ABIRATERONA TEVA 500mg comprimate filmate prospect medicament

Abirateronă Teva 500 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine abirateronă acetat 500 mg, echivalentul a 446,3 mg de abirateronă.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 85,5 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate galbene, oblongi, marcate cu 'A436” pe una dintre feţe.

Dimensiuni: aproximativ 19 mm x 8,2 mm.

Abirateronă Teva este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon pentru:

* tratamentul cancerului de prostată metastazat, sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer), cu risc crescut, recent diagnosticat la bărbaţii adulţi, în asociere cu terapie de deprivare androgenică (ADT, androgen deprivation therapy) (vezi pct. 5.1).

* tratamentul cancerului de prostată metastazat, rezistent la castrare (mCRPC, metastatic castration resistant prostate cancer) la bărbaţii adulţi asimptomatici sau uşor simptomatici, după eşecul terapiei de deprivare androgenică, la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.1).

* tratamentul mCRPC la bărbaţii adulţi a căror boală a progresat în timpul sau după administrarea unei scheme de chimioterapie pe bază de docetaxel.

Acest medicament trebuie să fie prescris de un profesionist din domeniul sănătății cu specializare adecvată.

Doza recomandată este de 1000 mg (două comprimate de 500 mg) în doză zilnică unică care nu trebuie administrată împreună cu alimente (vezi mai jos 'Mod de administrare”). Administrarea comprimatelor împreună cu alimente creşte expunerea sistemică la abirateronă (vezi pct. 4.5. și pct. 5.2).

Dozele de prednison şi prednisolon

Pentru mHSPC, Abirateronă Teva este utilizată în asociere cu 5 mg de prednison sau prednisolon zilnic.

Pentru mCPRC, Abirateronă Teva se utilizează în asociere cu 10 mg de prednison sau prednisolon zilnic.

La pacienţii la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, trebuie continuată castrarea farmacologică cu analogi ai hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH, luteinising hormone releasing hormone) în timpul tratamentului.

Nivelul seric al transaminazelor trebuie măsurat înainte de iniţierea tratamentului, la fiecare două săptămâni în primele trei luni de tratament şi, ulterior, lunar. Tensiunea arterială, concentraţiile serice de potasiu şi retenţia de lichide trebuie să fie monitorizate lunar. Cu toate acestea, pacienţii cu risc semnificativ de insuficiență cardiacă congestivă trebuie să fie monitorizaţi la fiecare 2 săptămâni în primelor trei luni de tratament şi apoi lunar.

La pacienţii cu hipopotasemie preexistentă sau la cei care dezvoltă hipopotasemie în timpul tratamentului cu Abirateronă Teva trebuie avută în vedere menţinerea concentraţiilor de potasiu ale pacientului la valori ≥ 4,0 mM.

La pacienţii care dezvoltă toxicităţi de grad ≥ 3 care includ hipertensiune arterială, hipopotasemie, edem şi alte toxicităţi non-mineralocorticoide, tratamentul trebuie să fie întrerupt şi vor fi aplicate măsurile medicale adecvate. Tratamentul cu Abirateronă Teva nu trebuie reluat decât după remiterea simptomelor de toxicitate la gradul 1 sau la nivelul iniţial.

În cazul în care se omite o doză zilnică fie de Abirateronă Teva, fie de prednison sau prednisolon, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obişnuită.

La pacienţii care dezvoltă toxicităţi hepatice în timpul tratamentului (creşteri ale valorilor alanin aminotransferazei [ALT] sau ale aspartat aminotransferazei [AST] de peste 5 ori limita superioară a valorilor normale [LSVN]), tratamentul trebuie întrerupt imediat (vezi pct. 4.4). Reluarea tratamentului după revenirea la nivelul iniţial al parametrilor funcţiei hepatice se poate efectua cu o doză redusă, de 500 mg (un comprimat) o dată pe zi. La pacienţii la care se reia tratamentul trebuie monitorizate valorile serice ale transaminazelor cel puţin la fiecare două săptămâni în primele trei luni şi apoi lunar. Dacă hepatotoxicitatea reapare la doză redusă de 500 mg zilnic, tratamentul trebuie întrerupt.

Dacă pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (valori ALT sau AST de 20 superioare față de LSVN), oricând pe parcursul tratamentului, se întrerupe tratamentul și pacienții nu vor mai fi repuși pe tratament.

Insuficiența hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară preexistentă, clasa Child-

Pugh A.

S-a dovedit că insuficienţa hepatică moderată (Clasa Child-Pugh B) creşte expunerea sistemică la abirateronă de aproximativ patru ori după dozelor unice orale de abirateronă acetat 1000 mg (vezi pct.

5.2). Nu există date cu privire la siguranţa şi eficacitatea clinică a dozelor multiple de abirateronă acetat la pacienţi cu insuficiență hepatică moderată sau severă (clasa Child-Pugh B sau C). Nu se poate anticipa ajustarea dozelor. La pacienţi cu insuficiență hepatică moderată trebuie evaluată cu atenţie utilizarea Abirateronă Teva, astfel încât beneficiile tratamentului să depăşească evident posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Abirateronă Teva nu trebuie să fie utilizat la pacienţi cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, nu există experienţă clinică la pacienţii cu cancer de prostată şi insuficiență renală severă. Se recomandă utilizarea cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Nu există utilizare relevantă pentru Abirateronă acetat la copii și adolescenți.

Abirateronă Teva se administrează pe cale orală.

Comprimatele trebuie administrate în doză unică, o dată pe zi, pe stomacul gol. Abirateronă Teva trebuie administrată la cel puţin două ore după masă şi nu trebuie consumate alimente cel puţin o oră după administrarea Abirateronă Teva. Comprimatele de Abirateronă Teva trebuie înghiţite întregi, cu apă.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Femei care sunt sau ar putea să fie potențial gravide (vezi pct. 4.6).

- Insuficiență hepatică severă [clasa Child-Pugh C (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2)].

- Abirateronă Teva împreună cu prednison sau prednisolon este contraindicat în combinaţie cu diclorură de radiu Ra-223.

Hipertensiunea arterială, hipopotasemia, retenţia de lichide şi insuficienţă cardiacă induse de excesul de mineralocorticoizi

Abirateronă Teva poate induce hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide (vezi pct.

4.8) ca urmare a creşterii nivelurilor de mineralocorticoizi prin inhibarea citocromului CYP17 (vezi pct. 5.1). Administrarea concomitentă a unui corticosteroid suprimă secreţia hormonului adrenocorticotrop (ACTH), determinând reducerea incidenţei şi a severităţii acestor reacţii adverse.

Tratamentul trebuie abordat cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni medicale ar putea fi agravate de creşterile tensiunii arteriale, ale hipopotasemiei (de exemplu, cei trataţi cu glicozide cardiace) sau de retenţia de lichide (de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă, angină pectorală severă sau instabilă, infarct miocardic recent sau aritmii ventriculare şi la cei cu insuficiență renală severă).

Abirateronă Teva trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare în antecedente.

Studiile de fază 3 efectuate cu abirateronă acetat au exclus pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, cu afecţiuni cardiace semnificative clinic, precum infarctul miocardic sau evenimentele trombotice arteriale din ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA (studiul 301) sau insuficienţă cardiacă clasa II până la IV (studiile 3011 și 302) sau cu valori ale fracţiei de ejecţie cardiacă < 50%. Din studiile 3011 şi 302 au fost excluşi pacienţii cu fibrilaţie atrială sau cu alte aritmii cardiace care necesită tratament medical.

Nu a fost stabilită siguranţa utilizării la pacienţi cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) < 50% sau cu insuficienţă cardiacă clasa NYHA III sau IV (în studiul 301) sau cu insuficienţă cardiacă clasa NYHA II până la IV (în studiile 3011 și 302) (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Înainte de a iniţia tratamentul la pacienţi cu risc semnificativ de insuficiență cardiacă congestivă (adică cu istoric de insuficiență cardiacă, hipertensiune arterială necontrolată terapeutic sau evenimente cardiace precum boala cardiacă ischemică), trebuie luată în considerare evaluarea funcţiei cardiace (adică ecocardiogramă). Înaintea tratamentului cu Abirateronă Teva, insuficienţa cardiacă trebuie să fie tratată şi funcţia cardiacă optimizată. Trebuie corectate şi controlate terapeutic hipertensiunea arterială, hipopotasemia şi retenţia de lichide. Pe parcursul tratamentului, tensiunea arterială, potasemia, retenţia de lichide (creşterea în greutate, edemul periferic) şi alte semne şi simptome de insuficiență cardiacă congestivă trebuie monitorizate la fiecare 2 săptămâni timp de 3 luni, și apoi lunar, iar orice modificări anormale trebuie corectate. La pacienţii la care a apărut hipopotasemie în asociere cu tratamentul cu abirateronă acetat s-a observat prelungirea intervalului QT. Evaluați funcţia cardiacă după manifestările clinice , începeți monitorizarea adecvată , luând în considerare întreruperea acestui tratament dacă există o scădere semnificativă clinic a funcției cardiace (vezi pct.

