ACID ZOLEDRONIC FRESENIUS KABI 4mg/5ml concentrat soluție perfuzabilă - prospect medicament

M05BA08 acid zoledronic

Medicamentul ACID ZOLEDRONIC FRESENIUS KABI 4mg/5ml conține substanța acid zoledronic , cod ATC M05BA08 - Sistemul musculo-scheletic | Medicamente care afectează structura și mineralizarea oaselor | Bifosfonatii .

Date generale despre ACID ZOLEDRONIC FRESENIUS KABI 4mg/5ml FRESENIUS

Substanța: acid zoledronic

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2024

Codul comercial: W59090002

Concentrație: 4mg/5ml

Forma farmaceutică: concentrat soluție perfuzabilă

Cantitate: 4

Prezentare produs: cutie x4 flac din pp incolora inchis x4 mg/5ml conc pt sol perf

Tip produs: generic

Preț: 692.78 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: FRESENIUS KABI AUSTRIA GMBH - AUSTRIA

APP deținător: FRESENIUS KABI ROMANIA S.R.L. - ROMANIA

Număr APP: 11263/2018/02

Valabilitate: 30 luni-dupa ambalarea pt. comercializare; dupa dilutie-se utilizeaza imediat

Concentrațiile disponibile pentru acid zoledronic

4mg, 4mg/100ml, 4mg/5ml, 5mg, 5mg/100ml

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu acid zoledronic

Listele de compensare pentru ACID ZOLEDRONIC FRESENIUS KABI 4mg/5ml FRESENIUS

PNS 3 (C2) - PNS oncologie

Preț

Coplată

Plată pacient

692.78 RON

530.45 RON

162.33 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ACID ZOLEDRONIC FRESENIUS KABI 4mg/5ml concentrat soluție perfuzabilă

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Acid zoledronic Fresenius Kabi 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic 4 mg (sub formă de monohidrat).

Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic (sub formă de monohidrat) 0,8 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Soluţie limpede şi incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

- Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie la nivel osos sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă;

- Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT).

4.2 Doze şi mod de administrare

Acid zoledronic Fresenius Kabi trebuie prescris şi administrat pacienţilor numai de către medici cu experienţă în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor. Pacienţilor trataţi cu Acid zoledronic Fresenius Kabi trebuie să li se furnizeze prospectul şi cardul pacientului.

Doze

Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă

Adulţi şi vârstnici

Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă, este de 4 mg acid zoledronic, la interval de 3 până la 4 săptămâni.

De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu 500 mg şi vitamina D 400 UI.

Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină cont de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.

Tratamentul HIT

Adulţi şi vârstnici

Doza recomandată în caz de hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥12,0 mg/dl sau 3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic 4 mg.

Insuficienţă renală

HIT:

Tratamentul cu Acid zoledronic Fresenius Kabi la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie luat în considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemia >400 μmol/l sau >4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu HIT a căror creatininemie este <400 μmol/l sau <4,5 mg/dl (vezi pct. 4.4).

Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă:

Când este iniţiat tratamentul cu Acid zoledronic Fresenius Kabi la pacienţii cu mielom multiplu sau leziuni osoase metastatice provenind din tumori solide, trebuie determinate creatininemia şi clearance-ul creatininei (Clcr). Clcr este calculat pe baza creatininemiei, utilizând formula Cockcroft- Gault. Acid zoledronic Fresenius Kabi nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă renală severă înaintea iniţierii tratamentului care, pentru această grupă de pacienţi, este definită prin Clcr <30 ml/min. În studiile clinice efectuate cu acid zoledronic, pacienţii cu creatininemia >265 μmol/l sau >3,0 mg/dl au fost excluşi.

La pacienţii cu metastaze osoase care înainte de începerea tratamentului prezintă insuficienţă renală uşoară până la moderată, care pentru această grupă de pacienţi, este definită prin Clcr cuprins între 30 şi 60 ml/min, este recomandată următoarea doză de Acid zoledronic Fresenius Kabi (vezi, de asemenea, pct. 4.4):

Doza de Acid zoledronic Fresenius Kabi

Clearance-ul iniţial al creatininei (ml/min)

recomandată* > 60 4,0 mg acid zoledronic 50-60 3,5 mg* acid zoledronic 40-49 3,3 mg* acid zoledronic 30-39 3,0 mg* acid zoledronic

* Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mgꞏoră/l) (Clcr=75 ml/min). Se anticipează faptul ca la pacienţii cu insuficienţă renală, administrarea dozelor reduse va realiza aceeaşi ASC ca cea observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.

