ACID IBANDRONIC MYLAN 150mg comprimate filmate - prospect medicament

Acid ibandronic Mylan 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de ibandronat sodic monohidrat)

Conţine lactoză monohidrat 171,78 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare albă, inscripţionate cu cerneală neagră cu 'G” peste 'I-150” pe o faţă şi netede pe cealaltă față.

Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi pct. 5.1).

Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a fost stabilită.

Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se administreze comprimatul la aceeaşi dată, în fiecare lună.

Acid ibandronic Mylan trebuie administrat dimineaţa pe nemâncate (la cel puţin 6 ore de la ultima masă) şi cu 1 oră înainte de consumul primului aliment sau primei băuturi (alta decât apa) în ziua respectivă (vezi pct. 4.5) sau înainte de administrarea orală a oricărui medicament sau supliment (incluzând calciu):

În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să ia un comprimat de Acid ibandronic Mylan 150 mg în dimineaţa după ce şi-au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile până la momentul următoarei administrări. Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată pe lună, la data programată anterior.

Dacă administrarea dozei următoare este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să aştepte până la acel moment şi să continue apoi administrarea dozei o dată pe lună, la data programată anterior.

Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.

Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamină D, dacă aportul alimentar este inadecvat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză nu a fost stabilită. Necesitatea continuării tratamentului va fi reevaluată periodic pentru fiecare pacientă, în funcţie de beneficiile şi de riscurile potenţiale ale Acid ibandronic Mylan, mai ales după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.

Acid ibandronic nu este recomandat la pacientele cu clearence al creatininei mai mic de 30 ml/min, din cauza experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, cu clearence al creatininei mai mare sau egal cu 30 ml/min.

Paciente cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Paciente vârstnice(>65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu s-a efectuat o administrare relevantă a Acid ibandronic Mylan la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani , iar utilizarea de acid ibandronic nu a fost studiată la această populaţie (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).

Pentru adminstrare orală.

Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar de apă plată (180 până la 240 ml), în timp ce pacienta stă aşezată sau este în ortostatism. Nu trebuie utilizată apă cu conţinut mare de calciu. Dacă există îngrijorare privind posibilitatea unor concentrații mari de calciu în apa de la robinet (apă dură), se recomandă utilizarea de apă îmbuteliată, cu un conţinut mineral scăzut. Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea Acid ibandronic Mylan. Apa plată este singura băutură cu care trebuie administrat Acid ibandronic Mylan. Pacientele nu trebuie să mestece comprimatul sau să-l lase să se dizolve în cavitatea bucală, din cauza posibilităţii de apariţie de ulceraţii orofaringiene.

Hipersensibilitate la acid ibandronic sau la oricare dintre excipienţii medicamentului enumeraţi la pct. 6.1.

Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia.

Incapacitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute.

Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu Acid ibandronic Mylan. De asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele, este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D.

Iritaţii gastrointestinale

Administrarea orală de bifosfonaţii poate determina iritaţia locală a mucoasei tractului gastrointestinal superior. Din cauza acestor efecte iritante posibile şi a unui potenţial de agravare a bolii prexistente, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se administrează Acid ibandronic Mylan la pacientele cu tulburări active la nivelul tractului gastrointestinal superior (de exemplu, esofag Barrett diagnosticat, disfagie, alte afecţiuni esofagiene, gastrite, duodenite sau ulcere). La pacientele tratate cu bifosfonaţi pe cale orală au fost raportate reacţii adverse cum sunt esofagita, ulcerele esofagiene şi eroziunile esofagiene, severe în unele cazuri şi necesitând spitalizare, rareori însoţite de sângerare sau urmate de strictură sau de perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse esofagiene severe pare să fie mai mare la pacientele care nu utilizează corect comprimatul şi/sau continuă tratamentul cu bifosfonaţi pe cale orală, după apariţia simptomelor sugestive de iritaţie esofagiană. Pacientele trebuie să acorde atenţie specială administrării şi să poată urma recomandările cu privire la doze (vezi pct. 4.2).

