ACID IBANDRONIC GLENMARK 50mg comprimate filmate prospect medicament

Acid ibandronic Glenmark 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 50 mg (sub formă de ibandronat de sodiu monohidrat).

Excipienti cu efect cunoscut:

Conţine lactoză monohidrat 54 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare de la albă până la aproape albă, cu lungimea de 9 mm, marcate cu “I9BE” pe una dintre feţe şi cu “50” pe cealaltă faţă.

Acidul ibandronic este indicat pentru prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţie chirurgicală) la pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase.

Terapia cu acid ibandronic trebuie iniţiată numai de către medici cu experienţă în tratamentul neoplasmului.

Doza recomandată este de un comprimat filmat a 50 mg, zilnic.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr ≥ 50 şi < 80 ml/min) nu este necesară ajustarea dozelor.

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Clcr ≥30 şi < 50 ml/min) se recomandă ajustarea dozei la un comprimat filmat de 50 mg, administrat la interval de două zile (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/min), doza recomandată este de un comprimat filmat de 50 mg o dată pe săptămână. Vezi instrucţiunile cu privire la doze de mai sus.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Pentru administrare orală.

Comprimatele conţinând acid ibandronic trebuie utilizate după o perioadă de repaus alimentar nocturn (de cel puţin 6 ore) şi înainte de a fi consumat orice aliment sau lichid în ziua respectivă. De asemenea, utilizarea medicamentelor şi suplimentelor (inclusiv calciu) trebuie evitată înainte de a administra comprimatele care conţin acid ibandronic. Repausul alimentar trebuie continuat timp de cel puţin 30 minute după administrarea comprimatului. Apa poate fi consumată oricând în timpul tratamentului (vezi pct. 4.5). Nu trebuie utilizată apa cu o concentraţie ridicată de calciu. În cazul în care există suspiciuni privind prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în apa de la robinet (apă dură), se recomandă să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut de minerale.

- Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar plin cu apă plată (180 până la 240 ml), timp în care pacientul trebuie să stea în poziţie verticală, aşezat sau în picioare.

- Pacientul nu trebuie să se aşeze în clinostatism timp de 60 minute după administrarea comprimatelor care conţin acid ibandronic.

- Pacientul nu trebuie să mestece sau să sugă comprimatul, din cauza riscului de apariţie a ulceraţiilor orofaringiene.

Apa este singurul lichid care poate fi consumat pentru administrarea acidului ibandronic.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.

- Hipocalcemie.

- Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt strictura sau acalazia.

- Imposibilitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute.

Pacienți cu tulburări ale metabolismului osos și mineral

Înainte de iniţierea tratamentului cu acid ibandronic, trebuie tratate eficace hipocalcemia şi alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral. La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente conţinând calciu şi/sau vitamina D.

Iritație gastrointestinală

Bifosfonaţii administraţi oral pot determina iritaţie locală a mucoasei tractului gastrointestinal superior. Din cauza acestor efecte iritante posibile şi a potenţialului de agravare a bolii preexistente, este necesară prudenţă atunci când acidul ibandronic este administrat la pacienţi cu tulburări active la nivelul tractului gastrointestinal superior (de exemplu esofag Barrett, disfagie, alte afecţiuni esofagiene, gastrită, duodenită sau ulcere).

La pacienţii trataţi cu bifosfonaţi pe cale orală au fost raportate evenimente adverse precum esofagită, ulcere esofagiene şi eroziuni esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rareori însoţite de sângerare sau urmate de strictură esofagiană sau perforaţie. Riscul de evenimente adverse esofagiene severe pare a fi mai mare la pacienţii care nu respectă instrucţiunile de administrare şi/sau care continuă să utilizeze bifosfonaţi pe cale orală după apariţia simptomelor sugestive pentru iritaţia esofagiană. Pacienţii trebuie să acorde o atenţie deosebită şi să fie capabili să respecte instrucţiunile de administrare (vezi pct. 4.2)

Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană şi pacienţii trebuie instruiţi să întrerupă administrarea de acid ibandronic şi să solicite asistenţă medicală în cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau agravare a pirozisului preexistent.

În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de ulcere gastrice şi duodenale, unele severe şi cu complicaţii, asociate utilizării de bifosfonaţi pe cale orală.

Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi bifosfonaţii se asociază cu iritaţie gastrointestinală, este necesară prudenţă în timpul administrării orale concomitente cu acid ibandronic.

Osteonecroza de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM), a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piață la pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic pentru indicaţia de osteoporoză (vezi pct. 4.8).

La pacientele cu leziuni ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale deschise, nevindecate, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate.

Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv și o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc concomitenți.

Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru fiecare pacientă:

- Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu potenţă ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă

- Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat

- Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului şi gâtului

- Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător, antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, prceduri stomatologice invazive, precum şi extracţiile dentare

Toate pacientele trebuie sfătuite să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu acid ibandronic. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu acid ibandronic.

Schema de tratament pentru pacientele care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid ibandronic, până când afecţiunea se remite şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.

Osteonecroza de canal auditiv extern

Osteonecroza de canal auditiv extern a fost raportată în timpul tratamentului de lungă durată cu bifosfonați. Factorii de risc pentru osteonecroza de canal auditiv extern includ utilizarea de steroizi și chimioterapie și/sau factori de risc locali cum sunt infecția sau traumatismele. Posibilitatea de apariţie a osteonecrozei de canal auditiv extern trebuie luată în considerare la pacienții tratați cu bifosfonați care prezintă simptome la nivelul urechii, inclusiv infecții cronice ale urechii.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, în special la pacienţii care urmează un tratament de lungă durată pentru osteoporoză, au fost raportate fracturi subtrohanteriene atipice şi fracturi de diafiză femurală. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea la oricare nivel de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar ca urmare a unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi.

La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, pe baza raportului risc-beneficiu individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Studiile clinice nu au evidenţiat deteriorarea funcţiei renale în cazul tratamentului de lungă durată cu acid ibandronic. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu acid ibandronic, în funcţie de evaluarea clinică a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magnezemia să fie monitorizate.

Boli ereditare rare

Acid ibandronic Glenmark comprimate conţine lactoză şi nu trebuie administrat la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.

Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi

Se recomandă prudență la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la alți bifosfonați.

Este posibil ca produsele care conţin calciu sau alţi cationi polivalenţi (precum aluminiu, magneziu, fier), inclusiv laptele şi alimentele, să interfere cu absorbţia comprimatelor care conţin acid ibandronic.

Ca urmare, în cazul utilizării unor astfel de produse, incluzând alimentele, ingestia trebuie temporizată cu cel puţin 30 minute după administrarea orală a medicamentului.

Biodisponibilitatea a fost redusă cu aproximativ 75% atunci când comprimatele care conţin acid ibandronic au fost administrate la 2 ore după o masă standard. Ca urmare, se recomandă ca administrarea comprimatelor să se facă după un repaus alimentar nocturn (de cel puţin 6 ore) şi repausul alimentar să continue cel puţin 30 minute după administrarea dozei (vezi pct. 4.2).

Interacţiuni cu alte-medicamente

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.

Antagonişti ai receptorilor H2 sau alte medicamente care cresc pH-ul gastric

La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femeile aflate în postmenopauză, ranitidina administrată intravenos a determinat creşterea biodisponibilităţii acidului ibandronic cu aproximativ 20% (valoare care se încadrează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic), probabil ca rezultat al acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării acidului ibandronic concomitent cu antagonişti ai receptorilor H2 sau cu alte medicamente care cresc pH-ul gastric.

Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi bifosfonaţii sunt asociaţi cu apariţia iritaţiei gastro-intestinale, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente a acestora (vezi pct. 4.4).

În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide se recomandă prudenţă, deoarece ambele substanţe pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade prelungite.

De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a hipomagneziemiei.

Nu există date suficiente privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Ca urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se elimină în laptele uman. Studiile la femelele de şobolan care alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte după administrarea intravenoasă. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu există date suficiente privind efectele acidului ibandronic asupra fertilității la om. În studii privind reproducerea la șobolani, acidul ibandronic administrat pe cale orală a scăzut fertilitatea. În studiile efectuate la șobolan, acidul ibandronic administrat pe cale intravenoasă a scăzut fertilitatea la administrarea unor doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de aşteptat ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile femurale atipice, osteonecroza de maxilar, iritaţia gastro-intestinală şi inflamaţia oculară (vezi paragraful 'Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4). Tratamentul a fost asociat cel mai frecvent cu o scădere a concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemie), urmată de dispepsie.

În tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din 2 studii clinice pivot de fază III (Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţi cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 286 pacienţi trataţi cu acid ibandronic 50 mg administrat oral) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (˃ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse raportate la administrarea orală de acid ibandronic

Aparate, Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu sisteme şi frecvente frecvenţă organe necunoscută

Tulburări Anemie hematologice şi limfatice

Tulburări ale Hipersensibilitat Agravare a sistemului e†, astmului imunitar bronhospasm†, bronşic angioedem†, reacţie anafilactică/şoc anafilactic†**

Tulburări Hipocalcemie** metabolice şi de nutriţie

Tulburări ale Parestezie, sistemului disgeuzie nervos (modificări ale gustului)

Tulburări Inflamație oculare oculară†**

Tulburări Esofagită, dureri Hemoragie, gastro - abdominale, ulcer intestinale dispepsie, greaţă duodenal, gastrită, disfagie, xerostomie

Afecţiuni Prurit Sindrom cutanate şi Stevens- ale ţesutului Johnson, eritem subcutanat multiform, dermatită buloasă

Afecțiuni Fracturi Osteonecroză de musculoschel subtrohanteri- maxilar†** etice și ale ene atipice şi Osteonecroza de țesutului fracturi de canal auditiv conjunctiv diafiză extern (reacție femuralㆠadversă caracteristică bifosfonaților)†

Tulburări Azotemie renale și ale (uremie) sistemului urinar

Tulburări Astenie Durere generale şi la toracică, nivelul afecţiune locului de asemănătoare administrare gripei, stare generală de rău, durere

Investigații Creştere a de laborator concentraţiilor plasmatice ale hormonului paratiroidian

** A se vedea informații suplimentare mai jos † Observat în experiența după punerea pe piață

Scăderea excreţiei renale de calciu poate fi însoţită de scăderea fosfatemiei, pentru care nu sunt necesare măsuri terapeutice. Concentraţia plasmatică de calciu poate scădea până la valori caracteristice hipocalcemiei.

Osteonecroza de maxilar

Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate în special la pacientele cu neoplasm tratate cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4.). În perioada ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar.

La administrarea de acid ibandronic, au fost raportate manifestări de inflamaţie oculară cum sunt uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu sunt disponibile informaţii specifice privind abordarea terapeutică a supradozajului cu acid ibandronic. Cu toate acestea, supradozajul în urma administrării orale poate determina evenimente la nivelul tractului gastrointestinal superior, cum sunt disconfort gastric, pirozis, esofagită, gastrită sau ulcer. Pentru a lega acidul ibandronic trebuie administrate lapte sau antiacide. Din cauza riscului de apariţie a iritaţiei esofagiene, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacientul trebuie să rămână în ortostatism.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul

ATC: M05BA06.

Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează în mod specific la nivelul osului. Acţiunea selectivă a acestora asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul exact este încă neclar.

In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadale, administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. Inhibarea resorbţiei osoase endogene a fost, de asemenea, documentată prin studii cinetice cu 45Ca şi prin eliberarea de tetraciclină radioactivă încorporată anterior în os.

La doze care erau considerabil mai mari decât dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a avut niciun efect asupra mineralizării osoase.

Resorbţia osoasă secundară afecţiunii maligne este caracterizată prin resorbţie osoasă excesivă care nu este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos ale afecţiunii maligne.

Studiile clinice efectuate la pacienţi cu neoplasm mamar şi metastaze osoase au arătat că există un efect inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase, şi un efect dependent de doză asupra evenimentelor osoase.

La pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase cu prin administrarea de acid ibandronic 50 mg comprimate a fost evaluată în două studii de fază III, randomizate, placebo-controlate, cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu neoplasm mamar şi metastaze osoase confirmate radiologic au fost repartizate randomizat pentru a li se administra placebo (277 paciente) sau acid ibandronic 50 mg (287 paciente). Rezultatele acestor studii sunt prezentate pe scurt mai jos.

Criterii principale de evaluare a eficacităţii

Criteriul de evaluare principal al studiilor a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost un criteriu de evaluare complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate (EOA):

- radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturi iminente

- intervenţie chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor

- fracturi vertebrale

- fracturi non-vertebrale.

Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial relaţionate. Ca urmare, evenimentele multiple au fost luate în considerare o singură dată, în oricare perioadă de 12 săptămâni, în scop de analiză. Datele cumulate din aceste studii au demonstrat un avantaj semnificativ pentru acidul ibandronic 50 mg administrat oral faţă de placebo în ceea ce priveşte reducerea EOA măsurate de

RPMO (p = 0,041). De asemenea, a existat o reducere cu 38% a riscului de dezvoltare a unui EOA la pacientele tratate cu acid ibandronic comparativ cu cele la care s-a administrat placebo (risc relativ 0,62, p = 0,003). Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2 Rezultate cu privire la eficacitate (Paciente cu neoplasm mamar cu metastaze osoase) Toate evenimentele osoase asociate (EOA)

Placebo Acid ibandronic valoarea p n = 277 50 mg, n = 287

RPMO (per 1,15 0,99 p = 0,041 pacient an)

Risc relativ de - 0,62 p = 0,003

EOA

Criterii secundare de evaluare a eficacităţii

S-a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului durerii osoase în cazul administrării de acid ibandronic 50 mg, comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost în mod constant sub valoarea iniţială, pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor, comparativ cu placebo. Deteriorarea calităţii vieţii şi statusul performanţei OMS au fost semnificativ mai mici la pacientele tratate cu acid ibandronic, comparativ cu cele la care s-a administrat placebo.

Concentraţiile urinare ale marker-ului de resorbţie osoasă CTx (telopeptida C-terminală eliberată din colagenul de tip I) au fost semnificativ reduse în grupul tratat cu acid ibandronic, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Această reducere a concentraţiei urinare a CTx s-a corelat în mod semnificativ cu criteriul principal de evaluare a eficacităţii RPMO (Kendall-tau-b (p < 0,001). O prezentare a acestor rezultate referitoare la criteriile secundare de evaluare a eficacității, este realizată în Tabelul 3.

Tabelul 3 Rezultate referitoare la criteriile secundare de evaluare a eficacităţii (Paciente cu neoplam mamar cu metastaze osoase) Placebo Acid ibandronic 50 mg valoarea p n = 277 n = 287

Dureri osoase* 0,20 -0,10 p = 0,001

Utilizare de analgezice* 0,85 0,60 p = 0,019

Calitatea vieii* -26,8 -8,3 p = 0,032

Scorul OMS de evaluare a 0,54 0,33 p = 0,008 performanţei *

CTx **urinar 10,95 -77,32 p = 0,001

* Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.

** Modificarea mediană de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.

Copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)

Siguranța și eficacitatea acidului ibandronic la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

După administrarea orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastrointestinal superior este rapidă.

În condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice maxime observate au fost atinse în 0,5 până la 2 ore (timpul median: 1 oră), iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%.

Biodisponibilitatea este influenţată în cazul administrării concomitente cu alimente şi băuturi (altele decât apa plată). Biodisponibilitatea este redusă cu aproximativ 90% atunci când acidul ibandronic este administrat cu un mic dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea observată la subiecţii la care s-a administrat în condiţii de repaus alimentar. În cazul administrării cu 30 minute înainte de masă, reducerea biodisponibilităţii este de aproximativ 30%. Administrarea acidului ibandronic cu 60 minute înainte de masă nu a determinat nicio reducere semnificativă a biodisponibilităţii.

Atunci când comprimatele de acid ibandronic au fost administrate la 2 ore după o masă standard, biodisponibilitatea a fost redusă cu aproximativ 75%. Ca urmare, se recomandă administrarea comprimatelor după un repaus alimentar nocturn (minimum 6 ore) şi repausul alimentar trebuie continuat timp de cel puţin 30 minute după administrarea dozei (vezi pct. 4.2).

