ACID IBANDRONIC ALVOGEN 6mg concentrat soluție perfuzabilă - prospect medicament

M05BA06 acid ibandronic

Medicamentul ACID IBANDRONIC ALVOGEN 6mg conține substanța acid ibandronic , cod ATC M05BA06 - Sistemul musculo-scheletic | Medicamente care afectează structura și mineralizarea oaselor | Bifosfonatii .

Date generale despre ACID IBANDRONIC ALVOGEN 6mg ALVOGEN

Substanța: acid ibandronic

Data ultimei liste de medicamente: 01-07-2013

Codul comercial: W58777003

Concentrație: 6mg

Forma farmaceutică: concentrat soluție perfuzabilă

Cantitate: 10

Prezentare produs: cutie x10 flac din sticla incolora x6ml cu dop din cauciuc si capac flip-off de culoare turcoaz

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: SYNTHON BV - OLANDA

APP deținător: ALVOGEN IPCO S.AR.L. - LUXEMBURG

Număr APP: 8826/2016/03

Valabilitate: 2 ani-dupa ambalare pt. comercializare; dupa reconstituire- se utilizeaza imediat

Concentrațiile disponibile pentru acid ibandronic

150mg, 1mg/1ml, 2.5mg, 2mg, 2mg/2ml, 3mg, 3mg/3ml, 50mg, 6mg, 6mg/6ml

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu acid ibandronic

Conținutul prospectului pentru medicamentul ACID IBANDRONIC ALVOGEN 6mg concentrat soluție perfuzabilă

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Acid ibandronic Alvogen 6 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon a 6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 6 mg (sub formă de ibandronat de sodiu monohidrat 6,75 mg).

Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 1 mg (sub formă de ibandronat de sodiu monohidrat 1,13 mg).

Excipienţi cu efect cunoscut:

Sodiu (mai puţin de 1 mmol per doză)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră.

ph-ul medicamentului nediluat: 4,9-5,5

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Acidul ibandronic este indicat la pacienţii adulţi pentru - Prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase. - Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori cu sau fără metastaze osoase.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu acid ibandronic trebuie iniţiat numai de medici specializaţi în tratamentul neoplasmelor.

Doze

Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase

La pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, doza recomandată pentru prevenţia evenimentelor osoase este de 6 mg, administrată intravenos, la interval de 3-4 săptămâni. Această doză trebuie administrată perfuzabil, în decurs de cel puţin 15 minute. O durată mai scurtă (adică 15 minute) de administrare a perfuziei trebuie utilizată numai la pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară. Nu există date disponibile pentru o durată de administrare a perfuziei mai scurtă la pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 50 ml/min. Medicii trebuie să consulte secţiunea Insuficienţă renală (vezi pct. 4.2), pentru recomandările privind dozele şi modul de administrare la acest grup de pacienţi.

Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori

Înainte de tratamentul cu acid ibandronic, pacientul trebuie rehidratat corespunzător cu o soluţie izotonă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Trebuie avute în vedere severitatea hipercalcemiei, precum şi tipul de tumoră. În general, la pacienţii cu metastaze osoase osteolitice este necesară administrarea de doze mai mici, comparativ cu pacienţii cu hipercalcemie de tip umoral. La majoritatea pacienţilor cu hipercalcemie severă (calcemia corectată cu albumină* ≥ 3 mmol/l sau ≥ 12 mg/dl), doza unică adecvată este de 4 mg. La pacienţii cu hipercalcemie moderată (calcemia corectată cu albumină* < 3 mmol/l sau < 12 mg/dl), doza eficace este de 2 mg. Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 6 mg, dar această doză nu a adus niciun beneficiu suplimentar în ceea ce priveşte eficacitatea.

*A se reţine: calcemia corectată cu albumină este calculată după cum urmează:

Calcemia corectată = calcemia (mmol/l) - [0.02 x albumină (g/l)] + 0.8 cu albumină (mmol/l)

sau Calcemia corectată = calcemia (mg/dl) + 0.8 x [4 - albumină (g/dl)] cu albumină (mg/dl)

Pentru a converti calcemia corectată cu albumină din mmol/l la mg/dl, se înmulţeşte rezultatul cu 4.