Medicii trebuie să acorde o atenţie specială oricărui semn sau simptom care indică o posibilă reacţie esofagiană în timpul terapiei, iar pacientele trebuie instruite să întrerupă administrarea Acid ibandronic Mylan şi să anunţe medicul în cazul în care dezvoltă disfagie, durere la înghiţire, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau agravare a pirozisului preexistent.

Deşi în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, din experienţa de după punerea pe piaţă au existat raportari de ulcere gastrice şi duodenale la utilizarea bisosfonaţilor orali, unele dintre ele severe şi cu complicaţii.

Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, cât şi bifosfonaţii sunt asociate cu iritaţia gastrointestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente.

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piaţă la pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic pentru indicaţia de osteoporoză (vezi pct. 4.8).

La pacientele cu leziuni ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale deschise, nevindecate, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate.

Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu Acid ibandronic Mylan la pacientele cu factori de risc concomitenţi.

Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru fiecare pacientă:

‐ Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu potenţă ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă.

‐ Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat. ‐ Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului şi gâtului. ‐ Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător, antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, proceduri stomatologice invazive, precum extracţiile dentare Toate pacientele trebuie sfătuite să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Acid ibandronic Mylan. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Acid ibandronic Mylan.

Schema de tratament pentru pacientele care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Acid ibandronic Mylan, până când afecţiunea se remite şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.

În cursul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor şi chimioterapia şi/sau factorii de risc locali, cum sunt infecţiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientele cărora li se administrează bifosfonaţi, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecţii cronice ale urechii.

Fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală au fost raportate în cazul tratamentului cu bifosfonaţi, în special la pacientele care urmează tratament de lungă durată pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, chiar de sub micul trohanter până deasupra liniei surpacondiliene. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism şi, unele dintre paciente, prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, frecvent asociată cu aspecte imagistice ale fracturii de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt frecvent bilaterale; de aceea, la pacientele tratate cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat şi femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacientele suspectate a avea o fractură femurală atipică, în funcţie de rezultatul evaluării şi pe baza raportului risc-beneficiu, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacientele trebuie sfătuite să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal şi, orice pacientă care prezintă astfel de simptome, trebuie evaluată pentru fractură femurală incompletă.

Din cauza experienţei clinice limitate, Acid ibandronic Mylan nu este recomandat la pacientele cu clearance al creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).

Intoleranţa la galactoză

Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Interacţiune medicament - aliment

Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa alimentelor. Mai ales produsele care conţin calciu, incluzând laptele şi alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fier), incluzând laptele, pot să interfere cu absorbţia acidului ibandronic, aşa cum reiese din studiile efectuate la animale. Ca urmare, pacientele nu trebuie să mănânce pe durata nopţii (cel puţin 6 ore) înainte de administrarea Acid ibandronic Mylan şi să continue repausul alimentar timp de 1 oră după administrarea Acid ibandronic Mylan (vezi pct. 4.2).

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat doar prin excreţie renală şi nu este supus metabolizării.

Suplimente de calciu, antiacide şi unele medicamente administrate pe cale orală ce conţin cationi multivalenţi

Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală care conţin cationi multivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fier) să interfere cu absorbţia acidului ibandronic. Ca urmare, pacientele nu trebuie să utilizeze alte medicamente pe cale orală timp de cel puţin 6 ore înainte de administrarea de Acid ibandronic Mylan şi timp de 1 oră după utilizarea de Acid ibandronic Mylan.

Acid acetilsalicilic şi AINS

Într-un studiu cu durata de doi ani efectuat la femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză (BM 16549), incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastrointestinal superior la pacientele care au utilizat concomitent acid acetilsalicilic sau AINS a fost similară cu cea observată la pacientele care au utilizat acid ibandronic 2,5 mg pe zi sau 150 mg o dată pe lună, după unul şi doi ani.