4.2).

Hepatotoxicitate şi insuficiență hepatică

În studiile clinice controlate au apărut creşteri semnificative ale enzimelor hepatice care au condus la întreruperea tratamentului sau modificarea dozei (vezi pct. 4.8). Nivelurile transaminazelor serice trebuie măsurate înaintea de începerea tratamentului, la fiecare două săptămâni în primele trei luni de tratament şi apoi lunar. Dacă apar semne sau simptome clinice sugestive pentru hepatotoxicitate, trebuie măsurate imediat concentraţiile serice ale transaminazelor. Dacă, în orice moment, ALT sau

AST cresc la valori mai mari de 5 ori decât LSVN, tratamentul trebuie oprit imediat şi funcţia hepatică monitorizată îndeaproape. Tratamentul se poate relua numai după revenirea la valorile iniţiale ale parametrilor hepatici şi numai la o doză redusă (vezi pct. 4.2).

Dacă, oricând în timpul tratamentului, pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (valori ALT sau AST de 20 ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie oprit şi pacienții nu vor mai relua tratamentul.

Pacienţii cu hepatită virală activă sau simptomatică au fost excluşi din studiile clinice; astfel că nu există date care să susţină utilizarea abirateronei acetat la aceste grupe de pacienţi.

Nu există date cu privire la siguranţa şi eficacitatea clinică la doze multiple de abirateronă acetat la pacienţi cu insuficiență hepatică moderată sau severă (clasa Child-Pugh B sau C). La pacienţii cu insuficiență hepatică moderată trebuie evaluată cu atenţie utilizarea Abirateronă Teva, astfel încât beneficiile tratamentului să depăşească evident posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Abirateronă

Teva nu trebuie utilizată la pacienţi cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de insuficiență hepatică acută şi hepatită fulminantă, unele dintre acestea cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).

Întreruperea corticoterapiei şi gestionarea situaţiilor de stres

Se recomandă prudenţă şi monitorizarea pentru apariţia insuficienţei corticosuprarenale la pacienţii la care se întrerupe tratamentul cu prednison sau prednisolon. Dacă se continuă administrarea

Abirateronă Teva după întreruperea corticoterapiei, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de exces de hormoni mineralocorticoizi (vezi informațiile de mai sus).

În cazul pacienţilor trataţi cu prednison sau prednisolon expuşi unor situaţii de stres neobişnuite, poate fi indicată o creştere a dozei de corticosteroizi înainte, în timpul şi după situaţia stresantă.

Densitatea osoasă

La bărbaţi cu neoplasm de prostată în stadiu avansat, metastazat, poate să apară scăderea densităţii osoase. Utilizarea Abirateronă Teva în asociere cu un glucocorticoid poate accentua acest efect.

Utilizarea anterioară de ketoconazol

La pacienţi trataţi anterior cu ketoconazol pentru cancer de prostată pot fi anticipate rate de răspuns la tratament mai mici.

Utilizarea glucocorticoizilor poate determina hiperglicemie, prin urmare, glicemia trebuie măsurată frecvent la pacienţi cu diabet zaharat.

Au fost raportate cazuri de hipoglicemie când s-a administrat abirateronă acetat în asociere cu prednison/prednisolon la pacienți cu diabet zaharat preexistent în tratament cu pioglitazonă sau repaglinidă (vezi pct. 4.5); prin urmare, glicemia trebuie monitorizată la pacienții cu diabet zaharat.

Utilizarea în asociere cu chimioterapia

Siguranţa şi eficacitatea utilizării concomitente de abirateronă acetat și chimioterapie citotoxică nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1).

Riscuri posibile

La bărbaţi cu neoplasm de prostată metastazat , inclusiv la cei care urmează tratament cu Abirateronă

Teva, poate să apără anemia şi disfuncțiile sexuale.

La pacienţii trataţi cu abirateronă acetat au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză.

Majoritatea cazurilor au apărut în primele 6 luni de tratament şi s-au remis după întreruperea tratamentului cu abirateronă acetat. Se recomandă prudenţă la pacienţi trataţi concomitent cu medicamente cunoscute ca fiind asociate cu miopatie/rabdomioliză.

În timpul tratamentului trebuie evitată administrarea de inductori puternici ai CYP3A4, cu excepţia cazului în care nu există alternativă terapeutică, din cauza riscului de creştere a expunerii la abirateronă (vezi pct. 4.5).

Tratamentul cu abirateronă şi prednison/prednisolon în asociere cu Ra-223 este contraindicat (vezi pct.

4.3) din cauza riscului crescut de fracturi şi a tendinţei de creştere a mortalităţii în rândul pacienţilor cu neoplasm de prostată asimptomatic sau uşor simptomatic, după cum s-a observat în studiile clinice.

Este recomandat ca tratamentul ulterior cu Ra-223 să nu fie iniţiat cel puţin 5 zile de la ultima administrare a Abirateronă Teva în asociere cu prednison/prednisolon.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per fiecare doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Administrarea împreună cu alimentele creşte semnificativ nivelul de absorbţie al abirateronei.

Eficacitatea şi siguranţa în contextul administrării împreună cu alimente nu au fost stabilite, prin urmare, acest medicament nu trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Potenţialul altor medicamente de a influenţa expunerile la abirateronă

Într-un studiu clinic privind interacţiunile farmacocinetice la subiecţi sănătoşi trataţi anterior cu rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, administrată în doză de 600 mg zilnic timp de 6 zile, urmată de abirateronă acetat în doză unică de 1000 mg, valoarea plasmatică medie a ASC∞ pentru abirateronă a scăzut cu 55%.

În timpul tratamentului trebuie evitată utilizarea inductorilor puternici ai CYP3A4 (adică fenitoină, carbamazepină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, fenobarbital, sunătoare [Hypericum perforatum]), cu excepţia cazului în care nu există alternativă terapeutică.

În cadrul unui studiu clinic separat privind interacţiunile farmacocinetice la subiecţi sănătoşi, administrarea simultană cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii abirateronei.

Potenţialul abirateronei de a influenţa expunerile la alte medicamente

Abiraterona este un inhibitor al enzimelor hepatice CYP2D6 şi CYP2C8 cu rol în metabolizarea medicamentelor. Într-un studiu pentru determinarea efectelor abirateronei acetat (în asociere cu prednison) asupra unei doze unice de dextrometorfan, un substrat pentru CYP2D6, expunerea sistemică (ASC) la dextrometorfan a crescut de aproximativ 2,9 ori. Valorile ASC24 pentru dextrorfan, metabolitul activ al dextrometorfanului, au crescut cu aproximativ 33%.

Se recomandă prudenţă la administrarea în asociere cu medicamente care sunt activate de către sau metabolizate de către CYP2D6, în special medicamente care au indice terapeutic îngust. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate de

CYP2D6. Exemple de medicamente care sunt metabolizate de CYP2D6 includ metoprolol, propranolol, desipramină, venlafaxină, haloperidol, risperidonă, propafenonă, flecainidă, codeină, oxicodonă şi tramadol (ultimele trei medicamente necesitând CYP2D6 pentru a forma metaboliţii lor activi cu efect analgezic).

Într-un studiu privind interacţiunile dintre medicamente cu medicamentele substrat pentru CYP2C8, efectuat la subiecţi sănătoşi, valoarea ASC a pioglitazonei a crescut cu 46% şi valorile ASC pentru M-

III şi M-IV, metaboliţii activi ai pioglitazonei, au scăzut fiecare cu 10% când pioglitazona a fost administrată împreună cu o doză unică de abirateronă acetat de 1000 mg. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele de toxicitate asociate unui substrat CYP2C8 cu indice terapeutic îngust, în cazul în care acesta se utilizează concomitent. Exemple de medicamente metabolizate de CYP2C8 includ pioglitazona şi repaglinida (vezi pct. 4.4).

In vitro, s-a demonstrat că metaboliţii principali abirateronă sulfat şi N-oxidul abirateronei sulfat inhibă transportorul de recaptare hepatică OATP1B1 şi, în consecință, pot creşte concentraţiile medicamentelor eliminate pe calea OATP1B1. Nu sunt disponibile date clinice care să confirme interacţiunea pe baza transportorului.

