ACENOCUMAROL AUROBINDO 4mg comprimate - prospect medicament

B01AA07 acenocumarol

Medicamentul ACENOCUMAROL AUROBINDO 4mg conține substanța acenocumarol , cod ATC B01AA07 - Sânge și organe hematopoetice | Produse antitrombotice | Antagoniști ai vitaminei K .

Date generale despre ACENOCUMAROL AUROBINDO 4mg AUROBINDO

Substanța: acenocumarol

Data ultimei liste de medicamente: 01-01-2023

Codul comercial: W69283005

Concentrație: 4mg

Forma farmaceutică: comprimate

Cantitate: 200

Prezentare produs: cutie cu blist pvc/al x200 compr

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: APL SWIFT SERVICES (MALTA) LTD. - MALTA

APP deținător: AUROBINDO PHARMA ROMANIA S.R.L. - ROMANIA

Număr APP: 14757/2022/05

Valabilitate: 3 ani

Concentrațiile disponibile pentru acenocumarol

2mg, 4mg

Conținutul prospectului pentru medicamentul ACENOCUMAROL AUROBINDO 4mg comprimate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Acenocumarol Aurobindo 4 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conține 4 mg Acenocumarol

Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conține 148 mg lactoză (sub formă de lactoză

monohidrat) Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Comprimate biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, neacoperite, rotunjite, marcate cu

'AR 4' pe una dintre fețe și împărțită în patru secțiuni pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul şi profilaxia bolilor tromboembolice.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Populaţia generală ţintă

Sensibilitatea la anticoagulante prezintă varianţii inter-individuale şi, de asemenea, se poate modifica pe

parcursul tratamentului. De aceea, este necesară efectuarea periodică a timpului protrombinei (TP)/International Normalized Ratio (INR) şi adaptarea dozelor pacientului în funcţie de rezultate. În lipsa acestei posibilităţi, Acenocumarol Aurobindo nu trebuie folosit.

Acenocumarol Aurobindo trebuie administrat în priză unică zilnică.

Pentru adaptarea dozei la diferite stări clinice, vezi, de asemenea, pct. 4.4 şi pct. 4.5.

Doza iniţială

Doza de Acenocumarol Aurobindo trebuie individualizată. Dacă valoarea TP/INR înainte de începerea

tratamentului se situează în intervalul normal, doza iniţială recomandată de Acenocumarol Aurobindo este între 2 mg pe zi şi 4 mg pe zi fără administrarea unei doze de atac. De asemenea, tratamentul poate fi început cu doze de atac, de obicei 6 mg în prima zi, urmată de 4 mg în cea de-a doua zi.

Dacă valoarea TP/INR înainte de începerea tratamentului este anormală, tratamentul trebuie început cu

precauţie.

Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), pacienţii cu boală hepatică sau insuficienţă hepatică severă cu congestie

hepatică sau pacienţii malnutriţi pot necesita doze mai mici în timpul iniţierii tratamentului şi pe perioada de întreţinere (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

Trebuie determinată zilnic, în spital, valoarea TP/INR începând cu a doua sau a treia doză de

Acenocumarol Aurobindo şi până când status-ul coagulării este stabilizat în intervalul-ţintă. Ulterior,

intervalul dintre teste poate fi extins, în funcţie de gradul de stabilitate a rezultatelor TP/INR. Se recomandă ca probele de sânge pentru analizele de laborator să fie recoltate de fiecare dată în acelaşi moment al zilei.

Tratamentul de întreţinere şi testele de coagulare

Doza de întreţinere a Acenocumarol diferă de la pacient la pacient şi faptul că este adecvată trebuie

verificat individual pe baza valorilor TP/INR. Raportul TP/INR trebuie determinat la intervale reguate, adică cel puțin o dată pe lună.

De obicei, dozele de întreţinere variază între 1 şi 8 mg pe zi, în funcţie de pacient, boala de bază, indicaţia

clinică şi intensitatea dorită a anticoagulării.

În funcţie de indicaţia clinică, intensitatea optimă a anticoagulării sau intervalul ţintă este situat în general

între valori ale INR de 2,0 şi 3,5 (vezi tabelul 1). În anumite cazuri, pot fi necesare valori INR mai mari, de până la 4,5.

Tabelul 1 INR recomandat* pentru tratament anticoagulant oral

Indicaţia INR recomandat

Profilaxia şi tratamentul tromboembolismului venos (inclusiv 2,0-3,0

embolismului pulmonar) Fibrilaţie atrială 2,0-3,0

Post infarct miocardic (cu risc crescut de apariţie a complicaţiilor 2,0-3,0

tromboembolice) Valve cardiace bioprostetice 2,0-3,0

Profilaxie secundară la pacienţi cu sindromul antifosfolipidic 2,0-3,0

Pacienţi cu sindromul antifosfolipid şi tromboembolism venos în 2,0-3,5

tratament cu antagonişti ai vitaminei K Valve cardiace mecanice 2,0-3,5

* TP, care reflectă reducerea factorilor de coagulare VII, X şi II dependenţi de vitamina K, este dependent de răspunsul la tromboplastina utilizată pentru testarea TP. Receptivitatea tromboplastinei locale comparativ cu preparatele internaţionale de referinţă ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii este reflectată de Indexul Internaţional de Sensibilitate (IIS).