Blocante ale receptorilor H2 sau inhibitori de pompă de protoni

Din totalul de peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a schemei terapeutice cu administrare lunară cu schema terapeutică cu administrare zilnică de acid ibandronic, 14% şi 18 % dintre paciente au utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H2) sau inhibitori ai pompei de protoni după unul, respectiv doi ani. Între aceste paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastro-intestinal superior în grupul pacientelor tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună a fost similară celei observate la în grupul pacientelor tratate cu acid ibandronic 2,5 mg zilnic.

La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femei aflate în perioada postmenopauză, administrarea intravenoasă a ranitidinei a determinat o creştere de aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului ibandronic, probabil din cauza acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, deoarece această creştere se situează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consideră că nu este necesară ajustarea dozei, dacă Acid ibandronic Mylan este administrat împreună cu antagonişti H sau cu alte substanţe active care determină creşterea pH-ului gastric.

Acid ibandronic Mylan este destinat administrării numai la femei aflate în postmenopauză şi nu trebuie administrat femeilor aflate la vârsta fertilă.

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este cunoscut.

Acid ibandronic Mylan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu se ştie dacă acidul ibandronic este excretat în laptele matern. Studiile efectuate la femelele de şobolan care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după administrarea intravenoasă.

Acid ibandronic Mylan nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu sunt disponibile date privind efectele acidului ibandronic la om. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani în care s-a utilizat calea de administrare orală, acidul ibandronic a scăzut fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani în care s-a utilizat calea de administrare intravenoasă, acidul ibandronic a scăzut fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

Pe baza profilului farmacodinamic şi farmacocinetic şi a reacţiilor adverse raportate, se aşteaptă ca acidul ibandronic să nu aibă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţie anafilactică/şoc anafilactic, fracturi atipice de femur, osteonecroză de maxilar, iritaţie gastro-intestinală, inflamaţie oculară (vezi paragraful “Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4).

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost artralgie şi simptome similare gripei. Aceste simptome sunt asociate, de obicei, cu prima doză, sunt în general de durată scurtă, uşoare sau moderate ca intensitate şi, de regulă, se rezolvă în timpul continuării tratametului, fără a necesita măsuri de corectare (vezi paragraful 'Afecţiune asemănătoare gripei”).

În tabelul 1 este prezentat un rezumat al reacţiilor adverse. Siguranţa administrării tratamentului oral cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente incluse în 4 studii clinice controlate placebo, majoritatea pacientelor provenind dintr-un studiu pivot referitor la efectul asupra fracturilor (MF 4411), desfăşurat pe durata a trei ani..

Într-un studiu efectuat la femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză, pe durata a doi ani (BM 16549), profilurile generale de siguranţă ale administrării de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi ale administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au fost similare. În cazul administrării dozei de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună, procentul general al pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de 22,7% după un an şi de 25,0% după doi ani. În majoritatea cazurilor, reacţiile adverse nu au determinat întreruperea tratamentului.

Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.

Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi< 1/100), rare (≥1/10000 şi<1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză tratate cu doza de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau cu doza de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi, în fază III a studiilor BM16549 şi MF4411 şi în experienţa de după punerea pe piaţă.

Clasificarea pe aparate, Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare sisteme şi organe

Tulburări ale sistemului Reacţii de Reacţie imunitar hipersensibilitate anafilactică/

şoc*† Tulburări ale sistemului Cefalee Ameţeli nervos

Tulburări oculare Inflamaţie

oculară*† Tulburări gastro- Esofagită, Esofagită, inclusiv Duodenită intestinale* gastrită, ulceraţii sau

boală de stricturi esofagiene reflux gastro- şi disfagie, esofagian, vărsături, flatulenţă dispepsie, diaree, durere abdominală, greaţă Afecţiuni cutanate şi ale Erupţie Angioedem, edem ţesutului subcutanat cutanată facial, urticarie tranzitorie

Tulburări musculo- Artralgie, Durere de spate Fractură atipică Osteonecroză de scheletice şi ale ţesutului mialgie, subtrohanteriană şi maxilar*† conjunctiv durere de diafiză femurala Osteonecroză a musculo- † canalului auditiv scheletică, extern (reacții crampe adverse specifice musculare, clasei rigiditate bifosfonaților) musculo- scheletică Tulburări generale şi la Afecţiune Oboseală nivelul locului de asemănătoare administrare gripei*

*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos †Identificate în experienţa de după punerea pe piaţă.