Utilizarea în asociere cu medicamente care prelungesc intervalul QT

Deoarece tratamentul de deprivare androgenică poate prelungi intervalul QT, se recomandă prudență la administrarea Abirateronă Teva cu medicamente al căror efect de prelungire a intervalului QT este cunoscut sau cu medicamente ce pot induce torsada vârfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină, disopiramidă) sau din clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilidă) sau metadonă, moxifloxacină, antipsihotice etc.

Utilizarea în asociere cu spironolactonă

Spironolactona se leagă de receptorul androgenic şi poate creşte valorile antigenului specific al prostatei (PSA). Nu se recomandă utilizarea acesteia în asociere cu Abirateronă Teva (vezi pct. 5.1).

Femeile de vârstă fertilă

Nu există date la om privind utilizarea abirateronei acetat în timpul sarcinii şi acest medicament nu este destinat utilizării la femei cu potenţial fertil.

Contracepţia la persoanele de sex masculin şi feminin

Nu se cunoaşte dacă abiraterona sau metaboliţii acesteia sunt prezenţi în lichidul seminal. Este necesară folosirea prezervativului dacă pacientul are contact sexual cu o femeie gravidă. În cazul în care are contact sexual cu o femeie cu potenţial fertil, pacientul trebuie să utilizeze prezervativul împreună cu o altă metodă eficace de contracepție. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Abirateronă Teva nu este destinat utilizării la femei şi este contraindicat femeilor care sunt sau ar putea fi gravide (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Abirateronă Teva nu este destinat utilizării la femei.

Abirateronă acetat a avut efecte asupra fertilităţii la masculi şi femele de şobolani, dar aceste efecte au fost complet reversibile (vezi pct. 5.3).

Abirateronă Teva nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În cadrul unei analize a reacţiilor adverse din toate studiile compozite de fază 3 cu abirateronă acetat, reacţiile adverse observate la ≥10% dintre pacienţi au fost edeme periferice, hipopotasemie, hipertensiune arterială, infecţii de tractului urinar şi creşterea valorilor alaninaminotransferazei şi/sau aspartataminotransferazei. Alte reacţii adverse importante includ tulburările cardiace, hepatotoxicitate, fracturi şi alveolită alergică.

Abirateronă acetat poate induce hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide, care constituie o consecinţă farmacodinamică a mecanismului său de acţiune. În studiile de fază 3, reacţiile adverse de tip mineralocorticoid anticipate au fost mai frecvent observate la pacienţi trataţi cu abirateronă acetat decât la cei care au primit placebo: hipopotasemie 18% comparativ cu 8%, hipertensiune arterială 22% comparativ cu 16% şi retenţie de lichide (edeme periferice) 23% comparativ cu 17%. La pacienţii trataţi cu abirateronă acetat faţă de cei trataţi cu placebo:

hipopotasemia de gradele 3 şi 4 CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events, Criterii de terminologie comună pentru reacțiile adverse) (versiunea 4.0) a fost observată la 6% comparativ cu 1%, hipertensiune arterială de gradele 3 şi 4 CTCAE (versiunea 4.0) a fost observată la 7% comparativ cu 5% dintre pacienţi, iar retenţia de lichide (edeme periferice) de gradele 3 şi şi 4 CTCAE a fost observată la 1% şi, respectiv, 1% dintre pacienţi. În general, efectele mineralocorticoide adverse au fost gestionate medical cu succes. Utilizarea concomitentă a unui corticosteroid reduce incidenţa şi severitatea acestor reacţii adverse (vezi pct. 4.4).

În studiile efectuate la pacienţi cu cancer de prostată în stadiu avansat, metastazat, care utilizau un analog al LHRH sau care au fost trataţi anterior prin orhiectomie, abirateronă acetat a fost administrată în doză de 1000 mg zilnic în asociere cu prednison sau prednisolon în doză mică ( 5 mg sau 10mg pe zi, în funcţie de indicaţie).

Reacţiile adverse observate în aceste studii clinice şi pe parcursul experienţei după punerea pe piaţă sunt enumerate mai jos pe categorii de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţiile adverse identificate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă

Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse şi frecvenţa acestora

Infecții și infestări foarte frecvente: infecţii de tract urinar frecvente: sepsis

Tulburări ale sistemului imunitar cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice

Tulburări endocrine mai puţin frecvente: insuficienţă suprarenală

Tulburări metabolice și de nutriție foarte frecvente: hipopotasemie frecvente: hipertrigliceridemie

Tulburări cardiace frecvente: insuficienţă cardiacă*, angină pectorală, fibrilaţie atrială, tahicardie mai puțin frecvente: alte tipuri de aritmie cu frecvenţă necunoscută: infarct miocardic, prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5)

Tulburări vasculare foarte frecvente: hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi rare: alveolită alergicăa mediastinale

Tulburări gastrointestinale foarte frecvente: diaree frecvente: dispepsie

Tulburări hepatobiliare foarte frecvente: creşterea valorilor alaninaminotransferazei și/sau creşterea valorilor aspartataminotransferazeib rare: hepatită fulminantă, insuficienţă hepatică acută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului frecvente: erupţii cutanate tranzitorii subcutanat

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului mai puţin frecvente: miopatie, rabdomioliză conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor urinare frecvente: hematurie

Tulburări generale şi la nivelul locului de foarte frecvente: edeme periferice administrare

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii frecvente: fracturi** procedurale

* Insuficienţa cardiacă include , de asemenea, insuficiență cardiacă congestivă, disfuncţie ventriculară stângă şi fracţie de ejecţie scăzută

** Fracturile includ osteoporoză și toate tipurile de fracturi cu excepţia fracturilor de os patologic a Raportări spontane din experienţa de după punerea pe piaţă b Creșterea valorilor alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei include creșterea ALT, creșterea AST și funcție hepatică anormală.

La pacienţi trataţi cu abirateronă acetat au apărut următoarele reacţii adverse de gradul 3 conform

CTCAE (versiunea 4.0) : hipopotasemie (5%), infecţii la nivelul tractului urinar (2%), creşterea valorilor alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei (4%), hipertensiune arterială (6%), fracturi (2%); edeme periferice, insuficienţă cardiacă şi fibrilaţie atrială, fiecare câte 1%.

Hipertrigliceridemia și angina pectorală de gradul 3 conform CTCAE (versiunea 4.0) au fost înregistrate la < 1% dintre pacienţi. Evenimentele de grad 4 CTCAE (versiunea 4.0) de infecţie de tract urinar, creşterea alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei, hipopotasemie, insuficienţă cardiacă, fibrilaţie atrială şi fracturi au survenit la < 1% dintre pacienţi.

S-a observat o incidență mai mare a hipertensiunii arteriale și a hipopotasemiei în rândul populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011). Hipertensiunea arterială a fost raportată la 36,7% din pacienții sensibili la terapie hormonală (studiul 3011) comparativ cu 11,8% și 20,2% în studiul 301 şi, respectiv, 302. Hipopotasemia a fost observată la 20,4% dintre pacienţi sensibili la terapie hormonală (studiul 3011) comparativ cu 19,2% și 14,9% în studiul 301 şi, respectiv, 302.

Incidența și severitatea evenimentelor adverse au fost mai mari în subgrupul de pacienți cu status de performanță ECOG 2 la momentul inițial și, de asemenea, în cazul pacienților vârstnici (≥75 de ani).

Din cele 3 studii de fază 3 au fost excluşi pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, afecţiuni cardiace clinic semnificative dovedite prin infarct miocardic sau evenimente trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angină pectorală severă sau instabilă sau insuficienţă cardiacă clasa III sau

IV clasificarea NYHA (studiul 301) sau insuficienţă cardiacă clasa II până la IV clasificarea NYHA (studiile 3011 și 302) sau cu fracţie de ejecţie cardiacă < 50%. Toţi pacienţii înrolaţi (atât cei din grupul cu substanţă activă, cât şi cei din grupul cu placebo) au fost trataţi concomitent cu terapie de deprivare androgenică constând preponderent în utilizarea de analogi ai LHRH, care a fost asociată cu diabet zaharat, infarct miocardic, accident vascular cerebral şi moarte cardiacă subită. Incidenţa reacţiilor adverse cardiovasculare în cadrul studiilor de fază 3, la pacienţi care au utilizat abirateronă acetat comparativ cu pacienții care au utilizat placebo a fost următoarea: fibrilaţie atrială 2,6% vs 2,0%, tahicardie 1,9% vs. 1,0%, angină pectorală 1,7% vs. 0,8%, insuficienţă cardiacă 0,7% vs. 0,2%, şi aritmii cardiace 0,7% vs. 0,5%.

