ACCOFIL 70MU/0.73ml 70 MU/0.73ml soluție injectabilă/perfuzabilă în seringă preumplută ACCORD - prospect medicament

Accofil 70 MU/0,73 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă în seringă preumplută.

Fiecare seringă preumplută conţine 70 milioane unități (MU)/700 micrograme de filgrastim în 0,73

ml (0,96 mg/ml) de soluţie injectabilă sau perfuzabilă.

Filgrastim este un factor uman de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite metionil

recombinant produs în Escherichia coli (BL21) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Fiecare ml de soluţie conţine sorbitol (E420) 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă în seringă preumplută

Concentrat pentru soluție perfuzabilă în seringă preumplută

Soluţie limpede, incoloră.

Accofil este indicat pentru reducerea duratei neutropeniei şi a incidenţei neutropeniei febrile la

pacienţi trataţi cu chimioterapie citotoxică stabilită pentru tumori maligne (cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a sindroamelor mielodisplazice) şi pentru reducerea duratei neutropeniei la pacienţi cărora li se administrează terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă, consideraţi a avea un risc crescut de neutropenie severă prelungită. Siguranţa şi eficacitatea Accofil sunt similare la adulţii şi copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.

Accofil este indicat pentru mobilizarea celulelor progenitoare din sângele periferic (CPSP).

La pacienţii, copii sau adulţi, cu neutropenie congenitală severă, ciclică sau idiopatică, cu număr

absolut de neutrofile (NAN) ≤ 0,5 x 109/l şi cu antecedente de infecţii severe sau recurente, este indicată administrarea îndelungată a Accofil pentru a creşte numărul de neutrofile şi pentru a reduce incidenţa şi durata evenimentelor legate de infecţii.

Accofil este indicat pentru tratamentul neutropeniei persistente (NAN mai mic sau egal

cu 1,0 x 109/l) la pacienţii cu infecţie HIV avansată, pentru a reduce riscul infecţiilor bacteriene, atunci când alte opţiuni terapeutice pentru neutropenie sunt neadecvate.

Tratamentul cu Accofil trebuie administrat numai în colaborare cu un centru oncologic cu experienţă

legată de tratamentul cu factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) şi de hematologie şi care dispune de facilităţile necesare pentru diagnostic. Procedurile de mobilizare şi afereză trebuie efectuate în colaborare cu un centru de hematologie - oncologie, cu suficientă experienţă în acest domeniu şi în care monitorizarea celulelor progenitoare hematopoietice poate fi efectuată corect.

Accofil 70 MU/0,73 ml seringă preumplută este special conceput să permită administrarea unor doze

de filgrastim de 10 μg/kg/zi la pacienți adulți, reducând astfel la minimum numărul de administrări necesare cu seringi preumplute multiple de 30 MU/0,5 ml și 48 MU/0,5 ml, în următoarele contexte clinice:

* Mobilizarea celulelor progenitoare din sângele periferic (CPSP) neasociată chimioterapiei pentru transplant de CPSP autologe

* Mobilizarea CPSP în urma chimioterapiei mielosupresive

* Pentru mobilizarea CPSP la voluntari normali pentru utilizare în transplantul de CPSP alogene

* Pentru reducerea duratei neutropeniei la pacienți tratați cu terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă Doze

Doza recomandată de filgrastim este de 0,5 MU/kg şi zi (5 micrograme/kg şi zi). Prima doză de

Accofil trebuie administrată la cel puţin de 24 ore după chimioterapia citotoxică. În studiile clinice

randomizate a fost utilizată o doză de 230 micrograme/m2/zi (între 4,0 și 8,4 micrograme/kg/zi), cu administrare subcutanată.

Dozajul zilnic cu filgrastim trebuie continuat până când s-a depăşit numărul minim aşteptat de

neutrofile la care nu apar reacţii adverse, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal. În urma chimioterapiei stabilite pentru tumori solide, limfoame şi leucemie limfoidă, se aşteaptă ca durata tratamentului necesar pentru a îndeplini aceste criterii să fie de până la 14 zile. În urma tratamentului de inducţie şi consolidare pentru leucemia mieloidă acută, durata tratamentului poate fi substanţial mai lungă (până la 38 zile), în funcţie de tipul, doza şi schema chimioterapiei citotoxice utilizate.

La pacienţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, se observă de obicei o creştere

tranzitorie a numărului de neutrofile la 1-2 zile de la iniţierea terapiei cu filgrastim. Cu toate acestea, pentru un răspuns terapeutic susţinut, terapia cu filgrastim nu trebuie întreruptă înainte ca numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse să fie depăşit şi numărul de neutrofile să revină în intervalul normal. Nu se recomandă întreruperea prematură a terapiei cu filgrastim înainte de momentul atingerii numărului minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse.

Doza recomandată de iniţiere a tratamentului cu filgrastim este de 1,0 MU/kg şi zi (10

micrograme/kg şi zi). Prima doză de filgrastim trebuie administrată la cel puţin 24 de ore după chimioterapia citotoxică şi la cel puţin 24 de ore de la infuzia de măduvă.

Odată ce numărul minim de neutrofile la care nu apar reacţii adverse a fost depăşit, doza zilnică de

filgrastim trebuie ajustată treptat, în funcţie de răspunsul neutrofilelor, după cum urmează:

Număr de neutrofile Ajustarea dozei de filgrastim

> 1,0 x 109/L pentru 3 zile consecutiv Reducere la 0,5 MU (5 µg)/kg şi zi În continuare, dacă NAN rămâne > 1,0 x Întreruperea tratamentului cu filgrastim 109/L pentru încă 3 zile consecutiv

Dacă NAN scade la < 1,0 x 109/L în timpul perioadei de tratament, doza de filgrastim trebuie

crescută din nou, conform paşilor de mai sus NAN = număr absolut de neutrofile

Pentru mobilizarea CPSP la pacienţi cărora li se administrează terapie mielosupresivă sau

mieloablativă, urmată de transplant de CPSP autologe Pentru mobilizarea CPSP, doza recomandată de filgrastim, când este utilizat în monoterapie, este de

1,0 MU (10 µg)/kg şi zi, timp de 5-7 zile consecutiv. Planificarea în timp a leucaferezei: 1 sau 2 leucafereze în zilele 5 şi 6sunt adesea suficiente. În alte circumstanţe poate fi necesară o leucafereză suplimentară. Administrarea filgrastimului trebuie menţinută până la ultima leucafereză.

Doza recomandată de filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapia mielosupresivă este de

0,5 MU (5 µg)/kg şi zi, din prima zi după terminarea chimioterapiei, până când numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse a fost depăşit, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal. Leucafereza trebuie efectuată în timpul perioadei în care NAN creşte de la < 0,5 x 109/L la > 5,0 x 109/L. Pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie extensivă, o singură leucafereză este adesea suficientă. În alte circumstanţe, este recomandată o leucafereză suplimentară.

Pentru mobilizarea CPSP la donatori normali înainte de transplantul de CPSP alogene

Pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali, filgrastim trebuie administrat în doză de 1,0 MU (10

µg/kg şi zi) timp de 4 - 5 zile consecutiv. Leucafereza trebuie începută în ziua 5 şi continuată până în ziua 6, dacă este necesar, pentru a colecta 4 x 106 celule CD34+/kg greutate corporală primitor.