Pacientele cu antecedente de boală gastrointestinală, inclusiv pacientele cu ulcer gastro-duodenal fără sângerare recentă sau spitalizare şi pacientele cu dispepsie sau reflux gastroesofagian controlat medicamentos, au fost incluse în studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente, nu au existat diferenţe între incidenţa evenimentelor adverse la nivelul porţiunii superioare a tractului gastrointestinal, apărute în cazul tratamentului cu doza de 150 mg o dată pe lună, comparativ cu cele apărute în cazul tratamentului cu doza de 2,5 mg o dată pe zi.

Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierdere a poftei de mâncare sau durere osoasă.

Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacientele cu neoplasm tratate cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4.). În perioada ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar.

La administrarea de acid ibandronic, au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

Reacţie anafilactică/ şoc

Cazurile de reacţii anafilactice/ şoc, inclusiv evenimente letale, au fost raportate la pacienţii trataţi cu acid ibandonic administrat intravenos.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478 - RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.

Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă de substanţe, supradozajul pe cale orală poate determina reacţii adverse la nivelul porţiunii superioare a tractului gastrointestinal (cum sunt, dureri gastrice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega acidul ibandronic, trebuie administrate lapte sau antiacide şi orice reacţie adversă trebuie tratată simptomatic. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacientul trebuie să rămână în ortostatism.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul

ATC: M05BA06.

Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenţă mare, care aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos, inhibând specific activitatea osteoclastelor, fără a influenţa direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La femeile aflate în perioada de postmenopauză, administrarea de acid ibandronic duce la o creştere progresivă netă a masei de substanţă osoasă şi determină o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover-ului osos spre valorile din perioada de premenopauză.

Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor, administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase, comparativ cu animalele netratate.

Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al activităţii osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a constatat o tulburare a mineralizării, chiar la doze mai mari de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.

Atât administrarea zilnică cât şi cea intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării acidului ibandronic, atât zilnic cât şi intermitent, cu interval de pauză de 9-10 săptămâni, a a fost confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea împotriva fracturilor.

La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea dependentă de doză a resorbţiei osoase, incluzând supresia markerilor biochimici urinari ai degradării colagenului osos [cum sunt deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-linkate ale colagenului de tip I (NTX)].

Într-un studiu de bioechivalenţă de fază I efectuat la 72 femei aflate în perioada de post-menopauză cărora li s-a administrat pe cale orală o doză de 150 mg la interval de 28 zile, până la un total de patru doze, inhibarea concentraţiei plasmatice a CTX după administrarea primei doze a fost observată cel mai devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea medie a inhibării 28%), cu o valoare medie a inhibăriii maxime (69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a patra doze, valoarea medie a inhibării maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost de 74% şi a scăzut la 56% la 28 zile după administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii administrării, a apărut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbţiei osoase.

Factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea DMO mică, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea corporală scăzută trebuie luaţi în considerare pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice.

Acid ibandronic 150 mg o dată pe lună

Administrarea dozei de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca şi adminisrarea dozei de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO într-un studiu dublu orb, multicentric (BM 16549), desfăşurat pe durata a doi ani la femei aflate în perioada post-menopauză cu osteoporoză (DMO a coloanei vertebrale lombare cu scor T sub -2,5 DS la început). Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza de confirmare a criteriului principal de evaluare, după doi ani (Tabel 2).