În majoritatea cazurilor, o calcemie crescută poate fi redusă la valorile normale în decurs de 7 zile.

Pentru dozele de 2 mg şi 4 mg, timpul median de recădere (creşterea din nou a calcemiei corectate cu albumină peste 3 mmol/l) a fost de 18-19 zile. Pentru doza de 6 mg, timpul median de recădere a fost de 26 zile.

La un număr limitat de pacienţi (50 pacienţi) s-a administrat o a doua perfuzie pentru tratamentul hipercalcemiei.

În cazul hipercalcemiei recurente sau a eficacităţii insuficiente, trebuie luată în considerare repetarea tratamentului.

Acid ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă, în decurs de 2 ore.

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr ≥50 şi <80 ml/min).

La pacienţii cu neoplasm mamar și metastaze osoase tratați pentru prevenția evenimentelor osoase, diagnosticaţi cu insuficienţă renală moderată (Clcr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) trebuie respectate următoarele recomandări cu privire la doze (vezi pct. 5.2):

Clearance-ul creatininei Doză/Timp de perfuzare 1 Volumul perfuzat 2 (ml/min)

Clcr ≥50 şi <80 6 mg/15 minute 100 ml

Clcr ≥30 şi <50 4 mg/1 oră 500 ml

<30 2 mg/1 oră 500 ml 1 Administrare la interval de 3 până la 4 săptămâni. 2 diluare cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie de glucoză 5% La pacienţii cu neoplasm cu ClCr< 50 ml/min nu a fost studiată administrarea perfuziei cu o durată de 15 minute.

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct 5.1 și 5.2).

Mod de administrare

Medicamentul este indicat pentru administrare intravenoasă.

Conţinutul flaconului trebuie utilizat după cum urmează:

* Prevenţia evenimentelor osoase - adăugat la 100 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la 100 ml soluţie glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de cel puţin 15 minute. Vezi, de asemenea, punctul de mai sus privind dozele la pacienţii cu insuficienţă renală.

* Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori - adăugat la 500 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la 500 ml soluţie glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de 2 ore.

Medicament indicat pentru o singură utilizare. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, fără particule.

Acid ibandronic Alvogen 6 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă.

Trebuie avută grijă să nu se administreze acid ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă pe cale intraarterială sau paravenoasă, deoarece aceasta poate determina leziuni tisulare.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. - Hipocalcemie

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu tulburări ale metabolismului osos şi mineral

Înainte de iniţierea administrării de acid ibandronic pentru tratamentul metastazelor osoase, hipocalcemia sau alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace.

La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi/sau vitamina D.

Reacţie anafilactică/ şoc anafilactic

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/ şoc anafilactic, incluzând evenimente letale. Atunci când Acid ibandronic Alvogen este administrat pe cale intravenoasă, este necesar ca supravegherea medicală şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă apar reacţii anafilactice sau orice alte reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice, administrarea trebuie întreruptă imediat şi va fi iniţiat tratamentul adecvat.

Osteonecroza de maxilar

Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (inclusiv osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu neoplasm la care s-au administrat scheme terapeutice care au inclus, în principal, bifosfonaţi administraţi intravenos. La majoritatea pacienţilor s-au administrat şi chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată, de asemenea, la pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi cu administrare orală.

O examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată trebuie luată în considerare înaintea iniţierii tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm, chimioterapie, radioterapie, administrare concomitentă de corticosteroizi, igienă orală deficitară).

În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite intervenţiile stomatologice invazive. La pacienţii la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi, chirurgia dentară poate agrava această afecţiune. La pacienţii care necesită intervenţii dentare, nu sunt disponibile date care să sugereze că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul osteonecrozei de maxilar. Judecata clinică a medicului curant trebuie să orienteze conduita terapeutică pentru fiecare pacient, în funcţie de evaluarea individuală a raportului risc/beneficiu.

Osteonecroza canalului auditiv extern

În cursul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor şi chimioterapia şi/sau factori de risc local, cum sunt infecţiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienţii cărora li se administrează bifosfonaţi, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecţii cornice ale urechii.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi.