“Raportul internaţional normalizat” (INR) a fost introdus în scopul standardizării TP. INR este raportul dintre TP plasmatic al pacientului anticoagulat şi TP plasmatic normal, utilizându-se aceeaşi tromboplastină în acelaşi sistem de testare, ridicat la puterea unei valori definite de Indexul Internaţional de Sensibilitate.

Întreruperea tratamentului

Tratamentul cu Acenocumarol Aurobindo poate fi întrerupt fără a fi necesară reducerea treptată a dozei.

Cu toate acestea, în cazuri extrem de rare și la anumiți pacienți cu risc ridicat (de exemplu, după infarct

miocardic), poate apărea 'hipercoagulabilitatea reactivă”. La astfel de pacienți, întreruperea terapiei anticoagulante trebuie să fie treptată.

Doze uitate

Efectul anticoagulant al Acenocumarol Aurobindo persistă mai mult de 24 ore. Dacă pacientul uită să

administreze doza prescrisă de Acenocumarol Aurobindo la ora programată, doza trebuie administrată cât mai curând posibil în aceeaşi zi. Pacientul nu trebuie să administreze doza uitată prin dublarea dozei zilnice pentru a compensa dozele uitate, dar trebuie să ceară sfatul medicului.

Trecerea de la tratamentul cu heparină la anticoagulant oral

În situaţii clinice care necesită o anticoagulare rapidă se preferă tratamentul iniţial cu heparină deoarece

efectul anticoagulant al Acenocumarol Aurobindo este întârziat. Conversia la Acenocumarol Aurobindo poate începe concomitent cu tratamentul cu heparină sau poate fi amânată în funcţie de starea clinică.

Pentru a asigura anticoagulare continuă, este recomandată continuarea prescrierii tratamentului cu

heparină timp de minimum 4 zile după începerea tratamentului cu Acenocumarol Aurobindo şi continuarea tratamentului cu heparină până când INR se situează în intervalul-ţintă timp de cel puţin două zile consecutive. În timpul fazei de tranziţie este necesară monitorizarea atentă a anticoagulării.

Tratamentul în timpul intervenţiilor stomatologice şi chirurgicale

Pacienţii care utilizează Acenocumarol Aurobindo şi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale sau

unor proceduri invazive necesită o supraveghere atentă a coagulării. În anumite situaţii, de exemplu când zona de operare este limitată şi accesibilă pentru a permite utilizarea eficientă a procedurilor locale pentru hemostază, procedurile stomatologice sau procedurile chirurgicale minore pot fi efectuate în timpul anticoagulării continue fără risc exagerat de hemoragie. Decizia pentru întreruperea Acenocumarol Aurobindo, chiar şi pentru o scurtă perioadă de timp, trebuie să aibă atent în vedere riscurile şi beneficiile

individuale. Introducerea tratamentului anticoagulant cumulativ, de exemplu cu heparină, trebuie să se bazeze pe evaluarea atentă a riscurilor probabile de tromboembolism şi hemoragie.

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală

Nu se recomandă utilizarea Acenocumarol Aurobindo la pacienţii cu insuficienţă renală severă din cauza

riscului crescut de hemoragie. Trebuie avută grijă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.3 Contraindicații, pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare şi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice).

Insuficienţă hepatică

Nu se recomandă utilizarea Acenocumarol Aurobindo la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă din

cauza riscului crescut de hemoragie. Trebuie avută grijă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.3 Contraindicații, pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare şi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice).

Trecerea de la acenocumarol la anticoagulante orale noi (ACON)

Tratamentul cu acenocumarol trebuie întrerupt definitiv. Tratamentul cu anticoagulante orale noi

(ACON, cum sunt dabigatran, rivaroxaban, edoxaban și apixaban) poate fi început dacă INR este < 2,0 (vezi pct. 4.3) Trecerea de la anticoagulante orale noi (ACON) la acenocumarol

Urmați instrucținile din informațiile despre medicament pentru ACON. Începeți administrarea

acenocumarolului în modul obișnuit și administrarea din ziua 3 în funcție de INR. După începerea administrării acenocumarolului, utilizarea ACON trebuie continuată timp de câteva (deseori 2-3) zile, în funcție de medicament și de funcția renală. Administrarea ACON poate fi întreruptă dacă INR este >2.

Valoarea INR trebuie măsurată chiar înainte de administrarea planificată a ACON pentru că valoarea INR

poate fi crescută de ACON.

Copii și adolescenți

Experienţa cu anticoagulantele orale, inclusiv acenocumarolul, la copii rămâne limitată. Se recomandă

prudenţă şi monitorizarea mai frecventă a timpului protrombinei și INR (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

Vârstnici (≥65 ani)

Pacienții vârstnici pot necesita doze mai mici atât la începutul tratamentului, cât și în timpul întreținerii Se

recomandă prudență și monitorizarea mai frecventă a PT/INR (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare și Secțiunea 5.2 Proprietăți farmacocinetice).

Mod de administrare

Doza zilnică trebuie luată întotdeauna în acelaşi moment al zilei. Comprimatul trebuie înghiţit întreg, cu

un pahar cu apă.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă și la derivații de cumarină sau la excipienții enumerați la pct 6.1.

Pacienții incapabili de a coopera și care sunt sub supraveghere (de exemplu pacienți nesupravegheați

senili , alcoolici și pacienți cu tulburări psihice).

Toate condițiile în care riscul de hemoragie depășește un beneficiu clinic posibil, de exemplu:

* Diateza hemoragică și/sau discrazia sangvină hemoragică;

* Imediat înainte sau după intervenția chirurgicală la nivelul sistemului nervos central sau a ochilor și chirurgia traumatizantă care implică o expunere extensivă a țesuturilor;

* Ulcerații sau hemoragii hepatice în tractul gastro-intestinal, în tractul urogenital sau în sistemul respirator; hemoragii cerebrovasculare; pericardită acută: efuziune pericardică: endocardită infecțioasă;

* Hipertensiune arterială severă (datorită riscurilor oculte); insuficiență hepatică severă sau insuficiență renală severă (vezi și pct. 4.2 Doze și mod de administrare) și în cazurile de creștere a activității fibrinolitice în urma operațiilor pe plămân, prostată sau uter etc.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Acenocumarol nu trebuie utilizat concomitant cu anticoagulante orale noi (ACON, cum sunt dabigatran,

rivaroxaban, edoxaban și apixaban); utilizarea concomitentă pe termen scurt poate fi necesară numai când se trecere de la anticoagulante orale noi (ACON) la acenocumarol.

Insuficienţă hepatică

Este necesară prudență la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, deoarece sinteza

factorilor de coagulare a sângelui poate fi afectată sau poate să apară disfuncție trombocitară (vezi pct. 4.2 Doze și mod de administrare și pct. 5.2 Proprietăți farmacocinetice).

Alcool

Alcoolul are un efect variabil asupra anticoagulantelor orale (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală

Din cauza posibilităţii de acumulare a metaboliţilor în cazul funcţiei renale afectate, se recomandă

precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. (vezi pct. 4.2 Doze și mod de administrare și pct. 5.2 Proprietăți farmacocinetice).

Ulcerații sau hemoragii

Se recomandă precauție în cazul ulcerațiilor sau hemoragiilor la nivelul tractului urogenital sau respirator,

ca și în cazul hemoragiilor cerebrovasculare.

Intervenții

Dacă diagnosticul sau procedurile terapeutice (de exemplu, angiografie, puncție lombară, proceduri

chirurgicale minore, extracții dentare) fac necesară scurtarea timpului de protrombină prelungit sub influența unui anticoagulant, acest lucru trebuie făcut cu deosebită grijă. Trebuie avut în vedere întotdeauna riscul reducerii anticoagulării și efectuării unei operații. Operațiile chirurgicale și procedurile dentare pot fi, în general, efectuate la o valoare a INR-ului situată între 2,1 și 1,6.

Accidente

Accidentele pot determina hemoragii severe sau non-severe. După traumatisme, trebuie reținut că

hemoragia poate părea, initial, non-severă sau poate fi nedepistată. Apariția hemoragiei în timpul tratamentului cu antagoniști ai vitaminei K este complicația cea mai importantă și cea mai frecventă.

Traumatismele craniene pot determina hemoragii intracraniene, după care trebuie avută în vedere

întreruperea temporară a terapiei cu anticoagulante.

Sport

În timpul terapiei cu anticoagulante, trebuie avută grijă în cazul sporturilor care cresc riscul apariției

hemoragiilor. Aceasta se aplică sporturilor cu un risc crescut de accidentare și al așa-numitelor sporturi de contact.

Insuficienţă cardiacă

În cazul insuficienţei cardiace severe este necesară stabilirea unei scheme de tratament foarte precaute,

deoarece activarea sau gama-carboxilarea factorilor de coagulare poate fi redusă în prezenţa congestiei hepatice. Cu toate acestea, după compensarea disfuncţiei hepatice, poate fi necesară creşterea dozei.

Tulburări hematologice

Trebuie exercitată precauţie la pacienţii cu deficienţă cunoscută sau suspectată (de exemplu sângerare

anormală după rănire) de proteină C sau S (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse).

Calcifilaxie

Calcifilaxia este un sindrom rar de calcificare vasculară cu necroză cutanată, asociată cu un grad mare de

mortalitate. Afecțiunea este observată, în principal, la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efetuează şedinţe de hemodializă sau la pacienții cu factori de risc cunoscuţi, de exemplu deficit de proteină C sau S, hiperfosfatemie, hipercalcemie sau hipoalbuminemie. La pacienții cărora li s-au administrat antagoniști ai vitaminei K, inclusiv Acenocumarol Aurobindo, au fost raportate cazuri rare de calcifilaxie și în absența bolii renale. În cazul diagnosticării calcifilaxiei, trebuie să se înceapă tratamentul adecvat și să se ia în considerare oprirea tratamentului cu Acenocumarol Aurobindo.

Hemoragie

Acenocumarolul poate provoca sângerări majore (inclusiv șoc hemoragic și hipovolemic) sau letale.

Factorii de risc pentru sângerare includ intensitatea ridicată a anticoagulării (INR > 4,0), vârsta ≥ 65,

antecedente de INR foarte variabile, antecedente de sângerare gastrointestinală, hipertensiune arterială, boală cerebrovasculară, boală cardiacă gravă, anemie, malignitate, traumatisme, insuficiență renală, medicamente concomitente. (vezi pct. 4.5) și tratament de lungă durată cu acenocumarol. Monitorizarea regulată a INR trebuie efectuată la toți pacienții tratați. Cei cu risc crescut de sângerare pot beneficia de o monitorizare mai frecventă a INR, de o ajustare atentă a dozei la INR dorit și de o durată mai scurtă a terapiei.

Grupe speciale de pacienţi

La copii, adolescenţi şi vârstnici, (≥65 ani), se recomandă prudenţă şi o monitorizare mai frecventă a

timpului de protrombină și a INR-ului (vezi, de asemenea, pct. 4.2 și 5.2).

Alte situaţii

Ar trebui să se acorde o supraveghere medicală strictă în cazurile în care boala sau afecțiunea poate reduce

legarea de proteine a Acenocumarolului (de exemplu, tirotoxicoză, tumori, boli renale, infecții și inflamații).

Tulburările care afectează absorbția gastro-intestinală pot modifica activitatea anticoagulantă a

Acenocumarol. În timpul tratamentului cu anticoagulante, injecțiile intramusculare pot provoca

hematoame și ar trebui evitate. Administrarea subcutanată și intravenoasă poate fi efectuată fără astfel de complicații.

Excipienți:
Lactoză:

Comprimatele de Acenocumarol Aurobindo conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de

intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Există multe interacţiuni posibile între derivaţii cumarinici şi alte medicamente. Mecanismele implicate în

aceste interacţiuni sunt: tulburările de absorbţie, inhibarea sau activarea sistemului enzimatic de metabolizare (în principal CYP2C9, vezi, de asemenea, pct. 5.2) şi scăderea cantităţii de vitamină K necesară gama-carboxilării factorilor de coagulare. Este important de notat că anumite medicamente pot interacţiona prin mai mult decât un mecanism. Deşi numai un număr limitat de interacţiuni au semnificaţie, orice tratament concomitent prezintă riscul unei interacţiuni. De aceea, este necesară supravegherea atentă, regulată (de 2 ori pe săptămână) a timpilor de coagulare în cazul prescrierii oricărui tratament în asociere cu Acenocumarol Aurobindo sau la întreruperea unui medicament administrat concomitent.

Interacţiuni care nu recomandă utilizarea concomitentă

Efecte ale altor medicamente pe acenocumarol

Următoarele medicamente potenţează activitatea anticoagulantă a acenocumarolului şi/sau modifică

hemostaza, crescând astfel riscul de apariţie a hemoragiei:

* ACON: acenocumarol nu trebuie utilizat concomitent cu ACON din cauza unui risc mult crescut de apariție a hemoragiilor majore (vezi pct. 4.4 și 4.2).

* heparină (inclusiv heparină cu greutate moleculară mică) (cu excepţia situaţiilor care necesită anticoagulare rapidă; vezi pct. 4.2 Doze și mod de administrare)

* Antibiotice (de exemplu clindamicină)

* Inhibitori ai agregării plachetare cum sunt acid salicilic şi derivaţii săi (de exemplu acidul acetilsalicilic, acidul para-aminosalicilic, diflunisalul)

* Clopidogrel, ticlopidin, fenilbutazonă şi alţi derivaţi pirazolonici (de exemplu sulfinpirazona) şi alte medicamente antiinflamatoare (AINS), incluzând inhibitori COX-2 (de exemplu, celecoxib), metilprednisolon cu doză mare IV.

* Danazol: poate crește nivelurile de antitrombină III și proteină C și poate crește activitatea fibrinolitică.

Riscul de hemoragie gastrointestinală este crescut, dacă Acenocumarol este prescris în asociere cu aceste

substanțe. Prin urmare, utilizarea acenocumarolului împreună cu aceste medicamente nu este, în general, recomandată. În cazul utilizării concomitente inevitabile, testele de coagulare trebuie efectuate mai frecvent.

Interacţiuni de luat în considerare

Efectul anticoagulant poate fi potențat prin administrarea concomitentă a următoarelor medicamente:

* Alopurinol;

* Steroizi anabolizanți;

* Androgenii;

* Antiaritmice (de exemplu, amiodaronă, chinidină);

* Antibiotice:

* antibiotice cu spectru larg (de exemplu, amoxicilină, co-amoxiclav) macrolide (de exemplu eritromicină, claritromicină);

* cefalosporine din cea de-a doua și a treia generație;

* metronidazol;

* fluorochinolone (de exemplu ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin);

* tetracicline;

* neomicină;

* cloramfenicol.