La pacienţii trataţi cu abirateronă acetat au fost raportate cazuri de toxicitate hepatică manifestată prin valori crescute ale ALT, AST şi ale bilirubinei totale. În toate studiile de fază 3, cazurile de hepatotoxicitate de grad 3 şi 4 (adică creşteri ale ALT sau AST > 5 x LSVN sau creşteri ale bilirubinei > 1,5 x LSVN) au fost raportate la aproximativ 6% dintre pacienţii care au primit abirateronă acetat, de regulă în primele 3 luni după iniţierea tratamentului. În studiul 3011, hepatotoxicitatea de grad 3 sau 4 a fost observată la 8,4% dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat. La zece pacienţi care au primit abirateronă acetat s-a întrerupt tratamentul din cauza hepatotoxicității; doi au prezentat hepatotoxicitate de grad 2, șase au prezentat hepatotoxicitate de grad 3 şi doi au avut hepatotoxicitate de grad 4. Niciun pacient nu a decedat prin hepatotoxicitate în studiul 3011. În studiile clinice de fază 3, pacienţii cu valori iniţial crescute ale ALT sau AST au fost mult mai predispuși la creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice comparativ cu pacienţii cu valori normale la momentul iniţial.

Când s-au observate creşteri ale valorilor ALT sau AST > 5 x LSVN sau creşteri ale bilirubinei > 3 x

LSVN, tratamentul cu abirateronă acetat a fost întrerupt sau oprit. În două cazuri s-au produs creşteri semnificative ale analizelor hepatice (vezi pct. 4.4). Aceşti doi pacienţi cu funcţie hepatică iniţială normală au prezentat creşteri ale ALT sau AST de 15 până la 40 x LSVN şi creşteri ale bilirubinei de 2 până la 6 x LSVN. După întreruperea tratamentului, analizele hepatice s-au normalizat la ambii pacienţi şi la un pacient s-a reluat tratamentul fără reapariţia acestor creşteri. În studiul 302 au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale ALT sau AST la 35 (6,5%) din pacienţii trataţi cu abirateronă acetat. Creşterile aminotransferazelor s-au remis în toate cazurile cu excepţia a 3 pacienţi (2 cu noi metastaze hepatice multiple şi 1 cu creşterea valorii AST la aproximativ 3 săptămâni după administrarea ultimei doze de abirateronă acetat). În studiile clinice de fază 3, întreruperile tratamentului din cauza creşterii valorilor ALT şi AST sau a disfuncției hepatice au fost raportate la 1,1% din pacienţii trataţi cu abirateronă acetat şi la 0,6% din pacienţii care au administrat placebo; nu s-au raportat decese cauzate de evenimentele de hepatotoxicitate.

Riscul de hepatotoxicitate a fost diminuat în cadrul studiilor clinice prin excluderea pacienţilor cu hepatită sau modificări semnificative ale abnalizelor hepatice la momentul înrolării. Din studiul 3011 au fost excluși pacienții cu valori inițiale ale ALT şi AST > 2,5 x LSVN și ale bilirubinei > 1,5 x

LSVN sau cei cu hepatită virală activă sau simptomatică sau cu boală hepatică cronică, precum şi pacienţii cu ascită sau hemoragie secundară disfuncției hepatice. Din studiul 301 au fost excluşi pacienţii cu valori iniţiale ale ALT şi AST ≥ 2,5 x LSVN în absenţa metastazelor hepatice şi > 5 x

LSVN în prezenţa metastazelor hepatice. În studiul 302, nu au fost eligibili pentru participare pacienţii cu metastaze hepatice, iar pacienţii cu valori ALT şi AST iniţiale ≥ 2,5 x LSVN au fost excluşi.

Prezența analizelor hepatice modificate la pacienţi care au participat la studii clinice a fost strict controlată prin solicitarea întreruperii tratamentului și permiterea reluării acestuia numai după revenirea la valorile iniţiale ale analizelor hepatice (vezi pct. 4.2). Tratamentul nu a fost reluat la pacienţi cu creşteri ale ALT sau AST > 20 x LSVN. Siguranţa reluării tratamentului la astfel de pacienţi nu este cunoscută. Mecanismul care determină apariţia hepatotoxicităţii nu este elucidat.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail : adr@anm.ro

Website : www.anm.ro

Experienţa în ceea ce priveşte cazurile de supradozaj cu abirateronă acetat la om este limitată.

Nu există un antidot specific. În eventualitatea unui supradozaj, administrarea trebuie întreruptă şi instituite măsuri de susţinere generale, inclusiv monitorizarea pentru apariţia aritmiilor, hipopotasemiei şi a semnelor şi simptomelor retenţiei de lichide. De asemenea, trebuie evaluată funcţia hepatică.

Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, alţi antagonişti hormonali şi agenţi înrudiţi, cod ATC:

L02BX03

Abiraterona acetat este convertită in vivo la abirateronă, un inhibitor al biosintezei androgenilor. În mod specific, abiraterona inhibă selectiv enzima 17α-hidroxilază/C17,20-liază (CYP17). Această enzimă este exprimată în, şi este necesară pentru, biosinteza hormonilor androgeni în ţesuturile testiculare, suprarenale şi tumorale de la nivelul prostatei. CYP17 catalizează conversia pregnenolonei şi progesteronului la precursori ai testosteronului, DHEA şi, respectiv, androstenedionă, prin 17α-hidroxilarea şi clivarea legăturii C17,20. Inhibarea CYP17 determină totodată creşterea producţiei de mineralocorticoizi de către glandele suprarenale (vezi pct. 4.4).

Carcinoamele de prostată sensibile la androgeni răspund la tratamentele care scad nivelurile hormonilor androgeni. Terapiile de deprivare androgenică, cum este tratamentul cu analogi ai LHRH sau orhiectomia, reduc producţia testiculară de androgen, dar nu influenţează producţia de androgeni a glandelor suprarenale sau de la nivelul tumorii. Tratamentul cu abirateronă acetat scade concentraţiile serice de testosteron până la niveluri nedetectabile (folosind teste de uz general), atunci când se administrează în asociere cu analogi ai LHRH (sau cu orhiectomie).

Abiraterona acetat scade concentraţiile serice ale testosteronului şi ale celorlalți androgeni până la niveluri mai mici decât cele obţinute prin administrarea de analogi ai LHRH în monoterapie sau prin orhiectomie. Acest efect rezultă din inhibarea selectivă a enzimei CYP17 necesară pentru biosinteza de androgeni. PSA reprezintă un biomarker la pacienţii cu cancer de prostată. În cadrul unui studiu clinic de fază 3 la pacienţi la care chimioterapia anterioară cu taxani a eşuat, 38% dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat au înregistrat o scădere cu cel puțin 50% din valoarea iniţială a nivelurilor

PSA comparativ cu 10% dintre pacienţii cu administrare de placebo.

Eficacitatea a fost stabilită în trei studii clinice de fază 3, randomizate, controlate cu placebo, multicentrice (studiile 3011, 302 şi 301) efectuate la pacienţi cu mHSPC și mCRPC. Studiul 3011 a înrolat pacienți recent diagnosticați (în interval de 3 luni faţă de randomizare) cu mHSPC, care prezentau factori de prognostic cu risc crescut. Prognosticul cu risc crescut a fost definit prin prezenţa a cel puțin 2 dintre următorii 3 factori de risc: (1) scor Gleason ≥ 8; (2) prezența a 3 sau mai multe leziuni pe scintigrafia osoasă; (3) prezența unei metastaze viscerale cuantificabile (se exclud ganglionii limfatici afectați). În brațul cu tratament activ, abiraterona acetat a fost administrată în doză de 1000 mg zilnic în asociere cu prednison în doză mică de 5 mg o dată pe zi în completare la ADT (agonist al

LHRH sau orhiectomie), ca tratament standard. Pacienții din braţul de control au primit ADT și placebo corespunzător abirateronei acetat şi prednisonului. Studiul 302 a înrolat pacienţi naivi la docetaxel, în timp ce studiul 301 a inclus pacienţi care au primit anterior docetaxel. Pacienţii urmau tratament cu un analog al LHRH sau au fost trataţi anterior prin orhiectomie. În braţul de tratament activ, abiraterona acetat a fost administrată în doze de 1000 mg zilnic în asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon, de 5 mg de două ori pe zi. Pacienţii din braţul de control au primit placebo şi prednison sau prednisolon în doză de 5 mg de două ori pe zi.

Modificările concentraţiei serice de PSA, evaluate independent, nu constituie întotdeauna un factor predictiv al beneficiului clinic. Prin urmare, în toate studiile s-a recomandat ca pacienţii să continue tratamentul cu medicamentele alocate în studiu până la întrunirea criteriilor de întrerupere a tratamentului, după cum este menţionat mai jos pentru fiecare studiu.