La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, pe baza aprecierii raportului individual risc-beneficiu.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Pacienţi cu insuficienţă renală

În cazul tratamentului pe termen lung cu acid ibandronic, studiile clinice nu au evidenţiat o deteriorare

a funcţiei renale. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu acid ibandronic, în funcţie de evaluarea clinică individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magnezemia să fie monitorizate (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, având în vedere că nu sunt disponibile date clinice, nu se pot face recomandări cu privire la doze (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă

La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.

Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi

La pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi, este indicată precauție.

Excipienţi cu efect cunoscut

Acid ibandronic Alvogen practic 'nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu se anticipează interacţiuni metabolice deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin secreţie renală şi nu este metabolizat.

În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide se recomandă prudenţă, deoarece ambele substanţe pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului, pentru perioade prelungite. De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a hipomagnezemiei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la femeile gravide. Studiile la şobolani au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. De aceea, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. După administrarea intravenoasă, studiile efectuate la femelele de şobolan care alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, cu administrare pe cale orală, acidul ibandronic a redus fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani cu administrare pe calea intravenoasă, acidul ibandronic a redus fertilitatea, la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de aşteptat ca Acid ibandronic Alvogen să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranță

Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile femurale atipice, osteonecroza de maxilar şi inflamaţia oculară (vezi paragraful 'Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4).

Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori este cel mai frecvent asociat cu creşterea temperaturii corporale. Scăderea concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemie) este raportată mai puţin frecvent. În majoritatea cazurilor, nu a fost necesar tratament specific, iar simptomele au dispărut după câteva ore sau zile. În cazul prevenţiei evenimentelor osoase la pacienţi cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, tratamentul este asociat cel mai frecvent cu astenie, urmată de creştere a temperaturii corpului şi cefalee.

Tabelul reacţiilor adverse

În tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din studiile clinice pivot de fază III (Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori: 311 pacienţi trataţi cu acid ibandronic 2 mg sau 4 mg ; Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţi cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 152 de pacienţi trataţi cu acid ibandronic 6 mg) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Reacţiile adverse sunt prezentate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacții adverse raportate în urma administrării intravenoase a acidului ibandronic

Aparate, Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu sisteme şi frecvente frecvență organe necunoscut

ă Infecţii şi Infecţii Cistită, vaginită, infestări candidoză orală

Tumori Tumoră benigne, cutanată benignă maligne şi nespecificate

Tulburări Anemie, hematologice discrazii şi limfatice sanguine

Tulburări Reacţii de Exacerbare a ale hipersensibilitate† astmului sistemului , bronşic imunitar bronhospasm†,

angioedem†, reacţie anafilactică/şoc anafilactic†** Tulburări Tulburări endocrine paratiroidiene

Tulburări Hipocalcemie* Hipofosfatemie metabolice şi * de nutriţie

Tulburări Tulburări de psihice somn, anxietate,

labilitate emoţională Tulburări Cefalee, Tulburări ale ameţeli, cerebrovasculare, sistemului disgeuzie leziuni ale nervos (modificări ale rădăcinilor

gustului) nervoase, amnezie, migrenă, nevralgie, hipertonie, hiperestezie, parestezii circumorale, parosmie Tulburări Cataractă Inflamaţie oculare oculară†**

Tulburări Surditate Osteonecroză a acustice şi canalului auditiv vestibulare extern (reacţii

adverse specific clasei bifosfonaţilor) Tulburări Bloc de ramură Ischemie cardiace miocardică,

tulburări cardiovasculare, palpitaţii Tulburări Faringită Edem pulmonar, respiratorii, stridor toracice şi mediastinale

Tulburări Diaree, Gastroenterită, gastrointestin vărsături, gastrită, ulceraţii ale dispepsie, la nivelul

dureri cavităţii bucale, gastrointestinal disfagie, cheilită e, afecţiuni dentare Tulburări Colelitiază hepatobiliare

Afecţiuni Afecţiuni Erupţie cutanată Sindrom Stevens- cutanate şi ale cutanate, tranzitorie, Johnson†, eritem ţesutului echimoze alopecie polimorf †, subcutanat dermatită buloasㆠTulburări Osteoartrită, Fracturi Osteonecroză musculo- mialgii, subtrohanteriene de maxilar†** scheletice şi artralgii, şi fracturi ale ţesutului tulburări atipice de conjunctiv articulare, diafiză dureri osoase femuralㆠTulburări Retenţie urinară, renale şi ale chist renal căilor urinare