După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de acid zoledronic, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile clinice, deteriorarea funcţiei renale a fost definită în felul următor: - Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (<1,4 mg/dl sau <124 μmol/l), o creştere de 0,5 mg/dl sau 44 μmol/l; - Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială anormală (>1,4 mg/dl sau >124 μmol/l), o creştere de 1,0 mg/dl sau 88 μmol/l.

În studiile clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a revenit la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Acid zoledronic Fresenius Kabi trebuie reluat cu aceeaşi doză ca aceea administrată anterior întreruperii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Mod de administrare
Administrare intravenoasă.

Acid zoledronic Fresenius Kabi 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, diluat ulterior în 100 ml (vezi pct. 6.6), trebuie administrat sub forma unei perfuzii unice, într-un interval de minimum 20 minute.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă reducerea dozelor de Acid zoledronic Fresenius Kabi (vezi pct. 'Doze” de mai sus şi pct. 4.4).

Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Acid zoledronic Fresenius Kabi

Se extrage un volum corespunzător din concentrat, conform necesarului, după cum urmează: - 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg - 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg - 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Cantitatea de concentrat extrasă trebuie apoi diluată cu 100 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie sterilă de glucoză 5% m/v. Doza trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă, cu durata de cel puţin 20 minute.

Acid zoledronic Fresenius Kabi concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile care conţin calciu sau alţi cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat şi trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică, printr-o linie separată de perfuzare.

Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înaintea şi în timpul administrării Acid zoledronic Fresenius

Kabi.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; - Alăptare (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalităţi

Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Acid zoledronic Fresenius Kabi, în scopul asigurării că aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat.

Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.

Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi magneziemia, trebuie supravegheaţi atent după iniţierea tratamentului cu Acid zoledronic Fresnius Kabi. Dacă apar hipocalcemia, hipofosfatemia sau hipomagneziemia, poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu suplimente. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă renală, de aceea trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.

Sunt disponibile şi alte medicamente care conţin acid zoledronic ca substanţă activă, pentru indicaţia de osteoporoză şi tratatamentul bolii osoase Paget. Pacienţilor cărora li se administrează Acid zoledronic Fresenius Kabi nu trebuie să li se administreze concomitent alte medicamente care conţin acid zoledronic sau orice alt bifosfonat, deoarece efectele combinate ale acestor substanţe nu sunt cunoscute.

Insuficienţă renală

Pacienţii cu HIT şi care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi adecvat, având în vedere dacă beneficiul potenţial al continuării tratamentului cu Acid zoledronic Fresenius Kabi depăşeşte riscul potenţial. Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă în vedere faptul că instalarea efectului tratamentului se face în 2-3 luni.

Acidul zoledronic, utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2, a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, insuficienţa renală preexistentă, administrarea repetată de Acid zoledronic Fresenius Kabi şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea altor medicamente nefrotoxice. Apariţia leziunilor renale asociate cu administrarea de acid zoledronic este potenţial legată de concentraţiile plasmatice maxime ridicate care duc la creşterea concentraţiilor intracelulare de acid zoledronic şi a riscului de deteriorare celulară. Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un interval de 20 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare a funcţiei renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg. De asemenea, la unii pacienţi, în cazul administrării repetate a dozelor de acid zoledronic recomandate pentru prevenirea manifestărilor osoase, pot să apară creşteri ale creatininemiei, dar cu o frecvenţă mai redusă.

Înaintea administrării fiecărei doze de Acid zoledronic Fresenius Kabi, pacienţilor trebuie să le fie determinată creatininemia. La iniţierea tratamentului, la pacienţii cu metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sunt recomandate doze mai mici de acid zoledronic. La pacienţii care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de Acid zoledronic Fresenius Kabi trebuie întreruptă. Administrarea de Acid zoledronic Fresenius Kabi trebuie reluată numai atunci când creatininemia revine la aproximativ 10% din valoarea iniţială.

Tratamentul cu Acid zoledronic Fresenius Kabi trebuie reluat cu aceeaşi doză ca şi cea administrată anterior întreruperii tratamentului.

Din cauza efectului potenţial al acidului zoledronic asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (definită în studiile clinice prin creatininemie ≥400 μmol/l sau ≥4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi, respectiv, ≥265 μmol/l sau ≥3,0 mg/dl pentru pacienţii cu neoplasm şi cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate provenind de la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (clearance-ul creatininei <30 ml/min), nu este recomandată utilizarea Acid zoledronic Fresenius Kabi la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Insuficienţă hepatică

Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.

Osteonecroză
Osteonecroză de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată mai puţin frecvent în studii clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li s-a administrat Acid zoledronic Fresenius Kabi.

La pacienţii cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale, iniţierea tratamentului sau începerea unei noi cure de tratament trebuie amânate, cu excepţia situaţiilor considerate urgenţe medicale.

La pacienţii cu factori concomitenţi de risc, se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate de prevenţie şi o evaluare a raportului beneficiu-risc, înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi.

Trebuie avuți în vedere următorii factori de risc la evaluarea riscului de apariție a OM la fiecare pacient: - Potența bifosfonatului (un risc mai mare în cazul substanțelor extrem de potente), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) și doza administrată cumulată de bifosfonat;

- Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat; - Terapii concomitente: chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei (vezi pct. 4.5), radioterapie la nivelul capului şi gâtului, administrare de corticosteroizi; - Antecedente de afecțiuni la nivelul dinților, igienă orală necorespuzătoare, boală periodontală, proceduri stomatologice invazive (de exemplu, extracţii dentare) și proteze dentare montate necorespunzător.

Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să aibă o igienă orală bună, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie, ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii, în timpul tratamentului cu Acid zoledronic Fresenius Kabi. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă reflecţie şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu acid zoledronic. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de maxilar.

Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM.

Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid zoledronic, până când afecţiunea se rezolvă şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, atunci când este posibil.

Osteonecroza altor părți anatomice

În cursul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor şi chimioterapia şi/sau factorii de risc locali, cum sunt infecţiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienţii cărora li se administrează bifosfonaţi, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecţii cronice ale urechii.

Suplimentar, au existat raportări sporadice privind osteonecroza la nivelul altor părți anatomice, inclusiv șold și femur, cu precădere la pacienți adulți, cu cancer, tratați cu Acid zoledronic Fresenius Kabi.

Dureri musculo-scheletice

În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare severe şi, ocazional, incapacitante la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2. Cu toate acestea, astfel de raportări au fost rare. Timpul scurs până la declanşarea simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni de la începerea tratamentului. Majoritatea pacienţilor au prezentat o ameliorare a simptomelor după încetarea tratamentului. La un grup de pacienţi s-a produs reapariţia simptomelor la reluarea tratamentului cu acid zoledronic sau cu un alt bifosfonat.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi până la finalizarea evaluării, pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conţine sodiu”.

Hipocalcemie

S-a raportat hipocalcemie la pacienții tratați cu acid zoledronic. Secundar cazurilor de hipocalcemie severă au fost raportate aritmii cardiace și reacții adverse neurologice (inclusiv convulsii, hipoestezie și tetanie). Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În unele cazuri, hipocalcemia poate avea potențial letal (vezi pct. 4.8). Se recomandă precauţie când Acid zoledronic Fresenius Kabi este administrat concomitent cu medicamente cunoscute a cauza hipocalcemie, deoarece acestea pot avea un efect sinergic care duce la apariţia hipocalcemiei severe (vezi pct. 4.5). Trebuie măsurate valorile calciului plasmatic şi trebuie corectată hipocalcemia înainte de a iniţia tratamentul cu Acid zoledronic Fresenius Kabi. Pacienţilor trebuie să li se administreze, în mod adecvat, suplimente de calciu şi vitamina D.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

În studiile clinice, acidul zoledronic, utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2, a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice, diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic. In vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă enzimele citocromului P450 uman (vezi pct. 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunea clinică.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide, calcitonină sau diuretice de ansă, deoarece aceste substanţe pot avea efect aditiv, determinând o scădere a calcemiei pentru perioade mai lungi decât cele necesare (vezi pct. 4.4).

Se recomandă prudenţă în cazul în care Acid zoledronic Fresenius Kabi se utilizează concomitent cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei hipomagneziemiei.

La pacienţii cu mielom multiplu, riscul de disfuncţie renală poate fi crescut atunci când Acid zoledronic Fresenius Kabi este administrat concomitent cu talidomida.