Utilizarea spironolactonei nu a fost permisă în niciunul dintre studii, deoarece spironolactona se leagă de receptorul androgenic şi poate creşte valorile PSA.

Studiul 3011 (pacienți diagnosticați recent cu mHSPC cu risc înalt)

În studiul 3011, (n=1199) vârsta mediană a pacienţilor înrolaţi a fost de 67 de ani. Numărul de pacienţi trataţi cu abirateronă, în funcţie de rasă, a fost de 832 caucazieni (69,4%), 246 asiatici (20,5%), 25 de rasă negroidă sau afro-americani (2,1%), 80 (6,7%) de altă rasă, 13 (1,1%) de rasă necunoscută/neraportată şi 3 (0,3%) amerindieni sau nativi din Alaska. Statusul de performanță ECOG a fost de 0 sau 1 pentru 97% dintre pacienți. Pacienții cu metastaze cerebrale diagnosticate, hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, boală cardiacă semnificativă sau insuficiență cardiacă clasele II-IV clasificarea NYHA au fost excluşi din studiu. Pacienţii tratați anterior farmacologic, cu radioterapie sau tratament chirurgical pentru cancerul de prostată cu metastaze au fost excluşi din studiu, cu excepţia celor la care se administrase ADT până la 3 luni sau 1 cură de radioterapie paliativă sau tratament chirurgical pentru tratarea simptomelor cauzate de boala metastatică. Criteriile finale co-principale de evaluare a eficacității au fost supravieţuirea globală (SG) şi supravieţuirea fără semne de progresie radiologică (SFPr). Scorul median pentru durere la momentul inițial, măsurat cu ajutorul formularului simplificat al Inventarului Succint pentru Durere (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-

SF) a fost 2, atât în grupul cu tratament activ, cât și în grupul cu placebo. Pe lângă evaluarea pe baza criteriilor co-principale, beneficiul a fost evaluat și pe baza intervalului de timp până la producerea evenimentului asociat sistemului osos (SRE, skeletal-related event), al intervalului de timp până la inițierea terapiei ulterioare pentru cancerul de prostată, al intervalului de timp până la iniţierea chimioterapiei, al intervalului de timp până la progresia durerii și al intervalului de timp până la creșterea valorilor PSA. Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii, revocarea consimțământului, apariţia toxicităţilor nesatisfăcătoare sau până la deces.

Supravieţuirea fără progresie radiologică a fost definită prin intervalul de timp de la randomizare până la înregistrarea progresiei radiologice sau a decesului de orice cauză. Progresia radiologică a inclus progresia identificată prin scintigrafie osoasă (în conformitate cu criteriile PCWG2 modificate) sau progresia leziunilor de țesuturi moi conform examenului TC sau IRM (în conformitate cu criteriile

RECIST 1.1).

A fost observată o diferență semnificativă între grupurile de tratament din perspectiva SFPr (vezi tabelul 2 și figura 1).

Tabelul 2: Supraviețuirea fără semne de progresie radiologică - analiză stratificată; populația în intenție de tratament (studiul PCR3011) AA-P Placebo

Subiecţi randomizaţi 597 602

Eveniment 239 (40,0%) 354 (58,8%)

Cenzuraţi 358 (60,0%) 248 (41,2%)

Timp până la eveniment (luni)

Valoare mediană (IÎ 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69, 18,27) 95%)

Interval (0,0+; 41,0+) (0,0+; 40,6+)

Valoare pa <0,0001

Risc relativ (IÎ 95%)b 0,466 (0,394, 0,550)

Notă: += observaţie cenzurată, NE = nu se poate estima (not estimable) În definirea evenimentului de SFPr sunt luate în considerare atât progresia radiologică, cât şi decesul. AA-P= subiecţi care au primit abirateronă acetat şi prednison. a Valoarea p este generată printr-un test logaritmic stratificat în funcţie de scorul SP ECOG (0/1 sau 2) și de prezenţa leziunilor viscerale (absente sau prezente). b Riscul relativ (RR) provine dintr-un model stratificat al riscurilor proporţionale. Un risc relativ <1 este în favoarea AA-P.

Figura 1: Graficul Kaplan Meier privind supraviețuirea fără semne de progresie radiologică; populația în intenție de tratament (studiul PCR3011)

S-a observat o ameliorare semnificativă statistic a SG în favoarea AA-P plus ADT, cu o reducere de 34% a riscului de deces, comparativ cu placebo plus ADT (RR=0,66; IÎ 95%: 0,56, 0,78; p<0,0001), (vezi tabelul 3 şi figura 2).

Tabelul 3: Supraviețuirea globală a pacienților tratați cu abirateronă acetat sau cu placebo în studiul PCR3011 (analiză la nivelul populaţiei în intenţie de tratament)

Supravieţuirea globală Abirateronă acetat plus Placebo prednisolon (N=602) (N=597)

Decese (%) 275 (46%) 343 (57%)

Supravieţuirea mediană (luni) 53,3 36,5 (IÎ 95%) (48,2, NE) (33,05, 40,0)

Risc relativ (IÎ 95%),66 (0,56, 0,78)

NE = nu se poate estima (not estimable) 1 Riscul relativ provine dintr-un model stratificat al riscurilor proporţionale. Un risc relativ <1 este în favoarea abirateronei acetat în asociere cu prednisolon.

Figura 2: Graficul Kaplan Meier privind supraviețuirea globală; analiză a populației în intenție de tratament din studiul PCR3011

Analizele pe subgrupuri sunt în mod consecvent în favoarea tratamentului cu abirateronă acetat.

Efectul tratamentului asupra SFPr și a supraviețuirii globale în rândul AA-P, la nivelul subgrupurilor prespecificate, a fost favorabil și în concordanță cu cel de la nivelul populației totale a studiului, cu excepția subgrupului cu scor ECOG 2, în care nu s-a observat nicio tendință către beneficiu terapeutic; totuși, dimensiunea redusă a eșantionului (n=40) limitează posibilitatea formulării unor concluzii relevante.

În completare la ameliorările observate în supraviețuirea globală și SFPr, s-a demonstrat obținerea beneficiului terapeutic în tratamentul cu abirateronă acetat comparativ cu placebo, din perspectiva tuturor criteriilor de evaluare secundare definite prospectiv.

Studiul 302 (pacienţi netrataţi anterior cu chimioterapie)

Acest studiu a înrolat pacienţi anterior naivi la chimioterapie, care erau asimptomatici sau uşor simptomatici şi pentru care clinic nu se indica chimioterapie. Un scor de 0-1 pe Inventarul succint al durerii - Formularul simplificat (BPI-SF) pentru cea mai severă durere în ultimele 24 de ore a fost considerat asimptomatic, iar un scor de 2-3 a fost considerat uşor simptomatic.

În studiul 302 (n=1088), vârsta mediană a pacienţilor înrolaţi a fost de 71 de ani în cazul pacienţilor trataţi cu abirateronă acetat plus prednison sau prednisolon şi de 70 de ani pentru pacienţi tratați cu placebo plus prednison sau prednisolon. Numărul de pacienţi trataţi cu abirateronă acetat, pe grupuri delimitate în funcţie de rasă, a fost: 520 (95,4%) pacienţi de rasă caucaziană, 15 (2,8%) de rasă negroidă, 4 (0,7%) asiatici şi 6 (1,1%) de alte rase. Scorul de performanţă ECOG (Statusul de performanţă conform Grupului Estic de Cooperare în Oncologie) a fost 0 pentru 76% dintre pacienţi şi 1 pentru 24% dintre pacienţii ambelor braţe de tratament. 50% dintre pacienţi prezentau numai metastaze osoase, alţi 31% dintre pacienţi prezentau metastaze osoase şi ale ţesuturilor moi sau ale ganglionilor limfatici, iar 19% dintre pacienţi aveau numai metastaze ale ţesuturilor moi sau ale ganglionilor limfatici. Pacienţii cu metastaze viscerale au fost excluşi din studiu. Criteriile de evaluare co-principală a eficacităţii au fost supravieţuirea globală şi supraviețuirea fără semne de progresie radiologică (SFPr). Pe lângă evaluarea pe baza criteriilor co-principale, beneficiul a fost de asemenea evaluat din perspectiva intervalului de timp până la utilizarea opioidelor pentru durerea din cancer, a intervalului de timp până la iniţierea chimioterapiei citotoxice, a intervalului de timp până la scăderea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct şi al intervalului de timp până la progresia PSA pe baza criteriilor Grupului 2 de Lucru în Cancerul de Prostată (Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2).

Tratamentele din studiu au fost întrerupte în momentul înregistrării progresiei clinice evidente. De asemenea, tratamentele au putut fi întrerupte la momentul progresiei radiologice confirmate, conform evaluării investigatorului.

Supravieţuirea fără semne de progresie radiologică (SFPr) a fost evaluată prin studii imagistice seriate, definite pe baza criteriilor PCWG2 (pentru leziuni osoase) şi a Criteriilor de Evaluare a Răspunsului în

Tumorile Solide (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST), versiunea modificată (pentru leziuni ale ţesuturilor moi). Analiza SFPr s-a bazat pe evaluarea radiologică a progresiei revizuită la nivel central.

La analiza planificată a SFPr au existat 401 evenimente, la 150 (28%) de pacienţi trataţi cu abirateronă acetat şi la 251 (46%) de pacienți tratați cu placebo înregistrându-se dovezi radiologice ale progresiei sau decesul. A fost observată o diferență semnificativă între grupurile de tratament din perspectiva

SFPr (vezi tabelul 4 și figura 3).

Tabelul 4: Studiul 302: Supraviețuirea fără progresie radiologică la pacienţii trataţi fie cu abirateronă acetat, fie cu placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară Abirateronă acetat Placebo (N = 546) (N = 542)

Supravieţuirea fără progresie radiologică (SFPr)

Progresie sau deces 150 (28%) 251 (46%)

Mediana SFPr în luni Nu a fost atinsă 8,3 (IÎ 95%) (11,66; NE) (8,12; 8,54)

Valoare p* <0,0001

Risc relativ** (IÎ 95%) 0,425 (0,347; 0,522)

NE = nu se poate estima (not estimable)

* Valoarea p este derivată dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG iniţial (0 sau 1)

** Un risc relativ < 1 este în favoarea abirateronei acetat

Figura 3: Curbele Kaplan Meier de supraviețuire fără progresie radiologică la pacienţi trataţi cu abirateronă acetat sau placebo în asociere cu prednison sau prednisolon plus analogi ai LHRH sau orhiectomie anterioară

AA = abirateronă acetat

Cu toate acestea, colectarea datelor de la subiecţi a continuat până la data celei de-a doua analize intermediare privind supravieţuirea globală (SG). Evaluarea radiologică a SFPr efectuată de investigator ca analiză de urmărire a sensibilităţii este prezentată în tabelul 5 şi figura 4.

Şase sute şapte (607) subiecţi au prezentat progresie radiologică sau deces: 271 (50%) din grupul de tratament cu abirateronă acetat şi 336 (62%) din grupul placebo. Tratamentul cu abirateronă acetat a redus riscul de progresie radiologică sau deces cu 47% comparativ cu placebo (RR=0,530; IÎ 95%:

[0,451; 0,623], p<0,0001). Mediana SFPr a fost de 16,5 luni în grupul de tratament cu abirateronă acetat şi de 8,3 luni în grupul placebo.

Tabelul 5: Studiul 302: Supraviețuirea fără semne de progresie radiologică la pacienţii trataţi cu abirateronă acetat sau cu placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon, plus analogi ai LHRH sau orhiectomie anterioară (la a doua analiză intermediară a SG-

Evaluarea Investigatorului) Abirateronă acetat Placebo (N = 546) (N = 542)

Supravieţuirea fără progresie radiologică (SFPr)

Progresie sau deces 271 (50%) 336 (62%)

Mediana SFPr în luni 16,5 8,3 (IÎ 95%) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43)

Valoare p* <0,0001

Risc relativ** (IÎ 95%) 0.530 (0,451; 0,623)

* Valoarea p este derivată dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG iniţial (0 sau 1)

** Un risc relativ < 1 este în favoarea abirateronei acetat

Figura 4: Curbele Kaplan Meier de supraviețuire fără progresie radiologică la pacienţi trataţi cu abirateronă acetat sau cu placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon, plus analogi ai LHRH sau orhiectomie anterioară (la a doua analiză intermediară a SG -

Evaluarea Investigatorului)

AA= abirateronă acetat

O analiză intermediară (AI) planificată privind SG a fost efectuată după ce au fost observate 333 de decese. S-a renunţat la caracterul orb al studiului pe baza magnitudinii beneficiului clinic observat, iar pacienţilor din grupul cu placebo li s-a oferit tratament cu abirateronă acetat. Supravieţuirea globală a fost mai lungă cu abirateronă acetat decât cu placebo, cu scăderea cu 25% a riscului de deces (RR = 0,752; IÎ 95%: [0,606; 0,934], p=0.0097), dar datele privind SG nu au fost mature şi rezultatele interimare nu au întrunit valoarea limită pre-specificată pentru semnificaţie statistică (vezi tabelul 4).

Supravieţuirea a continuat să fie urmărită şi după această AI.

Analiza finală planificată pentru SG a fost efectuată după ce au fost observate 741 decese (perioada mediană de urmărire a fost de 49 luni). Au decedat 65% (354 din 546) dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat comparativ cu 71% (387 din 542) dintre pacienţii care au primit placebo. A fost demonstrat un beneficiu de SG semnificativ statistic în favoarea grupului tratat cu abirateronă acetat, cu o reducere cu 19,4% a riscului de deces (RR=0,806; IÎ 95%: [0,697; 0,931], p=0,0033) şi o prelungire a SG mediane cu 4,4 luni (34,7 luni pentru abirateronă acetat şi 30,3 luni pentru placebo) (vezi tabelul 6 şi figura 5). Această îmbunătăţire a fost demonstrată chiar dacă 44% dintre pacienţii braţului cu placebo au primit abirateronă acetat ca tratament ulterior.

Tabelul 6: Studiul 302: Supravieţuirea globală la pacienţii trataţi cu abirateronă acetat sau cu placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon, plus analogi ai LHRH sau orhiectomie anterioară Abirateronă acetat Placebo (N = 546) (N = 542)

Analiza intermediară a datelor de supravieţuire

Decese (%) 147 (27%) 186 (34%)

Supravieţuirea mediană (luni) Nu a fost atinsă 27,2 (IÎ 95%) (NE; NE) (25,95; NE)

Valoare p* 0,0097

Risc relativ** (IÎ 95%) 0,752 (0,606; 0,934)

Analiza finală a datelor de supraviețuire

Decese 354 (65%) 387 (71%)

Supravieţuirea generală 34,7 (32,7; 36,8) 387 (28,7; 33,3) mediană în luni (IÎ 95%)

Valoare p* 0,0033

Risc relativ** (IÎ 95%) 0,806 (0,697; 0,931)

NE = nu se poate estima (not estimable)

* Valoarea p este derivată dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG iniţial (0 sau 1)

** Un risc relativ < 1 este în favoarea abirateronei acetat

Figura 5: Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea la pacienţii trataţi cu abirateronă acetat sau cu placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon, plus analogi ai

LHRH sau orhiectomie anterioară, analiză finală

AA= abirateronă acetat

În completare la ameliorările observate în supravieţuirea globală şi SFPr, s-a demonstrat un beneficiu pentru abirateronă acetat comparativ cu placebo conform tuturor criteriilor secundare de evaluare, după cum este specificat în continuare:

Timpul până la progresia PSA pe baza criteriilor PCWG2: Intervalul median de timp până la progresia

PSA a fost de 11,1 luni pentru pacienţii la care au primit abirateronă acetat şi de 5,6 luni pentru pacienţii care au primit placebo (RR=0,488; IÎ 95%: [0,420; 0,568], p<0,0001). Timpul până la progresia PSA a fost aproximativ dublat în cazul tratamentului cu abirateronă acetat (RR=0,488).

Procentul de subiecţi cu un răspuns PSA confirmat a fost mai mare în grupul cu abirateronă acetat comparativ cu grupul placebo (62% comparativ cu 24%; p < 0,0001). La subiecţii cu boală a ţesuturilor moi cuantificabilă, s-a înregistrat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri tumorale complete şi parţiale în cazul tratamentului cu abirateronă acetat.

Intervalul de timp până la utilizarea opioidelor pentru durerea din cancer: Intervalul median de timp până utilizarea opioidelor pentru durerea asociată cancerului de prostată la momentul analizei finale a fost de 33,4 luni pentru pacienţii trataţi cu abirateronă acetat şi de 23,4 luni pentru cei la care s-a administrat placebo (RR=0,721; IÎ 95%: [0,614; 0,846], p<0,0001).

Intervalul de timp până la iniţierea chimioterapiei citotoxice: Intervalul median de timp până la iniţierea chimioterapiei citotoxice a fost de 25,2 luni pentru pacienţii la care s-a administrat abirateronă acetat şi de 16,8 luni pentru cei la care s-a administrat placebo (RR=0,580; IÎ 95%: [0,487; 0,691], p<0,0001).

Intervalul de timp până la scăderea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct: Intervalul median de timp până la scăderea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct a fost de 12,3 luni pentru pacienţii care au primit abirateronă acetat şi de 10,9 la pacienţii cu placebo (RR=0,821; IÎ 95%: [0,714; 0,943], p=0,0053).

Următoarele criterii de evaluare din studiu au demonstrat un avantaj semnificativ statistic în favoarea tratamentului cu abirateronă acetat:

Răspunsul obiectiv: Răspunsul obiectiv a fost definit ca procentul de subiecţi cu boală măsurabilă care au obţinut un răspuns complet sau parţial în conformitate cu criteriile RECIST (dimensiunea ganglionilor limfatici la momentul iniţial trebuia să fie ≥ 2 cm pentru a fi consideraţi o leziune ţintă).

Procentul de subiecţi cu boală măsurabilă la momentul iniţial care au înregistrat un răspuns obiectiv a fost de 36% în grupul abirateronă acetat şi de 16% în grupul placebo (p < 0,0001).

Durerea: Tratamentul cu abirateronă acetat a redus semnificativ riscul de progresie a intensităţii medii a durerii, mai precis cu 18% faţă de placebo (p=0,0490). Intervalul median de timp până la progresie a fost de 26,7 luni în grupul abirateronă acetat şi de 18,4 luni în grupul placebo.

Intervalul de timp până la scăderea scorului FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy -

Prostate, evaluare funcțională a tratamentului pentru cancer - prostată) (scor total): Tratamentul cu abirateronă acetat a micșorat riscul de scădere a scorului FACT-P (scor total) cu 22% comparativ cu placebo (p=0,0028). Intervalul median de timp până la scăderea scorului FACT-P (scor total) a fost de 12,7 luni în grupul cu abirateronă acetat şi de 8,3 luni în grupul cu placebo.

Studiul 301 (pacienţi trataţi anterior cu chimioterapie)

Studiul 301 a înrolat pacienţi care au primit anterior docetaxel. Nu a fost necesară demonstrarea progresiei bolii sub tratamentul cu docetaxel, deoarece toxicităţile induse de această chimioterapie ar fi putut determina întreruperea tratamentului. Pacienţii au fost menținuți pe tratamentele din studiu până s-a înregistrat progresia valorilor PSA (creştere confirmată de 25% faţă de valoarea iniţială a pacientului/valoarea minimă), alături de progresia radiologică şi progresia simptomatologică sau clinică definite prin protocol. Pacienţii trataţi anterior cu ketoconazol pentru cancer de prostată au fost excluşi din acest studiu. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supravieţuirea globală.

Vârsta mediană a pacienţilor înrolaţi a fost de 69 de ani (interval de vârstă 39-95 ani). Numărul pacienţilor trataţi cu abirateronă acetat, în funcţie de rasă, a fost de 737 (93,2%) pacienţi de rasă caucaziană, 28 (3,5%) de rasă negroidă, 11 (1,4%) pacienţi asiatici şi 14 (1,8%) pacienţi aparţinând altor rase. 11% dintre pacienţii înrolaţi în studiu au avut un scor de performanţă ECOG de 2; 70% prezentau dovezi radiologice de progresie a bolii, cu sau fără progresie a PSA; la 70% se administrase anterior un regim de chimioterapie citotoxică, iar la 30% se administraseră două astfel de regimuri de tratament. Metastazele hepatice au fost prezente la 11% dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat.

Într-o analiză planificată efectuată după înregistrarea a 552 de decese, 42% (333 din 797) dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat au decedat comparativ cu 55% (219 din 398) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. La pacienţii trataţi cu abirateronă acetat s-a observat o ameliorare semnificativă statistic a supravieţuirii globale mediane (vezi tabelul 7)

Tabelul 7: Supravieţuirea globală la pacienţii trataţi cu abirateronă acetat sau cu placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon, plus analogi ai LHRH sau orhiectomie anterioară Abirateronă acetat Placebo (N = 797) (N = 398)

Analiza primară a datelor de supraviețuire

Decese (%) 333 (42%) 219 (55%)

Supravieţuirea mediană (luni) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0) (IÎ 95%)

Valoare p a <0,0001

Risc relativ (IÎ 95%)b 0,646 (0,543; 0,768)

Analiza datelor actualizate privind supravieţuirea

Decese (%) 501 (63%) 274 (69%)

Supravieţuirea mediană (luni) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1) (IÎ 95%)

Risc relativ (IÎ 95%)b 0,740 (0,638; 0,859) a Valoarea p este derivată dintr-un test logaritmic stratificat în funcţie de scorul statusului de performanţă conform ECOG (0-1 faţă de 2), scorul pentru durere (absentă vs. prezentă), numărul de regimuri chimioterapice anterioare (1 sau 2) şi tipul de progresie a bolii (numai PSA vs. radiologică).

b Riscul relativ provine dintr-un model stratificat al riscurilor proporţionale. Un risc relativ < 1 este în favoarea abirateronei acetat

La toate momentele evaluării după primele câteva luni de tratament, o proporţie mai mare de pacienţi trataţi cu abirateronă acetat erau în viaţă, comparativ cu proporţia supravieţuitorilor din grupul cu administrare de placebo (vezi figura 6).

Figura 6: Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea la pacienţii trataţi cu abirateronă acetat sau cu placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon, plus analogi ai LHRH sau orhiectomie anterioară

AA= abirateronă acetat

Analizele pe subgrupuri ale rezultatelor privind supraviețuirea au demonstrat un beneficiu semnificativ pentru tratamentul cu abirateronă acetat (vezi figura 7).

Figura 7: Supravieţuirea globală pe subgrupuri: riscul relativ şi intervalul de încredere 95%

AA = abirateronă acetat; BPI = Inventarul prescurtat pentru durere (brief pain inventory); IÎ = interval de încredere; ECOG = scor de performanţă conform Grupului Estic de Cooperare în domeniul Oncologiei (Eastern Cooperative Oncology Group);

RR=risc relativ; NE = neevaluabil.

Pe lângă ameliorarea observată în supravieţuirea globală, toate rezultatele criteriilor secundare de evaluare din studiu au fost în favoarea tratamentului cu abirateronă acetat şi au fost semnificative statistic după ajustarea pentru teste multiple, după cum urmează:

Pacienţii care au primit abirateronă acetat au demonstrat o rată totală de răspuns PSA (definită printr-o reducere de ≥ 50% faţă de valoarea iniţială) semnificativ mai mare comparativ cu pacienţii care au primit placebo, şi anume 38% faţă de 10%, p < 0,0001.

Intervalul median până la progresia PSA a fost de 10,2 luni pentru pacienţii trataţi cu abirateronă acetat şi de 6,6 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (RR = 0,580; IÎ 95%: [0,462; 0,728], p<0,0001).

Supravieţuirea mediană fără progresie radiologică a fost de 5,6 luni pentru pacienţii trataţi cu abirateronă acetat şi de 3,6 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (RR = 0,673; IÎ 95%:

[0,585; 0,776], p<0,0001).

Durere

Procentul pacienţilor care au prezentat ameliorarea paliativă a durerii a fost semnificativ mai mare din punct de vedere statistic în grupul tratat cu abirateronă acetat comparativ cu grupul placebo (44% faţă de 27%, p = 0,0002). Pacienţii cu răspuns de ameliorare paliativă a durerii au fost definiţi ca pacienţi care au înregistrat în ultimele 24 ore o reducere de minimum 30% faţă de valoarea iniţială a celui mai mare scor BPI-SF de evaluare a intensităţii durerii, fără nicio creştere a scorului de utilizare a analgezicelor, la două evaluări consecutive efectuate la interval de patru săptămâni. Numai pacienţii cu un scor de durere iniţial ≥ 4 şi cei cu minimum încă un scor de durere evaluat după înrolare (N = 512) au fost incluşi în analiza privind ameliorarea durerii.

Un procent mai mic din pacienţii trataţi cu abirateronă acetat decât cei la care s-a administrat placebo au prezentat progresia durerii la 6 luni (22% comparativ cu 28%), 12 luni (30% comparativ cu 38%) şi 18 luni (35% faţă de 46%). Progresia durerii a fost definită printr-o creştere cu ≥ 30% a scorului iniţial

BPI-SF de intensitate a durerii în ultimele 24 de ore, fără nicio scădere a scorului de utilizare a analgezicelor, la două evaluări consecutive, sau o creştere ≥ 30% a scorului de utilizare a analgezicelor la două vizite consecutive. Intervalul de timp până la progresia durerii la percentila 25 a fost de 7,4 luni în grupul tratat cu abirateronă acetat, comparativ cu 4,7 luni în grupul cu placebo.

