ACID IBANDRONIC ACCORD 3mg soluție injectabilă în seringă preumplută - prospect medicament

Acid ibandronic Accord 3 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

O seringă preumplută a 3 ml soluţie conţine acid ibandronic 3 mg (sub formă de sare de sodiu

monohidrat).

Fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de acid ibandrionic.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (injecție).

Soluţie limpede, incoloră.

Tratamentul osteoporozei la pacientele în postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi pct. 5.1).

Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, eficacitatea asupra fracturilor de col

femural nu a fost stabilită.

Pacienţilor trataţi cu acid ibandronic trebuie să li se dea prospectul şi cardul de avertizare pentru

pacient.

Doza recomandată de acid ibandronic este de 3 mg, administrată ca injecţie intravenoasă, timp de

15-30 de secunde, la interval de 3 luni.

Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi vitamina D (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Dacă o doză este omisă, injecţia trebuie administrată cât mai curând posibil. Injecţiile trebuie

programate apoi la interval de 3 luni de la data ultimei injecţii.

Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea

continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării de acid ibandronic, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.

Acid ibandronic soluţie injectabilă nu este recomandată pacientelor la care clearance-ul creatininei are

valoarea peste 200 µmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei (măsurat sau estimat) este sub 30 ml/min, din cauza datelor clinice limitate disponibile din studiile care au inclus aceste paciente (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată la care

clearance-ul creatininei este egal cu sau mai mic de 200 µmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei (măsurat sau estimat) este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.

Paciente cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Vârstnici ( > 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Acidul ibandronic nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi nu a

fost studiat la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).

Pentru administrare intravenoasă în decurs de 15-30 de secunde, la interval de trei luni.

Este necesară respectarea strictă a căii intravenoase (vezi pct. 4.4).

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1

- Hipocalcemie

Eşecuri ale administrării

Trebuie manifestată precauţie pentru a nu administra acid ibandronic soluţie injectabilă pe cale

intraarterială sau paravenoasă, deoarece aceasta poate deteriora ţesutul.

Acidul ibandronic, ca şi alţi bifosfonaţi administraţi intravenos, poate determina scăderea tranzitorie a

valorilor calciului seric.

Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu acid ibandronic soluţie

injectabilă. De asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace înainte de începerea terapiei cu acid ibandronic soluţie injectabilă.

Tuturor pacientelor trebuie să li se administreze suplimente adecvate cu calciu şi vitamina D.

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie

anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Atunci când acidul ibandronic este administrat pe cale intravenoasă, este necesar ca supravegherea

medicală şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă apar reacţii anafilactice sau orice alte reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice, administrarea trebuie întreruptă imediat şi iniţiat tratamentul adecvat.

Pacientele cu boli concomitente, sau care utilizează medicamente care au potenţial de reacţii adverse

asupra rinichiului trebuie controlate cu regularitate în timpul tratamentului, conform regulilor de bună practică medicală.

Datorită experienţei clinice limitate, acid ibandronic soluţie injectabilă nu este recomandată

pacientelor cu clearance-ul creatininei peste 200 µmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei este sub 30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).

La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li se

administrează acid ibandronic pentru indicaţii oncologice (vezi pct. 4.8).

Iniţierea tratamentului sau o nouă rundă de tratament trebuie să fie amânată la pacienţii cu leziuni

deschise ale ţesuturilor moi din gură.

Se recomandă examinarea stomatologică preventivă şi o evaluare individuală a raportului beneficiu-

risc înainte de tratamentul cu acid ibandronic la pacienţii cu factori de risc concomitenţi.

Următorii factori de risc trebuie să fie luaţi în considerare în evaluarea riscului unui pacient de a

dezvolta OM:

- Puterea medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (risc mai crescut pentru compuşii foarte puternici), calea de administrare (risc mai crescut în cazul administrării parenterale) şi dozele cumulative de terapie împotriva resorbţiei osoase)

- Cancer, afecţiuni comorbide (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţii), fumat

- Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneză, radioterapie la nivelul capului şi gâtului

- Igienă orală deficitară, boală periodontală, proteze dentare fixate necorespunzător, istoric de afecţiuni dentare, proceduri stomatologice invazive, de exemplu extracţii dentare Toţi pacienţii trebuie să fie încurajaţi să menţină o bună igienă orală, să se prezinte la consult

stomatologic periodic, şi să raporteze imediat orice simptome de la nivelul gurii, de exemplu mobilitate dentară, durere sau umflare, ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii pe durata tratamentului cu acid ibandronic. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie să fie efectuate numai după o evaluare atentă şi să fie evitate în perioadele foarte apropiate de administrarea acidului ibandronic.

Planul de management pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie să fie stabilit în strânsă colaborare

între medicul curant şi un stomatolog sau chirurg oro-maxilo-facial cu o bună cunoaştere a OM.

Întreruperea temporară a tratamentului cu acid ibandronic trebuie să fie luată în considerare până când

afecţiunea se remite şi factorii de risc sunt atenuaţi, unde este posibil.

Osteonecroza canalului auditiv extern a fost raportată în asociere cu bifosfonaţii, în principal în

asociere cu terapia pe termen lung. Posibilii factori de risc pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea steroizilor şi a chimioterapiei şi/sau factori de risc locali, cum sunt infecţia sau trauma. Posibilitatea de apariţie a osteonecrozei canalului auditiv extern trebuie să fie luată în considerare la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi care prezintă simptome otice, inclusive infecţii cronice ale urechii.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză

femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi.

La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării, trebuie

luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului beneficiu/risc individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul

coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Acid ibandronic Accord 3 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută practic 'nu conţine sodiu”.

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante

izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.

Acidul ibandronic este destinat administrării numai femeilor aflate în postmenopauză şi nu trebuie

administrat femeilor aflate în perioada fertilă.

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au

demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este cunoscut. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se excretează în laptele uman. Studiile la şobolani femele care

alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte după administrare intravenoasă. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcției de

reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea.

În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade

fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate,

este de aşteptat ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şoc anafilactic, fracturile atipice de

femur, osteonecroza de maxilar, iritaţia gastro-intestinală şi inflamaţia oculară (vezi paragraful “Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt artralgia şi simptomele asemănătoare gripei. Aceste

simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de intensitate uşoară sau moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului, fără a necesita măsuri terapeutice. (vezi paragraful “Afecţiune asemănătoare gripei”).

În tabelul 1 este prezentată o listă completă a reacţiilor adverse cunoscute. Siguranţa administrării

orale a acidului ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 de paciente tratate în 4 studii clinice placebo controlate, majoritatea dintre paciente provenind dintr-un studiu pivot de tratament al fracturilor desfăşurat pe durata a trei ani (MF 4411).

Într-un studiu pivot efectuat la femei cu osteoporoză în postmenopauză cu durata de doi ani

(BM 16550), profilurile generale de siguranţă ale administrării intravenoase a acidului ibandronic 3 mg la interval de 3 luni şi ale administrării orale a acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi s-au demonstrat a fi similare. Proporţia globală a pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de 26,0% şi 28,6% pentru acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni după un an şi, respectiv, doi ani. În majoritatea cazurilor acestea nu au determinat oprirea tratamentului.

Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe

aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză cărora li s-a administrat

acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile de fază III BM 16550 şi MF 4411 şi în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Aparate, Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare

sisteme şi organe Tulburări ale Exacerbare a Reacţii de Reacţie

sistemului astmului bronşic hipersensibilitate anafilactică/şoc imunitar anafilactic*† Tulburări de hipocalcemie†

metabolism și nutriție Tulburări ale Cefalee

sistemului nervos Tulburări Inflamaţie oculară*†

oculare Tulburări Flebită/tromboflebită

vasculare Tulburări gastro- Gastrită,

intestinale* dispepsie, diaree, durere abdominală, greaţă, constipaţie Afecţiuni Erupţie Angioedem, Sindrom

cutanate şi ale cutanată tumefiere Stevens- ţesutului tranzitorie facială/edem, urticarie Johnson†, subcutanat eritem polimorf†, dermatită buloasㆠTulburări Artralgie, Durere osoasă Fracturi Osteonecroză

musculo- mialgie, subtrohanteriene şi de maxilar*† scheletice şi ale durere fracturi atipice de Osteonecroza ţesutului musculo- diafiză femuralㆠcanalului conjunctiv scheletică, auditiv extern durere de (reacție spate adversă de clasă a bifosfonaţilor) † Tulburări Afecţiune Reacţii la locul de

generale şi la asemănătoare injectare, astenie nivelul locului gripei*, de administrare oboseală

*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos †Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome

incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierderea poftei de mâncare şi durere osoasă.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar, predominant la pacienţii cu cancer trataţi cu

medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de OM în asociere cu acidul ibandronic după punerea pe piaţă.