Se recomandă precauție la administrarea acidului zoledronic cu medicamente anti-angiogene, deoarece s-a observat creșterea incidenței OM la pacienții tratați concomitent cu aceste medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Acid zoledronic Fresenius Kabi nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Femeilor cu potenţial fertil trebuie să li se recomande să evite să rămână gravide.

Alăptarea

Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om. Acid zoledronic Fresenius Kabi este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor şi generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de inhibarea metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un efect al clasei bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au împiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Reacţiile adverse, cum sunt ameţeli şi somnolenţă, pot avea o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, în cazul administrării de Acid zoledronic Fresenius Kabi, trebuie luate măsuri de precauţie la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În decurs de trei zile după administrarea acidului zoledronic, conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2,

a fost raportată frecvent o reacţie de fază acută, cu simptome incluzând dureri osoase, febră, oboseală, artralgie, mialgie, rigiditate şi artrită cu edemaţiere ulterioară a articulaţiilor; aceste simptome dispar, de regulă, în câteva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate).

Riscurile majore identificate, asociate administrării acidului zoledronic în indicaţiile aprobate, sunt următoarele: insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie, fibrilaţie atrială, anafilaxie, boală pulmonară interstiţială. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri identificate sunt indicate în tabelul 1.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse, enumerate în tabelul 1, au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu doza de acid zoledronic 4 mg:

Tabelul 1

Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente: Anemie

Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, leucopenie

Rare: Pancitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: Reacţie de hipersensibilitate

Rare: Angioedem

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente: Anxietate, tulburări ale somnului

Rare: Confuzie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: Cefalee

Mai puţin frecvente: Ameţeli, parestezie, disgeuzie, hipoestezie,

hiperestezie, tremor, somnolenţă Foarte rare: Convulsii, hipoestezie și tetanie (secundare

hipocalcemiei) Tulburări oculare

Frecvente: Conjunctivită

Mai puţin frecvente: Vedere înceţoşată, sclerită şi inflamare la nivelul orbitei

Rare: Uveită

Foarte rare: Episclerită

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială,

fibrilaţii atriale, hipotensiune arterială care duce la sincopă sau colaps circulator Rare: Bradicardie, aritmie cardiacă (secundară hipocalcemiei)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse, bronhoconstricţie

Rare: Boală pulmonară interstițială

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Greaţă, vărsături, apetit alimentar redus

Mai puţin frecvente: Diaree, constipaţie, dureri abdominale,

dispepsie, stomatită, xerostomie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: Prurit, erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate eritematoase şi maculare), hipersudoraţie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: Dureri osoase, mialgie, artralgie, dureri

generalizate Mai puţin frecvente: Crampe musculare, osteonecroză de maxilar

Foarte rare: Osteonecroză a canalului auditiv extern (reacţie

adversă specifică clasei bifosfonaţilor) și osteonecroză la nivelul altor părți anatomice, inclusiv femur și șold Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente: Insuficienţă renală

Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală acută, hematurie, proteinurie

Rare: Sindrom Fanconi dobândit

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: Febră, sindrom de tip gripal (incluzând

oboseală, frisoane, stare generală de rău şi eritem facial tranzitoriu) Mai puţin frecvente: Astenie, edem periferic, reacţii la locul de injectare (incluzând durere, iritaţie, edem, induraţie), dureri toracice, creştere în greutate, reacţie anafilactică/şoc, urticarie Rare: Artrită şi edemaţiere a articulaţiilor ca simptom al reacţiei de fază acută

Investigaţii diagnostice

Foarte frecvente: Hipofosfatemie

Frecvente: Creatininemie şi uremie crescute, hipocalcemie

Mai puţin frecvente: Hipomagneziemie, hipokaliemie

Rare: Hiperkaliemie, hipernatremie

Descrierea anumitor reacţii adverse
Insuficienţă renală

Acidul zoledronic, utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2, a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Într-o analiză globală a datelor de siguranţă provenite din studii de înregistrare a acidului zoledronic pentru prevenirea evenimentelor aferente sistemului osos la pacienţi cu neoplasme în stadiu avansat care implică sistemul osos, incidenţa reacţiei adverse insuficienţă renală, suspectată a fi asociată cu acidul zoledronic (reacţii adverse) a fost după cum urmează: mielom multiplu (3,2%), neoplasm de prostată (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide (3,2%). Factorii care pot creşte potenţialul de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratare, insuficienţă renală preexistentă, cicluri multiple de administrare a acidului zoledronic sau a altor bifosfonaţi, precum şi utilizarea concomitentă a medicamentelor nefrotoxice sau utilizarea unui interval de perfuzare mai scurt decât cel recomandat în prezent. Deteriorarea renală, progresia până la insuficienţă renală şi necesitatea instituirii procedurii de dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei iniţiale sau a dozei unice de acid zoledronic 4 mg (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză de maxilar

Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este Acid zoledronic Fresenius Kabi (vezi pct. 4.4). Multor dintre aceşti pacienţi li s-au administrat chimioterapie şi corticosteroizi şi au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită. Majoritatea raportărilor se referă la pacienţi cu neoplasm după extracţii dentare sau alte tipuri de chirurgie dentară.

Fibrilaţie atrială

În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an comparativ cu placebo în tratamentul osteoporozei postmenopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la pacientele cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la pacientele la care s-a administrat placebo. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse grave constând în fibrilaţie atrială a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacientele cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 0,6% (22 din 3852) la pacientele la care s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul acestui studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv în cele efectuate cu doza de acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-4 săptămâni la pacienţii cu neoplasm. Mecanismul care stă la baza incidenţei crescute a fibrilaţiei atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.

Reacţie de fază acută

Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome, care includ febră, mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree, artralgie şi artrită cu edemaţiere ulterioară a articulaţiilor. Debutul are loc la ≤3 zile după administrarea în perfuzie a acidului zoledronic (utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2), iar reacţia este descrisă şi folosind termenii de simptome 'pseudo-gripale” sau 'post-doză”.

Fracturi femurale atipice

În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă rară): fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bifosfonaţilor).

Reacții adverse asociate hipocalcemiei

Hipocalcemia reprezintă un risc important, identificat ca fiind asciat cu administrarea acidului zoledronic în indicațiile aprobate. Pe baza revizuirii atât a cazurilor din studiile clinice, cât și a cazurilor raportate după punerea pe piață, există suficiente dovezi pentru a susține asocierea dintre tratamentul cu acid zoledronic, evenimentul raportat - hipocalcemia - și apariția secundară a aritmiei cardiace. Mai mult, există dovezi ale unei asocieri între hipocalcemie și evenimente neurologice secundare raportate la aceste cazuri, inlusiv convulsii, hipoestezie și tetanie (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO Tel: +4 0757 117 259 Fax: +4 021 316 34 97 e-mail: adr@anm.ro

4.9 Supradozaj

Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S-a raportat administrarea accidentală a unor doze de acid zoledronic de până la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate (vezi pct. 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie, deoarece s-au observat afectare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor (inclusiv calciu, fosfor şi magneziu). În eventualitatea unei hipocalcemii, trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, atunci când este indicat din punct de vedere clinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul

ATC: M05BA08

Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă la nivel osos. Acidul zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.

Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este încă elucidat. În studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia osoasă fără efecte defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului.

În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de asemenea, mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în tratamentul metastazelor osoase. Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice: - In vivo: inhibarea resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase, făcând-o mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiune antiangiogenă şi acţiune analgezică. - In vitro: inhibarea proliferării osteoblastice, acţiune citostatică directă şi pro-apoptotică asupra celulelor tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiune antiadezivă/ antiinvazivă.

Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă

Primul studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat a comparat acidul zoledronic 4 mg cu placebo în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de prostată. Acidul zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o modificare osoasă (MO), a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa anuală a evenimentelor per pacient - procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36% în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 4 mg au raportat creşteri mai mici ale durerii decât cei cărora li s-a administrat placebo, iar diferenţele au devenit semnificative în lunile 3, 9, 21 şi 24. Mai puţini pacienţi trataţi cu acid zoledronic 4 mg au prezentat fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai puţin pronunţate la pacienţii cu leziuni blastice. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 2.

În al doilea studiu care a inclus pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau neoplasmul de prostată, acidul zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o MO, a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de morbiditate scheletică. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 30,7% în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3.

Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează terapie hormonală)

Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă

Acid Acid Acid

zoledronic Placebo zoledronic Placebo zoledronic Placebo 4 mg 4 mg 4 mg N 214 208 214 208 214 208

Procentul pacienţilor cu MO 38 49 17 25 26 33 (%)

Valoarea p 0,028 0,052 0,119

Timpul median

488 321 NA NA NA 640 până la MO (zile) Valoarea p 0,009 0,020 0,055

Procentul morbidităţii 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 scheletice

Valoarea p 0,005 0,023 0,060

Reducerea riscului de

36 - NApl NApl NApl NApl evenimente multiple** (%) Valoarea p 0,002 NApl NApl * Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale ** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului NA Neatins NApl Neaplicabil Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau neoplasmul de prostată)

Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă

Acid Acid Acid

zoledronic 4 Placebo zoledronic Placebo zoledronic 4 Placebo mg 4 mg mg N 257 250 257 250 257 250

Procentul pacienţilor cu MO 39 48 16 22 29 34 (%)

Valoarea p 0,039 0,064 0,173

Timpul median

236 155 NA NA 424 307 până la MO (zile) Valoarea p 0,009 0,020 0,079

Procentul morbidităţii 1,74 2,7,39 0,63 1,24 1,89 scheletice

Valoarea p 0,012 0,066 0,099

Reducerea riscului de evenimente 30,7 - NApl NApl NApl NApl multiple** (%)

Valoarea p 0,003 NApl NApl * Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale ** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului NA Neatins

NApl Neaplicabil

Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, au fost comparate administrările de acid zoledronic 4 mg sau de pamidronat 90 mg la interval de 3 până la 4 săptămâni la pacienţii cu mielom multiplu sau neoplasm mamar cu cel puţin o leziune osoasă. Rezultatele au demonstrat că doza de acid zoledronic 4 mg a prezentat o eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în prevenirea MO. Analiza evenimentelor multiple a evidenţiat reducerea semnificativă a riscului, cu 16%, la pacienţii trataţi cu acid zoledronic 4 mg comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat pamidronat. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 4.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm mamar şi mielom multiplu)

Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă

Acid Acid Acid

Pamidronat Pamidronat Pamidronat zoledronic zoledronic zoledronic

90 mg 90 mg 90 mg 4 mg 4 mg 4 mg N 561 555 561 555 561 555

Procentul pacienţilor cu 48 52 37 39 19 24

MO (%)

Valoarea p 0,198 0,653 0,037

Timpul median până la MO 376 356 NA 714 NA NA (zile)

Valoarea p 0,15,672 0,026

Procentul morbidităţii 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 scheletice

Valoarea p 0,084 0,614 0,015

Reducerea riscului de

16 - NApl NApl NApl NApl evenimente multiple** (%) Valoarea p 0,030 NApl NApl * Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale ** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului NA Neatins NApl Neaplicabil De asemenea, acidul zoledronic 4 mg a fost investigat într-un studiu dublu orb, randomizat, placebo controlat, la 228 pacienţi cu metastaze osoase documentate, dezvoltate ca urmare a neoplasmului mamar, pentru a evalua efectul avut de doza de acid zoledronic 4 mg asupra procentului manifestărilor osoase (MO), calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând hipercalcemia şi modificat pentru fracturi anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s-au administrat acid zoledronic 4 mg sau placebo la interval de patru săptămâni, timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi uniform în grupurile de tratament cu acid zoledronic şi administrare de placebo.

Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost de 0,628 pentru acid zoledronic şi de 1,096 pentru placebo. Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând hipercalcemia) a fost de 29,8% în grupul tratat cu acid zoledronic, comparativ cu 49,6% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0,003). Timpul median până la apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului pentru grupul tratat cu acid zoledronic şi a fost semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p=0,007). Într-o analiză a evenimentelor multiple, acidul zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41% (rată de risc=0,59, p=0,019), comparativ cu placebo.

În grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor durerii (utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED), comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la fiecare etapă ulterioară de evaluare din timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii pentru acidul zoledronic a fost pe toată perioada sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de o tendinţă de scădere a scorului utilizării analgezicelor.

Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele semnificative statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg comparativ cu placebo) sunt marcate (*p<0,05) Timpul în studiu (săptămâni)

Placebo Δ

Acid zoledronic 4 mg

Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT

Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic este caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I, la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficace testate au fost cuprinse aproximativ între 1,2-2,5 mg.