La pacienţi cu neutropenie cronică severă (NCS)

Doza recomandată de iniţiere a tratamentului este de 1,2 MU (12 µg)/kg şi zi, în doză unică sau în

doze divizate.

Doza recomandată de iniţiere a tratamentului este de 0,5 MU (5 µg)/kg şi zi, în doză unică sau în

doze divizate.

Filgrastim trebuie administrat zilnic, prin injecție subcutanată, până când numărul de neutrofile a fost

atins şi poate fi menţinut la mai mult de 1,5 x 109/L. După obţinerea răspunsului vizat, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine această valoare. Administrarea zilnică pe termen lung este necesară pentru a menţine un număr adecvat de neutrofile. După una sau două săptămâni de terapie, doza iniţială poate fi dublată sau redusă la jumătate, în funcţie de răspunsul pacientului.

Ulterior, doza poate fi ajustată individual, la intervale de 1-2 săptămâni, pentru a menţine numărul

mediu de neutrofile între 1,5 x 109/L și 10 x 109/L. O schemă de creştere mai rapidă a dozei poate fi luată în considerare la pacienţii care prezintă infecţii severe. În studiile clinice, 97% dintre pacienţii care au răspuns la tratament au prezentat un răspuns complet la doze ≤ 24 µg/kg şi zi. Siguranţa pe termen lung a administrării filgrastimului în doze de peste 24 µg/kg şi zi la pacienţii cu NCS nu a fost stabilită.

La pacienţi cu infecţie cu HIV

Doza recomandată de iniţiere a tratamentului cu filgrastim este de 0,1 MU (1 µg)/kg şi zi

administrată zilnic până la maxim 0,4 MU (4 µg)/kg şi zi până la un număr normal este atins şi poate fi menţinut (NAN > 2,0 x 109/L). În studiile clinice, mai mult de 90% dintre pacienţi au răspuns la aceste doze, determinând o inversare a neutropeniei într-o perioadă mediană de 2 zile.

La un număr mic de pacienţi (< 10%), doze de până la 1,0 MU (10 µg)/kg şi zi, au fost necesare

pentru a obţine remisia neutropeniei.

Când s-a obţinut remisia neutropeniei, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine un

număr normal de neutrofile. Se recomandă ajustarea dozei iniţiale prin administrarea la intervale de două zile a dozei de 30 MU (300 µg) pe zi. Poate fi necesară ajustarea ulterioară a dozei, în funcţie de numărul absolut de neutrofile (NAN) al pacientului, pentru a menţine numărul de neutrofile la valori > 2,0 x 109/L. În studiile clinice, au fost necesare doze de 30 MU (300 µg) pe zi, timp de 1-7 zile pe săptămână, pentru a menţine NAN > 2,0 x 109/L, mediana frecvenţei dozei fiind de 3 zile pe săptămână. Administrarea pe termen lung poate fi necesară pentru a menţine NAN > 2,0 x 109/L.

Studiile clinice efectuate cu filgrastim au inclus un număr redus de pacienţi vârstnici, însă nu s-au

efectuat studii speciale la această grupă de pacienţi şi, prin urmare, nu se pot face recomandări specifice privind dozele.

Studiile cu filgrastim la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale sau hepatice demonstrează

că acesta prezintă un profil farmacocinetic şi farmacodinamic similar cu cel observat la subiecţii sănătoşi. Ajustarea dozei nu este necesară în aceste circumstanţe.

Șaizeci şi cinci de procente dintre pacienţii studiaţi în programul de studii pentru NCS aveau vârsta

sub 18 ani. Eficacitatea tratamentului a fost clară în cazul acestei grupe de vârstă, care a inclus majoritatea pacienților cu neutropenie congenitală. Nu au existat diferențe între profilurile de siguranță ale pacienților copii și adolescenți tratați pentru NCS.

Datele provenite din studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi indică faptul că siguranţa şi

eficacitatea filgrastimului sunt similare atât la adulţii, cât şi la copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.

Recomandările privind dozele la copii şi adolescenţi sunt similare celor pentru adulţii cărora li se

administrează chimioterapie citotoxică mielosupresivă.

Filgrastim poate fi administrat sub formă de injecţii zilnice subcutanate sau sub formă de perfuzie

intravenoasă zilnică diluată cu soluţie de glucoză 5%, administrată în decurs de 30 minute (vezi pct.

6.6). Calea de administrare subcutanată este preferată în majoritatea cazurilor. Un studiu în care s-a administrat o doză unică a scos în evidenţă faptul că doza administrată pe cale intravenoasă poate scădea durata efectului. Nu este clară relevanţa clinică a acestei constatări în cazul administrării unor doze repetate. Alegerea căii de administrare trebuie să depindă de circumstanţele clinice individuale.

La pacienţi trataţi cu terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă

Filgrastim poate fi administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute sau de 24

de ore sau prin perfuzie subcutanată continuă, timp de 24 ore. Filgrastim trebuie diluat în 20 ml soluţie de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).

Pentru mobilizarea CPSP la pacienţi cărora li se administrează terapie mielosupresivă sau

mieloablativă, urmată de transplant de CPSP autologe Filgrastim pentru mobilizarea CPSP, în monoterapie:

Filgrastim poate fi administrat sub formă de perfuzie continuă subcutanată cu durata de 24 de ore sau

prin injecție subcutanată. Pentru perfuzii, filgrastimul trebuie diluat cu 20 ml de soluție de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).

Filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapie mielosupresivă:

Filgrastim trebuie administrat prin injecție subcutanată.

Pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali înainte de transplantarea de CPSP alogene

Filgrastim trebuie administrat prin injecție subcutanată.

La pacienţi cu neutropenie cronică severă (NCS)

Neutropenie congenitală, ciclică sau idiopatică, filgrastim trebuie administrat prin injecție

subcutanată.

La pacienţi cu infecţie cu HIV

Remiterea neutropeniei şi menţinerea numărului normal de neutrofile: filgrastim trebuie administrat

prin injecție subcutanată.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a îmbunătăţi trasabilitatea medicamentelor biologice, denumirea și numărul de lot al

medicamentului administrat trebuie înregistrate în mod clar.

Atenţionări și precauții speciale pentru toate indicațiile

La pacienții tratați cu filgrastim au fost raportate reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții

anafilactice, care au apărut la tratamentul inițial sau ulterior. Se întrerupe definitiv administrarea de filgrastim la pacienții cu hipersensibilitate semnificativă clinic. Nu se administrează filgrastim pacienților cu antecedente de hipersensibilitate la filgrastim sau pegfilgrastim.

Reacţii adverse pulmonare

S-au raportat reacţii adverse pulmonare, în special boală pulmonară interstiţială, după administrarea

G-CSF. Pacienţii cu antecendente recente de infiltrate pulmonare sau pneumonie pot prezenta un risc

crescut. Apariţia unor semne pulmonare, cum sunt tusea, febra şi dispneea, în asociere cu semne radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei pulmonare pot fi semne preliminare ale sindromului de detresă respiratorie acută (SDRA). Tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt şi se va administra tratamentul adecvat.

