ACID ALENDRONIC/COLECALCIFEROL AUROBINDO 70mg / 5600UI comprimate prospect medicament

Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo 70 mg/2800 UI comprimate

Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo 70 mg/5600 UI comprimate

Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo 70 mg/2800 UI comprimate

Fiecare comprimat conţine acid alendronic 70 mg (sub formă de alendronat sodic trihidrat) şi colecalciferol (vitamină D3) 70 micrograme (2800 UI) (sub formă de concentrat de colecalciferol pulbere).

Fiecare comprimat conține 90 mg lactoză (sub formă de lactoză anhidră) și sucroză 13,7 mg.

Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo 70 mg/5600 UI comprimate

Fiecare comprimat conţine acid alendronic 70 mg (sub formă de alendronat sodic trihidrat) şi colecalciferol (vitamină D3) 140 micrograme (2800 UI) (sub formă de concentrat de colecalciferol pulbere).

Fiecare comprimat conține 64 mg lactoză (sub formă de lactoză anhidră) și sucroză 27,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

Comprimat

Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo 70 mg/2800 UI comprimate

Comprimate oblongi, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate pe o față cu '2800”, cu lungime de 12,3±0,2 mm și lățime 6,5±0,2 mm.

Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo 70 mg/5600 UI comprimate

Comprimate de formă rectangulară modificată, de culoare albă până la aproape albă, marcate pe o față cu '5600”, cu lungime de 11,4±0,2 mm și lățime 7,2±0,2 mm.

Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo este indicat pentru tratamentul osteoporozei din perioada de post-menopauză la femei cărora nu li se administrează suplimente de vitamină D şi prezintă risc de deficit de vitamină D. Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo reduce riscul de fracturi vertebrale şi de şold.

Doza recomandată este de un comprimat o dată pe săptămână.

Pacientele trebuie instruite ca în cazul omiterii unei doze de Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo să ia un comprimat în dimineaţa următoare zilei în care şi-au amintit. Nu trebuie să utilizeze două comprimate în aceeaşi zi, dar trebuie să revină la administrarea o dată pe săptămână, aşa cum a fost iniţial programată, în ziua pe care au ales-o.

Ca urmare a naturii procesului patologic al osteoporozei, Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo este destinat utilizării pe termen îndelungat.

Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.

Pacientele trebuie să utilizeze suplimente de calciu dacă aportul din alimentaţie este inadecvat (vezi pct. 4.4). Administrarea suplimentară de vitamină D trebuie luată în considerare pentru fiecare caz în parte, ținând cont de orice aport de vitamină D, provenit din suplimente cu vitamine sau din dietă.

Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo 70 mg/2800 UI comprimate

Nu a fost studiată echivalența administrării săptămânale de vitamină D3 2800 UI din compoziția Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo cu utilizarea de doze zilnice de vitamină D 400 UI.

Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo 70 mg/5600 UI comprimate

Nu a fost studiată echivalența administrării săptămânale de vitamină D3 5600 UI din compoziția Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo cu utilizarea de doze zilnice de vitamină D 800 UI.

În studiile clinice nu au fost observate diferenţe determinate de vârstă în profilele de eficacitate şi siguranţă ale alendronatului. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei la pacientele vârstnice.

Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo nu este recomandat pacientelor cu insuficiență renală cu clearance-ul creatininei mai mic de 35 ml/min, din cauza lipsei de experienţă. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacientele cu clearance-ul creatininei mai mare de 35 ml/min.

Siguranța și eficacitatea Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu există date disponibile pentru asocierea acid alendronic/colecalciferol. Datele disponibile în prezent pentru acidul alendronic la copii şi adolescenţi sunt descrise la pct. 5.1.

Pentru a permite absorbţia adecvată a alendronatului:

Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo trebuie administrat doar cu apă (nu cu apă minerală) cu cel puţin 30 minute înaintea primului consum de alimente, băuturi sau a primei administrări a altor medicamente (inclusiv antiacide, suplimente de calciu şi vitamine) din zi. Este posibil ca alte băuturi (inclusiv apa minerală), alimente sau anumite medicamente să reducă absorbţia alendronatului (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Următoarele instrucţiuni trebuie urmate cu exactitate pentru a minimaliza riscul iritaţiei esofagiene şi al reacţiilor adverse asociate (vezi pct. 4.4):  Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo trebuie înghiţit doar după ridicarea din pat, dimineaţă, cu un pahar plin cu apă (nu mai puţin de 200 ml),  Pacientele trebuie să înghită comprimatele de Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo doar întregi. Pacientele nu trebuie să sfărâme sau să mestece comprimatul sau să-l lase să se dizolve în gură, din cauza posibilităţii de apariţie a ulceraţiilor orofaringiene.

 Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism până după prima masă a zilei.  Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de cel puţin 30 minute după ce au luat Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo.  Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo nu trebuie administrat înainte de culcare sau dimineaţa înainte de ridicarea din pat.

 Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.  Anomalii ale esofagului sau alţi factori care întârzie golirea esofagiană, cum sunt strictura sau akalazia.  Imposibilitatea de a sta în ortostatism sau de a sta în şezut timp de cel puţin 30 minute.  Hipocalcemie.

Alendronatul poate determina iritaţie locală a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Deoarece există posibilitatea de agravare a bolii existente, administrarea alendronatului trebuie făcută cu precauţie la pacientele cu probleme active ale tractului gastro-intestinal superior, cum sunt disfagia, boala esofagiană, gastrita, duodenita, ulcerele, sau la cele cu antecedente recente (în cursul anului anterior) de boli gastro-intestinale severe, cum sunt ulcerul peptic, sângerarea gastro-intestinală activă sau intervenţia chirurgicală la nivelul tractului gastro-intestinal superior, alta decât piloroplastia (vezi pct. 4.3). La pacientele la care s-a stabilit diagnosticul de esofag Barrett, medicii curanţi trebuie să ia în considerare beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării alendronatului, pentru fiecare caz în parte.

Reacţiile esofagiene (uneori severe şi care necesită spitalizare), cum sunt esofagita, ulcerele esofagiene și eroziunile esofagiene, urmate rareori de strictura esofagiană, au fost raportate la pacientele tratate cu alendronat. De aceea, medicii trebuie să fie atenţi la apariţia oricăror semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană, iar pacientele trebuie instruite să întrerupă administrarea de alendronat şi să se adreseze medicului în cazul în care prezintă simptome de iritaţie esofagiană, precum disfagia, durerea la deglutiţie sau durerea retrosternală ori apariţia de novo sau agravarea pirozisului (vezi pct. 4.8).

Riscul reacţiilor adverse esofagiene severe pare a fi mai mare la pacientele care nu iau corect alendronatul şi/sau care continuă să ia alendronat după apariţia simptomelor sugestive pentru iritaţia esofagiană. Este foarte important să fie furnizate informaţiile complete pentru administrare şi ca acestea să fie înţelese de către pacientă (vezi pct. 4.2). Pacientele trebuie să fie avertizate că nerespectarea acestor instrucţiuni le poate creşte riscul de apariţie a problemelor esofagiene.

În timp ce nu a fost observat un risc crescut în studiile clinice extinse cu alendronat, au existat raportări rare (după lansarea pe piaţă) de ulcere gastrice şi duodenale, unele dintre acestea fiind severe şi cu complicaţii (vezi pct. 4.8).

Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu extracţie dentară şi/sau infecţie locală (inclusiv osteomielită), a fost raportată la pacienții cu cancer cărora li s-au administrat regimuri de tratament incluzând bifosfonaţi administraţi în principal intravenos. Multora dintre acești pacienți li s-au administrat, de asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată, de asemenea, la pacientele cu osteoporoză cărora li s-au administrat bifosfonaţi pe cale orală.

Următorii factori de risc trebuie luaţi în considerare la evaluarea riscului individual de apariţie a osteonecrozei de maxilar:  potenţa bifosfonatului (cea mai mare pentru acidul zolendronic), calea de administrare (vezi mai sus) şi dozele cumulative  cancerul, chimioterapia, radioterapia, administrarea de corticosteroizi, inhibitori ai angiogenezei, fumatul  antecedentele de boli dentare, igiena orală deficitară, boala periodontală, procedurile dentare invazive şi protezele dentare incorect ajustate.

O examinare adecvată preventivă a dentiţiei de către stomatolog trebuie luată în considerare anterior tratamentului cu bifosfonaţi pe cale orală la pacientele cu o stare precară a dentiţiei.

În timpul tratamentului, aceste paciente trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile dentare invazive. În cazul pacientelor care dezvoltă osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi, chirurgia dentară poate exacerba această afecțiune. Pentru pacientele care necesită proceduri dentare, nu sunt date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul osteonecrozei de maxilar. Raţionamentul clinic al medicului curant trebuie să ghideze planul de acţiune pentru fiecare pacientă, bazat pe evaluarea individuală risc/beneficiu.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, toate pacientele trebuie încurajate să menţină o bună igienă orală, să efectueze controale dentare de rutină şi să raporteze orice simptome orale, cum sunt mobilitatea dentară, durerea sau edemul.

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, asociate în special cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientele cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, cum sunt infecții cronice ale urechii.

Durerea osoasă, articulară şi/sau musculară a fost raportată la pacientele tratate cu bifosfonaţi.

Conform experienţei de după punerea pe piaţă, aceste simptome au fost rareori severe şi/sau incapacitante (vezi pct. 4.8). Timpul până la debutul simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni după începerea tratamentului. La majoritatea pacientelor simptomele s-au ameliorat după oprirea tratamentului. Un subgrup a prezentat recurenţa simptomelor, atunci când s-a administrat acelaşi medicament sau alt bifosfonat.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacientele care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză.

Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unele paciente prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientele tratate cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi.

La pacientele la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacientele trebuie sfătuite să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacientă care prezintă astfel de simptome trebuie evaluată pentru o fractură femurală incompletă.

Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo nu este recomandat pacientelor cu insuficienţă renală cu clearance-ul creatininei mai mic de 35 ml/min (vezi pct. 4.2).

Trebuie avute în vedere şi celelalte cauze ale osteoporozei, în afara deficitului estrogenic şi îmbătrânirii.

Hipocalcemia trebuie corectată înaintea începerii tratamentului cu Acid alendronic/Colecalciferol

Aurobindo (vezi pct. 4.3). Alte tulburări care afectează metabolismul mineral (cum ar fi deficitul vitaminei D şi hipoparatiroidismul) trebuie să fie, de asemenea, tratate eficient înaintea începerii tratamentului cu Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo. Conţinutul de vitamina D din Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo nu este adecvat pentru corectarea deficitului vitaminei D. La pacientele cu aceste afecţiuni, trebuie monitorizate concentraţia plasmatică a calciului şi simptomele hipocalcemiei în timpul tratamentului cu Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo.

Datorită efectelor pozitive ale alendronatului de creştere a mineralizării osoase, pot să apară scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfatului, în special la pacientele care utilizează corticosteroizi, la care absorbţia calciului poate să fie scăzută. De obicei, acestea sunt de mică amploare şi asimptomatice. Totuşi, au existat raportări rare de hipocalcemie simptomatică, care ocazional a fost severă şi a apărut mai ales la pacientele cu afecţiuni predispozante (de exemplu: hipoparatiroidism, deficit al vitaminei D şi malabsorbţie a calciului) (vezi pct. 4.8).

Vitamina D3 poate creşte amploarea hipercalcemiei şi/sau hipercalciuriei atunci când este administrată pacienților cu boli asociate cu producere în exces, nereglată de calcitriol (de exemplu: leucemie, limfom, sarcoidoză). La acești pacienți trebuie monitorizate concentraţiile urinare şi plasmatice ale calciului.

Este posibil ca pacienții cu malabsorbție să nu aibă o absorbție adecvată a vitaminei D3.

Acest medicament conține lactoză și sucroză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp), sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Dacă sunt luate în acelaşi timp, este posibil ca alimentele şi băuturile (inclusiv apa minerală), suplimentele de calciu, antiacidele şi unele medicamente cu administrare orală să interfereze cu absorbţia alendronatului. De aceea, înainte de a lua alte medicamente cu administrare orală, pacientele trebuie să aştepte cel puţin 30 minute după ce au luat alendronatul (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Deoarece utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) se asociază cu iritaţie gastro-intestinală, se recomandă precauţie în timpul administrării concomitente cu alendronat.

Olestra (aditiv alimentar), uleiurile minerale, orlistatul şi chelatorii acizilor biliari (de exemplu: colestiramină, colestipol) pot influența absorbţia vitaminei D. Anticonvulsivantele, cimetidina şi tiazidele pot creşte catabolismul vitaminei D. Trebuie avută în vedere administrarea adiţională a suplimentelor de vitamină D, în funcţie de necesarul individual.

Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo este indicat pentru utilizare doar de către femei aflate în perioada de post-menopauză şi, de aceea, nu trebuie utilizat în perioada de sarcină sau de către femeile care alăptează.

Datele provenite din utilizarea alendronatului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Alendronatul administrat la şobolani în perioada de gestaţie a determinat distocie asociată hipocalcemiei (vezi pct. 5.3). Studiile la animale au evidenţiat hipercalcemie şi efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, determinate de către dozele mari de vitamină D (vezi pct. 5.3). Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă alendronatul/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Colecalciferolul şi unii dintre metaboliţii săi activi trec în laptele matern. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Alendronatul nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Bifosfonaţii sunt încorporaţi în matricea osoasă, de la nivelul căreia sunt eliberaţi treptat de-a lungul anilor. Cantitatea de bifosfonaţi încorporaţi în osul adult şi, prin urmare, cantitatea disponibilă pentru eliberare înapoi în circulaţia sistemică, este direct legată de doza şi durata administrării de bifosfonaţi (vezi pct. 5.2). Nu există informaţii cu privire la riscul fetal la om. Cu toate acestea, există un risc teoretic de afectare fetală, predominant la nivelul scheletului, în cazul în care o femeie rămâne gravidă după încheierea unui ciclu de tratament cu bifosfonaţi. Nu a fost studiat impactul asupra riscului al variabilelor cum sunt intervalul de timp de la oprirea tratamentului cu bifosfonaţi până la concepţie, tipul de bifosfonat administrat şi calea de administrare (administrarea intravenoasă comparativ cu administrarea orală).

Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utillaje la pacientele care prezintă anumite reacţii adverse (de exemplu vedere înceţoşată, ameţeli şi durere severă la nivelul oaselor, muşchilor sau articulaţiilor (vezi pct. 4.8)).

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt cele la nivelul tractului gastro-intestinal superior, incluzând durere abdominală, dispepsie, ulcer esofagian, disfagie, distensie abdominală şi regurgitare acidă (> 1%).

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă a alendronatului.

Nu au fost identificate reacţii adverse suplimentare pentru asocierea dintre alendronat şi colecalciferol.

Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000)

Tulburări ale sistemului Rare: reacţii de hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi angioedem imunitar

Tulburări metabolice şi de Rare: hipocalcemie simptomatică, adeseori asociată cu afecţiuni nutriţie predispozante§

Tulburări ale sistemului Frecvente: cefalee, ameţeli†nervos Mai puțin frecvente: disgeuzie†

Tulburări oculare Mai puțin frecvente: inflamaţie oculară (uveită, sclerită sau episclerită)

Tulburări acustice şi Frecvente: vertij†vestibulare

Tulburări Frecvente: durere abdominală, dispepsie, constipaţie, diaree, flatulență, gastrointestinale ulcer esofagian*, disfagie*, distensie abdominală, regurgitație acidă

Mai puțin frecvente: greaţă, vărsături, gastrită, esofagită*, eroziuni esofagiene*, melenă†

Rare: strictură esofagiană*, ulcerație orofaringiană*,

Leziuni ale tractului gastro-intestinal superior (perforație, ulcere, sângerare)§

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente: alopecie†, prurit† ţesutului subcutanat Mai puțin frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, eritem

Rare: erupţie cutanată tranzitorie cu fotosensibilitate, reacţii adverse cutanate severe care includ sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică‡

Tulburări Foarte frecvente: durere musculo-scheletică (osoasă, musculară sau musculo-scheletice şi ale articulară) care este uneori severㆧ ţesutului conjunctiv Frecvente: tumefiere a articulațiilor†

Rare: osteonecroză de maxilar ‡§; fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bifosfonaţilor)

Foarte rare: osteonecroză a canalului auditiv extern (reacție adversă specifică clasei bifosfonaților)

Tulburări generale şi la Frecvente: astenie†, edem periferic† nivelul locului de Mai puțin frecvente: simptome tranzitorii asemănătoare celor din administrare răspunsul din faza acută (mialgie, stare generală de rău şi rareori febră), în mod caracteristic asociate începutului tratamentului† §Vezi pct. 4.4 †Frecvența din timpul studiilor clinice a fost similară la grupul la care s-a administrat medicamentul şi la grupul care a utilizat placebo.

*Vezi pct. 4.2 și 4.4 ‡Această reacţie adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa de reacţii adverse rare a fost estimată pe baza studiilor clinice relevante.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Hipocalcemia, hipofosfatemia şi reacţiile adverse gastro-intestinale superioare cum ar fi disconfort la nivelul stomacului, pirozisul, esofagita, gastrita sau ulcerul pot rezulta în cazul producerii supradozajului după ingestia medicamentului.

Nu sunt disponibile informaţii despre abordarea terapeutică a supradozajului cu alendronat. În cazul supradozajului cu Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo, trebuie administrate lapte sau antiacide, pentru a lega alendronatul. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie provocate vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în ortostatism.

Toxicitatea vitaminei D nu a fost documentată în timpul tratamentului cronic la adulţi în general sănătoşi, la doze mai mici de 10000 UI/zi. Într-un studiu clinic efectuat la adulţi sănătoşi, administrarea unei doze de 4000 UI vitamină D3 pe zi, pe o perioadă de până la cinci luni nu a fost asociată cu hipercalciurie sau hipercalcemie.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, combinaţii, codul ATC: M05BB03

Comprimatul Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo conține două substanțe active, alendronat sodic trihidrat și colecalciferol (vitamina D3).

Alendronatul sodic este un bifosfonat care inhibă resorbţia osoasă osteoclastică, fără a avea efect direct asupra formării osoase. Studiile preclinice au arătat o localizare preferenţială a alendronatului la nivelul locurilor de resorbţie activă. Activitatea osteoclastelor este inhibată, dar recrutarea şi ataşarea osteoclastelor nu sunt afectate. Osul format în perioada tratamentului cu alendronat este de calitate normală.

Colecalciferol (vitamina D3)

Vitamina D3 este produsă în piele prin conversia 7-dehidrocolesterolului în vitamină D3 de către radiaţiile ultraviolete. În absenţa unei expuneri adecvate la lumina solară, vitamina D3 este un element alimentar esenţial. Vitamina D3 este transformată în 25-hidroxivitamină D3 la nivel hepatic şi depozitată temporar, până când este necesară. Conversia la nivel renal în forma activă de hormon care mobilizează calciul, 1,25-dihidroxivitamină D3 (calcitriol), este reglată strict. Principala acţiune a 1,25-dihidroxivitaminei D3 este de a creşte absorbţia intestinală atât a calciului, cât şi a fosfatului, precum şi de a regla concentraţia plasmatică a calciului, excreţia renală a calciului şi fosfatului, formarea osoasă şi resorbţia osoasă.

Vitamina D3 este necesară pentru formarea normală a oaselor. Deficitul de vitamină D apare când atât expunerea la lumina solară, cât şi aportul dietetic sunt inadecvate. Deficitul este asociat cu balanţa negativă a calciului, pierdere de masă osoasă şi risc crescut de fracturi scheletale. În cazurile severe, deficitul determină hiperparatiroidism secundar, hipofosfatemie, slăbiciune a musculaturii proximale şi osteomalacie, ceea ce creşte şi mai mult riscul de căderi şi fracturi la pacientele cu osteoporoză. Suplimentele cu vitamină D reduc aceste riscuri şi consecinţele acestora.

Osteoporoza este definită prin densitatea minerală osoasă (DMO) la nivelul coloanei vertebrale sau al şoldului cu 2,5 deviaţii standard (DS) sub valoarea medie întâlnită la populaţia tânără normală sau prin antecedente de fractură de fragilitate, indiferent de valoarea DMO.

Studiii cu acid alendronic /colecalciferol

Efectul dozei mai mici de acid alendronic /colecalciferol (alendronat 70 mg/vitamină D3 2800 UI) asupra statusului vitaminei D a fost demonstrat într-un studiu multinaţional, desfăşurat pe durata a 15 săptămâni, în care au fost înrolate 682 femei cu osteoporoză în post-menopauză (concentraţii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D la început: medie, 56 nmol/l [22,30 ng/ml]; interval 22,50-225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Pacientele au utilizat concentraţia mai mică (70 mg/2800 UI) de acid alendronic /colecalciferol (n=350) sau alendronat 70 mg (n=332) o dată pe săptămână; administrarea adiţională a suplimentelor de vitamină D a fost interzisă. După 15 săptămâni de tratament, valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D au fost semnificativ mai mari (26 %) în grupul de tratament cu de acid alendronic /colecalciferol (70 mg/2800 UI) (56 nmol/l [23 ng/ml]) faţă de cele ale grupului la care s-a administrat doar alendronat (46 nmol/l [18,20 ng/ml]). Procentul de paciente cu deficit de vitamină D (concentraţii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D <37,50 nmol/l [<15 ng/ml]) a fost redus semnificativ cu 62,50 % în cazul administrării de acid alendronic /colecalciferol (70 mg/2800 UI) faţă de doar alendronat (12 % faţă de, respectiv, 32 %), până în săptămâna a 15-a. Procentul de paciente cu deficit de vitamină D (concentraţii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D <22,50 nmol/l [<9 ng/ml]) a fost redus semnificativ cu 92 % în cazul administrării de acid alendronic /colecalciferol (70 mg/2800 UI) faţă de doar alendronat (1 % faţă de, respectiv, 13 %). În acest studiu, valorile medii ale concentraţiei plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D la pacientele cu deficit de vitamină D la început (25-hidroxivitamină D, 22,50-37,50 nmol/l [9 la <15 ng/ml]) au crescut de la 30 nmol/l (12,10 ng/ml) la 40 nmol/l (15,90 ng/ml) în săptămâna a 15-a la grupul tratat cu acid alendronic /colecalciferol (70 mg/2800 UI) (n=75) şi au scăzut de la 30 nmol/l (12,00 ng/ml) la început la 26 nmol/l (10,40 ng/ml) în săptămâna a 15-a la grupul tratat doar cu alendronat (n=70). Nu au existat diferenţe ale valorilor medii ale concentraţiilor plasmatice ale calciului, fosfatului sau ale concentraţiei calciului în urina de pe 24 ore între cele două grupuri de tratament.

Efectul administrării dozei mai mici a acid alendronic /colecalciferol (alendronat 70 mg/vitamină D3 2800 UI) împreună cu 2800 UI vitamină D3 administrată adiţional, pentru un total de 5600 UI (cantitatea de vitamină D3 din compoziția concentrației mai mari de acid alendronic /colecalciferol) o dată pe săptămână, a fost demonstrat într-o extensie de studiu, desfăşurată pe durata a 24 săptămâni, în care au fost înrolate 619 femei cu osteoporoză, în perioada de post-menopauză.

Pacientele din grupul cu administrare de vitamină D3 2800 UI au utilizat acid alendronic /colecalciferol (70 mg/2800 UI) (n=299), iar pacientele din grupul cu administrare de vitamină

D3 5600 UI au utilizat acid alendronic /colecalciferol (70 mg/2800 UI) împreună cu 2800 UI vitamină D3 administrată adiţional (n=309) o dată pe săptămână; administrarea adiţională a suplimentelor de vitamină D a fost permisă. După 24 săptămâni de tratament, valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D au fost semnificativ mai mari în grupul cu administrare de vitamină D3 5600 UI (69 nmol/l [27,60 ng/ml]), faţă de cele observate la grupul cu administrare de vitamină D3 2800 UI (64 nmol/l [25,50 ng/ml]). Procentul de paciente cu deficit de vitamină D a fost de 5,40% în grupul cu administrare de vitamină D3 2800 UI, faţă de 3,20% în grupul cu administrare de vitamină D3 5600 UI, până în săptămâna 24 a extensiei. Procentul de paciente cu deficit de vitamină D a fost de 0,30% în grupul cu administrare de vitamină D3 2800 UI, faţă de zero în grupul cu administrare de vitamină D3 5600 UI. Nu au existat diferenţe ale valorilor medii ale concentraţiilor plasmatice ale calciului, fosfatului sau ale concentraţiei calciului în urina de pe 24 ore între cele două grupuri de tratament. Procentul de paciente cu hipercalciurie la sfârşitul celor 24 săptămâni ale extensiei nu a fost diferit din punct de vedere statistic între grupurile de tratament.

Echivalenţa terapeutică a administrării alendronatului în doză de 70 mg o dată pe săptămână (n=519) şi în doză de 10 mg pe zi (n=370) a fost demonstrată într-un studiu multicentric desfăşurat pe durata unui an, la femei aflate în perioada de post-menopauză cu osteoporoză. Creşterile medii faţă de valorile inițiale ale DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare la un an au fost de 5,1% (IÎ 95%: 4,8, 5,4%) la grupul tratat cu doza de 70 mg o dată pe săptămână şi de 5,4% (IÎ 95%: 5,0, 5,8%) la grupul tratat cu doza de 10 mg pe zi. Creşterile medii ale DMO au fost de 2,3% şi 2,9% la nivelul colului femural şi de 2,9% şi 3,10% la nivelul întregului şold la grupurile de tratament cu doza de 70 mg o dată pe săptămână şi, respectiv, doza de 10 mg pe zi. Cele două grupuri de tratament au fost, de asemenea, similare în ceea ce priveşte creşterile DMO la nivelul altor zone ale scheletului.

Efectele alendronatului asupra masei osoase şi incidenţei fracturilor la femei aflate în perioada de post-menopauză au fost evaluate în două studii iniţiale de eficacitate cu protocol identic (n=994), precum şi în studiul Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459).

În studiile de eficacitate iniţiale, creşterile medii ale DMO observate în urma administrării dozei de 10 mg alendronat pe zi, comparativ cu placebo, după trei ani de tratament au fost de de 8,8%, 5,9% şi 7,8% la nivelul coloanei vertebrale, colului femural şi respectiv trohanterului. De asemenea, DMO la nivelul întregului corp a crescut în mod semnificativ. A existat o scădere cu 48% (alendronat 3,2% faţă de placebo 6,2%) a procentului de paciente tratate cu alendronat care au prezentat una sau mai multe fracturi vertebrale, comparativ cu administrarea de placebo. În perioada de extensie de 2 ani a acestor studii, valorile DMO la nivelul coloanei vertebrale şi trohanterului au continuat să crească, iar

DMO la nivelul colului femural şi întregului corp au fost menţinute.

FIT a constat în două studii controlate cu placebo în care a fost utilizat zilnic alendronat (5 mg pe zi timp de doi ani şi 10 mg pe zi timp de unul sau doi ani suplimentari):

 FIT 1: Un studiu cu durata de trei ani, care a inclus 2027 paciente care au avut la momentul inițial cel puţin o fractură vertebrală (tasare). În acest studiu, administrarea zilnică a alendronatului a redus incidenţa a ≥ 1 fractură vertebrală nouă cu 47% (alendronat 7,9% faţă de placebo 15,0%). În plus, a fost observată o reducere semnificativă statistic a incidenţei fracturilor de şold (1,1 % faţă de 2,2 %, o reducere cu 51%).

 FIT 2: Un studiu cu durata de patru ani, care a inclus 4432 paciente cu masă osoasă redusă, dar fără fractură vertebrală la momentul inițial. În acest studiu, la analiza subgrupului de femei cu osteoporoză (37% din populaţia generală care corespunde definiţiei de mai sus a osteoporozei) a fost observată o diferenţă semnificativă a incidenţei fracturilor de şold (alendronat 1,0% faţă de placebo 2,2%, o reducere cu 56%) şi a incidenţei de ≥ 1 fractură vertebrală (2,9% faţă de 5,8%, o reducere cu 50%).

În studiile clinice, scăderile asimptomatice, uşoare şi tranzitorii ale concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfatului au fost observate la aproximativ 18% şi, respectiv, 10% dintre pacientele care au utilizat alendronat 10 mg pe zi, comparativ cu aproximativ 12% şi, respectiv, 3% dintre cele cărora li s-a administrat placebo. Totuşi, incidenţa scăderii concentraţiei plasmatice a calciului la < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) şi a concentraţiei plasmatice a fosfatului la < 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) au fost similare la ambele grupuri de tratament.

Alendronatul sodic a fost studiat la un număr mic de pacienți cu osteogenesis imperfecta cu vârsta sub 18 ani. Rezultatele sunt insuficiente pentru a susține utilizarea alendronatului sodic la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta.

Comparativ cu doza de referinţă administrată intravenos, biodisponibilitatea orală medie a alendronatului la femei a fost de 0,64% pentru dozele cuprinse între 5-70 mg atunci când a fost administrat după post alimentar pe durata nopţii şi cu două ore înainte de micul-dejun standardizat.

Biodisponibilitatea a scăzut în mod similar la o valoare estimată de 0,46% şi 0,39% atunci când alendronatul a fost administrat cu o oră sau o jumătate de oră înainte de micul-dejun standardizat. În studiile pentru indicația de osteoporoză, alendronatul a fost eficace atunci când a fost administrat cu cel puţin 30 minute înaintea primului consum de alimente sau băuturi din zi.

Alendronatul din compoziția comprimatului de Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo(70 mg/2800

UI și Acid Alendronic/Colecalciferol 70mg/5600 UI este bioechivalent cu cel din comprimatul care conţine doar 70 mg alendronat.

Biodisponibilitatea a fost neglijabilă dacă alendronatul a fost administrat cu, sau cu până la două ore după micul-dejun standardizat. Administrarea concomitentă a alendronatului cu cafea sau suc de portocale a redus biodisponibilitatea cu aproximativ 60%.

La voluntarii sănătoşi, prednisonul administrat oral (20 mg de trei ori pe zi timp de cinci zile) nu a determinat o modificare semnificativă clinic a biodisponibilităţii orale a alendronatului (o creştere medie cuprinsă între 20%-44%).

Studiile la şobolani arată că alendronatul se distribuie temporar la nivelul ţesuturilor moi, după administrarea intravenoasă a 1 mg/kg, dar este apoi redistribuit rapid la nivel osos sau excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie, exceptând cea osoasă, la starea de echilibru, este de cel puţin 28 litri. Concentraţiile plasmatice ale alendronatului după administrarea dozelor orale terapeutice sunt prea mici pentru decelare analitică (< 5 ng/ml). La om, procentul de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 78%.

Nu există date conform cărora alendronatul este metabolizat la animale sau la om.

După administrarea intravenoasă a unei singure doze de [14C] alendronat, approximativ 50 % din cantitatea marcată radioactiv a fost excretată în urină în decurs de 72 ore, iar în materiile fecale substanța marcată radioactiv a fost decelată în cantitate foarte mică sau a fost absentă.

După administrarea intravenoasă a unei singure doze de 10 mg, clearance-ul renal al alendronatului a fost de 71 ml/min, iar clearance-ul sistemic nu a depăşit 200 ml/min. Concentraţiile plasmatice au scăzut cu peste 95% în decurs de şase ore după administrarea intravenoasă. La om, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal este estimat la peste zece ani, ceea ce ilustrează eliberarea alendronatului de la nivelul scheletului. La şobolani, alendronatul nu este excretat prin intermediul sistemelor renale de transport al acizilor sau bazelor şi, de aceea, nu se aşteaptă să interfereze la om cu excreţia prin intermediul acestor sisteme a altor medicamente.

La voluntarii adulţi sănătoşi (bărbaţi şi femei), în urma administrării Acid alendronic/Colecalciferol

Aurobindo 70 mg/2800 UI după un post alimentar pe durata nopţii şi cu două ore înaintea mesei, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-80 ore) a vitaminei

D3 (neajustată în funcţie de valorile vitaminei D3 endogene) a fost de 296.4 ng*oră/ml. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a vitaminei D3 a fost de 5,9 ng/ml, iar durată mediană de atingere a concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) a fost de 12 ore. Biodisponibilitatea dozei de 2800 UI vitamină D3 din compoziția Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo este similară cu cea a dozei de 2800 UI vitamină D3 administrată singură.

La voluntarii adulţi sănătoşi (bărbaţi şi femei), în urma administrării Acid alendronic/Colecalciferol

Aurobindo 70 mg/5600 UI după un post alimentar pe durata nopţii şi cu două ore înaintea mesei, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-80 ore) a vitaminei

D3 (neajustată în funcţie de valorile vitaminei D3 endogene) a fost de 490,2 ng*oră/ml. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a vitaminei D3 a fost de 12,2 ng/ml, iar durată mediană de atingere a concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) a fost de 10,6 ore. Biodisponibilitatea dozei de 5600 UI vitamină D3 din compoziția Acid alendronic/Colecalciferol Aurobindo este similară cu cea a dozei de 5600 UI vitamină D3 administrată singură.

După absorbţie, vitamina D3 intră în sânge ca parte a chilomicronilor. Vitamina D3 este distribuită rapid în cea mai mare parte la nivel hepatic unde este metabolizată la 25-hidroxivitamină D3, principala formă de depozit. Cantităţi mai mici sunt distribuite la nivelul ţesutului adipos şi ţesutului muscular şi depozitate aici sub formă de vitamină D3 de unde sunt eliberate ulterior în circulaţie.

Vitamina D3 circulantă este legată de proteina de legare a vitaminei D.

Vitamina D3 este rapid metabolizată la nivelul ficatului prin hidroxilare la 25-hidroxivitamina D3, și ulterior metabolizat în rinichi la 1,25-dihidroxivitamina D3, care reprezintă forma activă biologic.

Înainte de eliminare au loc hidroxilări suplimentare. Un mic procent de vitamina D3 este glucuronoconjugată înainte de eliminare.

Atunci când vitamina D3 marcată radioactiv a fost administrată la subiecţi sănătoşi, valoarea medie a excreţiei urinare a substanței marcate radioactiv după 48 ore a fost de 2,4%, iar valoarea medie a substanței marcate radioactiv din materiile fecale după 4 zile a fost de 4,9%. În ambele cazuri, substanța marcată radioactiv excretată a fost aproape exclusiv sub formă de metaboliţi ai medicamentului iniţial. Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică a vitaminei D3 după administrarea orală a unei doze de acid alendronic și vitamina D3 (70 mg/2800 UI) este de approximativ 24 ore.

Studiile preclinice arată că alendronatul care nu este depozitat la nivel osos este excretat rapid în urină.

La animale, nu s- au găsit dovezi de saturare a captării osoase după administrare cronică intravenoasă de doze cumulative de până la 35 mg/ kg. Deşi nu sunt disponibile informaţii clinice, este probabil ca, la fel ca la animale, eliminarea alendronatului pe cale renală să fie redusă la pacientele cu insuficienţă renală. De aceea, poate fi de aşteptat o acumulare oarecum mai mare a alendronatului la nivel osos la pacientele cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Nu au fost efectuate studii non-clinice cu asocierea dintre alendronat şi colecalciferol.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Studiile la şobolani au arătat că tratamentul cu alendronat la femele în perioada de gestaţie a fost asociat cu distocie, care a fost determinată de către hipocalcemie. În studii, şobolanii cărora li s-au administrat doze mari au prezentat o incidenţă crescută a osificării fetale incomplete. Nu este cunoscută relevanţa la om.

În studiile la animale a fost observată toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la doze cu mult mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om.

Lactoză anhidră

Celuloză microcristalină PH 102

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Ulei de floarea soarelui rafinat

Butilhidroxi toluen (BHT)

Gelatină

Sucroză (zahăr)

Amidon de porumb

Silicat de aluminiu și magneziu

Nu este cazul.

2 ani.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi ferit de umiditate și lumină.

Acid alendronic/Colecalciferol Aurobibdo este disponibil în blistere din PA-Al-PVC/Aluminiu ambalate în cutii de carton.

Mărimi de ambalaj: cutii ce conțin 2, 4, 6 sau 12 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Aurobindo Pharma România S.R.L.

Șos. Bucureşti- Ploieşti nr.42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2,

Complex Băneasa Business & Technology Park S.A sector 1, Bucureşti, România

10123/2017/01-04 10124/2017/01-04

Data primei autorizări - Iulie 2017

Iulie 2017