ACID IBANDRONIC STADA 150mg comprimate filmate prospect medicament

Acid ibandronic Stada 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de acid ibandronic sodic monohidrat).

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 162,77 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “I9BE” pe una dintre feţe şi cu “150” pe cealaltă faţă.

Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate la postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi pct. 5.1).

A fost demonstrată reducerea riscului de fracturi; eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a fost stabilită.

Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se administreze comprimatul la aceeaşi dată, în fiecare lună.

Acidul ibandronic trebuie administrat dimineaţa, în condiţii de repaus alimentar (la cel puţin 6 ore de la ultima masă) şi cu 1 oră înainte de primul consum de alimente sau băuturi (alta decât apa plată) din ziua respectivă (vezi pct. 4.5) sau înainte de utilizarea oricărui alt medicament sau a suplimentelor nutritive (incluzând calciu) cu administrare orală.

În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să utilizeze un comprimat de acid ibandronic 150 mg dimineaţa după ce şi-au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile până la momentul administrării următoarei doze. Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată pe lună la data programată anterior.

Dacă administrarea următoarei doze este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să aştepte până la acel moment şi să continue apoi administrarea o dată pe lună, la data programată anterior.

Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.

Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamina D dacă aportul alimentar este inadecvat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, din cauza experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată la care clearance-ul creatininei este egal sau mai mare cu 30 ml/min.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Vârstnici (>65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu există indicaţie relevantă de utilizare a acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi nu a fost studiată utilizarea acidului ibandronic la acest grup de pacienți (vezi pct.5.1 și pct 5.2).

- comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă (180 până la 240 ml), în timp ce pacienta stă aşezată sau este în ortostatism. Nu trebuie utilizată apa cu o concentraţie ridicată de calciu. În cazul în care există suspiciuni privind prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în apa de la robinet (apă dură), se recomandă să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut de minerale pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea acidului ibandronic.

- apa este singura băutură cu care trebuie administrat acidul ibandronic.

- pacientele nu trebuie să mestece sau să sugă comprimatul, din cauza posibilităţii de apariţie a ulceraţiilor orofaringiene.

- hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţi listați la pct 6.1.

- hipocalcemie (vezi pct 4.4)

- anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia.

- incapacitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute.

Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe tratamentul cu acid ibandronic. De asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D.

Iritaţie gastrointestinală

Administrarea orală de bifosfonaţi poate cauza iritaţia locală a mucoasei porţiunii superioare a tractului gastrointestinal. Din cauza acestor posibile efecte iritante şi a potenţialului de agravare a afecţiunii subiacente, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când acidul ibandronic este administrat la paciente cu tulburări active la nivelul tractului gastrointestinal superior (de exemplu esofag Barrett diagnosticat, disfagie, alte afecţiuni esofagiene, gastrită, duodenită sau ulcere).

La pacientele tratate cu bifosfonaţi pe cale orală au fost raportate reacţii adverse precum esofagită, ulcere esofagiene şi eroziuni esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rar însoţite de sângerare sau urmate de strictură sau perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse esofagiene severe pare să fie mai mare la pacientele care nu respectă instrucţiunile de administrare şi/sau care continuă tratamentul cu bifosfonaţi pe cale orală, după apariţia simptomelor sugestive de iritaţie esofagiană. Pacientele trebuie să acorde o atenţie specială şi să poată să urmeze instrucţiunile de administrare (vezi pct. 4.2).

Medicii trebuie să fie atenţi la semne sau simptome care semnalează o posibilă reacţie esofagiană şi pacientele trebuie instruite să întrerupă administrarea de acid ibandronic şi să solicite asistenţă medicală în cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau agravarea pirozisului preexistent.

În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, la administrarea pe cale orală de bifosfonaţi au existat raportări după punerea pe piaţă de ulcere gastrice şi duodenale, unele severe şi cu complicaţii.

Deoarece atât antiinflamatoarele nesteroidiene cât şi bisfosfonaţii sunt asociate cu iritaţie gastrointestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente.

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piaţă la pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic pentru osteoporoză (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu leziuni ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale deschise, nevindecate, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânată.

La pacienţii cu factori de risc concomitenţi, se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu acid ibandronic

Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru fiecare pacient: - potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu potenţă ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă.

- neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat. - terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului şi gâtului.

- igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător, antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, proceduri stomatologice invazive, precum extracţiile dentare.

Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu acid ibandronic. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu acid ibandronic

Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid ibandronic, până când afecţiunea se remite şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil

Osteonecroză de canal auditiv extern

Osteonecroza de canal auditiv extern a fost raportată în cazul bifosfonaților în special în asociere cu tratamentul de lungă durată. Factorii de risc posibili ai osteonecrozei de canal auditiv extern includ administrarea steroizilor și chinioterapia și/sau factori locali de risc cum ar fi infecțiile și traumatismele.

Posibilitatea osteonecrozei de canal auditiv extern ar trebui luată in considerare la pacienții cărora li s-a administrat bifosfonați și care prezintă simptome la nivelul urechii inclusiv infecție cronică a urechii

Fracturi atipice de femur

Au fost raportate fracturi femurale atipice, subtrohanteriene şi diafizale, asociate cu tratamentul cu bifosfonați, în special la pacienții trataţi pe termen lung pentru osteoporoza. Aceste fracturi cu traiect transvers sau oblic scurt pot apărea oriunde pe lungimea femurului, de la zona aflată chiar sub micul trohanter până la cea de deasupra procesului supracondilian. Aceste fracturi apar ca urmare a unei traume minime sau chiar în lipsa oricărei traume și unii pacienti resimt dureri la nivelul coapsei sau zonei inghinală, asociate cu caracteristici imagistice de fractura de stress, cu săptămâni sau luni de zile înainte de a se putea constata o fractura femurală completă. Fracturile sunt adeseori bilaterale ; de aceea, trebuie examinat femurul controlateral la pacienții tratați cu bifosfonați care au în antecedente o fractură de diafiză femurală. De asemenea, a fost raportată vindecarea deficitară a acestor fracturi. Trebuie luată în calcul întreruperea tratamentului cu bifosfonați la pacienții la care se suspectează existența unei fracturi de femur atipice în vederea evaluării pacientului, prin stabilirea unui raport individualizat dintre riscuri și beneficii.

În cursul tratamentului cu bifosfonați, pacienții trebuie sfătuiti să raporteze orice durere apărută la nivelul coapsei, șoldului sau zonei înghinale și orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru detectarea fracturilor incomplete de femur.

Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la paciente cu clearance al creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).

Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază totală sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa alimentelor. În special produsele care conţin calciu, incluzând laptele şi alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fer), pot să interfere cu absorbţia acidului ibandronic, aşa cum reiese din studiile efectuate la animale. Prin urmare, pacientele nu trebuie să consume alimente pe durata nopţii (cel puţin 6 ore), înainte de administrarea acidului ibandronic şi să continue repausul alimentar timp de 1 oră după administrarea acidului ibandronic (vezi pct. 4.2).

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi s-a demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.

Suplimentele alimentare care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală care conţin cationi polivalenţi

Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală care conţin cationi polivalenţi (precum aluminiu, magneziu, fer) să interfere cu absorbţia acidului ibandronic. Ca urmare, pacientele nu trebuie să utilizeze alte medicamente pe cale orală timp de cel puţin 6 ore înainte de administrarea acidului ibandronic şi timp de 1 oră după administrarea acidului ibandronic.

Deoarece acidul acetilsalicilic, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) și bifosfonații sunt asociate cu iritația gastro-intestinală, administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauție (vezi pct 4.4).

Din totalul a peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a schemei terapeutice cu administrare lunară a acidului ibandronic cu schema terapeutică cu administrare zilnică, 14% şi respectiv 18% dintre paciente au utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H2) sau inhibitori ai pompei de protoni după unul şi, respectiv doi ani. În rândul acestor paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastrointestinal superior la pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună a fost similară cu cea observată la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi.

La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femeile aflate în postmenopauză, administrarea intravenoasă a ranitidinei a determinat o creştere de aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului ibandronic, probabil ca urmare a acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, deoarece această creştere se situează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consideră că nu este necesară ajustarea dozei atunci când acidul ibandronic este administrat în asociere cu antagonişti H2 sau cu alte substanţe active care cresc pH-ul gastric.

Acidul ibandronic este indicat pentru utilizare doar la femeile aflate în postmenopauză și nu trebuie utilizat de cele aflate în perioada fertilă.

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este cunoscut.

Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic este excretat în laptele uman. Studiile efectuate la femelele de şobolan care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după administrarea intravenoasă.

Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu exista date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile privind funcția de reproducere la șobolani, acidul ibandronic administrat pe cale orală a scăzut fertilitatea. În studiile la șobolani, acidul ibandronic a scăzut fertilitatea când s-a administrat în doze zilnice mari pe cale intravenoasă (vezi pct. 5.3).

Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de aşteptat ca Acid ibandronic Stada să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai grave reacții adverse raportate sunt reacții anafilactice/șoc, fracturi atipice ale femurului, osteonecroză de maxilar, iritație gastro-intestinală, inflamație oculară (vezi punctul 'Descrierea reacțiilor adverse selectate' și pct 4.4). Cele mai frecvente reacții adverse raportate sunt artralgii și simptome asemănătoare gripei. Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de intensitate uşoară sau moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului, fără a necesita măsuri terapeutice. (vă rugăm să consultaţi paragraful “Afecţiune asemănătoare gripei”).

În tabelul 1 este prezentată o listă completă a reacţiilor adverse cunoscute.

Siguranţa administrării acidului ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente tratate în 4 studii clinice controlate placebo, marea majoritate dintre paciente provenind dintr-un studiu pivot de evaluare a tratamentului fracturilor, desfășurat pe durata a trei ani (MF 4411).). În cadrul studiului pivot de evaluare a tratamentului (MF 4411), procentul total de paciente care a manifestat o reacţie adversă, adică un eveniment advers cu relaţie posibilă sau probabilă cu medicaţia din studiu, a fost de 19,8% pentru acidul ibandronic şi 17,9% pentru placebo.

Într-un studiu desfăşurat pe durata a doi ani (BM 16549) efectuat la femei cu osteoporoză aflate în postmenopauză, profilurile generale de siguranţă ale acidului ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună şi ale acidului ibandronic 2,5 mg administrat o dată pe zi au fost similare. Procentul total de paciente la care a apărut o reacţie adversă a fost de 22,7% după un an şi de 25,0% după 2 ani pentru acid ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună şi de 21,5% după un an şi de 22,5% după 2 ani pentru acid ibandronic 2,5 mg administrat zilnic. În majoritatea cazurilor, reacţiile adverse nu au determinat întreruperea tratamentului.

Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile de fază III BM 16549 şi MF 4411 şi în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă.

Clasificarea pe Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare aparate, sisteme si frecvente organe

Tulburări ale Exacerbare a Reacție de Reacție/șoc sistemului imunitar astmului hipersensibilitate anafilactic * † bronşic

Tulburări ale Cefalee Amețeli

Sistemului nervos

Tulburări oculare Inflamație oculară*+

Tulburări gastro- Esofagită, Esofagită Duodenită intestinale* Gastrită, Boală Incluzând de reflux ulcerații sau gastro-esofagian, stricturi

Dispepsie, esofagiene si

Diaree, Dureri disfagie, abdominale, Vărsaturi,

Greață Flatulență

Afecţiuni cutanate şi Erupţie Angioedem, Sindrom Stevens- ale cutanată Edem facial, Johnson†, eritem țesutului subcutanat tranzitorie Urticarie polimorf†, dermatită buloasă

Tulburări Artralgie, Dureri de Fracturi atipice Osteonecroză musculo Mialgie, spate subtrohanteriene de maxilar*+ scheletice si Durere și diafizale+ Osteonecroză de ale musculo canal auditiv țesutului scheletică, extern (reacții conjuctiv Crampe adverse clasa musculare, bifosfonați)

Rigiditate musculo scheletică

Tulburări Boală Fatigabilitate generale și la asemănătoare nivelul gripei* locului de administrare

**

Vezi informațiile suplimentare de mai jos +Identificat în cadrul experienței ulterioare punerii pe piață

Pacientele cu antecedente de boală gastrointestinală, incluzând pacientele cu ulcer peptic fără sângerare recentă sau spitalizare şi pacientele cu dispepsie sau reflux gastroesofagian controlate medicamentos, au fost incluse în studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente nu au existat diferenţe între incidenţele evenimentelor adverse la nivelul tractului gastrointestinal superior apărute în cazul schemei de tratament cu doze de 150 mg administrate o dată pe lună şi cele apărute în cazul schemei de tratament cu doze de 2,5 mg administrate o dată pe zi.

Boală asemănătoare gripei

În cazul administrării acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-au raportat simptome asemănătoare gripei, tranzitorii, asociate mai ales administrării primei doze. În general, astfel de simptome au fost de scurtă durată, de intensitate uşoară sau moderată şi s-au remis pe parcursul tratamentului, fără a necesita măsuri terapeutice. Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierderea apetitului alimentar sau dureri osoase.

Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4.). În perioada ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar

Inflamație oculară

Au fost raportate reacții cauzate de inflamaţia oculară, cum sunt uveită, episclerită şi sclerită, asociate cu tratamentul cu acid ibandronic. În unele cazuri, aceste reacții nu au dispărut decât după întreruperea tratamentului cu acid ibandronic.

Reacție/șoc anafilactic

Cazurile de reacție/șoc anafilactic, inclusiv evenimente fatale, au fost raportate la pacienții tratați cu acid ibandronic intravenos.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.

Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă terapeutică, supradozajul ca urmare a administrării orale poate determina reacţii adverse la nivelul tractului gastrointestinal superior (precum dureri gastrice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega acidul ibandronic, trebuie administrate lapte sau antiacide, şi orice reacţie adversă trebuie tratată simptomatic. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în ortostatism.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecțiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC:

M05BA06.

Acidul ibandronic este un bifosfonat foarte puternic aparţinând grupului de compuşi bifosfonaţi care conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos, inhibând specific activitatea osteoclastelor, fără a afecta direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La femeile aflate la postmenopauză, administrarea de acid ibandronic determină creşteri progresive nete ale masei osoase şi o incidenţă scăzută a fracturilor prin reducerea turn-over-ului osos crescut până la valori aproximative cu cele din premenopauză.

Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor, administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (în perioada de creştere rapidă), resorbţia osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase comparativ cu animalele netratate.

Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor foarte puternic al activităţii osteoclastice. La şobolanii în creştere nu s-a evidenţiat o tulburare a mineralizării, chiar la doze de 5000 ori mai mari decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.

Atât administrarea zilnică cât şi cea intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice cât şi a celei intermitente cu un interval de 9-10 săptămâni între administrările de acid ibandronic a fost confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea în prevenţia fracturilor.

La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-link-ate ale colagenului de tip I (CTX)).

Într-un studiu de bioechivalenţă de fază I efectuat la 72 femei aflate la postmenopauză cărora li s-a administrat pe cale orală o doză de 150 mg la interval de 28 zile, până la un total de patru doze, reducerea concentraţiei plasmatice a CTX după utilizarea primei doze a fost observată cel mai devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea mediană a inhibării 28%), cu o valoare mediană a inhibării maxime (69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a patra doze, valoarea mediană a inhibării maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost de 74% şi a scăzut la o valoare mediană a inhibării de 56%, observată la 28 zile după administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii administrării, a apărut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbţiei osoase.

Factorii de risc independenţi, de exemplu DMO scăzută, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turn-over osos crescut şi indice de masă corporală scăzut, trebuie luaţi în considerare pentru a identifica femeile cu risc crescut de fracturi osteoporotice.

Acid ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună

Administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca şi administrarea acidului ibandronic 2,5 mg zilnic în ceea ce priveşte creşterea DMO într-un studiu cu durata de 2 ani, dublu orb, multicentric (BM 16549), efectuat la femei cu osteoporoză (cu o valoare iniţială a

DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu scor T sub -2,5 DS) aflate la postmenopauză. Acest lucru a fost demonstrat atât în analiza primară la un an, cât şi în analiza de confirmare a criteriului final de evaluare la doi ani (Tabelul 3).

Tabelul 2: Modificarea relativă medie a DMO comparativ cu valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani de tratament (pentru toată populaţia inclusă în protocol) în studiul BM 16549.

Date obţinute după un an în studiul Date obţinute după doi ani în

BM 16549 studiul BM 16549

Valori relative medii ale Acid ibandronic Acid ibandronic Acid ibandronic Acid ibandronic modificării faţă de 2,5 mg o dată pe 150 mg o dată pe 2,5 mg o dată pe 150 mg o dată pe valorile iniţiale % zi (N=318) lună (N=320) zi (N=294) lună (N=291) [IÎ 95%]

DMO la nivelul coloanei 3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1] vertebrale lombare

L2-L4

DMO la nivelul întregului 2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5] şold

DMO la nivelul colului 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6] femural

DMO la nivelul 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7] trohanterului

În plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi superioară administrării acidului ibandronic 2,5 mg zilnic, în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an, p=0,002, şi la doi ani, p< 0,001.

La un an (analiză primară), 91,3% (p=0,005) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună au prezentat o creştere a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare mai mare sau egală cu valoarea iniţială (paciente cu răspuns terapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic. La doi ani, 93,5% (p=0,004) şi 86,4% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau, respectiv acid ibandronic 2,5 mg zilnic au răspuns la tratament.

În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 90% (p < 0,001) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 76,7% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat la un an creşteri ale DMO la nivelul întregului şold mai mari decât sau egale cu valorile iniţiale. La doi ani, 93,4% (p < 0,001) dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 78,4% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat creşteri ale valorii DMO la nivelul întregului şold mai mari decât sau egale cu valorile iniţiale.

În cazul aplicării unui criteriu mai strict, care asociază DMO atât la nivelul coloanei vertebrale lombare cât şi la nivelul întregului şold, 83,9% (p < 0,001) şi 65,7% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau, respectiv acid ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat răspuns terapeutic la un an. La doi ani, 87,1% (p < 0,001) şi 70,5% dintre paciente au întrunit acest criteriu în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună şi, respectiv 2,5 mg zilnic.

Markerii biochimici ai turn-over-ului osos

Scăderi semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate momentele stabilite în care s-au făcut determinări, adică lunile 3, 6, 12 şi 24. După un an (analiză primară), modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de -76% în cazul administrării acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună şi de -67% în cazul administrării de acid ibandronic 2,5 mg zilnic. La doi ani, modificarea mediană relativă faţă de valoarea iniţială a fost de -68% şi de -62% în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună, respectiv a 2,5 mg zilnic.

La un an, 83,5% (p=0,006) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 73,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat răspuns terapeutic (definit ca o scădere ≥ 50% faţă de valoarea iniţială). La doi ani, 78,7% (p=0,002) şi 65,6% dintre paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună, respectiv 2,5 mg zilnic.

Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic.

Acid ibandronic 2,5 mg zilnic

În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (MF 4411), s-a demonstrat o scădere statistic semnificativă şi clinic relevantă a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (Tabelul 4). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de 2,5 mg zilnic şi de 20 mg administrate intermitent ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă (perioada de repaus alimentar după administrare). Studiul a inclus femei cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada de postmenopauză, care au avut valori ale DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T) la cel puţin o vertebră [L1-L4] şi care au prezentat una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic calciu 500 mg şi vitamina D 400 UI. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a demonstrat o reducere statistic semnificativă şi clinic relevantă a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute. Această schemă terapeutică a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani de studiu. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul timpului.

De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic a fost redusă semnificativ, cu 49% (p=0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s-a evidenţiat prin reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p < 0,0001).

Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,

IÎ 95%) Placebo Acid ibandronic 2,5 mg (N=974) pe zi (N=977)

Reducerea riscului relativ 62% (40,9, 75,1)

Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric

Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate 9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2) morfometric

Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală 49% evidenţiată clinic (14,03, 69,49)

Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate 5.33% (3,73, 2,75% (1,61, clinic 6,92) 3,89)

Valoarea medie a modificării DMO faţă de 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0) valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de-al treilea an

Valoarea medie a modificării DMO faţă de -0,69% 3,36% valoarea iniţială la nivelul întregului şold, în cel (-1,0, -0,4) (3,0, 3,7) de-al treilea an

Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost evaluat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de paciente care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi vertebrale a fost mult redus comparativ cu populaţia generală.

Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,

IÎ 95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5 Placebo Acid ibandronic (N=587) 2,5 mg pe zi (N=575)

Reducerea riscului relativ 59% (34,5, 74,3)

Fracturi vertebrale noi, evidenţiate morfometric

Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41) morfometric

Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală 50% (9,49, 71,91) evidenţiată clinic

Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24) clinic

Valoarea medie a modificării DMO faţă de 1,13% (0,6, 1,7) 7.01% (6,5, 7,6) valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de-al treilea an

Valoarea medie a modificării DMO faţă de -0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1) valoarea iniţială la nivelul întregului şold, în cel de-al treilea an

În populaţia generală a studiului MF 1411, nu s-a observat nicio reducere a riscului de fracturi non-vertebrale; cu toate acestea, administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficace în subpopulaţia cu risc crescut (scor T al DMO la nivelul colului femural < -3,0), la care s-a observat o reducere de 69% a riscului de fractură.

Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi non-vertebrale ale scheletului.

Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3% comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea DMO la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului.

Markerii biochimici ai turn-over-ului osos (cum sunt CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la valorile din premenopauză şi o reducere maximă obţinută în decursul unei perioade de 3-6 luni.

O reducere semnificativă clinic, de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.

După întreruperea tratamentului, se produce o revenire la valorile patologice ale ratelor de resorbţie osoasă crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada de postmenopauză.

Analiza histologică a biopsiilor osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile aflate la postmenopauză a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare.

