 60% la administrarea a 2 ng/ml până la 77% la administrarea a 2000 ng/ml de acid zoledronic.

Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi

Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesia imperfecta severă sugerează faptul că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani este similară cu cea observată la adulţii cărora li s-au administrat doze echivalente, exprimate în mg/kg. Vârsta, masa corporală, sexul şi clearance-ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la acid zoledronic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută

Cea mai mare doză unică non-letală administrată intravenos a fost de 10 mg/kg la şoarece şi de 0,6 mg/kg la şobolan.

Toxicitate subcronică şi cronică

Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos la câine, în doze de până la 0,02 mg/kg pe zi, timp de 4 săptămâni. De asemenea, administrarea subcutanată la şobolan a dozei de 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă la câine a dozei de 0,005 mg/kg la intervale de 2-3 zile, timp de până la 52 săptămâni, au fost bine tolerate.

Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea spongioasei primare în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape toate dozele administrate, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei active.

În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse (NOAEL) cumulative, în studiile cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studiile cu doze repetate, cu durata de până la o lună (0,06-0,6 mg/kg şi zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc cea mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care se apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte toxice în alte organe, incluzând tractul gastro-intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la locul injectării intravenoase.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Acidul zoledronic s-a dovedit teratogen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi la iepure nu a apărut niciun efect teratogen sau fetotoxic, s-a observat toxicitate maternă. La şobolan s- a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg).

Potenţial mutagen şi carcinogen

Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.

6. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol

Citrat de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Pentru a evita potenţialele incompatibilităţi, Acid zoledronic Hospira trebuie diluat cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie injectabilă de glucoză 5% m/v.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu sau alte soluţii perfuzabile care conţin cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat, ci trebuie administrat intravenos, singur, printr- o linie de perfuzare separată.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani După diluare: din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată pentru perfuzie trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpii şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului, iar soluţia poate fi păstrată la frigider nu mai mult de 24 de ore, la 2°C - 8°C. Soluţia păstrată la frigider trebuie adusă apoi la temperatura camerei anterior administrării.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare a soluţiei pentru perfuzare după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon cu capacitatea de 6 ml din sticlă transparentă tip I sau flacon cu capacitatea de 5 ml din plastic, cu dop din brombutil, acoperit cu un strat de fluoropolimer şi capac din aluminiu cu componentă 'flip- off”.

Mărimea ambalajului

Acid zoledronic Hospira este comercializat în cutii conţinând 1 flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Înainte de administrare, 5,0 ml concentrat dintr-un flacon sau volumul de concentrat extras conform necesarului trebuie apoi diluat cu 100 ml de soluţie perfuzabilă care nu conţine calciu (soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie injectabilă de glucoză 5% m/v).

Informaţii suplimentare privind manipularea Acid zoledronic Hospira, inclusiv instrucţiuni privind prepararea dozelor reduse, sunt furnizate la pct. 4.2.

Trebuie respectate tehnicile aseptice în timpul pregătirii perfuziei. Numai pentru utilizare unică.

Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule sau modificări de culoare.

Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să nu elimine Acid zoledronic Hospira neutilizat pe calea apei menajere.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/800/001

EU/1/12/800/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 19 Noiembrie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 24 August 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europenepentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu