ACID ALENDRONIC/COLECALCIFEROL MYLAN 70mg/2800UI comprimate - prospect medicament

M05BB03 acid alendronic + colecalciferol

Medicamentul ACID ALENDRONIC/COLECALCIFEROL MYLAN 70mg/2800UI conține substanța acid alendronic+colecalciferol , cod ATC M05BB03 - Sistemul musculo-scheletic | Medicamente care afectează structura și mineralizarea oaselor | Bifosfonați, combinații .

Date generale despre ACID ALENDRONIC/COLECALCIFEROL MYLAN 70mg/2800UI MYLAN

Substanța: acid alendronic+colecalciferol

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2019

Codul comercial: W65652002

Concentrație: 70mg/2800UI

Forma farmaceutică: comprimate

Cantitate: 12

Prezentare produs: cutie cu blist opa-al-pvc/al x12 compr

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: GE PHARMACEUTICALS LTD. - BULGARIA

APP deținător: MYLAN S.A.S. - FRANTA

Număr APP: 11351/2019/02

Valabilitate: 18 luni

Concentrațiile disponibile pentru acid alendronic + colecalciferol

70mg/2800UI, 70mg/5600UI

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu acid alendronic + colecalciferol

Conținutul prospectului pentru medicamentul ACID ALENDRONIC/COLECALCIFEROL MYLAN 70mg/2800UI comprimate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Acid alendronic/Colecalciferol Mylan 70 mg/2800 UI comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine acid alendronic 70 mg (sub formă de alendronat sodic trihidrat) şi colecalciferol (vitamină D3) 70 micrograme (2800 UI).

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conține lactoză 62 mg și zahăr 6 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Comprimate cu forma asemănătoare unei capsule, de culoare albă, cu dimensiuni de aproximativ 12,10 mm lungime și 4,20 mm grosime, marcate pe o față cu '28” și netede pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Acid alendronic/Colecalciferol Mylan este indicat pentru tratamentul osteoporozei în perioada de post- menopauză, la femei cu risc de deficit de vitamină D. Acid alendronic/Colecalciferol Mylan reduce riscul fracturilor vertebrale şi de şold.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată este de un comprimat o dată pe săptămână.

Pacientele trebuie instruite ca, în cazul omiterii unei doze de Acid alendronic/Colecalciferol Mylan să ia un comprimat în dimineaţa următoare zilei în care şi-au amintit. Nu trebuie să utilizeze două comprimate în aceeaşi zi, dar trebuie să revină la administrarea o dată pe săptămână, aşa cum a fost iniţial programată, în ziua pe care au ales-o.

Din cauza naturii procesului patologic al osteoporozei, Acid alendronic/Colecalciferol Mylan este destinat utilizării pe termen îndelungat. Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării Acid alendronic/Colecalciferol Mylan, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.

Pacientele trebuie să utilizeze suplimente de calciu dacă aportul din alimentaţie este inadecvat (vezi pct. 4.4).

Trebuie avută în vedere administrarea adiţională a suplimentelor de vitamină D, în funcţie de necesarul individual, ţinând cont de orice aport de vitamină D din produse care conţin vitamine sau suplimente nutritive. Nu a fost studiată echivalenţa dintre aportul săptămânal de 2800 UI vitamină D3 ca urmare a administrării alendronat/vitamina D3 şi administrarea zilnică de 400 UI vitamină D.

Paciente vârstnice

În studiile clinice nu au fost observate diferenţe determinate de vârstă ale profilelor de eficacitate şi siguranţă ale alendronatului. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei la pacientele vârstnice.

Insuficienţă renală

Acid alendronic/Colecalciferol Mylan nu este recomandat pacientelor cu insuficienţă renală cu clearance-ul creatininei mai mic de 35 ml/min, din cauza lipsei de experienţă. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacientele cu clearance-ul creatininei mai mare de 35 ml/min.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea acid alendronic/colecalciferol la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Acid alendronic/Colecalciferol Mylan nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani deoarece nu există date disponibile pentru combinaţia în doză fixă acid alendronic/colecalciferol. Datele disponibile în prezent pentru acidul alendronic la copii şi adolescenţi sunt descrise la pct. 5.1.

Mod de administrare
Administrare orală.

Pentru a permite absorbţia adecvată a alendronatului:

Acid alendronic/Colecalciferol Mylan trebuie administrat doar cu apă (nu cu apă minerală) cu cel puţin 30 minute înaintea primului consum de alimente, băuturi sau a primei administrări a altor medicamente (incluzând antiacide, suplimente de calciu şi vitamine) din ziua respectivă. Este posibil ca alte băuturi (incluzând apa minerală), alimente sau anumite medicamente să reducă absorbţia alendronatului (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Următoarele instrucţiuni trebuie urmate cu exactitate pentru a minimaliza riscul iritaţiei esofagiene şi al reacţiilor adverse asociate (vezi pct. 4.4):

- Comprimatul de Acid alendronic/Colecalciferol Mylan trebuie înghiţit doar cu un pahar plin cu apă (nu mai puţin de 200 ml), după trezirea de dimineaţă.

- Pacientele trebuie să înghită doar comprimatele întregi de Acid alendronic/Colecalciferol Mylan. Pacientele nu trebuie să sfărâme sau să mestece comprimatul sau să-l lase să se dizolve în gură, din cauza posibilităţii de apariţie a ulceraţiilor orofaringiene.

- Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism cel puţin 30 minute după ce au luat Acid alendronic/Colecalciferol Mylan şi până după prima masă a zilei.

- Acid alendronic/Colecalciferol Mylan nu trebuie administrat înainte de culcare sau dimineaţa înainte de ridicarea din pat.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Anomalii ale esofagului sau alţi factori care întârzie golirea esofagiană, cum sunt strictura sau akalazia.

- Incapacitatea de a sta în ortostatism sau în şezut timp de cel puţin 30 minute.

- Hipocalcemie.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Alendronat
Reacţii adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior

Alendronatul poate determina iritaţie locală a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Deoarece există posibilitatea de agravare a bolii existente, administrarea alendronatului trebuie făcută cu precauţie la pacientele cu probleme active la nivel gastro-intestinal superior, cum ar fi disfagia, boala esofagiană, gastrita, duodenita, ulcerele, sau la cele cu antecedente recente (în cursul anului anterior) ale unei boli gastro-intestinale severe, cum ar fi ulcerul peptic, sângerarea gastro-intestinală activă sau intervenţia chirurgicală la nivelul tractului gastro-intestinal superior, alta decât piloroplastia (vezi pct. 4.3). La pacientele la care s-a stabilit diagnosticul de esofag Barrett, medicii curanţi trebuie să ia în considerare beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării alendronatului, pentru fiecare caz în parte.

Reacţiile esofagiene (uneori severe şi care necesită spitalizare), cum ar fi esofagita, ulcerele esofagiene sau eroziunile esofagiene, urmate rareori de strictura esofagiană, au fost raportate la pacientele cărora li s-a administrat alendronat. De aceea, medicii trebuie să fie atenţi la apariţia oricăror semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană, iar pacientele trebuie instruite să întrerupă administrarea de alendronat şi să se adreseze medicului în cazul în care prezintă simptome de iritaţie esofagiană, precum disfagia, durerea la deglutiţie sau durerea retrosternală ori apariţia de novo sau agravarea pirozisului (vezi pct. 4.8).

Riscul reacţiilor adverse esofagiene severe pare a fi mai mare la pacientele care nu iau corect alendronatul şi/sau care continuă să ia alendronat după apariţia simptomelor sugestive pentru iritaţia esofagiană. Este foarte important să fie furnizate informaţiile complete pentru administrare şi ca acestea să fie înţelese de către pacientă (vezi pct. 4.2). Pacientele trebuie să fie avertizate că nerespectarea acestor instrucţiuni le poate creşte riscul de apariţie a problemelor esofagiene.

În timp ce nu a fost observat un risc crescut în studiile clinice extinse cu alendronat, au existat raportări rare (după lansarea pe piaţă) de ulcere gastrice şi duodenale, unele dintre acestea fiind severe şi cu complicaţii (vezi pct. 4.8).

Osteonecroză de maxilar

Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu extracţie dentară şi/sau infecţie locală (inclusiv osteomielită), a fost raportată la pacientele cu cancer cărora li s-au administrat regimuri de tratament incluzând bifosfonaţi administraţi în principal intravenos. Multora dintre aceste paciente li s-a administrat chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza maxilarului a fost raportată, de asemenea, la pacientele cu osteoporoză cărora li s-au administrat bifosfonaţi pe cale orală. Următorii factori de risc trebuie luaţi în considerare la evaluarea riscului individual de apariţie a osteonecrozei maxilarului:

- potenţa bifosfonatului (cea mai mare pentru acidul zolendronic), calea de administrare (vezi mai sus) şi dozele cumulative

- cancerul, chimioterapia, radioterapia, corticosteroizii, inhibitorii angiogenezei, fumatul - antecedentele de boli dentare, igiena orală deficitară, boala periodontală, procedurile dentare invazive şi protezele dentare incorect ajustate O examinare adecvată preventivă a dentiţiei de către stomatolog trebuie luată în considerare anterior tratamentului cu bifosfonaţi pe cale orală la pacientele cu o stare precară a dentiţiei.

În timpul tratamentului, aceste paciente trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile dentare invazive. În cazul pacientelor care dezvoltă osteonecroza maxilarului în timpul tratamentului cu bifosfonaţi, chirurgia dentară poate exacerba această condiţie. Pentru pacientele care solicită proceduri dentare, nu sunt date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul osteonecrozei maxilarului. Raţionamentul clinic al medicului curant trebuie să ghideze planul de acţiune pentru fiecare pacientă, bazat pe evaluarea individuală risc/beneficiu.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, toate pacientele trebuie încurajate să menţină o bună igienă orală, să efectueze controale dentare de rutină şi să raporteze orice simptome orale, cum este mobilitatea dentară, durerea sau edemul.

Osteonecroză a canalului auditiv extern

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientele cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, cum sunt durerea sau secreția, sau infecții cronice ale urechii.

Durere musculo-scheletică

Durerea osoasă, articulară şi/sau musculară a fost raportată la pacientele care iau bifosfonaţi. Conform experienţei de după punerea pe piaţă, aceste simptome au fost rareori severe şi/sau handicapante (vezi pct. 4.8). Timpul până la debutul simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni după începerea tratamentului. La majoritatea pacientelor simptomele s-au ameliorat după oprirea tratamentului. Un subgrup a prezentat recurenţa simptomelor atunci când li s-a administrat acelaşi medicament sau alt bifosfonat.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacientele care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unele paciente prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientele tratate cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacientele la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacientele trebuie sfătuite să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacientă care prezintă astfel de simptome trebuie evaluată pentru o fractură femurală incompletă.

Insuficienţă renală

Alendronat/vitamina D3 nu este recomandat pacientelor cu insuficienţă renală cu clearance-ul creatininei mai mic de 35 ml/min (vezi pct. 4.2).

Metabolismul osos şi mineral

Trebuie avute în vedere şi celelalte cauze ale osteoporozei, în afara deficitului estrogenic şi îmbătrânirii.

Hipocalcemia trebuie corectată înaintea începerii tratamentului cu alendronat/vitamina D3 (vezi pct. 4.3). Alte tulburări care afectează metabolismul mineral (cum ar fi deficitul vitaminei D şi hipoparatiroidismul) trebuie să fie, de asemenea, tratate eficient înaintea începerii tratamentului cu alendronat/vitamina D3. Conţinutul de vitamină D al alendronat/vitamina D3 nu este adecvat pentru corectarea deficitului vitaminei D. La pacientele cu aceste afecţiuni, trebuie monitorizate concentraţia plasmatică a calciului şi simptomele hipocalcemiei în timpul tratamentului cu alendronat/vitamina D3.

Datorită efectelor pozitive ale alendronatului de creştere a mineralizării osoase, pot să apară scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfatului, în special la pacientele care utilizează glucocorticoizi, la care absorbţia calciului poate să fie scăzută. De obicei, acestea sunt de mică amploare şi asimptomatice. Totuşi, au existat raportări rare de hipocalcemie simptomatică, care, ocazional, a fost severă şi a apărut mai ales la pacientele cu afecţiuni predispozante (de exemplu: hipoparatiroidism, deficit al vitaminei D şi malabsorbţie a calciului) (vezi pct. 4.8).

Colecalciferol

Vitamina D3 poate creşte amploarea hipercalcemiei şi/sau hipercalciuriei atunci când este administrată pacientelor cu boli asociate cu producere în exces, neregulată de calcitriol (de exemplu: leucemie, limfom, sarcoidoză). La aceste paciente trebuie monitorizate concentraţiile urinare şi plasmatice ale calciului.

Absorbţia vitaminei D3 poate să nu fie adecvată la pacientele cu malabsorbţie.

Acid Alendronic/Colecalciferol Mylan conţine lactoză şi zahăr

Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acid Alendronic/Colecalciferol Mylan conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic “nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Alendronat

Dacă este luat în acelaşi timp, este posibil ca alimentele şi băuturile (inclusiv apa minerală), suplimentele de calciu, antiacidele şi unele medicamente cu administrare orală să interfereze cu absorbţia alendronatului. De aceea, înainte de a lua alte medicamente cu administrare orală, pacientele trebuie să aştepte cel puţin 30 minute după ce au luat alendronatul (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Deoarece utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) se asociază cu iritaţie gastro-intestinală, se recomandă precauţie în timpul administrării concomitente cu alendronat.

Colecalciferol

Olestra (aditiv alimentar), uleiurile minerale, orlistatul şi chelatorii acizilor biliari (de exemplu: colestiramină, colestipol) pot influența absorbţia vitaminei D. Anticonvulsivantele, cimetidina şi tiazidele pot creşte catabolismul vitaminei D. Trebuie avută în vedere administrarea adiţională a suplimentelor de vitamină D, în funcţie de necesarul individual.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Alendronat/vitamina D3 este indicat pentru utilizare doar de către femei aflate în perioada de post- menopauză şi, de aceea, nu trebuie utilizat în perioada de sarcină sau de către femeile care alăptează.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea alendronatului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Alendronatul administrat la şobolani în perioada de gestaţie a determinat distocie asociată hipocalcemiei (vezi pct. 5.3). Studiile la animale au evidenţiat hipercalcemie şi efecte toxice asupra funcţiei de reproducere determinate de către dozele mari de vitamină D (vezi pct. 5.3). Alendronat/vitamina D3 nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă alendronatul/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Colecalciferolul şi unii dintre metaboliţii săi activi trec în laptele matern. Alendronat/vitamina D3 nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Bifosfonaţii sunt încorporaţi în matricea osoasă, de la nivelul căreia sunt eliberaţi treptat de-a lungul anilor. Cantitatea de bifosfonaţi încorporaţi în osul adult şi, prin urmare, cantitatea disponibilă pentru eliberare înapoi în circulaţia sistemică, este direct legată de doza şi durata administrării de bifosfonaţi (vezi pct. 5.2). Nu există informaţii cu privire la riscul fetal la om. Cu toate acestea, există un risc teoretic de afectare fetală, predominant la nivelul scheletului, în cazul în care o femeie rămâne gravidă după încheierea unui ciclu de tratament cu bifosfonaţi. Nu a fost studiat impactul asupra riscului al variabilelor cum sunt intervalul de timp de la oprirea tratamentului cu bifosfonaţi până la concepţie, tipul de bifosfonat administrat şi calea de administrare (administrarea intravenoasă comparativ cu administrarea orală).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Acid alendronic/Colecalciferol Mylan poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientele pot prezenta anumite reacţii adverse (de exemplu vedere înceţoşată, ameţeli şi durere severă la nivelul oaselor, muşchilor sau articulaţiilor (vezi pct. 4.8)), care pot avea influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt cele la nivelul tractului gastro-intestinal superior, incluzând durere abdominală, dispepsie, ulcer esofagian, disfagie, distensie abdominală şi regurgitare acidă (>1%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă a alendronatului.

Nu au fost identificate reacţii adverse suplimentare pentru combinaţia dintre alendronat şi colecalciferol.

Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) Clasificarea pe aparate, Frecvenţa Reacţiile adverse

sisteme şi organe Tulburări ale sistemului Rare Reacţii de hipersensibilitate, incluzând urticarie şi imunitar angioedem.

Tulburări metabolice şi de Rare Hipocalcemie simptomatică, adeseori asociată cu nutriţie afecţiuni predispozante§.

Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee, ameţeli†. nervos Mai puţin frecvente Disgeuzie†.

Tulburări oculare Mai puţin frecvente Inflamaţie oculară (uveită, sclerită sau episclerită).

Tulburări acustice şi Frecvente Vertij†. vestibulare

Clasificarea pe aparate, Frecvenţa Reacţiile adverse

sisteme şi organe Foarte rare Osteonecroză a canalului auditiv extern (reacție

adversă specifică clasei bifosfonaților).

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Durere abdominală, dispepsie, constipaţie, diaree,

meteorism abdominal, ulcer esofagian*, disfagie*, distensie abdominală, regurgitaţie acidă.

Mai puţin frecvente Greaţă, vărsături, gastrită, esofagită*, eroziuni esofagiene*, melenă†.

Rare Strictură esofagiană*, ulceraţie orofaringiană*, leziuni gastro-intestinale superioare (perforaţie, ulcere, sângerare)§.

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Alopecie†, prurit†. ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, eritem.

Rare Erupţie cutanată tranzitorie cu fotosensibilitate, reacţii adverse cutanate severe care include sindrom

Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică‡

.

Tulburări musculo- Foarte frecvente Durere musculo-scheletică (osoasă, musculară sau scheletice şi ale ţesutului articulară) care este uneori severㆧ . conjunctiv Frecvente Edem la nivel articular† .

Rare

Osteonecroză de maxilar‡§; fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bifosfonaţilor).

Tulburări generale şi la Frecvente Astenie†, edem periferic†. nivelul locului de Mai puţin frecvente Simptome tranzitorii asemănătoare celor din administrare răspunsul din faza acută (mialgie, stare general de rău şi, rareori, febră), în mod caracteristic asociate începutului tratamentului† . §Vezi pct. 4.4. †În timpul studiilor clinice frecvenţa a fost similară la grupul la care s-a administrat medicamentul şi la grupul care a utilizat placebo. *Vezi pct. 4.2 și pct. 4.4. ‡Această reacţie adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa de reacţii adverse rare a fost estimată pe baza studiilor clinice relevante.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Alendronat
Simptome

Hipocalcemia, hipofosfatemia şi reacţiile adverse gastro-intestinale superioare cum sunt disconfortul gastric, pirozisul, esofagita, gastrita sau ulcerul pot rezulta în cazul producerii supradozajului după ingestia medicamentului.