Tabelul 2: valoarea relativă medie a modificării DMO comparativ cu valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale lombare, şoldului, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani de tratament (pentru toată populaţia inclusă în protocol) în studiul BM 16549 Date obţinute după un an în studiulDate obţinute după doi ani în studiul

BM 16549 BM 16549

Valori relative medii aleAcid ibandronicAcid ibandronicAcid ibandronicAcid ibandronic modificării comparativ cu2,5 mg o dată pe150 mg o dată pe2,5 mg o dată pe150 mg o dată pe valorile iniţiale % [95% IÎ] zi (N=318) lună (N=320) zi (N=294) lună (N=291) DMO coloană lombară L2- 3,9 [3,4; 4,3] 4,9 [4,4; 5,3] 5,0 [4,4; 5,5] 6,6 [6,0; 7,1]

L4

DMO şold total 2,0 [1,7; 2.3] 3,1 [2,8; 3.4] 2,5 [2,1; 2,9] 4,2 [3,8; 4,5]

DMO col femural 1,7 [1,3; 2,1] 2,2 [1,9; 2,6] 1,9 [1,4; 2,4] 3,1 [2,7; 3,.6]

DMO trohanter 3,2 [2,8; 3,7] 4.6 [4,2; 5,1] 4.0 [3,5; 4,5] 6.2 [5,7; 6,7]

În plus, administrarea dozei de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi superioară administrării dozei de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an p=0,002 şi la doi ani, p<0,001.

După un an (analiză primară), 91,3% (p=0,005) dintre pacientele cărora li s-a administrat doza de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună au prezentat o creştere a DMO mai mare sau egală cu valoarea iniţială (paciente cu răspuns terapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre pacientele tratate cu doza de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, 93,5% (p=0,004) dintre pacientele tratate cu doza de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 86,4% dintre pacientele tratate cu doza de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au răspuns la tratament.

În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 90% (p<0,001) dintre pacientele cărora li s-a administrat doza de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 76,7% dintre pacientele tratate cu doza de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat după un an creşteri a valorii DMO la nivelul întregului şold mai mari decât sau egale cu valorile iniţiale. După doi ani, 93,4% (p<0,001) dintre pacientele tratate cu doza de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 78,4% dintre pacientele tratate cu doza de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat creşteri ale valorii DMO la nivelul întregului şold mai mari sau egale cu valorile iniţiale.

În cazul aplicării unui criteriu mai strict, care asociază atât DMO de la nivelul coloanei vertebrale lombare cât şi cea de la nivelul întregului şold, 83,9% (p<0,001) dintre pacientele la care s-a administrat doza de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 65,7% dintre pacientele la care s-a administrat doza de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat răspuns terapeutic după un an. După doi ani, 87,1% (p<0,001) şi 70,5% dintre paciente au întrunit acest criteriu, în cazul administrării dozei de 150 mg o dată pe lună, respectiv a dozei de 2,5 mg o dată pe zi.

Scăderi semnificative clinic ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat la toate momentele stabilite în care s-au făcut determinări, adică lunile 3, 6, 12 şi 24. După un an (analiză primară) modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de -76% în cazul administrării dozei de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi de -67% în cazul administrării dozei de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de -68% şi de -62% în cazul administrării dozei de 150 mg o dată pe lună, respectiv a dozei de 2,5 mg o dată pe zi.

După un an, 83,5% (p=0,006) dintre pacientele cărora li s-a administrat doza de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 73,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat doza de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat răspuns terapeutic (definit ca o scădere >50% faţă de valoarea iniţială). După doi ani, 78,7% (p=0,002) şi 65,6% dintre paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării dozei de 150 mg o dată pe lună, respectiv dozei de 2,5 mg o dată pe zi.

Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea dozei de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea dozei de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.