La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi

uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie

anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu acid ibandronic

soluţie injectabilă.

Pe baza informaţiilor privind această clasă de compuşi, supradozajul pe cale intravenoasă poate

determina hipocalcemie, hipofosfatemie şi hipomagneziemie. Scăderile relevante clinic ale concentraţiilor serice de calciu, fosfor şi magneziu trebuie corectate prin administrarea intravenoasă de gluconat de calciu, fosfat de potasiu sau de sodiu şi, respectiv, sulfat de magneziu.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi. Cod

ATC: M05BA06.

Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenţă mare, care aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi

care conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos şi inhibă specific activitatea osteoclastelor, fără a afecta direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor.

La femeile aflate în postmenopauză, acidul ibandronic conduce la o creştere progresivă netă a masei

de substanţă osoasă şi determină o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover-ului osos spre concentraţiile din premenopauză.

Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul

ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor, retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia osoasă endogenă este şi ea inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase comparativ cu animalele netratate.

Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al

activităţii osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a constatat o tulburare a mineralizării chiar la doze mai mari de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.

Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză) de lungă durată la şobolani,

câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice cât şi a celei intermitente cu interval de pauză de 9-10 săptămâni a acidului ibandronic a fost confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea împotriva fracturilor.

La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea

dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării colagenului osos (cum ar fi deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-lincate ale colagenului de tip I (NTX)).

Atât dozele de acid ibandronic administrate pe cale orală (cu un interval fără tratament de 9-10

săptămâni pe trimestru) cât şi dozele administrate pe cale intravenoasă la femei în postmenopauză au produs modificări biochimice indicatoare ale inhibiţiei resorbţiei osoase dependente de doză.

Acid ibandronic soluție injectabilă administrată pe cale intravenoasă a scăzut concentraţiile plasmatice

de C-telopeptidă a lanţului alfa a colagenului tip I (CTX) în decurs de 3-7 zile de la începerea tratamentului şi a scăzut concentraţiile de osteocalcină în decurs de 3 luni.

După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice anterioare tratamentului ale

resorbţiei osoase crescute, asociate cu osteoporoza postmenopauză.

Analiza histologică a biopsiei osoase după doi şi trei ani de tratament la femeile aflate în

postmenopauză, tratate cu doze zilnice de 2,5 mg de acid ibandronic administrate pe cale orală şi doze intermitente administrate pe cale intravenoasă de până la 1 mg la interval de 3 luni a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare. O scădere aşteptată a turnover-ului osos, calitatea normală a osului şi absenţa defectelor de mineralizare au fost, de asemenea, observate după doi ani de tratament cu acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă.

Factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea DMO scăzută, vârsta, existenţa unor fracturi

anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea corporală scăzută, trebuie luaţi în considerare pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice.

Acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni

Într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, de non-inferioritate (BM 16550) desfăşurat pe

durata a doi ani la femei în perioada postmenopauză cu osteoporoză (1386 femei cu vârsta cuprinsă între 55 - 80 ani) (DMO a coloanei vertebrale lombare cu scor T sub -2,5 DS iniţial), acid ibandronic 3 mg injecţie intravenoasă, administrată la interval de 3 luni s-a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace precum şi acid ibandronic a 2,5 mg administrat zilnic pe cale orală în ceea ce priveşte creşterea DMO.

Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza de confirmare a

obiectivului primar după doi ani (Tabel 2).

Analiza primară a datelor din studiul BM16550 la un an şi analiza de confirmare a obiectivului primar

după doi ani a demonstrat non-inferioritatea regimului de dozare a injecţiei de 3 mg la interval de 3 luni comparativ cu regimul de dozare de 2,5 mg zilnic, administrat oral, în termenii creşterii medii a DMO a coloanei vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului (Tabel 2).

Tabelul 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei

vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani de tratament (pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16550 Date obţinute după un an în studiul Date obţinute după doi ani în

BM 16550 studiul BM 16550

Valori relative medii ale Acid Acid ibandronic Acid Acid ibandronic

modificării faţă de ibandronic 3 mg injecţie la ibandronic 3 mg injecţie la valorile iniţiale % [IÎ 2,5 mg interval de 3 luni 2,5 mg zilnic interval de 3 95%] zilnic (N=365) (N=334) luni (N=377) (N=334) DMO coloană vertebrală 3,8 [3,4, 4,2] 4,8 [4,5, 5,2] 4,8 [4,3, 5,4] 6,3 [5,7, 6,8]

lombară L2-L4 DMO a întregului şold 1,8 [1,5, 2,1] 2,4 [2,0, 2,7] 2,2 [1,8, 2,6] 3,1 [2,6, 3,6]

DMO col femural 1,6 [1,2, 2,0] 2,3 [1,9, 2,7] 2,2 [1,8, 2,7] 2,8 [2,3, 3,3]

DMO trohanter 3,0 [2,6, 3,4] 3,8 [3,2, 4,4] 3,5 [3,0, 4,0] 4,9 [4,1, 5,7]

În plus, administrarea de acid ibandronic 3 mg injecţie la interval de 3 luni s-a dovedit a fi superioară

administrării de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi pe cale orală în ceea ce priveşte creşterea DMO a coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an, p <0,001 şi la doi ani, p <0,001.

În cazul DMO a coloanei vertebrale lombare, după un an de tratament, 92,1% dintre pacientele cărora

li s-a administrat acid ibandronic 3 mg injecţie la interval de 3 luni au prezentat o creştere a DMO mai mare decât sau egală cu a valorii iniţiale (paciente cu răspuns terapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu 84,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic

ca terapie orală. După 2 ani de tratament, 92,8% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg injecţie şi 84,7% din pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic ca terapie orală au avut DMO a coloanei vertebrale lombare crescută sau menţinută (p=0,001).

În cazul DMO a întregului şold, 82,3% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg

injecţie la interval de 3 luni au răspuns terapeutic după un an, comparativ cu 75,1 dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orală (p=0,02). După doi ani de tratament, 85,6% dintre pacientele cărora li s-au administrat injecţii 3 mg şi 77,0% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg ca terapie orală au prezentat DMO a întregului şold crescută sau menţinută. (p=0,004).

Proporţia pacientelor la care după un an atât DMO a coloanei vertebrale lombare cât şi cea a întregului

şold a crescut sau s-a menţinut a fost de 76,2% în braţul cu 3 mg injecţie la interval de 3 luni şi de 67,2% în braţul cu tratament oral de 2,5 mg zilnic (p=0,007). După doi ani, 80,1% şi 68,8% dintre paciente au corespuns acestui criteriu în braţul cu 3 mg injecţie la interval de 3 luni şi în braţul cu 2,5 mg zilnic (p=0,001).

Scăderi semnificative clinic ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate

momentele stabilite în care s-au făcut determinări. După 12 luni, modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de -58,6% în cazul administrării injecţiei intravenoase 3 mg la interval de 3 luni şi -62,6% în cazul administrării acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orală. În plus, 64,8% dintre pacientele cărora li s-a administrat 3 mg soluţie injectabilă au fost identificate că au răspuns la tratament (definit ca o scădere > 50% de la valoarea iniţială), comparativ cu 64,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat 2,5 mg zilnic pe cale orală. Reducerea CTX plasmatică s-a menţinut peste 2 ani, cu mai mult de jumătate dintre paciente identificate ca respondente în ambele grupe de tratament.

Pe baza rezultatelor studiului BM 16550, este de aşteptat ca administrarea acid ibandronic 3 mg

injecţie intravenoasă administrată la interval de 3 luni să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orală.

Acid ibandronic 2,5 mg comprimate o dată pe zi

În studiul clinic iniţial referitor la efectul asupra fracturilor, randomizat, dublu-orb, controlat cu

placebo, efectuat timp de 3 ani (MF 4411), s-a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (tabel 3). În acest studiu, acidul ibandronic s-a evaluat în cazul administrării în doze orale a 2,5 mg o dată pe zi şi a 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau primei băuturi din ziua respectivă (perioada de post alimentar după administrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta cuprinsă între 55 până la 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada postmenopauză, care au avut DMO la nivelul coloanei lombare între

- 2 şi -5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T) la cel puţin o vertebră (L1-L4) şi care au avut una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au primit zilnic câte 500 mg calciu şi câte 400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale. Acest regim terapeutic a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. A fost observată o reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul timpului.

Incidenţa fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusă, de asemenea, semnificativ, cu 49%

(p=0,011) după 3 ani. Efectul puternic asupra incidenţei fracturilor vertebrale a fost evidenţiat în plus prin reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălţime comparativ cu placebo (p<0,0001).

Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor

(%, IÎ 95%) Placebo Acid ibandronic 2,5 mg

(N=974) pe zi (N=977) Reducerea riscului relativ 62% (40,9, 75,1)

Noi fracturi vertebrale evidenţiate

morfometric Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate 9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2)

morfometric Reducerea riscului relativ de fractură 49%

vertebrală evidenţiată clinic (14,03, 69,49) Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate 5.33% 2,75%

clinic (3,73, 6,92) (1,61, 3,89) Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0)

valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de al treilea an Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la -0,69% 3,36%

valoarea iniţială a acesteia la nivelul întregului (-1,0, -0,4) (3,0, 3,7) şold, în cel de al treilea an Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost studiat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de

paciente care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5 (tabelul 4). Riscul de fracturi vertebrale a fost mult redus comparativ cu populaţia generală.

Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor

(%, IÎ 95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5 Placebo Acid ibandronic

(N=587) 2,5 mg pe zi (N=575) Reducerea riscului relativ 59% (34,5, 74,3)

Noi fracturi vertebrale evidenţiate

morfometric Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41)

morfometric Reducerea riscului relativ de fractură 50% (9,49, 71,91)

vertebrală evidenţiată clinic Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24)

clinic Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la 1,13% (0,6, 1,7) 7.01% (6,5, 7,6)

valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de al treilea an Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la -0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1)

valoarea iniţială a acesteia la nivelul întregului şold, în cel de al treilea an În populaţia generală de pacienţi din studiul MF 1411, nu s-a observat reducerea riscului fracturilor

nevertebrale, totuşi administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficientă în subpopulaţia cu risc crescut (DMO col femural, scor T < -3.0), la care s-a observat o reducere a riscului de fractură de 69%.

Tratamentul zilnic oral cu acid ibandronic 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri

vertebrale şi nevertebrale ale scheletului.

Creşterea DMO a coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3% şi de 6,5%,

comparativ cu placebo şi, respectiv cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului.

Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum ar fi CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au

evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la nivelurile din premenopauză şi reducerea maximă obţinută într-o perioadă de 3-6 luni prin administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic.

O reducere semnificativă clinic de 50% a markerilor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel

mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.

Nu există date disponibile referitoare la siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi

adolescenţi, deoarece nu a fost studiată la această grupă de vârstă.

Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de

concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi la om.

Concentraţiile plasmatice de acid ibandronic cresc într-o manieră proporţională cu doza după

administrarea intravenoasă a 0,5 mg până la 6 mg.

Nu este cazul.

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în

urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care ajunge la nivel osos este estimată a fi 40-50% din doza aflată în circulaţie. La om, la concentraţii terapeutice, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%-87% (determinată in vitro) şi, ca urmare, interacţiunile cu alte medicamente datorate deplasării de pe proteinele plasmatice au un potenţial mic.

Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.

Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la

40-50% la femei în postmenopauză), iar restul este eliminată nemodificată pe cale renală.

Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi determinaţi este larg, timpul de înjumătăţire

plasmatică terminal aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal să fie substanţial mai mare, aşa cum este în cazul celorlalţi bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din valoarea concentraţiilor maxime în decurs de 3 şi 8 ore după administrare intravenoasă şi, respectiv, orală.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul

84-160 ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în postmenopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei.

Se consideră că diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal reflectă preluarea acidului

ibandronic de către os.

Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice,

implicate în excreţia altor substanţe active (vezi pct. 4.5). În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani.

Farmacocinetica acidului ibandronic este similară la bărbaţi şi la femei.

Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în

ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii de origine africană.

Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu diferite grade de insuficienţă renală este

dependent în mod linear cu clearance-ul creatininei (Clcr).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (Clcr egal cu

sau mai mare de 30 ml/min).

Pacientele cu insuficienţă renală severă (Clcr mai mic de 30 ml/min) cărora li s-a administrat zilnic o

doză orală de 10 mg acid ibandronic timp de 21 de zile au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari decât pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a 0,5 mg acid ibandronic, clearance-ul total, renal şi non-renal a scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Datorită experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic la pacientele aflate în stadii terminale ale bolii

renale s-au evaluat doar la un număr mic de paciente tratate prin hemodializă şi, de aceea, proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic la pacientele care nu sunt tratate prin hemodializă nu se cunosc. Datorită datelor disponibile limitate, acidul ibandronic nu trebuie utilizat la toate pacientele cu boală renală în stadii terminale.

Nu există date farmacocinetice pentru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul

nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluarea de către os. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu insuficienţă hepatică.

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al unuia dintre

parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade odată cu vârsta, acesta este singurul factor de luat în considerare (vezi pct. “Insuficienţă renală”).

Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la pacienţi sub vârsta de 18 ani.

Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s-au observat la câine numai la expuneri

considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

Nu s-a observat un potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a

activităţii genetice a acidului ibandronic.

Nu au fost efectuate studii specifice pentru regimul de dozare de 3 luni. În studiile cu regimul de

dozare i.v. zilnic nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fătului sau a efectului teratogen al acidului ibandronic la şobolani şi iepuri. Greutatea corporală a scăzut la generaţia F1 la şobolani. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilității au constat în creşterea pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi scade fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg şi zi şi la femei la doze de 1,2 mg/kg şi zi. Alte reacţii adverse ale acidului ibandronic în studiile de toxicitate reproductivă la şobolan au fost cele observate la clasa bifosfonaţilor. Acestea includ scăderea numărului de locuri de implantare, interferenţa cu parturiţia naturală (distocie) şi creşterea frecvenţei de apariţie a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin).

Clorură de sodiu

Acid acetic glacial

Acetat de sodiu trihidrat

Apă pentru preparate injectabile

Acid ibandronic Accord soluţie injectabilă nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu sau alte

medicamente administrate intravenos.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

Seringă preumplută din sticlă incoloră, cu piston de culoare gri şi capătul pistonului din interiorul

seringii din cauciuc, ce conţine 3 ml soluţie injectabilă.

Cutii cu 1 seringă preumplută şi 1 ac pentru injectare sau 4 seringi preumplute şi 4 ace pentru

injectare.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Dacă medicamentul este administrat printr-o linie de perfuzie intravenoasă existentă, perfuzia trebuie

restricţionată fie la soluţie izotonică salină, fie la soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). Aceasta se aplică, de asemenea, la soluţiile utilizate pentru spălarea fluturelui sau a altor dispozitive.

Orice soluţie injectabilă, seringă şi ac pentru injectare neutilizate trebuie eliminate în conformitate cu

reglementările locale. Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.

Următoarele puncte ar trebui să fie respectate cu stricteţe în ceea ce priveşte utilizarea şi eliminarea

seringilor şi a altor obiecte ascuţite:

- Acele şi seringile nu trebuie niciodată reutilizate.

- Puneţi toate acele şi seringile folosite într-un container pentru obiecte ascuţite (containere speciale rezistente la înţepare).

- A nu lăsa containerul pentru obiecte ascuţite la îndemâna copiilor.

- Trebuie evitată aruncarea containerului pentru obiecte ascuţite în recipientele pentru deşeuri menajere.

- Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale sau cum sunteţi îndrumat de către profesionistul din domeniul sănătăţii.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona, Spania

EU/1/12/798/005

EU/1/12/798/006

Data primei autorizări : 19 noiembrie 2012

Data ultimei actualizări: 18 septembrie 2017

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.