* derivați de imidazol, incluzând administrarea topică (de exemplu econazol, fluconazol, ketoconazol, miconazol);

* sulfonamide (inclusiv co-trimoxazol) sulfametoxazol+ trimetoprim;

* Fibrați (de exemplu, acidul clofibric), derivații săi și analogii structurali (de exemplu fenofibrat, gemfibrozil);

* Disulfiram;

* Diuretice;

* Glucagonul;

* Antidiabetice orale (de exemplu, glibenclamidă);

* Sulfonilureice (cum ar fi tolbutamidă și clorpropamidă);

* Antagoniști ai H2 (de exemplu, cimetidină);

* Paracetamol;

* Hormoni tiroidieni (inclusiv dextrotiroxina);

* sulfinpirazonă,

* Statine (de exemplu, atorvastatin, fluvastatin, simvastatin);

* Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (de exemplu, citalopram, fluoxetină, sertralină, paroxetină);

* Tamoxifen;

* Tramadol;

* Inhibitori ai pompei de protoni (de exemplu, omeprazol);

* Activatori ai plasminogenului (de exemplu urokinază, streptokinază și alteplază);

* Inhibitori de trombină (de exemplu argatroben);

* Agenți prokinetici (de exemplu, cisapridă);

* Antiacide (de exemplu, hidroxid de magneziu);

* Viloxazină Inhibitorii CYP2C9 pot potența efectul anticoagulant al acenocumarolului.

Există date limitate despre posibilele interacțiuni medicamentoase cu glucozamina, dar creșterea INR a

fost raportată la pacienții tratați cu glucozamină și antagoniști ai vitaminei K orale. Pacienții tratați cu antagoniști orali de vitamina K trebuie, prin urmare, să fie atent monitorizați la momentul inițierii sau terminării tratamentului cu glucozamină.

Următoarele medicamente pot diminua efectul anticoagulant al acenocumarolului:

* Aminoglutetimide;

* Medicamente antineoplazice (azatioprină, 6-mercaptopurină);

* Barbiturice (de exemplu fenobarbital);

* Carbamazepină;

* Colestiramină (vezi pct. 4.9 Supradozaj);

* Inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir, nelfinavir);

* Griseofulvină;

* Anticoncepţionale orale;

* Rifampicină;

* Bosentan;

* Sunătoarea (Hypericum perforatum) (această interacţiune a fost descrisă pentru warfarină şi fenprocumonă şi nu poate fi exclusă pentru acenocumarol).

* Tireostatice: scade descompunerea factorilor de coagulare dependenți de vitamina K;

* Preparate combinate cu vitamina K (inclusiv nutriție enterală cu vitamina K): vitamina K este implicată în sinteza diverșilor factori de coagulare. Acenocumarol blochează exact această sinteză.

Vitamina E și corticosteroizii (de exemplu, metilprednisolonul, prednisonul) pot diminua efectul

anticoagulant al derivaților de cumarină.

A fost raportat un efect imprevizibil asupra anticoagulării, incluzând atât creșterea, cât și scăderea

activității anticoagulante, cu următoarele medicamente:

* inhibitori de protează (de exemplu, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir).

Oncolitice citostatice:

Majoritatea oncoliticelor citostatice afectează efectul cumarinelor. Timpul de coagulare poate crește sau

descrește. Teniposid, capecitabină și fluorouracil potențează acțiunea acenocumarolului prin inhibarea metabolismului hepatic (în principal, prin CYP2C9).

Efectele Acenocumarol asupra altor medicamente

În timpul tratamentului concomitent cu derivaţi hidantoinici (cum este fenitoina), concentraţia plasmatică

a hidantoinei poate creşte.

Acenocumarol Aurobindo poate potenţa efectul hipoglicemic al derivaţilor de sulfoniluree, de exemplu

glibenclamidă, glimepiridă.

Pacienții tratați cu Acenocumarol (în special cei care suferă de disfuncție hepatică) ar trebui să limiteze

consumul de alcool, deoarece nu este posibil să se prevadă severitatea oricărei interacțiuni medicamentoase și nici să se identifice semnele precoce ale unor astfel de interacțiuni.

Sucul de afine trebuie evitat la pacienții cărora li se administrează Acenocumarol datorită riscului teoretic

de creștere a anti-coagulării. Creșterea supravegherii medicale și monitorizarea INR ar trebui să fie luate în considerare pentru orice pacient care primește Acenocumarol și bea regulat suc de afine. Nu se știe dacă alte produse care conțin afine, cum ar fi capsulele sau concentratele, ar putea, de asemenea, să interacționeze cu Acenocumarol. Prin urmare, o precauție similară trebuie observată și în cazul acestor produse.

După administrarea concomitentă de enoxaparină (doză unică de 40 mg) și rivaroxaban (doză unică de 10

mg), a fost observant un efect aditiv asupra activității factorului anticoagulant Xa, fără niciun efect suplimentar asupra testelor de coagulare (PT, APTT). Enoxaparina nu a avut niciun effect asupra farmacocineticii rivaroxabanului. Din cauza riscului crescut de hemoragie, se recomandă precauție la administrarea concomitentă a altor anticoagulante (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Cumarinele sunt asociate cu un risc crescut de apariție a tulburărilor de dezvoltare în primul trimestru de

sarcină, mai ales anomalii scheletale și hipoplazie nazală. În timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină, există un risc crescut mic de apariție a defectelor de dezvoltare ale sistemului nervos central.