În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra fracturilor, efectuat timp de 3 ani (MF 4411) s-a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute, evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (tabel 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării orale în doze de 2,5 mg o dată pe zi şi în cazul administrării intermitente în doze de 20 mg, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau primei băuturi din ziua respectivă (perioada de repaus alimentar după administrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta cuprinsă între 55 până la 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada de post- menopauză, care au avut DMO la nivelul coloanei lombare între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din pre- menopauză (scor T) la cel puţin o vertebră (L1-L4) şi care au avut una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic doze de calciu 500 mg şi vitamina D 400 UI. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Doza de acid ibandronic 2,5 mg administrată zilnic a determinat o reducere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute. Această schemă terapeutică a redus incidenţa fracturilor vertebrale nou apărute, evidenţiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul timpului.

De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusă semnificativ, cu 49% (p=0,011). În plus, efectul marcat asupra fracturilor vertebrale s-a evidenţiat prin reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p<0,0001).

Tabelul 3: rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (IÎ% 95%)

Placebo Acid ibandronic

(N=974) 2,5 mg pe zi (N=977) Reducerea riscului relativ 62 % (40,9, 75,1)

Fracturi vertebrale nou apărute, evidenţiate morfometric

Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate 9,56 % (7,5; 11,7) 4,68 % (3,2;6,2) morfometric

Reducerea riscului relativ de fractură 49 % (14,03; 69,49) vertebrală evidenţiată clinic

Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate 5,33 % (3,73; 6,92) 2,75 % (1,61; 3,89) clinic

Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la 1,26 % (0,8; 1,7) 6.54 % (6,1; 7,0) valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de al treilea an Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la -0,69 % (-1,0; -0,4) 3,36 % (3,0; 3,7) valoarea iniţială a acesteia la nivelul întregului şold, în cel de al treilea an Efectul tratamentului cu acid ibandronic s-a evaluat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de paciente care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi vertebrale a fost mult redus, comparativ cu populaţia generală.

Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (IÎ% 95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5 Placebo Acid ibandronic (N=587) 2,5 mg zilnic (N=575) Reducerea riscului relativ 59 % (34,5; 74,3)

Fracturi vertebrale nou apărute, evidenţiate morfometric

Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate 12,54 % (9,53; 15,55) 5,36 % (3,31; 7,41) morfometric

Reducerea riscului relativ de fractură 50 % (9,49; 71,91) vertebrală evidenţiată clinic

Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate 6,97 % (4,67; 9,27) 3,57 % (1.89, 5.24) clinic

Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată la 1,13 % (0,6; 1,7) 7,01 % (6,5; 7,6) valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de al treilea an Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată la -0,70 % (-1,1; -0,2) 3,59 % (3,1; 4,1) valoarea iniţială a acesteia la nivelul întregului şold, în cel de al treilea an În populaţia generală de paciente din studiul MF 1411, nu s-a observat reducerea riscului fracturilor non-vertebrale, totuşi administrarea zilnică de ibandronat pare a fi eficace în subpopulaţia cu risc crescut (DMO col femural, scor T < -3.0), la care s-a observat o reducere a riscului de fractură de 69%.

Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi non-vertebrale ale scheletului.

Creşterea DMO a coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3%, comparativ cu placebo şi de 6,5%, comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea DMO la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului. Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum sunt CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la valorile din pre-menopauză iar reducerea maximă a fost obţinută în decursul unei perioade de 3-6 luni. O reducere semnificativă clinic, cu 50% a markerilor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg. După întreruperea tratamentului, s-a demonstrat o revenire la valorile patologice ale resorbţiei osoase crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada de postmenopauză. Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile aflate în perioada de post- menopauză a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare.

Acidul ibandronic nu a fost studiat la copii şi adolescenţi, ca urmare nu există date disponibile referitoare la eficacitate și siguranţă la această grupă de vârstă.

Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii la animale şi la om.

După administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro-intestinal superior este rapidă, iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată, până la doza administrată oral de 50 mg; la doze mai mari de 50 mg s-au observat creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza. Concentraţiile plasmatice maxime s-au atins în decurs de 0,5 până la 2 ore (în medie 1 oră), în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%. Valoarea absorbţiei este redusă când este administrat împreună cu alimente sau băuturi (altele decât apa plată). Biodisponibilitatea este scăzută cu aproximativ 90% dacă acidul ibandronic este administrat cu un mic dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea observată la pacientele care nu au consumat alimente sau băuturi. Nu s-a evidenţiat reducerea semnificativă a biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de prima masă a zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO sunt reduse, dacă alimentele sau băuturile sunt ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de acid ibandronic.