Evenimente la nivelul sistemului osos

Un procent mai mic de pacienţi din grupul cu abirateronă acetat a prezentat evenimente la nivel osos, comparativ cu grupul placebo la 6 luni (18% comparativ cu 28%), 12 luni (30% comparativ cu 40%) şi la 18 luni (35% comparativ cu 40%). Intervalul de timp până la primul eveniment la nivel osos la percentila 25 în grupul tratat cu abirateronă acetat a fost dublu faţă de intervalul din grupul de control, de 9,9 luni comparativ cu 4,9 luni. Evenimentul la nivelul scheletultui osos a fost definit ca fractură patologică, compresie a măduvei spinării, radioterapie paliativă la nivelul osului sau intervenţii chirurgicale pe os.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă conţinând abirateronă acetat la una sau mai multe dintre subgrupurile de copii și adolescenți în tratamentul cancerului de prostată avansat. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

După administrarea de abirateronă acetat, farmacocinetica abirateronei a fost studiată la subiecţi sănătoşi, la pacienţi cu neoplasm de prostată metastatic în stadiu avansat şi la subiecţi fără neoplazii dar cu insuficienţă hepatică sau renală. Abirateronă acetat este convertită rapid in vivo la abirateronă, un inhibitor al biosintezei androgenilor (vezi pct. 5.1).

După administrarea pe cale orală a abirateronei acetat în condiţii de repaus alimentar, timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime de abirateronă este de aproximativ 2 ore.

La administrarea abirateronei acetat împreună cu alimente, comparativ cu administrarea în starea de repaus alimentar, se constată o creştere de până la 10 ori (ASC) şi de până la 17 ori (Cmax) a expunerii sistemice medii la abirateronă, în funcţie de conţinutul de grăsimi al alimentelor. Având în vedere variaţia normală a conţinutului şi compoziţiei alimentelor la o masă, administrarea abirateronei acetat în timpul mesei poate determina expuneri foarte variabile. Din acest motiv, abiraterona acetat nu trebuie administrată împreună cu alimente. Comprimatele de Abirateronă Teva trebuie administrate în doză unică, o dată pe zi, pe stomacul gol. Abirateronă Teva trebuie administrată la cel puţin două ore după masă şi nu trebuie consumate alimente cel puţin o oră după administrarea Abirateronă Teva.

Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă (vezi pct. 4.2).

Proporţia legării de proteinele plasmatice a abirateronei marcate cu 14C în plasma umană este de 99,8%. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 5630 l, ceea ce sugerează o distribuţie extensivă a abirateronei în ţesuturile periferice.

După administrarea pe cale orală sub formă de capsule a abirateronei acetat marcată cu 14C, aceasta este hidrolizată la abirateronă, care este supusă ulterior procesului de metabolizare incluzând sulfatare, hidroxilare şi oxidare, în special la nivel hepatic. Cea mai mare parte a substanţei radiomarcate circulante (aproximativ 92%) se regăseşte sub formă de metaboliţi ai abirateronei. Dintre cei 15 metaboliţi detectabili, 2 metaboliţi principali, abiraterona sulfat şi N-oxidul abirateronei sulfat, reprezintă fiecare aproximativ 43% din radioactivitatea totală.

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al abirateronei este de aproximativ 15 ore conform datelor provenite de la subiecţi sănătoşi. După administrarea pe cale orală de abirateronă acetat 1000 mg marcată cu 14C, aproximativ 88% din doza radioactivă este recuperată din materiile fecale şi aproximativ 5% din urină. Principalii compuşi prezenţi în materiile fecale sunt abirateronă acetat în formă nemodificată şi abirateronă (aproximativ 55% şi, respectiv 22% , din doza administrată).

Insuficiența hepatică

Farmacocinetica abirateronei acetat a fost studiată la subiecţi cu insuficienţă hepatică preexistentă, uşoară sau moderată (Clasa Child-Pugh A şi, respectiv, B) şi la subiecţi-control sănătoşi. Expunerea sistemică la abirateronă după administrarea unei doze orale unice de 1000 mg a crescut cu aproximativ 11% şi 260% la subiecţii cu insuficienţă hepatică preexistentă uşoară şi, respectiv, moderată. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a abirateronei se prelungeşte la aproximativ 18 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la aproximativ 19 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată.

Într-un alt studiu clinic a fost evaluată farmacocinetica abirateronei la subiecţi cu insuficienţă hepatică preexistentă severă (n=8) (Clasa Child-Pugh C) şi la 8 subiecţi-control sănătoşi. ASC la abirateronă a crescut cu aproximativ 600%, iar fracţia liberă a medicamentului a crescut cu 80% la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică preexistentă uşoară. La pacienţi cu insuficiență hepatică moderată trebuie evaluată cu atenţie utilizarea abirateronei acetat, astfel încât beneficiile tratamentului să depăşească clar posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Abiraterona acetat nu trebuie utilizată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

La pacienţi care dezvoltă toxicităţi hepatice în timpul tratamentului poate fi necesară întreruperea tratamentului sau ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Farmacocinetica abirateronei acetat la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal care urmează un regim stabil de hemodializă a fost comparată cu farmacocinetica la subiecţi-control corespunzători, cu funcţie renală normală. Expunerea sistemică la abirateronă după o singură doză orală de 1000 mg nu a crescut la subiecţii dializaţi cu boală renală în stadiu terminal. Administrarea la pacienţi cu insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală severă, nu necesită scăderea dozei (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, nu există experienţă clinică la pacienţi cu cancer de prostată şi insuficiență renală severă. Se recomandă utilizarea cu prudență la aceşti pacienţi.

În toate studiile de evaluare a toxicităţii la animale, nivelurile de testosteron circulant au fost reduse semnificativ. În consecinţă, s-a observat scăderea în greutate a organelor şi modificări morfologice şi/sau histopatologice la nivelul organelor de reproducere şi al glandelor suprarenale, hipofizei şi glandelor mamare. Toate modificările au fost complet sau parţial reversibile. Modificările la nivelul organelor de reproducere şi al organelor sensibile la androgeni sunt în concordanță cu mecanismul farmacologic al abirateronei. Toate modificările hormonale asociate tratamentului au revenit la normal sau au dispărut după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni.

În studiile de fertilitate la masculi şi femele de şobolan, abiraterona acetat a afectat fertilitatea, dar efectul fost complet reversibil după 4 - 16 săptămâni de la oprirea tratamentului cu abirateronă acetat.

Într-un studiu privind efectele toxice asupra dezvoltării la şobolan, abiraterona acetat a afectat gestaţia şi a redus greutatea şi supravieţuirea fetală. Au fost observate efecte asupra organelor genitale externe, deşi abiraterona acetat nu a fost teratogenă.

În aceste studii privind efectele toxice asupra fertilităţii şi dezvoltării efectuate la şobolan, toate efectele au fost corelate cu activitatea farmacologică a abirateronei.

Cu excepţia modificărilor la nivelul organelor de reproducere observate în toate studiile de toxicologie efectuate la animale, datele non-clinice nu evidenţiază niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogenic. Abiraterona acetat nu a fost carcinogenă într-un studiu cu durata de 6 luni efectuat pe şoareci transgenici (Tg.rasH2). Într-un studiu privind carcinogenicitatea cu durata de 24 luni efectuat la şobolan, abiraterona acetat a crescut incidenţa neoplasmelor cu celule interstiţiale de la nivelul testiculelor. Acest rezultat se corelează cu activitatea farmacologică a abirateronei şi este specific pentru şobolani. Abiraterona acetat nu a fost carcinogenă la femelele de şobolan.

Substanța activă, abiraterona, prezintă un risc pentru mediul acvatic, în special pentru pești.

Lactoză monohidrat

Laurilsulfat de sodiu

Croscarmeloză sodică

Celuloză microcristalină

Povidonă

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Film de acoperire

Alcool poli(vinilic) (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (E1521)

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din PVC/PCTFE/PVC/Al care conţin 14, 56, 60 sau 120 comprimate filmate.

Blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate, din PVC/PCTFE/PVC/Al doză unitară care conţin 14x1, 56x1, 60x1 sau 120x1 comprimate filmate.

Cutii cu blistere cu 14, 56, 60, 120 comprimate

Cutii cu blistere perforate doză unitară cu 14x1, 56x1, 60x1, 120x1 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Datorită mecanismului său de acţiune, acest medicament poate dăuna fătului în dezvoltare; prin urmare, femeile gravide sau care ar putea fi gravide nu trebuie să îl manipuleze fără utilizarea unor măsuri de protecţie, adică să poarte de mănuşi de cauciuc.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediul acvatic (vezi pct. 5.3).

Teva B.V.,

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem

Olanda

14670/2022/01-08

Septembrie 2022.

Septembrie 2022.