Tulburări Durere pelvină ale aparatului genital şi ale sânului

Tulburări Febră cu valori Hipotermie generale şi la foarte mari, nivelul locului afecţiune de asemănătoare administrare gripei**,

edeme periferice, astenie, sete Investigaţii Valori crescute Valori crescute diagnostice ale ale fosfatazei

concentraţiei alcaline plasmatice a sanguine, gamma-GT, scădere valori crescute ponderală ale creatininemiei Leziuni, Leziune, durere intoxicaţii şi la nivelul locului complicaţii de injectare legate de procedurile utilizate **Vezi informaţiile suplimentare de mai jos †Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Descrierea anumitor reacţii adverse
Hipocalcemie

Excreţia renală de calciu scăzută poate fi însoţită de scăderea fosfatemiei, care nu necesită măsuri terapeutice. Calcemia poate să scadă până la valorile din hipocalcemie.

Afecţiune asemănătoare gripei

A apărut o afecţiune asemănătoare gripei care include febră, frisoane, dureri musculare şi/sau osoase.

În majoritatea cazurilor nu a fost necesar un tratament specific şi simptomele s-au diminuat după câteva ore/zile.

Osteonecroza de maxilar

Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru osteoporoză. În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţia locală (inclusiv osteomielită). De asemenea, sunt consideraţi factori de risc diagnosticul de neoplasm, chimioterapia, radioterapia, administrarea concomitentă de corticosteroizi, igiena orală deficitară (vezi pct. 4.4).

Inflamaţia oculară

La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări de inflamaţie oculară cum sunt uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

Reacţie anafilactică/ şoc anafilactic

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/ şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la: Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Până în prezent, nu există experienţă privind intoxicaţia acută cu acid ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Funcţiile renală şi hepatică trebuie monitorizate, deoarece în studiile preclinice efectuate cu doze mari, atât rinichii cât şi ficatul au fost evidenţiate ca organe ţintă pentru toxicitate. Hipocalcemia relevantă clinic trebuie corectată prin adminstrarea intravenoasă de gluconat de calciu.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul

ATC: M05BA06

Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează specific asupra osului.

Acţiunea lor selectivă asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul exact nu este clar încă.

In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor, administrarea de retinoizi sau extracte tumorale sau inducerea de tumori. De asemenea, inhibarea resorbţiei osoase endogene a fost documentată prin studii cinetice efectuate cu 45Ca şi prin eliberarea de tetraciclină radioactivă încorporată anterior în os. La doze care erau considerabil mai mari decât dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a avut niciun efect asupra mineralizării osoase.

Resorbţia osoasă determinată de afecţiunile maligne se caracterizează prin resorbţie osoasă excesivă, care nu este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos ale afecţiunilor maligne.

Studii clinice în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori

Studiile clinice cu privire la hipercalcemia de cauză malignă au demonstrat că efectul inhibitor al acidului ibandronic asupra osteolizei induse de tumori şi efectul specific asupra hipercalcemiei induse de tumori se caracterizează prin scăderea calcemiei şi excreţiei urinare de calciu.

La dozele recomandate pentru tratament, în studiile clinice efectuate la pacienţii cu valoarea iniţială a calcemiei corectate cu albumină ≥ 3,0 mmol/l, după rehidratare adecvată, au fost obţinute următoarele rate de raspuns, cu intervalele de încredere corespunzătoare.

Doza de acid ibandronic % Pacienţi cu răspuns Interval de încredere 90% 2 mg 54 44 - 63 4 mg 76 62 - 86 6 mg 78 64 - 88

Pentru aceşti pacienţi şi aceste doze, timpul median până la atingerea valorilor normale ale calcemiei a fost de 4 până la 7 zile. Timpul mediu până la recădere (revenirea la calcemia corectată cu albumină de peste 3,0 mmol/l) a fost de 18 până la 26 zile.

Studii clinice în prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase

La pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase, şi un efect dependent de doză asupra evenimentelor osoase.