A fost raportată glomerulonefrita la pacienți la care s-a administrat filgrastim și pegfilgrastim. În

general, cazurile de glomerulonefrită s-au rezolvat după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu filgrastim și pegfilgrastim. Este recomandată monitorizarea testelor urinare.

Sindrom de extravazare capilară

Sindromul de extravazare capilară, care poate avea potențial letal, dacă tratamentul este întârziat, a

fost raportat în urma administrării unui factor de stimulare a coloniilor de granulocite şi se caracterizează prin hipotensiune, hipoalbuminemie, edem şi hemoconcentraţie. Pacienţii cu sindromul de extravazare capilară trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze un tratament simptomatic standard, care ar putea include terapia intensivă (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate cazuri de splenomegalie și ruptură splenică, în general asimptomatice, la pacienți și

donatori sănătoși în urma administrării de filgrastim. Unele cazuri de ruptură splenică au fost fatale.

Prin urmare, dimensiunile splinei trebuie atent monitorizate (de exemplu: examen clinic, ecografie).

Diagnosticul de ruptură splenică trebuie luat în considerare la donatori și/sau la pacienții care

raportează dureri în partea superioară stângă a abdomenului sau în partea superioară a umărului. S-a observat că reducerea dozei de filgrastim a încetinit sau a oprit progresia splenomegaliei la pacienții cu neutropenie cronică severă, iar la 3 % dintre pacienți a fost necesară splenectomia.

Factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite poate promova creşterea celulelor

mieloide in vitro şi pot fi observate efecte similare şi la anumite celule non-mieloide in vitro.

Sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă cronică

Siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului la pacienţi cu sindrom mielodisplazic sau cu

leucemie granulocitară cronică nu au fost stabilite. Filgrastim nu este indicat pentru utilizare în aceste afecţiuni. Trebuie acordată o atenţie specială diagnosticului diferenţial între transformarea blaştilor din leucemia mieloidă cronică şi leucemia mieloidă acută.

Având în vedere datele limitate privind siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu LMA secundară,

filgrastim trebuie administrat cu precauţie. Siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului la pacienţii cu LMA de novo cu vârsta < 55 de ani cu date citogenetice cu prognostic bun [t (8; 21), t (15; 17) şi inv (16)] nu au fost stabilite.

S-a raportat trombocitopenie la pacienții cărora li se administrează filgrastim. Numărul de trombocite

trebuie monitorizat cu atenţie, în special în timpul primelor săptămâni de terapie cu filgrastim.

Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a administrării sau scăderea dozei de filgrastim

la pacienţii cu neutropenie cronică severă la care apare trombocitopenie (număr de trombocite < 100 x 109/l).

La mai puţin de 5% dintre pacienţii cu cancer cărora li s-a administrat filgrastim în doze mai mari de

0,3 MU/kg şi zi (3 μg/kg şi zi) s-au observat valori ale numărului leucocitelor egale cu 100 x 109/l sau mai mari. Nu s-au raportat reacţii adverse care să poată fi atribuite direct acestui grad de leucocitoză. Cu toate acestea, având în vedere riscurile potenţiale asociate cu leucocitoză severă, în timpul terapiei cu filgrastim trebuie determinat numărul leucocitelor la intervale periodice. Dacă numărul leucocitelor depăşeşte 50 x 109/l după atingerea numărului minim aşteptat la care nu apar reacţii adverse, administrarea filgrastimului trebuie întreruptă imediat. În cazul administrării pentru mobilizarea CPSP, administrarea filgrastimului trebuie întreruptă sau doza acestuia trebuie redusă, dacă numărul leucocitelor creşte > 70 x 109/l.

Ca în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există potențialul de imunogenitate. În general, rata de

generare a anticorpilor împotriva filgrastimului este scăzută. După cum se preconizează în cazul tuturor medicamentelor biologice, apar anticorpii de legare; totuși, aceștia nu au fost asociați până în prezent cu activitatea de neutralizare.

Aortita a fost raportată la subiecți sănătoși și la pacienți diagnosticați cu cancer după administrarea

G-CSF. Printre simptomele prezentate se numără febră, durere abdominală, stare generală de rău,

durere la nivelul spatelui și creștere a valorilor markerilor inflamatori (de exemplu, proteina C reactivă și numărul de globule albe din sânge). În majoritatea cazurilor, aortita a fost diagnosticată prin scanare CT și s-a vindecat după întreruperea administrării de G-CSF. Vezi și pct. 4.8.

Atenționări și precauții speciale asociate cu comorbidități

Precauţii speciale în cazul caracteristicii cu celule în formă de seceră și anemiei falciforme

La pacienţii cu caracteristică cu celule în formă de seceră sau anemie falciformă cărora li s-a

administrat filgrastim s-a raportat apariţia unor crize de anemie falciformă, în unele cazuri letale.

Medicii trebuie să fie atenţi când prescriu filgrastim la pacienţi cu caracteristică cu celule în formă de

seceră sau anemie falciformă.

Monitorizarea densităţii oaselor poate fi indicată la pacienţii cu osteopatii osteoporotice subiacente,

care urmează terapie continuă cu filgrastim cu durată de peste 6 luni.

Precauţii speciale la pacienţii cu cancer

Nu trebuie utilizat filgrastim pentru a crește doza medicamentelor chimioterapice citotoxice mai mult

decât dozele prevăzute în schemele terapeutice stabilite.

Sunt necesare precauţii speciale în ceea ce priveşte tratamentul pacienţilor cu doze mari de

chimioterapie, deoarece nu s-a demonstrat îmbunătăţirea evoluţiei tumorilor, iar dozele crescute de medicamente chimioterapice pot duce la toxicităţi crescute, incluzând efecte cardiace, pulmonare, neurologice şi dermatologice (vedeți informaţiile privind prescrierea pentru medicamentele chimioterapice specifice utilizate).

Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia determinate de chimioterapia

mielosupresivă. Din cauza posibilităţii administrării unor doze mai mari de chimioterapie (de exemplu doze complete, pe baza schemei prescrise), pacientul poate prezenta un risc mai mare de trombocitopenie şi anemie. Se recomandă monitorizarea regulată a numărului de trombocite şi a hematocritului. Trebuie luate măsuri speciale de precauţie la administrarea în monoterapie sau în asociere a medicamentelor chimioterapice despre care se ştie că determină trombocitopenie severă.

S-a demonstrat că utilizarea CPSP mobilizate de către filgrastim reduce gravitatea şi durata

trombocitopeniei determinată de chimioterapia mielosupresivă sau mieloablativă.

Sindrom mielodisplazic și leucemie acută mieloidă la pacienți cu cancer mamar și pulmonar

În contextul unui studiu observațional ulterior punerii pe piață, sindromul mielodisplazic (SMD) și

leucemia acută mieloidă (LAM) au fost asociate cu utilizarea medicamentului pegfilgrastim, un medicament G-CSF alternativ, împreună cu chimioterapie și/sau radioterapie la pacienți cu cancer mamar și pulmonar. Nu a fost observată o asociere similară între filgrastim și SMD/LAM. Totuși, pacienții cu cancer mamar și pacienții cu cancer pulmonar trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de SMD/LAM.

Nu s-au studiat efectele filgrastimului la pacienţii cu celule progenitoare mieloide reduse substanţial.

Filgrastimul acţionează în principal asupra precursorilor neutrofilelor, exercitându-şi efectele prin

creşterea numărului de neutrofile. Prin urmare, la pacienţii cu număr redus de precursori, răspunsul neutrofilelor poate fi diminuat (cum sunt cei cărora li se administrează radioterapie pe suprafeţe mari sau chimioterapie intensivă sau cei cu tumori infiltrate în măduva osoasă).

La pacienţii cărora li s-au administrat doze mari de chimioterapie urmată de transplant s‑au raportat

tulburări vasculare, incluzând boală veno‑ocluzivă şi tulburări ale volumului de lichide.

Au existat raportări cu privire la boala grefă contra gazdă (BGcG) şi decese la pacienţi cărora li s-a

administrat G-CSF după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Activitatea hematopoietică mărită a măduvei osoase, ca răspuns la terapia cu factor de creştere, a fost

asociată cu radiografii osoase modificate tranzitorii. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se interpretează rezultatele radiografiilor osoase.

Precauţii speciale la pacienţii la care se efectuează mobilizarea CPSP

Mobilizarea

Nu există studii prospective randomizate care să compare cele două metode de mobilizare

recomandate (filgrastim în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia de mielosupresie), în cadrul aceleiaşi grupe de pacienţi. Gradul de diferenţiere între pacienţi şi între determinările în laborator ale numărului celulelor CD34+ semnifică faptul că efectuarea unei comparaţii directe între studii diferite este dificilă. În consecinţă, este dificil de recomandat o metodă optimă. Alegerea metodei de mobilizare trebuie luată în considerare în raport cu obiectivele generale ale tratamentului pentru un anumit pacient.

Pacienţii cărora li s-a administrat anterior terapie mielosupresivă foarte intensă pot să nu prezinte o

mobilizare suficientă a CPSP pentru a atinge numărul minim recomandat (≥ 2,0 x 106 celule CD34+/kg) sau accelerarea refacerii trombocitelor în aceeaşi măsură.

Unele medicamente citotoxice prezintă toxicitate specială faţă de efectivul de celule progenitoare

hematopoietice şi pot afecta în mod negativ mobilizarea acestor celule. Medicamente cum sunt melfalanul, carmustina (BCNU) si carboplatina pot scădea producţia de celule progenitoare când sunt administrate pe perioade prelungite, înaintea încercărilor de mobilizare a celulelor progenitoare.

Cu toate acestea, s-a demonstrat că administrarea de melfalan, carboplatină sau carmustină (BCNU)

în asociere cu filgrastim este eficace pentru mobilizarea celulelor progenitoare. Când se intenţionează să se efectueze un transplant cu CPSP, se recomandă planificarea procedurii de mobilizare a celulelor stem încă de la începutul tratamentului pacientului. La aceşti pacienţi, o atenţie deosebită trebuie acordată numărului de celule progenitoare mobilizate înainte de administrarea chimioterapiei în doze mari. Dacă rezultatele sunt neadecvate, conform criteriilor menţionate mai sus, trebuie avute în vedere tratamente alternative, care nu implică suport de celule progenitoare.

Pentru a estima numărul de celule progenitoare recoltate de la pacienţii trataţi cu filgrastim, o atenţie

deosebită trebuie acordată metodei de cuantificare. Rezultatele analizei numărului de celule CD34+ prin citometrie în flux variază în funcţie de metodologia precisă utilizată; recomandările cu privire la estimările numerice, bazate pe studii la alte laboratoare, trebuie interpretate cu atenţie.

Analiza statistică a relaţiei dintre numărul de celule CD34+ reperfuzate şi ritmul de refacere a

trombocitelor după chimioterapia în doze mari indică o relaţie complexă, dar continuă.

Recomandarea unei producţii minime de ≥ 2 x 106 celule CD34+/kg se bazează pe datele publicate,

care demonstrează o refacere hematologică adecvată. Producţiile în exces faţă de aceasta par a fi corelate cu o recuperare mai rapidă, cele mai mici, cu o refacere mai lentă.

Precauţii speciale la donatorii normali la care se efectuează mobilizarea CPSP

Mobilizarea CPSP nu generează un avantaj clinic direct la donatorii normali şi trebuie luată în

considerare numai pentru transplantul de celule stem alogene.

Mobilizarea CPSP trebuie avută în vedere numai la donatorii care îndeplinesc criteriile de

eligibilitate normale, clinice şi de laborator, pentru donarea de celule stem, cu o atenție specială la valorile hematologice şi la prezenţa bolilor infecţioase. Siguranţa şi eficacitatea filgrastimului la donatorii normali cu vârsta sub 16 ani sau peste 60 ani nu au fost evaluate.

După administrarea de filgrastim şi leucafereză s-a observat trombocitopenie tranzitorie (trombocite

< 100 x 109/L) la 35% dintre subiecţii studiaţi. Dintre aceştia, în două cazuri s-a raportat un număr de trombocite < 50 x 109/L, atribuit procedurii de leucafereză.

Dacă este necesară mai mult de o leucafereză, trebuie acordată o atenţie deosebită donatorilor cu

număr de trombocite < 100 x 109/L înaintea efectuării leucaferezei; în general, afereza nu trebuie efectuată în cazul unui număr de trombocite < 75 x 109/L.

Leucafereza nu trebuie efectuată la donatorii cărora li s-a administrat tratament anticoagulant sau la

cei cunoscuți cu anomalii cunoscute ale hemostazei. Donatorii cărora li se administrează G‑CSF pentru mobilizarea CPSP trebuie monitorizaţi până când indicii hematologici revin la valori normale.

Precauţii speciale la primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim

Datele actuale indică faptul că interacţiunile imunologice între grefele CSPS alogene şi primitor pot

fi asociate cu un risc crescut de BGcG acută şi cronică, comparativ cu transplantul de măduvă osoasă.

Precauţii speciale la pacienţii cu NCS

Nu trebuie administrat filgrastim la pacienții cu neutropenie congenitală severă care dezvoltă

leucemie sau care au dovezi de evoluție leucemică.

Hemoleucograma

Pot apărea şi alte modificări ale celulelor sanguine, inclusiv anemie şi creşteri tranzitorii ale celulelor

progenitoare mieloide, care necesită monitorizarea atentă a numărului de celule.

Trebuie acordată o atenţie deosebită diagnosticării neutropeniilor cronice severe (NCS), pentru a le

diferenţia de alte tulburări hematopoietice, cum sunt anemia aplastică, mielodisplazia şi leucemia mieloidă. Înaintea tratamentului trebuie efectuată o hemoleucogramă completă şi determinarea numărului trombocitelor, precum şi o evaluare a morfologiei şi a cariotipului măduvei osoase.