Studiile la animale sunt insuficiente în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct.

5.3).

În mod special, acenocumarol nu trebuie utilizat în timpul perioadei sensibile (6-12 săptămâni de la

concepție). De asemenea, în ultimele săptămâni de sarcină, acenocumarol nu trebuie utilizat din cauza unui risc crescut de hemoragie atât pentru mama, cât și pentru făt/copil. În perioada rămasă de sarcină, acenocumarol trebuie utilizat strict numai dacă este necesar.

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să ia măsuri contraceptive în timpul tratamentului cu acenocumarol.

Alăptarea

Acenocumarol este excretat în laptele matern numai în cantitate foarte redusă. Nu au fost raportate efecte

ale acenocumarolului la nou-născuții alăptați/sugarii mamei tratate. Acenocumarol poate fi utilizat în timpul alăptării. Totuși, se recomandă administrarea de vitamina K la sugarii la care mama care alăptează este tratată cu acenocumarol, în conformitate cu recomandările acceptate (de exemplu, 1 mg vitamina K pe săptămână, administrată ca profilactic).

Decizia de alăptare trebuie luată în considerare cu atenție și poate include teste de coagulare și evaluarea

statutului vitaminei K la sugari înainte de a consilia femeile să alăpteze. Femeile care alăptează și sunt tratate cu acenocumarol trebuie monitorizate cu atenție pentru a se asigura că valorile PT/INR recomandate nu sunt depășite.

Fertilitatea

Nu există date disponibile privind utilizarea Acenocumarol Aurobindo şi efectul său asupra fertilităţii la

om. Totuși, pacienților trebuie să li se recomande să aibă asupra lor cardul privind administrarea anticoagulantului.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Acenocumarol nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu

toate acestea, pacienții trebuie sfătuiți să-și păstreze cardul de anticoagulant la ei, având în vedere posibilitatea producerii unor accidente.

4.8 Reacţii adverse

Reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență, cele mai frecvente fiind cele care utilizează mai

întâi următoarea convenție: Foarte frecvente (≥ 1/10); Frecvente (≥ 1/100, <1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000, <1/100); rare (≥ 1/10000 până la <1/1000); foarte rare (<1/10000), inclusiv rapoarte izolate.

Hemoragiile cu diverse localizărri reprezintă efectul secundar cel mai frecvent asociat cu acenocumarolul:

apariția acestuia se referă la doza medicamentului, vârsta pacientului și natura bolii de bază (dar nu și durata tratamentului). Au fost raportate cazuri de deces. Posibilele localizări ale hemoragiei includ tractul gastro-intestinal, creierul, tractul urogenital, uterul, ficatul, vezica biliară și ochiul. Dacă apare hemoragie la un pacient cu un timp de tromboplastină în intervalul terapeutic, diagnosticul stării sale trebuie clarificat.

Tabelul 2 - Lista tabulară a reacțiilor adverse

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare: Hipersensibilitate (de exemplu urticarie, erupţii cutanate)

Tulburări vasculare

Frecvente: Hemoragie

Foarte rare: Vasculită

Tulburări gastro-intestinale

Rare: Scăderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături

Tulburări hepatobiliare

Foarte rare: Leziuni hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Rare: Alopecie

Foarte rare: Necroză cutanată* (hemoragică)

Cu frecvență necunoscută Calcifilaxie

*De obicei, asociată cu deficienţă congenitală a proteinei C sau cofactorul ei, proteina S Raportarea reacţiilor adverse

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale:

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Manifestările clinice ale supradozajului sunt puțin probabile la doze unice mari, dar mai probabil după

administrarea prelungită a dozelor zilnice care le depășesc pe cele necesare terapeutic.

Evaluarea într-un cadru spitalicesc este recomandată pentru orice cantitate de acenocumarol administrată

peste doza terapeutică.

Semne şi simptome

Hemoragia este caracteristica proeminentă a unei supradoze și poate apărea în decurs de 1 până la 5 zile

după ingestie. Ar putea apărea sângerări în nas, hematemeză, hemoptizie, hemoragie gastro-intestinală, sângerare vaginală (52%), hematurie (cu colică renală), hemoragii cutanate (80%), sângerări gingivale, hematoame și sângerări în articulații sau menoragie.

Alte simptome includ tahicardie, hipotensiune arterială, tulburări circulatorii periferice datorate pierderii

sângelui, greață, vărsături, diaree și dureri abdominale.

Testele de laborator vor prezenta o valoare extrem de scăzută (sau valoare ridicată PT/INR), o prelungire

pronunțată a timpului de recalcifiere sau a timpului de tromboplastină și a gama-carboxilării distorsionate a factorilor II, VII, IX și X.

Tratament

Necesitatea sau oportunitatea tratamentului cu sirop de ipecac, lavaj gastric în plus față de administrarea

de cărbune activ și colestiramină este controversată. Beneficiile acestor tratamente ar trebui să fie echilibrate împotriva riscului de sângerare la fiecare pacient.

Măsuri de urgenţă şi de susţinere

În situații de urgență de hemoragie severă la orice valori INR, factorii de coagulare pot fi readuși la

normal prin administrarea de sânge integral proaspăt sau plasmă proaspătă congelată, concentrat complex de protrombină sau factor recombinat VIIa suplimentat cu vitamina K1.

Antidot

Vitamina K1 (fitomenadiona) poate antagoniza efectul inhibitor al Acenocumarol Aurobindo asupra gama-

carboxilării hepatice a factorilor de coagulare dependenţi de vitamina K în 3-5 ore. În cazul apariţiei hemoragiei nesemnificative din punct de vedere clinic(INR <4.5),, cum sunt sângerarea nazală redusă sau mici hematoame izolate, o reducere temporară a dozei de Acenocumarol Aurobindo sau neadministrarea ei este de obicei suficientă. În cazurile de hemoragie moderată până la severă, vitamina K1 poate fi administrată pe cale orală.

În cazul unor valori ridicate ale INR (INR 4,5-10) fără sângerare semnificativă, tratamentul cu

acenocumarol trebuie întrerupt.

În cazul valorilor ridicate ale INR (INR >10), fără sângerare semnificativă, tratamentul cu acenocumarol

trebuie întrerupt și administrați 1-5 mg Vitamina K1 pe cale orală.

Dacă există dovezi de sângerare semnificativă (la orice valoare INR), tratamentul cu acenocumarol trebuie

întrerupt și administrați 5-10 mg de vitamina K1 intravenos foarte lent (la o rată care să nu depășească 1 mg pe minut).

Dozele de vitamina K1 în exces de 5 mg pot provoca rezistență la terapia anticoagulantă suplimentară timp

de câteva zile. Dacă este necesar un anticoagulant, heparina poate fi utilizată temporar, deși terapia anticoagulantă orală trebuie reluată în același timp și heparina retrasă odată ce intervalul terapeutic a fost atins.

În cazul hemoragiei care pune viața în pericol, transfuziile intravenoase de plasmă proaspătă congelată sau

de sânge integral, concentrat complex de protrombină sau factor recombinat VIIa suplimentat cu vitamina K1 pot elimina efectele Acenocumarolului.

Tratamentul cu Acenocumarol Aurobindo trebuie reluat când INR se situează în intervalul ţintă în cazul

hemoragiei moderate până la severe.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: produse antitrombotice, antagonişti ai vitaminei K, codul ATC: B01AA07

Mecanism de acțiune

Acenocumarolul, substanţa activă din Acenocumarol Aurobindo, este un derivat cumarinic şi acţionează

ca şi antagonist al vitaminei K. Antagoniştii vitaminei K realizează efectul lor anticoagulant prin inhibarea reductazei epoxid-vitamina K, cu scăderea ulterioară a gama-carboxilării unor molecule de acid glutamic situate în porţiunea terminală a factorilor de coagulare II (protrombină), VII, IX, X şi a proteinei C sau a cofactorului ei, proteina S.

Efecte farmacodinamice

Gama-carboxilarea are o influenţă semnificativă asupra interacţiunii factorilor de coagulare cu ionii de

calciu. Fără această reacţie nu se poate iniţia coagularea sanguină.

Eficacitatea și siguranța clinică

În funcţie de mărimea dozei iniţiale, acenocumarolul determină alungirea TP/INR cu aproximativ 36-72

ore. La întreruperea tratamentului cu acenocumarol, TP/INR revine, de obicei, la normal în câteva zile.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Acenocumarolul, un amestec reacemic de enantiomeri R(+) şi S(-), se absoarbe rapid, biodisponibilitatea

după administrarea orală fiind de cel puţin 60%. Concentraţia plasmatică maximă, de 0,3±0,05 µg/ml, este atinsă în 1-3 ore după administrarea unei doze unice de 10 mg. Concentraţia plasmatică maximă şi aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) sunt proporţionale cu doza în intervalul de 8-16 mg.

Deoarece concentraţia plasmatică variază individual foarte mult, nu se poate stabili o corelaţie între

concentraţia plasmatică a acenocumarolului şi nivelul aparent al protrombinei.

Distribuţie

Peste 98% din acenocumarol este legat de proteine, în principal albumină. Volumul aparent de distribuție

calculat este de 0,16 - 0,18 l/kg pentru enantiomerul R (+) și 0,22 - 0,34 l/kg pentru enantiomerul S (-).

Acenocumarolul se poate excreta în laptele matern, dar în cantități foarte mici, care nu pot fi detectate prin

nicio metodă analitică convențională. De asemenea, traversează bariera placentară (vezi pct. 4.6).

Biotransformare/Metabolizare

Acenocumarolul este metabolizat în cea mai mare parte 6- și 7- hidroxilarea ambilor enantiomeri ai

acenocumarolului sunt metaboliții principali și citocromul P450 2C9 este principalul catalizator pentru formarea acestor patru metaboliți. Alte enzime implicate în metabolizarea - (R) -acenocumarolului sunt CYP1A2 și CYP2C19. Prin reducerea grupului ceto se formează doi metaboliți carbinolici diferiți.

Reducerea grupului nitro are ca rezultat un metabolit amino. Nici unul dintre acești metaboliți nu

contribuie la activitatea anticoagulantă a medicamentului parental la om, dar toți aceștia sunt activi într-un model animal. Variabilitatea genetică asociată cu CYP2C9 reprezintă 14% din variabilitatea interindividuală în răspunsul farmacodinamic acenocumarol.

Eliminare

Acenocumarolul este eliminat din plasmă cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 8-11 ore. Clearance-ul

aparent plasmatic după administrarea orală este 3,65 l/oră. Clearance-ul total plasmatic al enantiomerului R (+) al acenocumarolului, care are o activitate anticoagulantă mai mare, este mai mic decât cel al

enantiomerului S(-).

Doar 0,12-0,18% din doză este excretată nemodificat în urină. Excreția cumulativă a metaboliților și

acenocumarolului pe parcursul unei săptămâni reprezintă 60% din doză în urină și 29% în fecale.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici

Într-un studiu s-a observat că, concentrațiile plasmatice de acenocumarol produce un anumit nivel de

protrombină pare a fi mai mare la pacienții cu vârsta peste 70 de ani decât la pacienții mai tineri, deși dozele administrate nu sunt mai mari.

Insuficienţă renală

Nu sunt disponibile informaţii farmacocinetice privind administrarea acenocumarol la pacienţii cu

insuficienţă renală. În funcţie de eliminarea acenocumarolului pe cale renală, nu poate fi exclusă posibilitatea acumulării metaboliţilor la pacienţi cu funcţie renală afectată. Prin urmare, utilizarea acenocumarolului este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă renală severă şi trebuie avută grijă la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi și pct. 4.2 Doze și mod de administrare, pct.

4.3 Contraindicații și pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).

Insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile informaţii farmacocinetice privind administrarea acenocumarol la pacienţii cu

insuficienţă hepatică. În funcţie de metabolizarea acenocumarolului şi posibilelor activităţi enzimatice reduse, CYP2C9, CYP1A2 şi CYP3A4, eliminarea poate fi redusă. Prin urmare, utilizarea acenocumarolului este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă şi trebuie avută grijă la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2 Doze și administrare, pct. 4.3 Contraindicații și pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare ).

Etnia

Sistemele enzimatice CYP2C9 sunt exprimate polimorfic, iar frecvenţa acestora diferă de la o etnie la alta.

La caucazieni, frecvenţa CYP2C9*2 şi CYP2C9*3 este de 12%, respectiv 8%. Pacienţii cu una sau mai

multe dintre aceste alele CYP2C9 prezintă o eliminare mai redusă a S-acenocumarolului. La pacienţii de origine africană, CYP2C9*2 şi CYP2C9*3 apar cu frecvenţe mai mici de 1-4%, respectiv 0,5-2,3%, comparativ cu caucazienii. Populaţia japoneză prezintă frecvenţe mai mici ale alelelor de 0,1%, respectiv 1-6%, pentru CYP2C9*2 şi CYP2C9*3.

Doza de întreţinere de acenocumarol diferă în funcţie de genotip.

Informaţii detaliate privind doza medie şi mediană de întreţinere bazată pe genotipul CYP2C9 sunt

prezentate în tabelul de mai jos:

Tabelul 3 Genotip CYP2C9 şi doza de întreţinere a acenocumarolului

Genotip N Doza medie DS Doza mediană Interval

(mg/săptămână) (mg/săptămână) CYP2C9*69 17,1 8,7 15,8 2,3- 61

CYP2C9*2 90 14,4 6,3 13,5 3,5- 37,3

CYP2C9*3 48 11,0 5,0,5 2,3- 22

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile cu doze repetate, ficatul este considerat a fi principalul organ ţintă în ceea ce priveşte

toxicitatea derivaţilor cumarinici, inclusiv acenocumarolul. . Nu au fost efectuate studii privind toxicitatea acenocumarol asupra funcției de reproducere. Din investigații asupra sistemelor celulare bacteriene și mamifere in vitro, se poate concluziona că acenocumarol și/sau metaboliții săi nu au efecte mutagene. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate la animale privind acenocoumarol

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat,

Amidon din porumb pregelatinizat,

Talc (E 553b),

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551),

Stearat de magneziu(E 470b).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Acenocumarol Aurobindo comprimate sunt disponibile în cutii cu blistere din Al/PVC.

Mărimea ambalajului: 20, 50, 60, 100, 200 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau deșeu trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Aurobindo Pharma România S.R.L.

Șos. Bucureşti- Ploieşti nr.42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2,

Complex Băneasa Business & Technology Park S.A

sector 1, 013696 Bucureşti, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14757/2022/01-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Noiembrie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Noiembrie 2022