Pentru a evalua efectele acidului zoledronic 4 mg comparativ cu pamidronat 90 mg, rezultatele a două studii pivot multicentrice efectuate la pacienţi cu HIT au fost combinate într-o analiză planificată anterior. A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în ziua 4 pentru doza de acid zoledronic 8 mg şi în ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic 4 mg şi 8 mg. Au fost observate următoarele rate de răspuns:

Tabelul 5: Proporţia, pe zile, a pacienţilor cu HIT care au răspuns complet în studiile combinate

Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10

Acid zoledronic 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*

Acid zoledronic 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*

Pamidronat 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7% *Valorile p în comparaţie cu pamidronat

Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere (creşterea din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie ≥ 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la 40 zile pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu pamidronat 90 mg (valori p: 0,001 pentru 4 mg şi 0,007 pentru 8 mg acid zoledronic). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între cele două doze de acid zoledronic.

Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea inițială

În studiile clinice, la 69 pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial (acid zoledronic 4 mg, 8 mg sau pamidronat 90 mg) s-a reluat tratamentul cu acid zoledronic 8 mg. Procentul de răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece aceşti pacienţi au fost trataţi ulterior numai cu doza de 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită comparaţia cu doza de acid zoledronic 4 mg.

În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidronat 90 mg) a fost similar în ceea ce priveşte tipul şi gravitatea.

Copii şi adolescenţi

Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost comparate cu administrarea de pamidronat intravenos în cadrul unui studiu internaţional, multicentric, randomizat, deschis, care a inclus 74 şi, respectiv, 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de monitorizare de 4- 9 săptămâni, timp în care au fost administrate suplimente de vitamina D şi calciu elementar timp de cel puţin 2 săptămâni. În cadrul programului clinic, pacienţilor cu vârsta de la 1 până la 3 ani li s-a administrat acid zoledronic 0,025 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la interval de 3 luni, iar pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani li s-a administrat acid zoledronic 0,05 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuată o prelungire a studiului pentru a evalua siguranţa generală şi renală pe termen lung a acidului zoledronic administrat o dată sau de două ori pe an, pe perioada de 12 luni de prelungire a tratamentului, la copiii şi adolescenţii care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu pamidronat în studiul principal.

Principalul criteriu final de evaluare a studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială

a densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul zonei lombare după 12 luni de tratament. Efectele estimate ale tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de robust pentru a stabili non-inferioritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special, nu există dovezi clare ale eficacităţii cu privire la incidenţa fracturilor sau durere. La pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, indiferent de tipul bolii şi cauzalitate, au fost raportate evenimente adverse constând în fracturi ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14% (tibie) dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu pamidronat; totuşi, incidenţa generală a fracturilor a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid zoledronic şi cei trataţi cu pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76). Interpretarea riscului de fracturi este dificilă, deoarece fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, ca parte a evoluţiei bolii.

Tipurile de reacţii adverse observate la această grupă de pacienţi au fost similare celor observate anterior la pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.8). Reacţiile adverse enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 6. Se foloseşte următoarea clasificare convenţională: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 6: reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă1

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: Cefalee

Tulburări cardiace

Frecvente: Tahicardie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: Rinofaringită

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: Vărsături, greaţă

Frecvente: Durere abdominală

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: Durere la nivelul extremităţilor, artralgie, durere musculo-scheletală

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Febră, oboseală

Frecvente: Reacţie de fază acută, durere

Investigaţii diagnostice

Foarte frecvente: Hipocalcemie

Frecvente: Hipofosfatemie

1 Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe < 5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi s-a arătat că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă bine stabilit al acidului zoledronic, utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2 (vezi pct. 4.8).

La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă, acidul zoledronic pare să fie asociat cu riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută, hipocalcemie şi tahicardie inexplicabilă în comparaţie cu pamidronat, dar această diferenţă s-a redus după perfuziile ulterioare.

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine acid zoledronic la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori şi în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.2, pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg, ca doză unică sau doze repetate, la 64 pacienţi, a furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au dovedit a fi independente de doză.

După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţia plasmatică a acidului zoledronic creşte rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere rapidă până la <10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi <1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară de lungă durată, de concentraţii plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime înainte de administrarea celei de a doua perfuzii cu acid zoledronic din ziua 28.

Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t½α 0,24 ore şi t½β 1,87 ore, urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t½γ de 146 ore. După administrarea de doze repetate de acid zoledronic, la intervale de 28 zile, nu a existat o acumulare a acidului zoledronic în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemodificat pe cale renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este în principal legată la nivelul ţesutului osos. De la nivelul ţesutului osos, această cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale renală. Clearance-ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este influenţat de sex, vârstă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice a acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. O durată a perfuziei de 20 de minute asigură concentraţii plasmatice maxime acceptabile, fără un risc crescut de toxicitate renală.

Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum s-a observat şi pentru alţi bifosfonaţi.

Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau cu insuficienţă hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu este biotransformat şi, în studiile efectuate la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în fecale, sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic.

Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, clearance-ul renal reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi 143 ml/min) la cei 64 pacienţi cu neoplasm incluşi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că pentru un pacient cu clearance-ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau de 50 ml/min (insuficienţă renală moderată), clearance-ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic ar fi de 37% sau, respectiv, de 72% din cel observat la un pacient cu clearance-ul creatininei de 84 ml/min. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt disponibile numai date farmacocinetice limitate.

În cadrul unui studiu in vitro, acidul zoledronic a prezentat o afinitate scăzută pentru celulele din sângele uman, cu un raport mediu al concentraţiei sânge-plasmă de 0,59 într-un interval al concentraţiei de 30 ng/ml până la 5000 ng/ml. Legarea de proteinele plasmatice este scăzută, cu fracţia nelegată variind între 60% la administrarea a 2 ng/ml până la 77% la administrarea a 2000 ng/ml de acid zoledronic.

Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi

Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează faptul că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani este similară cu cea observată la adulţi, la valori similare ale dozei, calculată în mg/kg. Vârsta, greutatea, sexul şi clearance-ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la acid zoledronic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută

Cea mai mare doză unică neletală administrată intravenos la şoarece a fost de 10 mg/kg, iar la şobolan

a fost de 0,6 mg/kg.

Toxicitate subcronică şi cronică

Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos la câine, în doze de până la 0,02 mg/kg şi zi, timp de 4 săptămâni. De asemenea, administrarea subcutanată la şobolan a dozei de 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă a dozei de 0,005 mg/kg la intervale de 2-3 zile la câine, timp de până la 52 săptămâni, au fost bine tolerate.

Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea ţesutului spongios primar în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape toate dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei studiate.

În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse (NOAEL) cumulative, în studiile cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studiile cu doze repetate cu durata de până la o lună (0,06-0,6 mg/kg/zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc cea mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care se apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte toxice în alte organe, incluzând tractul gastro-intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la nivelul locului injectării intravenoase.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Acidul zoledronic s-a dovedit teratogen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi la iepure nu a apărut niciun efect teratogen sau fetotoxic, s-a observat toxicitate maternă. La şobolan, s-a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg).

Potenţial mutagen şi carcinogen

Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol (E 421)

Citrat de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Pentru a evita potenţialele incompatibilităţi, Acid zoledronic Fresenius Kabi 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu sau alte soluţii perfuzabile care conţin cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat, ci trebuie administrat intravenos, singur, pe o linie de perfuzare separată.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

După diluare: stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 de ore la 2˚C - 8˚C. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă diluată trebuie utilizată imediat. Dacă soluţia nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi cuprinse între 2°C - 8°C. Soluţia păstrată la frigider trebuie adusă apoi la temperatura camerei, anterior administrării.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din plastic, fabricat din polipropilenă incoloră, închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi capsă din aluminiu cu componentă detaşabilă din plastic.

Cutii conţinând 1, 4 sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Înainte de administrare, cantitatea de 5,0 ml concentrat dintr-un flacon sau volumul de concentrat extras conform necesarului trebuie diluate ulterior cu 100 ml soluţie perfuzabilă care nu conţine calciu (soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v).

Studiile efectuate utilizând flacoane din sticlă, precum şi alte tipuri de recipiente fabricate din policlorură de vinil, polietilenă şi polipropilenă (preumplute cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v) nu au arătat nicio incompatibilitate cu Acid zoledronic Fresenius Kabi.

Informaţii suplimentare privind manipularea Acid zoledronic Fresenius Kabi, inclusiv instrucţiuni privind prepararea dozelor reduse, sunt furnizate la pct. 4.2.

Trebuie respectate tehnicile aseptice în timpul pregătirii perfuziei. Numai pentru o singură administrare.

Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule sau modificări de culoare.

Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să nu elimine cantitatea neutilizată din Acid zoledronic Fresenius Kabi pe calea apei menajere.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

FRESENIUS KABI ROMANIA SRL

Strada Henri Coandă, Nr. 2, Oraş Ghimbav,

Judeţ Braşov, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11263/2018/01-02-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Septembrie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Decembrie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2019