În studiile clinice, s-a observat o frecvenţă mică (aproximativ 3%) a sindroamelor mielodisplazice

(SMD) sau a leucemiei la pacienţi cu NCS, trataţi cu filgrastim. Acest lucru a fost observat numai la pacienţii cu neutropenie congenitală. SMD şi leucemiile sunt complicaţii naturale ale bolii şi prezintă o relaţie de natură necunoscută cu terapia cu filgrastim. Un subgrup de aproximativ 12% dintre pacienţii cu rezultate normale la evaluările citogenetice efectuate la momentul iniţial a prezentat ulterior anomalii, inclusiv monosomia 7, la evaluările repetate, de rutină. În prezent, nu se cunoaşte dacă tratamentul pe termen lung la pacienţii cu NCS predispune aceşti pacienţi la anomalii citogenetice, SMD sau transformare leucemică. Se recomandă efectuarea unor examinări morfologice şi citogenetice ale măduvei osoase la pacienţi, la intervale regulate (aproximativ la intervale de 12 luni).

Trebuie excluse cauzele de neutropenie tranzitorie, cum sunt infecţiile virale.

Hematuria a fost frecventă, iar proteinuria a apărut la un număr mic de pacienţi. Pentru a monitoriza

aceste evenimente trebuie efectuate analize periodice ale urinei.

Siguranţa şi eficacitatea la nou-născuţi şi la pacienţii cu neutropenie autoimună nu au fost stabilite.

Precauţii speciale la pacienţi cu infecţie cu HIV

Hemoleucograma

Numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie monitorizat cu atenţie, în special în timpul primelor

săptămâni de terapie cu filgrastim. Unii pacienţi pot răspunde foarte rapid şi printr-o creştere considerabilă a numărului de neutrofile, în urma administrării dozei iniţiale de filgrastim. Se recomandă ca NAN să fie măsurat zilnic, în primele 2-3 zile de administrare a filgrastimului.

Ulterior, se recomandă ca NAN să fie măsurat cel puţin de două ori pe săptămână, în primele două

săptămâni şi apoi o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni în timpul terapiei de întreţinere.

În timpul administrării la intervale de două zile a dozei de 30 MU (300 micrograme) pe zi de

filgrastim, pot apărea fluctuaţii mari ale NAN al pacientului în timp. Pentru a determina valoarea pre-doză a NAN sau valoarea minimă a NAN la care nu apar reacţii adverse pentru un pacient, se recomandă ca probele de sânge să fie recoltate pentru determinarea NAN imediat înaintea oricărei administrări programate de filgrastim.

Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia determinate de administrarea de

medicamente mielosupresive. Ca rezultat al posibilităţii administrării unor doze mai mari sau a unui număr mai mare din aceste medicamente în timpul terapiei cu filgrastim, pacientul poate fi expus unui risc mai mare de apariţie a trombocitopeniei şi anemiei. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de celule sanguine (vezi mai sus).

Neutropenia poate fi determinată de infecţii oportuniste ale măduvei osoase, cum sunt cele

determinate de complexul Mycobacterium avium sau afecţiuni maligne cum este limfomul. La pacienţii cu infecţii ale măduvei osoase sau afecţiuni maligne, trebuie luată în considerare terapia adecvată pentru tratamentul afecţiunii subiacente, pe lângă administrarea de filgrastim pentru tratamentul neutropeniei. Nu s-au stabilit efectele filgrastimului asupra neutropeniei datorate infecţiilor măduvei osoase sau afecţiunilor maligne.

Atenționări și precauții speciale asociate cu comorbidități

Precauţii speciale în cazul caracteristicii cu celule în formă și seceră sau anemiei falciforme

La pacienţii cu caracteristică cu celule în formă de seceră sau anemie falciformă cărora li s-a

administrat filgrastim s-a raportat apariţia unor crize de anemie falciformă, în unele cazuri letale.

Medicii trebuie să fie atenţi când prescriu filgrastim la pacienţi cu caracteristică cu celule în formă de

seceră sau anemie falciformă.

Accofil conţine sorbitol (E420). Pacienţilor cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să li

se administreze acest medicament decât dacă este strict necesar.

Este posibil ca sugarii şi copiii mici (cu vârsta sub 2 ani) să nu fie încă diagnosticaţi cu intoleranţă

ereditară la fructoză (IEF). Medicamentele (care conţin sorbitol/fructoză) administrate intravenos pot pune în pericol viaţa şi trebuie să fie contraindicate la această grupă de pacienţi dacă nu există o necesitate clinică imperativă şi nu sunt disponibile alternative.

Trebuie făcut un istoric detaliat cu privire la simptomele IEF pentru fiecare pacient înainte de a se

administra acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu < 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care

poate determina reacţii alergice severe.

Siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului în aceeaşi zi în care s-a administrat

chimioterapia citotoxică mielosupresivă nu au fost stabilite în mod definitiv. Având în vedere sensibilitatea celulelor mieloide aflate în diviziune rapidă, la chimioterapia citotoxică mielosupresivă, utilizarea filgrastimului nu este recomandată pe o perioadă de 24 ore înaintea chimioterapiei şi 24 ore după chimioterapie. Datele preliminare de la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu filgrastim şi 5-fluorouracil indică faptul că poate fi exacerbată severitatea neutropeniei.

Interacţiunile posibile cu alţi factori de creştere hematopoietici şi cu citokine nu au fost încă

investigate în studii clinice.

Deoarece litiul facilitează eliberarea de neutrofile, este posibil să potenţeze efectul filgrastimului. Cu

toate că această interacţiune nu a fost studiată în mod specific, nu există dovezi cu privire la faptul că asemenea interacţiune ar fi dăunătoare.

Volumul de date provenite din utilizarea filgrastimului la femeile gravide este inexistent sau limitat.

Studiile la animale au demonstrat toxicitatea reproductivă. O incidență crescută a pierderii embrionare a

fost observată la iepuri, la valori mult mai ridicate față de expunerea clinică și în prezența toxicității materne (vezi pct. 5.3). În literatura de specialitate există raportări conform cărora s-a demonstrat trecerea filgrastimului prin placentă la femeile gravide.

Filgrastimul nu este recomandat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă filgrastim/metaboliții acestuia sunt excretați în laptele matern. Nu poate fi

exclus riscul la adresa sugarilor/bebelușilor. Trebuie luată decizia dacă să fie întreruptă alăptarea sau să fie întrerupt/oprit tratamentul cu filgrastim, ținând cont de beneficiile alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru mamă.

Filgrastim nu a afectat performanța reproductivă sau fertilitatea la șobolanii masculi și femele (vezi

pct. 5.3).

Accofil poate avea influență mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

După administrarea de Accofil poate apărea amețeala (vezi pct. 4.8).

Cele mai grave reacții adverse care pot apărea în timpul tratamentului cu filgrastim includ: reacție

anafilactică, reacții adverse pulmonare grave (inclusiv pneumonie interstițială și sindrom de detresă respiratorie acută), sindrom de extravazare capilară, splenomegalie severă/ruptură splenică, transformarea în sindrom mielodisplazic sau leucemie la pacienții cu NCS, boala grefă-contra-gazdă la pacienții cărora li se efectuează transfer de măduvă osoasă alogenă sau transfer de celule progenitoare din sânge periferic și criză de anemie falciformă la pacienții cu siclemie.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt febra, durerile musculoscheletice (care includ dureri

osoase, dorsalgie, artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităților, dureri musculoscheletice, dureri musculoscheletice la nivelul toracelui, durere cervicală), anemie, vărsături și greață. În studiile clinice la pacienți cu cancer, durerile musculoscheletice au fost ușoare sau moderate la 10 % dintre pacienți, și severe la 3 % dintre pacienți.

Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel

Datele din tabelul de mai jos descriu reacţiile adverse din studiile clinice şi raportările spontane. În

cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe următoarele date de frecvenţă:

Foarte frecvente: ≥ 1/10

Frecvente: între ≥ 1/100 și < 1/10

Mai puţin frecvente: între ≥ 1/00 și < 1/100

Rare: între ≥ 1/10 000 și < 1/00

Clasificare pe

aparate, sisteme Reacții adverse şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare (MedDRA) frecvente Infecții și Sepsis

infestări Bronșită Infecție a

tractului respirator superior Infecție a

tractului urinar Tulburări Trombocitopenie Splenomegaliea Leucocitozăa Ruptură

hematologice şi Anemiee Valori scăzute splenicăa limfatice ale Criză de anemie hemoglobineie falciformă Tulburări ale Boala grefă contra Reacție

sistemului gazdăb anafilactică imunitar Hipersensibilitatea Hipersensibilitate la

medicament Tulburări Scăderea Hiperuricemie Scăderea

metabolice şi de apetitului Valori crescute ale valorilor nutriţie alimentar acidului uric glicemiei e sangvin a Pseudogută

Valori crescute (condrocalcinoză

ale lactat pirofosfatică) dehidrogenazei sangvine Clasificare pe

aparate, sisteme Reacții adverse şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare (MedDRA) frecvente Perturbări ale

volumului de lichide Tulburări Insomnie

psihice Tulburări ale Cefaleea Amețeală,

sistemului Hipoestezie, nervos Parestezie Tulburări Hipotensiune Boală veno- Sindrom de

vasculare arterială ocluzivăd extravazare Hipertensiune capilară a

arterială ,Aortită Tulburări Hemoptiziee Sindrom de detresă

respiratorii, Dispnee respiratorie acutăa toracice şi Tusea mediastinale Durere Insuficienţă orofaringianăa,e respiratoriea Epistaxis

Edem pulmonara

interstițialăa Infiltrate

pulmonarea Hemoragie

pulmonară Hipoxie

Tulburări Diaree a,e Constipațiee

gastro- intestinale Durere orală Vărsături a,e

Greațăa

Tulburări Valori crescute Valori crescute ale

hepatobiliare ale fosfatazei gama-glutamil alcaline sangvine transferazei Hepatomegalie Valori crescute ale

aspartat- aminotransferazei Afecţiuni Erupție cutanată Erupție cutanată Sindrom Sweet

cutanate şi ale Alopeciea tranzitoriea tranzitorie (dermatoză ţesutului maculopapulară neutrofilă acută) Clasificare pe

aparate, sisteme Reacții adverse şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare (MedDRA) frecvente subcutanat Eritem Vasculită

cutanatăa Tulburări Dureri musculo- Spasme Osteoporoză Scăderea

musculo- scheleticec musculare densității osoase scheletice şi ale ţesutului Exacerbarea conjunctiv artritei reumatooide Tulburări Disurie Proteinurie Anomalii urinare

renale şi ale Hematurie Glomerulonefrită căilor urinare Tulburări Durere toracicăa Reacție la locul de

generale şi la Obosealăa Asteniea injectare nivelul locului a de administrare Inflamaţie a Durere mucoaselora Stare generală de e

Pirexie rău

Edeme

perifericee Leziuni, Reacție la

intoxicaţii şi transfuzie complicaţii e legate de procedurile utilizate a Vezi pct. 4.8, Descrierea reacţiilor adverse selectate

b Au existat raportări de BGcG şi decese la pacienţi după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi

pct.4.8, Descrierea câtorva reacţii adverse) c Include durere osoasă, durere de spate, artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităţilor, durere

musculo-scheletică, durere musculo-scheletică toracică, durere de ceafă d Cazurile au fost observate în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă, la pacienţi la care s-a

efectuat transplant de măduvă osoasă sau mobilizarea CPSP e Reacții adverse cu incidență mai mare la pacienții tratați cu filgrastim, în comparație cu placebo, și

asociate cu sechele ale tumorii maligne subiacente sau ale citotoxicelor Descrierea reacţiilor adverse selectate

Boala grefă-contra-gazdă

Au existat raportări de BGcG şi decese la pacienţi cărora li s-a administrat G-CSF după transplant

alogen de măduvă osoasă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Sindrom de extravazare capilară

Cazuri de sindrom de extravazare capilară au fost raportateîn contextul utilizării unui factor de

stimulare a coloniilor de granulocite. În general, aceste cazuri au apărut la pacienţi care sufereau de boli maligne, aflate într-un stadiu avansat, şi de sepsis şi care erau supuşi unor tratamente de chimioterapie şi unor proceduri de hemafereză (vezi pct. 4.4).

S-au raportat cazuri de sindrom Sweet (dermatoză neutrofilă febrilă acută) la pacienți tratați cu

filgrastim.

Reacţii adverse pulmonare

În studiile clinice şi în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat reacţii adverse

pulmonare, inclusiv boală pulmonară interstiţială, edem pulmonar şi infiltrate pulmonare, care au evoluat în unele cazuri spre insuficienţă respiratorie sau sindrom de detresă respiratorie acută (SRDA), care pot fi letale (vezi pct. 4.4).

După administrarea de filgrastim au fost raportate mai puțin frecvent cazuri de splenomegalie și

ruptură splenică. Unele cazuri de ruptură splenică au fost fatale (vezi pct. 4.4).

Reacţii de tipul hipersensibilităţii, incluzând anafilaxie, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie,

angioedem, dispnee şi hipotensiune arterială, apărute în cazul tratamentului iniţial sau al tratamentelor ulterioare au fost raportate în studiile clinice şi în experienţei de după punerea pe piaţă.

În general, raportările au fost mai frecvente după administrarea i.v. În unele cazuri, simptomele au

reapărut la reluarea tratamentului, sugerând o relaţie cauzală. Tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt permanent la pacienţii care prezintă o reacţie alergică gravă.

Vasculita cutanată a fost raportată la pacienții tratați cu filgrastim. Mecanismul apariției vasculitei la

pacienții cărora li se administrează filgrastimnu este cunoscut. În cazul utilizării pe de lungă durată, vasculita cutanată a fost raportată la 2 % dintre pacienții cu NCS.

Pseudogută (condrocalcinoză pirofosfatică)

La pacienţii cu cancer trataţi cu filgrastim s-a raportat pseudogută (condrocalcinoză pirofosfatică).

S-au observat leucocitoză (LEU > 50 x 109/L) la 41% dintre donatorii normali şi trombocitopenie

tranzitorie (trombocite < 100 x 109/L), în urma administrării medicamentului filgrastim şi leucafereză, la 35% dintre donatori (vezi pct. 4.4).