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l, iar procentul din doză care ajunge la nivel osos este estimat a fi de 40-50% din doza aflată în circulaţia sistemică. La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%-87% (determinată in vitro, la concentraţii terapeutice) şi, ca urmare, există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicamente, determinate de deplasarea de la nivelul situsurilor de legare.

Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.

Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-50% la femeile aflate în perioada de post-menopauză), iar restul este eliminat nemodificat pe cale renală . Fracţia neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.

Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal să fie substanţial mai mare, aşa cum este în cazul celorlalţi bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din valoarea concentraţiilor plasmatice maxime în decurs de 3 ore după administrare intravenoasă şi în decurs de 8 ore după administrarea orală. Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-160 ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în perioada de postmenopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că diferenţa între clearance-ul total aparent şi clearance-ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic la nivel osos.

Calea secretorie nu pare să includă sistemele de transport acide sau bazice cunoscute a fi implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă majoritatea izoenzimelor citocromului P450 hepatic şi nu induce izoenzimele citocromului P450 la şobolani.

Farmacocinetica în situaţii clinice speciale

Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi la femei.

Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni, în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii aparținând rasei negre.

Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este dependent în mod liniar de clearance-ul creatininei. Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei egal cu sau mai mare de 30 ml/min) aşa cum s-a demonstrat în studiul BM 16549 în care majoritatea pacientelor a avut insuficienţă renală uşoră până la moderată. Pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) la care s-a administrat oral o doză zilnică de 10 mg acid ibandronic, timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a dozei de 0,5 mg, clearance-ul total, renal şi non-renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu s-au evaluat la pacientele aflate în stadii terminale ale bolii renale, tratate prin alte metode decât prin hemodializă. La aceste paciente, proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu se cunosc şi, ca urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în astfel de cazuri.

Nu există date farmacocinetice pentru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu insuficienţă hepatică.

Paciente vârstnice (vezi pct. 4.2)

Într-o analiză cu variabile multiple, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor de influență asupra niciunuia dintre parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, acesta este singurul factor de luat în considerare (vezi paragraful insuficienţă renală).

Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la această grupă de vârstă.

Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s-au observat la câine numai la expuneri considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

Nu s-a observat potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a activităţii genetice a acidului ibandronic.

Nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fetusului sau a efectului teratogen al acidului ibandronic la şobolanii şi iepurii cărora li s-a administrat pe cale orală acid ibandronic iar la şobolani nu au existat reacţii adverse asupra dezvoltării la generaţia F ,la o expunere de cel puţin 35 de ori mai mare decât expunerea la om. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani, cu administrare pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea pierderilor de sarcină preimplantare la doze de 1 mg/kg și zi şi mai mari. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani, cu administrare pe cale intravenoasă, acidul ibandronic a scăzut numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg și zi şi a scăzut fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg și zi, iar la femele la doze de 1,2 mg/kg și zi. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan, reacţiile adverse la acid ibandronic au fost cele observate la clasa bifosfonaţilor. Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţa cu parturiția naturală (distocie) şi o creştere a malformaţiilor viscerale (sindrom de ureter renal pelvin).

Lactoză monohidrat

Povidonă K29/32

Celuloză microcristalină PH 101

Crospovidonă tip A

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Hidroxipropilceluloză

Macrogol 3350

Macrogol 400

Dioxid de titan (E 171)

Shellac 45%

Oxid negru de fer (E 172)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al care conţin 1, 3, 6 şi 12 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade,

Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13, Irlanda

10369/2017/01-02-03-04

Data primei autorizări: Septembrie 2009

Data reînnoirii autorizației: Noiembrie 2017

Noiembrie 2018