La pacientele cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase cu acid ibandronic 6 mg administrat intravenos a fost evaluată într-un studiu randomizat placebo-controlat, de fază III, cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu neoplasm mamar şi metastaze osoase confirmate radiologic au fost randomizate pentru a li se administra placebo (158 paciente) sau acid ibandronic 6 mg (154 paciente). Rezultatele acestui studiu sunt prezentate mai jos.

Criteriile principale de evaluare a eficacităţii

Criteriul principal de evaluare al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă ( RPMO).

Acesta a fost un criteriu de evaluare combinat, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate (EOA):

- radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente - intervenţie chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor - fracturi vertebrale - fracturi non-vertebrale.

Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial legate. De aceea, evenimente multiple au fost luate în considerare o singură dată pentru analiză . Datele din acest studiu demonstrează un avantaj semnificativ pentru administrarea intravenoasă de acid ibandronic 6 mg faţă de placebo în reducerea EOA, măsurate prin RPMO ajustată în funcţie de timp (p=0,004). De asemenea, numărul EOA a fost semnificativ redus prin administrarea de acid ibandronic 6 mg şi a existat o reducere cu 40% a riscului EOA faţă de placebo (risc relativ 0,6, p=0,003). Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2.

Tabelul 2 Rezultate cu privire la eficacitate (paciente cu neoplasm mamar cu metastaze osoase)

Toate evenimentele osoase asociate (EOA)

Placebo Acid ibandronic 6 mg valoarea p

n=158 n=154 RPMO (per pacient an) 1,48 1,19 p=0,004

Numărul de evenimente 3,64 2,65 p=0,025 (per pacient)

Risc relativ de EOA - 0,60 p=0,003

Criterii de evaluare secundare cu privire la eficacitate

S-a demonstrat o creştere semnificativă statistic a scorului durerii osoase în cazul administrării intravenoase de acid ibandronic 6 mg, comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost mult sub valoarea iniţială, în mod constant, pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor. La pacientele trataţi cu acid ibandronic, deteriorarea calităţii vieţii a fost semnificativ mai mică, comparativ cu placebo. O prezentare sub formă de tabel a acestor rezultate de eficacitate secundare este realizată în Tabelul 3.

Tabelul 3 Rezultate cu privire la criteriile secundare de evaluare a eficacităţii (paciente cu neoplasm mamar cu metastaze osoase)

Placebo Acid ibandronic 6 mg valoarea p

n=158 n=154 Dureri osoase* 0,21 -0,28 p<0,001

Utilizare de 0,90 0,51 p=0,083 analgezice*

Calitatea vieţii* -45,4 -10,3 p=0,004 * Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.

La pacienţii trataţi cu acid ibandronic, s-a înregistrat o scădere marcată a markerilor urinari ai resorbţiei osoase (piridinolină şi deoxipiridinolină), care a fost semnificativă statistic comparativ cu placebo.

Siguranţa administrării acidului ibandronic sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră sau cu durata de 15 minute a fost comparată într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu neoplasm mamar metastazat. Nu a fost observată nicio diferenţă privind indicatorii funcţiei renale. Profilul general al evenimentelor adverse pentru acidul ibandronic, după administrarea în perfuzie cu durata de 15 minute, a fost similar cu profilul de siguranţă cunoscut pentru durate mai mari de administrare a perfuziei şi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa administrării asociate cu o durată a perfuziei de 15 minute.

La pacienţii cu neoplasm mamar cu ClCr < 50 ml/min nu a fost studiată administrarea perfuziei cu o durată de 15 minute.

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)

Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea în perfuzie cu durata de 2 ore a unor doze de 2, 4 şi 6 mg acid ibandronic, parametrii farmacocinetici sunt proporţionali cu doza.

Distribuţie

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid de os sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doza care ajunge la os este estimată a fi 40-50% din doza circulantă. La om, la concentraţiile terapeutice, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 87% şi, astfel, interacţiunile medicamentoase datorate îndepărtării de pe situsurile de legare sunt puţin probabile.

Metabolizare

Nu există dovezi cu privire la metabolizarea acidului ibandronic la animale sau om.

Eliminare

Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi determinaţi este larg şi dependent de doză şi de sensibilitatea analizei, dar timpul de înjumătăţire plasmatică aparent terminal este, în general, cuprins în intervalul 10 - 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală, concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în 3, respectiv 8 ore. La pacienţii cu metastaze osoase, în cazul în care acidul ibandronic a fost administrat intravenos la interval de 4 săptămâni, timp de 48 săptămâni, nu s-a observat acumulare sistemică.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valorile medii cuprinse în intervalul 84-160 ml/minut.

Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în perioada post-menopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este în legătură cu clearance-ul creatininei. Diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal se consideră a reflecta preluarea la nivel osos.

Eliminarea renală prin mecanismul de secreţie nu pare să includă sistemele de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex

La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.

Rasă

Nu există dovezi de diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există doar foarte puţine date disponibile cu privire la pacienţii aparţinând rasei negre.

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţii cu diferite grade de insuficienţă renală, expunerea la acid ibandronic este corelată cu clearance-ul creatininei (Clcr). La subiecţii cu insuficienţă renală severă (valoarea medie estimată Clcr = 21,2 ml/min), ASC0-24 ore medie ajustată la doză a crescut cu 110%, comparativ cu valoarea observată la voluntarii sănătoşi. În studiul clinic farmacologic WP18551, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 6 mg (perfuzie cu durata de 15 minute), ASC0-24 ore medie a crescut cu 14% la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (valoarea medie estimată Clcr=68,1 ml/min) şi cu 86%, la subiecţii cu insuficienţă renală moderată (valoarea medie estimată Clcr=41,2 ml/min), comparativ cu voluntarii sănătoşi (valoarea medie estimată Clcr=120 ml/min). Cmax medie nu a crescut la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi a crescut cu 12% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr ≥50 şi <80 ml/min). La pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, diagnosticaţi cu insuficienţă renală moderată (Clcr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) este recomandată o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct 4.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic.

Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece acidul ibandronic se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 87% la concentraţiile terapeutice, hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puţin probabil să determine creşterea semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice libere.

Vârstnici (vezi pct. 4.2)

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca factor independent al parametrilor farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor care trebuie luat în considerare (vezi pct. Insuficienţă renală).

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și 5.1)

La pacienţii cu vârste sub 18 ani, nu există date privind utilizarea acidului ibandronic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Ca în cazul altor bifosfonaţi, rinichiul a fost identificat ca organul ţintă principal al toxicităţii sistemice.

Mutagenitate/carcinogenitate

Nu au fost observate dovezi privind potenţialul carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat activitate genotoxică a acidului ibandronic.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat tratament intravenos cu acid ibandronic, nu s-a observat niciun efect teratogen sau de toxicitate directă asupra fetusului. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea pierderilor în perioada de preimplantare, la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic a determinat scăderea numărului de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1mg/kg şi zi şi scăderea fertilităţii la masculi la doze de 1mg/kg şi zi şi la femele la doze de 1,2 mg/kg şi zi. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, reacţiile adverse induse de acidul ibandronic au fost cele aşteptate de la această clasă de medicamente (bifosfonaţi). Acestea includ scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţă cu parturiţia fiziologică (distocie), creştere a incidenţei malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin) şi anomalii dentare la generaţia F1.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Acid acetic glacial

Acetat de sodiu trihidrat

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Pentru a evita incompatibilităţile potenţiale, acest medicament trebuie diluat doar cu soluţie izotonă de clorură de sodiu sau cu soluţie de glucoză 5%.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu soluții care conțin calciu.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi, de regulă, nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi de 2 până la 8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea s-a realizat în condiţii aseptice controlate şi validate.

După diluare, stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei a fost demonstrată pentru 24 de ore la temperaturi de 2°C - 8°C (la frigider).

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Înainte de reconstituire, acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Acid ibandronic Alvogen este disponibil în flacoane din sticlă transparentă, incoloră, cu capacitatea de 6 ml, închise cu dop din cauciuc şi prevăzute cu capsă de culoare turcoaz (albastru-verzui).

Flacoanele sunt ambalate în cutii cu: 1, 5 sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs medicamentos neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Alvogen IPCo S.àr.l 5, Rue Heienhaff, L-1736, Senningerberg

Luxemburg

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8826/2016/01-02-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare - Iunie 2012

Data reînnoirii autorizaţiei - Aprilie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2016