Datele provenite din studiile clinice efectuate cu filgrastim la copii şi adolescenţi indică faptul că

siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare atât la adulţii, cât şi la copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, sugerând faptul că nu există diferenţe asociate vârstei în ceea ce priveşte farmacocinetica filgrastimului. Singurul eveniment raportat în mod constant a fost durerea musculo-scheletică, ceea ce nu diferă de experienţa la populaţia adultă.

Există date insuficiente pentru a evalua suplimentar utilizarea filgrastimului la copii și adolescenți.

Nu au fost observate diferenţe globale de siguranţă sau eficacitate între subiecţii peste 65 de ani,

comparativ cu subiecţii adulţi tineri (> 18 ani) care au primit chimioterapie citotoxică iar experienţa clinică nu a identificat diferenţe între răspunsurile pacienţilor adulţi vârstnici şi mai tineri. Nu există date suficiente pentru a evalua utilizarea Accofil la vârstnici, pentru alte indicaţii aprobate ale Accofil.

Pacienţii cu NCS copii şi adolescenţi

Cazuri de scădere a densităţii osoase şi osteoporoză au fost raportate la copii şi adolescenţi cu

neutropenie cronică severă cărora li se administrează tratament cronic cu filgrastim.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest

lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Efectele supradozajului cu Accofil nu au fost stabilite. După întreruperea terapiei cu filgrastim,

numărul de neutrofile circulante scade cu 50% în decurs de 1-2 zile şi revine în limitele normale în decurs de 1-7 zile.

Grupa farmacoterapeutică: imunostimulatoare, factor de stimulare a coloniilor, codul ATC:

L03AA02

Accofil este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe website-ul Agenţiei

Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

G-CSF uman este o glicoproteină care reglează producţia şi eliberarea de neutrofile funcţionale din

măduva osoasă. Accofil , conţinând r-metHuG-CSF (filgrastim), determină creşteri marcate ale numărului de neutrofile în sângele periferic în decurs de 24 ore, cu creşteri minore ale numărului monocitelor. La unii pacienţi cu NCS, filgrastim poate determina, de asemenea, o creştere minoră a numărului de eozinofile şi bazofile circulante, comparativ cu numărul iniţial; unii dintre aceşti pacienţi pot prezenta eozinofilie sau bazofilie înainte de tratament. La dozele recomandate, creşterea numărului de neutrofile este dependentă de doză. Neutrofilele produse ca răspuns la filgrastim au funcţie normală sau crescută, aşa cum s-a demonstrat în testele funcţiei chemotactice şi fagocitare.

După încheierea terapiei cu filgrastim, numărul de neutrofile circulante scade cu 50% în decurs de 1-

2 zile şi revine în limitele normale în 1-7 zile.

Utilizarea filgrastimului la pacienţi cărora li se administrează chimioterapie citotoxică duce la

reduceri semnificative ale incidenţei, severităţii şi duratei neutropeniei şi a neutropeniei febrile.

Tratamentul cu filgrastim reduce semnificativ durata neutropeniei febrile, utilizarea antibioticelor şi

spitalizarea după chimioterapia de inducţie pentru leucemie mieloidă acută sau terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă. Incidenţa febrei şi a infecţiilor documentate nu a fost redusă în niciunul din cazuri. Durata febrei nu a fost redusă la pacienţii cărora li s-a efectuat terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă.

Utilizarea filgrastimului, fie în monoterapie, fie după chimioterapie, mobilizează celulele

progenitoare hematopoietice în sângele periferic. Aceste CPSP autologe pot fi recoltate şi infuzate după terapia citotoxică cu doze mari, fie în locul, fie ca supliment al transplantului de măduvă osoasă. Infuzia de CPSP accelerează recuperarea hematopoietică, reducând durata riscului de complicaţii hemoragice şi necesarul de transfuzii de trombocite.

Primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim au prezentat o recuperare hematologică

semnificativ mai rapidă, ducând la o scădere semnificativă în timp a recuperării trombocitelor, nesusţinută prin transfuzii plachetare, în comparaţie cu transplantul de măduvă osoasă alogenă.

Un studiu european retrospectiv care a evaluat utilizarea G-CSF după transplantul de măduvă osoasă

alogenă la pacienţi cu leucemii acute a sugerat o creştere a riscului BGcG (boala grefă contra gazdă), a mortalităţii legate de tratament (MLT) şi a mortalităţii când s-a administrat G-CSF. Într-un studiu

internaţional retrospectiv separat, la pacienţi cu leucemie mieloidă acută şi cronică, nu s-a evidenţiat niciun efect asupra riscului de BGcG, MLT şi de mortalitate. O meta-analiză a studiilor privind transplantul alogen, incluzând rezultatele a nouă studii clinice prospective randomizate, 8 studii retrospective şi un studiu de caz controlat, nu a detectat un efect cu privire la riscurile de BGcG acută, BGcG cronică sau de mortalitate precoce legată de tratament.

Riscul relativ (IÎ 95%) de BGcG şi MLT în urma tratamentului cu G-CSF după

transplantul de măduvă osoasă (MO) Publicare Perioada N BGcG acută, BGcG MLT

studiului de gradul cronică II-IV a

Meta-analiză 1986-2001 1198 1,08 1,02 0,70

(2003) (0,87, 1,33) (0,82, (0,38, 1,31) 1,26) b Studiu 1992-2002 1789 1,33 1,29 1,73

retrospectiv (1,08, 1,64) (1,02, (1,30, 2,32) european (2004) 1,61) b Studiu 1995-2000 2110 1,1,10 1,26

retrospectiv (0,86, 1,42) (0,86, (0,95, 1,67) internaţional 1,39) (2006) aAnaliza include studii care implică transplantul de măduvă osoasă (MO) în timpul acestei perioade; unele studii au utilizat GM-CSF b Analiza include pacienţi cărora li s-a efectuat transplant de MO în timpul acestei perioade

Utilizarea filgrastimului pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali, înainte de transplantul de

CPSP alogene

La donatorii normali, o doză de 10 micrograme/kg şi zi administrată subcutanat, timp de 4-5 zile

consecutiv, permite recoltarea a ≥ 4 x 106 celule CD34+/kg de greutate corporală (GC) a primitorului, la majoritatea donatorilor, după două leucafereze.

Utilizarea filgrastimului la pacienți copii sau adulţi cu NCS (neutropenie congenitală, ciclică şi

idiopatică, severă) induce o creştere susţinută a numărului absolut de neutrofile în sângele periferic şi o scădere a infecţiilor şi evenimentelor legate de acestea.

Utilizarea filgrastimului la pacienţii cu infecţie cu HIV menţine numărul normal de neutrofile pentru

a permite administrarea dozelor corespunzătoare de medicamente antivirale şi/sau a altei medicații

mielosupresive. Nu există dovezi privind faptul că pacienţii cu infecţie cu HIV, trataţi cu filgrastim, ar prezenta o creştere a replicării HIV.

Ca şi în cazul altor factori de creştere hematopoietici, G-CSF a prezentat in vitro proprietăţi

stimulatoare la nivelul celulelor endoteliale umane.

În urma administrării subcutanate a dozelor recomandate, concentraţiile serice s-au menţinut peste 10

ng/ml timp de 8-16 ore.