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este eliminat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie prin eliminare este de cel puţin 90 l şi procentul din doza administrată care ajunge la nivel osos este estimat a fi 40-50% din doza circulantă. La om, la concentraţii terapeutice, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 87% şi, astfel, interacţiunile medicamentoase apărute ca urmare a îndepărtării de pe situsurile de legare sunt puţin probabile.

Nu există nicio dovadă privind metabolizarea acidului ibandronic la animale sau om.

Cantitatea de acid ibandronic absorbită este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-50%) iar cantitatea rămasă este eliminată sub formă nemodificată pe cale renală. Fracţia de acid ibandronic neabsorbită este eliminată sub formă nemodificată în materiile fecale.

Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi determinaţi este larg şi dependent de doză şi de sensibilitatea analizei, dar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent este, în general, cuprins în intervalul 10-60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală, concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în 3, respectiv 8 ore.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii situate în intervalul 84-160 ml/minut. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate la postmenopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei.

Se consideră că diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal reflectă preluarea la nivel osos.

Mecanismul de secreţie al eliminării renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului

P450 la şobolani.

Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la femei şi bărbaţi.

Nu există nicio dovadă privind diferenţe interetnice clinic semnificative între asiatici şi caucazieni în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există doar foarte puţine date disponibile cu privire la pacienţii aparţinând rasei negre.

Expunerea la acidul ibandronic la pacienţii cu grade diferite de insuficienţă renală depinde de clearance-ul creatininei (Clcr). Subiecţii cu insuficienţă renală severă (Clcr ≤30 ml/min) la care s-a administrat pe cale orală acid ibandronic 10 mg pe zi, timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari decât subiecţii cu funcţie renală normală (Clcr ≥80 ml/min).

Clearance-ul total al acidului ibandronic a fost redus la 44 ml/min la subiecţii cu insuficienţă renală severă, comparativ cu 129 ml/min la subiecţii cu funcţie renală normală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr≥30 şi <50 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Clcr≥30 şi <50 ml/min) sau severă (Clcr < 30 ml/min) se recomandă o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu există date privind farmacocinetica acidul ibandronic. Ficatul nu are un rol semnificativ în eliminarea acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin captare la nivel osos. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece la concentraţii terapeutice legarea acidului ibandronic de proteinele plasmatice este de aproximativ 87%, hipoproteinemia din insuficienţa hepatică severă este puţin probabil să determine creşteri clinic semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale formei nelegate.

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca factor independent al parametrilor farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade odată cu vârsta, acesta este singurul factor care trebuie luat în considerare (vezi secţiunea referitoare la insuficienţa renală).

Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică. Similar altor bifosfonaţi, rinichiul a fost identificat ca principalul organ ţintă al toxicităţii sistemice.

Nu au fost observate indicii privind potenţialul carcinogen. Testele privind genotoxicitatea nu au evidenţiat activitate genotoxică a acidului ibandronic.

La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat acid ibandronic intravenos sau oral, nu s-au observat efecte teratogene sau semne de toxicitate directă asupra fetuşilor. În studiile cu privire la funcţia de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea incidenţei pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile cu privire la funcția de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1mg/kg şi zi şi scade fertilitatea la masculi la doze de 1mg/kg şi zi şi la femele la doze de 1,2 mg/kg şi zi. În studiile de evaluare a toxicităţii asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, reacţiile adverse la acid ibandronic au fost cele aşteptate pentru această clasă de medicamente (bifosfonaţi). Acestea includ scădere a numărului de locuri de implantare, interferență cu parturiţia (distocie), creştere a incidenţei malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin) şi anomalii dentare la generaţia F1 de şobolani.

Lactoză monohidrat

Crospovidonă

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearil fumarat de sodiu

Alcool polivinilic

Macrogol 3350

Talc

Dioxid de titan

Nu este cazul.

Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al - 2 ani

Cutii cu blistere din PVC-PVdC/Al - 3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al conţinând 1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 şi 210 comprimate filmate.

Cutii cu blistere din PVC-PVdC/Al conţinând 1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 şi 210 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Eliminarea medicamentelor în mediul înconjurător trebuie redusă la minimum.

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4,

Republica Cehă

8133/2015/01-36

Autorizare - Octombrie 2012

Reînnoirea autorizaţiei - Septembrie 2015

Martie 2019