Conduită terapeutică

Nu sunt disponibile informaţii despre abordarea terapeutică a supradozajului cu alendronat. În cazul supradozajului cu Acid alendronic/Colecalciferol Mylan, trebuie administrate lapte sau antiacide pentru a lega alendronatul. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie provocate vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în ortostatism.

Colecalciferol

Toxicitatea vitaminei D nu a fost documentată în timpul tratamentului cronic la adulţii în general sănătoşi, la doze mai mici de 10000 UI pe zi. Într-un studiu clinic efectuat la adulţi sănătoşi, administrarea unei doze de 4000 UI vitamină D3 pe zi, pe o perioadă de până la cinci luni nu a fost asociată cu hipercalciurie sau hipercalcemie.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, combinaţii, codul ATC: M05BB03

Mecanismul de acţiune
Alendronat

Alendronatul sodic este un bifosfonat care inhibă resorbţia osoasă osteoclastică fără a avea efect direct asupra formării osoase. Studiile preclinice au arătat o localizare preferenţială a alendronatului la nivelul locurilor de resorbţie activă. Activitatea osteoclastelor este inhibată, dar recrutarea şi ataşarea osteoclastelor nu sunt afectate. Osul format în perioada tratamentului cu alendronat este de calitate normală.

Colecalciferol (vitamină D3)

Vitamina D3 este produsă în piele prin conversia 7-dehidrocolesterolului în vitamină D3 de către radiaţiile ultraviolete. În absenţa unei expuneri adecvate la lumina solară, vitamina D3 este un factor nutritiv esenţial. Vitamina D3 este transformată în 25-hidroxivitamină D3 şi depozitată temporar la nivel hepatic. Conversia la nivel renal în forma activă de hormon care mobilizează calciul, 1,25-dihidroxivitamină D3 (calcitriol), este reglată strict. Principala acţiune a 1,25-dihidroxivitaminei D3 este de a creşte absorbţia intestinală atât a calciului, cât şi a fosfatului, precum şi de a regla concentraţia plasmatică a calciului, excreţia renală a calciului şi fosfatului, formarea osoasă şi resorbţia osoasă.

Vitamina D3 este necesară pentru formarea normală a oaselor. Insuficienţa vitaminei D apare când atât expunerea la lumina solară, cât şi aportul dietetic sunt inadecvate. Insuficienţa este asociată cu balanţa negativă a calciului, pierdere de masă osoasă şi risc crescut de fracturi scheletale. În cazurile severe, deficitul conduce la hiperparatiroidism secundar, hipofosfatemie, slăbirea musculaturii proximale şi osteomalacie, ceea ce creşte şi mai mult riscul de căderi şi fracturi la pacientele cu osteoporoză. Suplimentele de vitamină D reduc aceste riscuri şi consecinţele acestora.

Osteoporoza este definită prin densitatea minerală osoasă (DMO) a coloanei vertebrale sau a şoldului cu 2,50 deviaţii standard (DS) sub valoarea medie întâlnită la populaţia tânără normală sau prin antecedente de fractură pe os fragil, indiferent de valoarea DMO.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Studiile cu alendronat/vitamina D3

Efectul dozei mai mici de acid alendronic/colecalciferol (alendronat 70 mg/vitamină D3 2800 UI) asupra statusului vitaminei D a fost demonstrat într-un studiu multinaţional, desfăşurat pe durata a 15 săptămâni, în care au fost incluse 682 femei cu osteoporoză în post-menopauză (concentraţii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D la momentul inițial: medie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; interval, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Pacientelor li s-a administrat concentraţia mai mică (70 mg/2800 UI) de alendronat/vitamina D3 (n=350) sau alendronat 70 mg (n=332) o dată pe săptămână; administrarea adiţională a suplimentelor de vitamină D a fost interzisă. După 15 săptămâni de tratament, valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D au fost semnificativ mai mari (26%) în grupul de tratament cu alendronat/vitamina D3 (70 mg/2800 UI) (56 nmol/l [23 ng/ml]) faţă de cele observate la grup la care s-a administrat doar alendronat (46 nmol/l [18,20 ng/ml]). Procentul de paciente cu deficit de vitamină D (concentraţii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D <37,50 nmol/l [<15 ng/ml]) a fost redus semnificativ cu 62,50% în cazul administrării de alendronat/vitamina D3 (70 mg/2800 UI), faţă de monoterapia cu alendronat (12% faţă de, respectiv, 32%), până în săptămâna a 15-a. Procentul de paciente cu deficit al vitaminei D (concentraţii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D <22,50 nmol/l [<9 ng/ml]) a fost redus semnificativ cu 92% în cazul administrării alendronat/vitamina D3 (70 mg/2800 UI), faţă de monoterapia cu alendronat (1% faţă de, respectiv, 13%). În acest studiu, valorile medii ale concentraţiei plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D la pacientele deficit de vitamină D (concentraţii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D la momentul inițial, 22,50-37,50 nmol/l [9 la <15 ng/ml]) au crescut de la 30 nmol/l (12,10 ng/ml) la 40 nmol/l (15,90 ng/ml) în săptămâna a 15-a la grupul tratat cu alendronat/vitamina D3 (70 mg/2800 UI) (n=75) şi au scăzut de la valoarea inițială de 30 nmol/l (12,00 ng/ml) la 26 nmol/l (10,40 ng/ml) în săptămâna a 15-a la grupul căruia i s-a administrat doar alendronat (n=70). Nu au existat diferenţe ale valorilor medii ale concentraţiilor plasmatice ale calciului, fosfatului sau ale concentraţiei calciului în urina din 24 ore între cele două grupuri de tratament.

Efectul administrării dozei mai mici de alendronat/vitamina D3 (alendronat 70 mg/vitamină D3 2800 UI) împreună cu 2800 UI vitamină D3 administrată adiţional, pentru un total de 5600 UI (cantitatea de vitamină D3 din compoziția concentrației mai mari de acid alendronic /colecalciferol) o dată pe săptămână, a fost demonstrat într-o extensie de studiu, desfăşurată pe durata a 24 săptămâni, în care au fost incluse 619 femei cu osteoporoză, în perioada de post-menopauză. Pacientele din grupul cu administrare de vitamină D3 2800 UI au utilizat acid alendronic /colecalciferol (70 mg/2800 UI) (n=299), iar pacientele din grupul cu administrare de vitamină D3 5600 UI au utilizat acid alendronic /colecalciferol (70 mg/2800 UI) împreună cu o doză de 2800 UI vitamină D3 administrată adiţional (n=309) o dată pe săptămână; administrarea adiţională a suplimentelor de vitamină D a fost permisă. După 24 săptămâni de tratament, valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D au fost semnificativ mai mari în grupul cu administrare de vitamină D3în doză de 5600 UI (69 nmol/l [27,60 ng/ml]), faţă de cele observate la grupul cu administrare de vitamină D3în doză de 2800 UI (64 nmol/l [25,50 ng/ml]). Procentul de paciente cu deficit de vitamină D a fost de 5,40% în grupul cu administrare de vitamină D3în doză de 2800 UI, faţă de 3,20% în grupul cu administrare de vitamină D3în doză de 5600 UI, până în săptămâna 24 a extensiei. Procentul de paciente cu deficit de vitamină D a fost de 0,30% în grupul cu administrare de vitamină D3în doză de 2800 UI, faţă de zero în grupul cu administrare de vitamină D3 în doză de 5600 UI. Nu au existat diferenţe ale valorilor medii ale concentraţiilor plasmatice ale calciului, fosfatului sau ale concentraţiei calciului în urina din 24 ore între cele două grupuri de tratament. Procentul de paciente cu hipercalciurie la sfârşitul celor 24 săptămâni ale extensiei nu a fost diferit din punct de vedere statistic între grupurile de tratament.

Studiile cu alendronat

Echivalenţa terapeutică a administrării alendronatului în doză de 70 mg o dată pe săptămână (n=519) şi în doză de 10 mg pe zi (n=370) a fost demonstrată într-un studiu multicentric desfăşurat pe durata unui an la femei în post-menopauză cu osteoporoză. Creşterile medii faţă de valorile inițiale ale DMO a coloanei vertebrale lombare la un an au fost de 5,10% (IȊ 95%: 4,80, 5,40%) la grupul căruia i s-a administrat alendronat 70 mg o dată pe săptămână şi de 5,40% (IÎ 95%: 5,00, 5,80%) la grupul căruia i s-a administrat alendronat 10 mg pe zi. Creşterile medii ale DMO au fost de 2,30% şi 2,90% la nivelul colului femural şi de 2,90% şi 3,10% la nivelul întregului şold la grupurile cărora li s-au administrat doza de 70 mg o dată pe săptămână şi, respectiv, doza de 10 mg pe zi. La cele două grupuri de tratament s-a observat și similaritatea în ceea ce priveşte creşterile valorile DMO la nivelul altor zone ale scheletului.

Efectele alendronatului asupra masei osoase şi incidenţei fracturilor la femei aflate în perioada de post- menopauză au fost evaluate în două studii de eficacitate iniţială cu protocol identic (n=994), precum şi în studiul Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459).

În studiile de eficacitate iniţială, creşterile medii ale DMO observate în urma administrării dozei de 10 mg alendronat pe zi, comparativ cu placebo, după trei ani de tratament au fost de 8,80%, 5,90% şi 7,80% la nivelul coloanei vertebrale, colului femural şi, respectiv, trohanterului. DMO a corpului ca întreg a crescut, de asemenea, semnificativ. A existat o scădere cu 48% (alendronat 3,20% faţă de placebo 6,20%) a procentului de paciente tratate cu alendronat care au prezentat una sau mai multe fracturi vertebrale, faţă de cele la care s-a administrat placebo. În perioada de extensie cu durata de doi ani a acestor studii, valorile DMO la nivelul coloanei vertebrale şi a trohanterului au continuat să crească, iar valorile DMO la nivelul colului femural şi corpului ca întreg au fost menţinute.

FIT a constat în două studii cu control placebo în care a fost utilizat zilnic alendronat (5 mg pe zi timp de doi ani şi 10 mg pe zi timp de unul sau doi ani suplimentari):

- FIT 1: Un studiu de trei ani care a inclus 2027 paciente care au avut la început cel puţin o fractură vertebrală (tasare). În acest studiu, administrarea zilnică a alendronatului a redus incidenţa a >1 fractură vertebrală nouă cu 47% (alendronat 7,90% faţă de placebo 15,00%). În plus, a fost observată o reducere semnificativă statistic a incidenţei fracturilor de şold (1,10% faţă de 2,20%, o reducere cu 51%).

- FIT 2: Un studiu de patru ani care a inclus 4432 paciente cu masă osoasă diminuată, dar fără fractură vertebrală la început. În acest studiu, în analiza subgrupului de femei cu osteoporoză (37% din populaţia generală care corespunde definiţiei de mai sus a osteoporozei) a fost observată o diferenţă semnificativă a incidenţei fracturilor de şold (alendronat 1,00% faţă de placebo 2,20%, o reducere cu 56%) şi a incidenţei de >1 fractură vertebrală (2,90% faţă de 5,80%, o reducere cu 50%).

Rezultate ale testelor de laborator

În studiile clinice, scăderile asimptomatice, uşoare şi tranzitorii ale concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfatului au fost observate la aproximativ 18% şi, respectiv, 10% dintre pacientele care au utilizat alendronat 10 mg/zi comparativ cu aproximativ 12% şi, respectiv, 3% dintre cele cărora li s-a administrat placebo. Totuşi, incidenţa scăderii concentraţiei plasmatice a calciului la < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) şi a concentraţiei plasmatice a fosfatului la < 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) au fost similare la ambele grupuri de tratament.

Copii şi adolescenţi

Alendronatul sodic a fost studiat la un număr mic de pacienți cu osteogenesis imperfecta cu vârsta sub 18 ani. Rezultatele sunt insuficiente pentru a susține utilizarea alendronatului sodic la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Alendronat
Absorbţie

Comparativ cu doza de referinţă administrată intravenos, biodisponibilitatea orală medie a alendronatului la femei a fost de 0,64% pentru dozele cuprinse între 5-70 mg atunci când a fost administrat după post alimentar pe durata nopţii şi cu două ore înainte de micul-dejun standardizat. Biodisponibilitatea a scăzut în mod similar la o valoare estimată de 0,46% şi 0,39% atunci când alendronatul a fost administrat cu o oră sau o jumătate de oră înainte de micul-dejun standardizat. În studiile de osteoporoză, alendronatul a fost eficace atunci când a fost administrat cu cel puţin 30 minute înaintea primului consum din zi de alimente sau băuturi.

Alendronatul din cadrul asocierii conţinute în comprimatul alendronat/vitamina D3 (70 mg/2800 UI) este bioechivalent cu cel din comprimatul care conţine doar 70 mg alendronat.

Biodisponibilitatea a fost neglijabilă dacă alendronatul a fost administrat cu, sau cu până la două ore după, micul-dejun standardizat. Administrarea concomitentă a alendronatului cu cafea sau suc de portocale a redus biodisponibilitatea cu aproximativ 60%.

La voluntarii sănătoşi, prednisonul administrat oral (20 mg de trei ori pe zi timp de cinci zile) nu a determinat o modificare semnificativă clinic a biodisponibilităţii orale a alendronatului (o creştere medie cuprinsă între 20%-44%).

Distribuţie

Studiile la şobolani arată că alendronatul se distribuie temporar la nivelul ţesuturilor moi după administrarea intravenoasă a 1 mg/kg, dar este apoi redistribuit rapid la nivel osos sau excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie, exceptând cea osoasă, la starea de echilibru, este de cel puţin 28 litri. Concentraţiile plasmatice ale alendronatului după administrarea dozelor orale terapeutice sunt prea mici pentru decelare analitică (< 5 ng/ml). La om, procentul de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 78%.

Metabolizare

Nu există date conform cărora alendronatul este metabolizat la animale sau la om.

Eliminare

După administrarea intravenoasă a unei singure doze de [14C] alendronat, aproximativ 50% din substanța marcată radioactiv a fost excretată în urină în decurs de 72 ore, iar în materiile fecale substanța marcată radioactiv a fost decelată în cantitate foarte mică sau a fost absentă. După administrarea intravenoasă a unei singure doze de 10 mg, clearance-ul renal al alendronatului a fost de 71 ml/min, iar clearance-ul sistemic nu a depăşit 200 ml/min. Concentraţiile plasmatice au scăzut cu peste 95% în decurs de şase ore după administrarea intravenoasă. La om, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal este estimat la peste zece ani, ceea ce ilustrează eliberarea alendronatului de la nivelul scheletului. La şobolani, alendronatul nu este excretat prin intermediul sistemelor renale de transport al acizilor sau bazelor şi, de aceea, nu se aşteaptă să interfereze la om cu excreţia prin intermediul acestor sisteme a altor medicamente.

Colecalciferol
Absorbţie

La voluntarii adulţi sănătoşi (bărbaţi şi femei), în urma administrării comprimatelor alendronat/vitamina D3 după un post alimentar pe durata nopţii şi cu două ore înaintea mesei, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-120 ore) a vitaminei D3 (neajustată în funcţie de valorile vitaminei D3 endogene) a fost de 296,40 ng*oră/ml. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a vitaminei D3 a fost de 5,90 ng/ml, iar valoarea mediană a timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) a fost de 12 ore. Biodisponibilitatea dozei de 2800 UI vitamină D3 din alendronat/vitamina D3 este similară celei din forma farmaceutică care conține 2800 UI vitamină D3 administrată singură.

Distribuţie

După absorbţie, vitamina D3 intră în sânge ca parte a chilomicronilor. Vitamina D3 este distribuită rapid în cea mai mare parte la nivel hepatic unde este metabolizată la 25-hidroxivitamină D3, principala formă de depozit. Cantităţi mai mici sunt distribuite la nivelul ţesutului adipos şi ţesutului muscular şi depozitate aici sub formă de vitamină D3 de unde sunt eliberate ulterior în circulaţie. Vitamina D3 circulantă este legată de proteina de legare a vitaminei D.

Metabolizare

Vitamina D3 este metabolizată rapid prin hidroxilare hepatică la 25-hidroxivitamină D3 şi apoi metabolizată la nivel renal la 1,25-dihidroxivitamină D3, care reprezintă forma activă biologic. Alte hidroxilări au loc ulterior, înainte de eliminare. Un mic procent de vitamină D3 suferă glucuronidare înainte de eliminare.

Eliminare

Atunci când vitamina D3 marcată radioactiv a fost administrată la subiecţi sănătoşi, valoarea medie a excreţiei urinare a substanței marcate radioactiv după 48 ore a fost de 2,40%, iar valoarea medie a substanței marcate radioactiv din materiile fecale după 4 zile a fost de 4,90%. În ambele cazuri, substanța marcată radioactiv excretată a fost aproape exclusiv sub formă de metaboliţi direcţi ai medicamentului iniţial. Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică a vitaminei D3 după administrarea orală a unei doze de alendronat/vitamina D3 (70 mg/2800 UI) este de aproximativ 24 ore.

Insuficienţă renală

Studiile preclinice arată că alendronatul care nu este depozitat la nivel osos este excretat rapid în urină.

Nu au fost descoperite dovezi ale saturării captării osoase după administrarea cronică la animale a dozelor intravenoase cumulative de până la 35 mg/kg. Deşi nu sunt disponibile informaţii clinice, este probabil ca, la fel ca la animale, eliminarea alendronatului pe cale renală să fie redusă la pacientele cu insuficienţă renală. De aceea, poate fi aşteptată o acumulare oarecum mai mare a alendronatului la nivel osos la pacientele cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu au fost efectuate studii non-clinice cu asocierea dintre alendronat şi colecalciferol.

Alendronat

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogenetic. Studiile la şobolani au arătat că tratamentul cu alendronat la femele în perioada de gestaţie a fost asociat cu distocie, care a fost determinată de către hipocalcemie. În studii, şobolanii cărora li s-au administrat doze mari au prezentat o incidenţă crescută a osificării fetale incomplete. Nu este cunoscută relevanţa la om.

Colecalciferol

În studiile la animale a fost observată toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la doze cu mult mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Trigliceride cu lanţ mediu

Butilhidroxitoluen

Zahăr

Gelatină

Amidon pregelatinizat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Celuloză microcristalină

Lactoză

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în blisterul original pentru a fi protejat de umiditate și lumină.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al ce conțin 4 sau 12 comprimate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Mylan S.A.S. 117, Allée des Parcs 69800 Saint Priest

Franţa

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11351/2019/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare - Ianuarie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2019