Copii si adolescenți (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)

Acidul ibandronic nu a fost studiat la copii și adolescenți, prin urmare nu există date privind siguranța si eficacitatea la această categorie de pacienți.

Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi om.

După administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastrointesinal superior este rapidă, iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată oral până la doza de 50 mg, cu creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza observate în cazul utiizării de doze mai mari de 50 mg. Concentraţiile plasmatice maxime au fost atinse în decurs de 0,5 până la 2 ore (valoare mediană 1 oră), în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%. Gradul absorbţiei este redus când acidul ibandronic este administrat împreună cu alimente sau băuturi (altele decât apa). Biodisponibilitatea este scăzută cu aproximativ 90% dacă acidul ibandronic este administrat cu un mic dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea observată la pacientele care nu au consumat alimente sau băuturi. Nu s-a evidenţiat reducerea semnificativă a biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de prima masă a zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO sunt reduse atunci când alimentele sau băuturile sunt ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de acid ibandronic.

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină.

La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care ajunge la nivel osos este estimată a fi 40-50% din doza aflată în circulaţia sistemică. La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%-87% (determinată in vitro, la concentraţii terapeutice) şi, ca urmare, există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicamente, determinate de deplasarea de la nivelul situsurilor de legare.

Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau om.

Fracţia de acid ibandronic absorbită este îndepărtată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-50% la femeile aflate la postmenopauză), iar restul este eliminat sub formă nemodificată pe cale renală.

Fracţia de acid ibandronic neabsorbită este eliminată sub formă nemodificată în materiile fecale.

Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie substanţial mai mare, aşa cum este în cazul altor bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din valorile maxime în decurs de 3 ore după administrarea intravenoasă şi, respectiv 8 ore după administrarea orală.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-160 ml/min.

Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate la postmenopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că diferenţa între clearance-ul total aparent şi clearance-ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic de către os.

Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani.

Farmacocinetica în situaţii clinice speciale

Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi femei.

Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni, în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii aparţinând rasei negre.

Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este dependent în mod liniar de clearance-ul creatininei.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (Clcr mai mare sau egal cu 30 ml/min) aşa cum s-a demonstrat în studiul BM 16549 în care majoritatea pacientelor a avut insuficienţă renală uşoră până la moderată.

Pacientele cu insuficienţă renală severă (Clcr mai mic de 30 ml/min) la care s-a administrat zilnic o doză orală de 10 mg acid ibandronic timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a unei doze de 0,5 mg, clearance-urile total, renal şi non-renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Profilul farmacocinetic ale acidului ibandronic nu a fost evaluat la pacientele cu boală renală în stadiu terminal tratate prin alte metode decât prin hemodializă. La aceste paciente, nu se cunoaşte profilul farmacocinetic ale acidului ibandronic şi, ca urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în astfel de cazuri.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

Nu există date privind farmacocinetica acidului ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu insuficienţă hepatică.

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al niciunuia dintre parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, aceasta este singurul factor de luat în considerare (vezi paragraful referitor la insuficienţă renală).

Copii şi adolescenţi(vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)

Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.

Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, au fost observate la câini numai la expuneri considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică.

Nu s-a observat potenţial carcinogen. Testele privind genotoxicitatea nu au evidenţiat nicio dovadă a activităţii genetice a acidului ibandronic.

Nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fetusului sau a efectului teratogen al acidului ibandronic la şobolanii şi iepurii cărora li s-a administrat pe cale orală acid ibandronic şi nu au existat efecte adverse asupra dezvoltării la generaţia F1 la şobolani, la o expunere de cel puţin 35 ori mai mare decât expunerea la om. Reacţiile adverse la acid ibandronic în studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan au fost cele observate pentru clasa bifosfonaţilor. Acestea includ scăderea numărului de locuri de implantare, interferenţa cu parturiţia naturală (distocie) şi creşterea frecvenţei malformaţiilor viscerale (sindromul de joncţiune pieloureterală).

Lactoză monohidrat

Crospovidonă tip A

Celuloză microcristalină PH 102

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearil fumarat de sodiu

Alcool polivinilic

Macrogol 3350

Talc

Dioxid de titan (E 171)

Nu este cazul.

Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al: 2 ani

Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al: 3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al care conţin 1, 3, 6, 9 sau 12 comprimate filmate.

Cutii cu blistere din PVC-PVdC/Al care conţin 1, 3, 6, 9 sau 12 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Eliminarea medicamentelor în mediul înconjurător trebuie redusă la minimum.

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel,

Germania

7494/2015/01-10

Reînnoirea autorizaţiei -Martie 2015

August 2020