Volumul de distribuţie în sânge este de aproximativ 150 ml/kg.

Clearance-ul filgrastimului s-a dovedit a urmări primul profil farmacocinetic atât după administrarea

subcutanată, cât și după administrarea intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al filgrastimului este de aproximativ 3,5 ore, cu o rată a clearance-ului de aproximativ 0,6 ml/ min şi kg. În urma administrării Accofil în perfuzie continuă pe o perioadă de până la 28 zile la pacienţi în recuperare în urma transplantului autolog de măduvă osoasă nu au existat dovezi de acumulare a medicamentului, iar timpul de înjumătăţire prin eliminare a avut valori comparabile.

Există o corelaţie liniară pozitivă între doză şi concentraţia serică de filgrastim, administrat fie

intravenos, fie subcutanat.

Filgrastim a fost studiat în studii de toxicitate după doze repetate cu durata de până la 1 an, care au

demonstrat modificări care pot fi atribuite acțiunilor farmacologice așteptate, inclusiv creșterea numărului de leucocite, hiperplazia mieloidă în măduva osoasă, granulopoieza extramedulară și splenomegalia. Toate aceste modificări s-au rezolvat după întreruperea tratamentului.

Efectele filgrastimului asupra dezvoltării prenatale au fost studiate la șobolani și iepuri.

Administrarea intravenoasă (80 µg/kg/zi) de filgrastim la iepuri în perioada de organogeneză a

provocat toxicitate maternă, a crescut numărul de avorturi spontane și pierderi post-implantare, și s-a observat scăderea numărului mediu de pui născuți vii, precum și a greutății fetale la naștere.

Pe baza datelor raportate pentru alt medicament care conține filgrastim similar cu Accofil, au fost

observate constatări similare plus un număr crescut de malformații fetale la doza de 100 µg/kg/zi, o doză cu toxicitate maternă care a corespuns unei expuneri sistemice de circa aproximativ 50-90 de ori mai mare decât expunerile observate la pacienții tratați cu doza clinică de 5 µg/kg/zi. Doza fără reacții adverse de toxicitate embriofetală observate în acest studiu a fost de 10 µg/kg/zi, ceea ce a corespuns unei expuneri sistemice de aproximativ 3-5 ori mai mare decât expunerile observate la pacienții tratați cu doza clinică.

La femelele de șobolan gestante, nu s-a observat toxicitatea maternă sau fetală la doze de până la

575 µg/kg/zi. Puii femelelor cărora li s-a administrat filgrastim în perioada perinatală și de lactație au prezentat o întârziere a diferențierii externe și retard de creștere (≥20 µg/kg/zi), precum și o rată de supraviețuire ușor scăzută (100 µg/kg/zi).

Nu s-au observat efecte asupra fertilității la șobolani masculi şi femele.

Acid acetic glacial

Hidroxid de sodiu

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile.

Accofil nu trebuie diluat cu soluţii de clorură de sodiu.

Filgrastim diluat poate fi adsorbit pe materiale din sticlă sau din plastic.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct.

6.6.

3 ani.

A se păstra la frigider (2 ℃-8 ℃). A nu se congela.

Expunerea accidentală unică la temperaturi de congelare nu afectează în mod negativ stabilitatea

Accofil. Dacă expunerea a fost mai lungă de 48 ore sau soluţia a fost congelată mai mult de o singură

dată, Accofil NU trebuie utilizat.

În perioada de valabilitate şi în scopul utilizării în ambulator, pacientul poate scoate medicamentul

din frigider şi lăsa la temperatura camerei (dar nu peste 25°C), o singură dată pentru maxim 15 zile.

La sfârşitul acestei perioade, medicamentul nu trebuie pus înapoi în frigider şi trebuie eliminat.

A se păstra seringa în cutie, pentru a fi protejată de lumină.

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei în timpul utilizării, diluată pentru perfuzie, a fost demonstrată

timp de 30 ore, la 25 ℃ ± 2 °C. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat.

Dacă nu este utilizat imediat, condiţiile şi perioada de păstrare în timpul utilizării sunt

responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu ar trebui să depăşească 30 ore la 25 ℃ ± 2 °C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

Seringi din sticlă de tip I cu ac din oţel inoxidabil montat permanent în vârf şi marcate pe rezervor

diviziuni de 1/40, începând cu 0,1 ml, până la capacitatea de 1 ml. Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (vezi pct. 4.4). Fiecare seringă preumplută conţine 0,73 ml de soluţie.

Fiecare ambalaj conţine una, trei, cinci, șapte sau zece seringi preumplute, cu sau fără apărătoare de

siguranță pentru ac, și tampon (tampoane) impregnat(e) cu alcool. Ambalajele fără blistere sunt pentru seringile fără apărătoare de siguranță pentru ac. Ambalajele cu blistere sunt pentru seringi individuale cu apărătoare de siguranță pentru ac gata fixată.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Dacă este necesar, Accofil poate fi diluat cu soluţie de glucoză 5%. Nu se recomandă sub nicio

formă diluarea la o concentraţie finală mai mică de 0,2 MU (2 μg) pe ml.

Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără

particule. Nu agitaţi seringa preumplută.

Pentru pacienţii cărora li se administrează filgrastim diluat la concentraţii < 1,5 MU (15 μg) pe ml,

trebuie adăugată albumină serică umană (ASU) până la o concentraţie finală de 2 mg/ml. Exemplu:

La un volum final de injectare de 20 ml, dozele totale de filgrastim mai mici de 30 MU (300 μg)

trebuie administrate cu adăugarea a 0,2 ml de soluţie de albumină serică umană 200 mg/ml (20%).

Accofil nu conţine niciun agent de conservare. Având în vedere existenţa unui posibil risc de

contaminare cu microbi, seringile preumplute Accofil sunt de unică folosinţă.

Atunci când este diluat cu soluţie de glucoză 5%, Accofil este compatibil cu sticla şi cu o varietate de

materiale plastice, incluzând PVC, poliolefină (un copolimer al polipropilenei şi polietilenei) şi polipropilenă.

Apărătoarea de siguranţă pentru ac acoperă acul după injectare, pentru a preveni leziunile prin

înţeparea cu acul. Aceasta nu afectează funcţionarea normală a seringii. Apăsați tija pistonului și apăsați ferm la finalul injecției pentru a vă asigura că ați încheiat golirea seringii. Țineți bine pielea până la finalul injecției. Țineți seringa nemișcată și ridicați încet degetul mare de pe capul tijei pistonului. Tija pistonului se va deplasa în sus odată cu degetul mare, iar arcul va retrage acul din locul înțepăturii în apărătoarea de siguranță pentru ac.

Utilizarea seringii preumplute fără apărătoare de siguranţă pentru ac

Administraţi doza conform protocolului standard.

Nu utilizați o seringă preumplută dacă a fost scăpată pe o suprafață dură.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona, Spania

EU/1/14/946/28

EU/1/14/946/29

EU/1/14/946/30

EU/1/14/946/31

EU/1/14/946/32

EU/1/14/946/33

EU/1/14/946/34

EU/1/14/946/35

EU/1/14/946/36

Data primei autorizări: 18.09.2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 12 iunie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu