ABIRATERONA POLISANO 250mg comprimate filmate - prospect medicament

Abirateronă Polisano 250 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine abirateronă acetat 250 mg care corespunde la abirateronă 223

mg.

Fiecare comprimat filmat conţine 126,6 mg lactoză monohidrat şi 5,88 mg sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate de formă ovală, de culoare albă până la aproape albă, netede pe ambele fețe, cu

dimensiuni de aproximativ 16 mm lungime și 8 mm lățime.

Abirateronă Polisano este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în:

* tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer), cu risc crescut, diagnosticat recent la bărbații adulți, în asociere cu o terapie de deprivare androgenică (ADT, androgen deprivation therapy) (vezi pct. 5.1)

* tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, rezistent la castrare (mCRPC, metastatic castration resistant prostate cancer), la bărbaţii adulţi asimptomatici sau uşor simptomatici, după eşecul terapiei de deprivare androgenică şi la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.1)

* tratamentul mCRPC la bărbaţii adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei scheme de tratament chimioterapic pe bază pe docetaxel.

Acest medicament trebuie prescris de un profesionist din domeniul sănătății cu o

specializare corespunzătoare.

Doza recomandată este de 1000 mg (patru comprimate filmate de 250 mg) ca doză unică

zilnică şi nu trebuie administrată cu alimente (vezi mai jos 'Mod de administrare”).

Administrarea comprimatelor filmate împreună cu alimentele creşte expunerea sistemică la

abirateronă (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).

Pentru mHSPC, Abirateronă Polisano se administrează zilnic în asociere cu doze de 5 mg de

prednison sau prednisolon.

Pentru mCRPC, Abirateronă Polisano se administrează zilnic în asociere cu doze de 10 mg de

prednison sau prednisolon.

La pacienţii la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, castrarea medicală cu analogi ai

hormonului eliberator de hormon luiteinizant (LHRH) trebuie continuată în timpul tratamentului.

Concentraţiile serice ale transaminazelor trebuie determinate înainte de iniţierea

tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament şi, ulterior, lunar. De asemenea, trebuie monitorizate lunar tensiunea arterială, potasemia şi retenţia de lichide. Cu toate acestea, pacienţii cu risc major de insuficienţă cardiacă congestivă trebuie monitorizaţi la fiecare 2 săptămâni în timpul primelor trei luni de tratament şi apoi lunar (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu hipopotasemie pre-existentă sau la cei care dezvoltă hipopotasemie în timpul

tratamentului cu Abirateronă Polisano, trebuie avută în vedere menţinerea concentrației de potasiu al pacientului la o valoare ≥ 4,0 mM.

La pacienţii care dezvoltă toxicităţi de Grad ≥ 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie,

edeme şi alte toxicităţi de tip non-mineralocorticoid, tratamentul trebuie întrerupt şi se va institui atitudinea medicală adecvată. Tratamentul cu Abirateronă Polisano nu trebuie reiniţiat până la remiterea simptomelor toxicităţii la Gradul 1 sau la nivelul iniţial.

În cazul în care se omite o doză zilnică pentru oricare dintre Abirateronă Polisano,

prednison sau prednisolon, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.

La pacienţii care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului (creşterea concentraţiilor

alaninaminotransferazei [ALT] sau creşterea concentraţiilor aspartataminotransferazei [AST] de peste 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale [LSVN]), tratamentul trebuie întrerupt imediat (vezi pct. 4.4). Reluarea tratamentului după revenirea testelor funcţionale hepatice la valorile iniţiale se poate face cu o doză redusă de 500 mg (două comprimate) o dată pe zi. Pentru pacienţii la care se reia tratamentul, concentraţiile serice ale transaminazelor trebuie monitorizate cel puţin la interval de două săptămâni în primele trei luni şi, ulterior, lunar. În cazul în care hepatotoxicitatea reapare la doza redusă de 500 mg pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.

Dacă, oricând în timpul tratamentului, pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (concentraţii

ale ALT sau ale AST de 20 ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară preexistentă,

Clasa A conform clasificării Child-Pugh.

S-a dovedit că prezenţa insuficienţei hepatice moderate (Clasa B conform clasificării Child-

Pugh) creşte expunerea sistemică la abirateronă de aproximativ 4 ori după administrarea pe

cale orală de doze unice de 1000 mg abirateronă (vezi pct. 5.2). Nu există date privind siguranţa clinică şi eficacitatea administrării de doze multiple de abirateronă acetat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (clasa B sau C conform clasificării Child-Pugh).

Nu se pot face recomandări privind ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică

moderată, administrarea Abirateronă Polisano trebuie evaluată cu atenţie, astfel ca beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Abirateronă Polisano nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Cu

toate acestea, nu există experienţă clinică la pacienţii cu neoplasm de prostată şi insuficienţă renală severă. Se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Utilizarea Abirateronă Polisano nu este indicată la copii şi adolescenţi.

Abirateronă Polisano se administrează pe cale orală.

Comprimatele trebuie administrate ca doză unică o dată pe zi, pe stomacul gol. Abirateronă

Polisano trebuie administrat la cel puțin două ore după masă, iar alimentele nu trebuie

consumate timp de cel puțin o oră după ce ați luat Abirateronă Polisano. Abirateronă Polisano trebuie înghiţite întregi, cu apă.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1. - Femei care sunt sau ar putea fi gravide (vezi pct. 4.6).

- Insuficienţă hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh [vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2]).

- Abirateronă Polisano în asociere cu prednison sau prednisolon este contraindicat pentru administrare concomitentă cu Ra-223.

Hipertensiune arterială, hipopotasemie, retenţie de lichide şi insuficienţă cardiacă apărută ca

urmare a excesului de mineralocorticoizi Abirateronă Polisano poate provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide

(vezi pct. 4.8) ca urmare a concentraţiei crescute de mineralocorticoizi ce rezultă din inhibarea CYP17 (vezi pct. 5.1). Administrarea concomitentă a unui corticosteroid inhibă secreţia

hormonului adrenocorticotrop (ACTH), determinând reducerea incidenţei şi severităţii acestor reacţii adverse. Este necesară prudenţă în tratamentul pacienţilor a căror afecţiuni medicale preexistente ar putea fi agravate de creşterea tensiunii arteriale, hipopotasemiei (de exemplu pacienţii trataţi cu glicozide cardiace) sau de retenţia de lichide (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă, angină pectorală severă sau instabilă, infarct miocardic recent sau aritmie ventriculară şi cei cu insuficienţă renală severă).

Abirateronă Polisano trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni

cardiovasculare. Studiile de fază 3 efectuate cu Abirateronă acetat au exclus pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, cu afecţiuni cardiace clinic semnificative cum sunt infarctul miocardic sau evenimentele trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţa cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) (studiul 301) sau insuficienţa cardiacă clasa II până la IV (studiile

3011 și 302) sau cu valori ale fracţiei de ejecţie cardiacă < 50%. Pacienţii cu fibrilaţie atrială sau cu alte aritmii cardiace care necesită tratament medical au fost excluşi din studiile 3011 și 302. Nu a fost stabilită siguranţa la pacienţii cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) < 50% sau cu insuficienţă cardiacă clasa III sau IV conform NYHA (în studiul 301) sau cu insuficienţă cardiacă clasa II până la IV conform NYHA (în studiile 3011 și 302) (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Înaintea iniţierii tratamentului trebuie luată în considerare obţinerea unei evaluări a funcţiei

cardiace (de exemplu ecocardiogramă) la pacienţii cu risc major de insuficinţă cardiacă congestivă (de exemplu pacienţi cu istoric de insuficinţă cardiacă, hipertensiune arterială necontrolată, evenimente cardiace cum sunt afecţiunile cardiace ischemice). Înaintea tratamentului cu Abirateronă Polisano, insuficienţa cardiacă trebuie tratată şi funcţia cardiacă optimizată. Hipertensiunea arterială, hipopotasemia şi retenţia de lichide trebuie corectate şi controlate. În timpul tratamentului, tensiunea arterială, potasemia şi retenţia de lichide (creşterea greutăţii corporale, edeme periferice), dar şi semnele şi simptomele insuficienţei cardiace congestive trebuie monitorizate cel puţin la fiecare 2 săptămâni timp de 3 luni, apoi lunar ulterior, iar eventualele anomalii trebuie corectate. La pacienții care dezvoltă hipopotasemie în urma tratamentului cu Abirateronă acetat a fost observată prelungirea intervalului QT. În cazul în care se observă o reducere a funcției cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic, evaluați funcția cardiacă așa cum este indicat din punct de vedere clinic, instituiți atitudinea medicală adecvată și luați în considerare întreruperea acestui tratament (vezi pct. 4.2).

În cadrul studiilor clinice controlate au fost observate creşteri semnificative ale enzimelor

hepatice care au determinat întreruperea tratamentului sau modificarea dozei (vezi pct. 4.8).

Concentraţiile serice ale transaminazelor hepatice trebuie determinate înainte de iniţierea

tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament şi, ulterior, lunar.

Dacă apar semne sau simptome clinice care sugerează hepatotoxicitate, trebuie determinate

imediat concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice. În cazul în care, în orice moment, valorile ALT sau AST cresc de peste 5 ori faţă de LSVN, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi funcţia hepatică trebuie monitorizată cu atenţie. Reluarea tratamentului se poate face numai după revenirea testelor funcţionale hepatice la valorile iniţiale ale pacientului şi numai cu o doză redusă (vezi pct. 4.2).

Dacă oricând în timpul tratamentului pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (ALT sau

AST de 20 de ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat.

Pacienţii cu hepatită virală activă sau simptomatică au fost excluşi din studiile clinice; ca

urmare, nu există date care să susţină utilizarea Abirateronă acetat la aceşti pacienţi.

Nu există date privind siguranţa clinică şi eficacitatea administrării de doze multiple de

abirateronă acetat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (clasa B sau C conform clasificării Child-Pugh). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, administrarea Abirateronă Polisano

trebuie evaluată cu atenţie, astfel ca beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Abirateronă Polisano nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct.

4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Au fost raportate rareori, după punerea pe piaţă, cazuri de insuficienţă hepatică acută şi

hepatită fulminantă, unele dintre acestea cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).

Se recomandă prudenţă şi monitorizarea insuficienţei corticosuprarenale care ar putea să apară

la pacienţii la care se întrerupe tratamentul cu prednison sau prednisolon. Dacă tratamentul cu Abirateronă Polisano este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienţii

trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de exces de mineralocorticoizi (vezi informaţiile de mai sus).

La pacienţii trataţi cu prednison sau prednisolon, care sunt expuşi unor situaţii de stres

neobişnuite, poate fi indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul şi după situaţia stresantă.

Reducerea densităţii minerale osoase poate apărea la bărbaţii cu neoplasm de prostată

metastatic în stadiu avansat. Utilizarea Abirateronă Polisano în asociere cu glucocorticoizi poate accentua acest efect.

La pacienţii trataţi anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostată pot fi anticipate

rate de răspuns mai mici.

Utilizarea glucocorticoizilor poate determina hiperglicemie, prin urmare, glicemia trebuie

măsurată frecvent la pacienţii cu diabet.

Au fost raportate cazuri de hipoglicemie atunci când Abiraterona acetat a fost administrat

concomitent cu prednison/prednisolon la pacienții cu diabet zaharat pre-existent la care s-a administrat pioglitazonă sau repaglinidă (vezi pct. 4.5); prin urmare, glicemia trebuie monitorizată la pacienții cu diabet zaharat.

Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea utilizării concomitente a Abirateronă

Polisano cu chimioterapie citotoxică (vezi pct. 5.1).

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la

galactoză, deficit total de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. De asemenea, acest medicament conţine sodiu mai mult de 1 mmol (sau 23,52 mg) per doza de 4 comprimate. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Anemia şi disfuncţii sexuale pot apare la bărbaţii cu neoplasm de prostată metastatic, inclusiv la

cei aflaţi în tratament cu Abirateronă Polisano.

Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la pacienţii trataţi cu Abirateronă Polisano.

Majoritatea cazurilor au apărut în perioada primelor 6 luni de tratament şi s-au remis după

întreruperea tratamentului cu Abirateronă Polisano. Se recomandă atenţie la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente cunoscute a fi asociate cu miopatie/rabdomioliză.

În timpul tratamentului se recomandă evitarea inductorilor puternici ai CYP3A4, cu excepţia

cazului în care nu există o altă alternativă terapeutică, din cauza riscului de scădere a expunerii la abirateronă (vezi pct. 4.5).

Tratamentul cu abirateronă şi prednison/prednisolon administrat concomitent cu Ra-223 este

contraindicat (vezi pct. 4.3), din cauza unui risc crescut de fracturi şi a unei tendinţe de creştere a mortalităţii în rândul pacienţilor cu neoplasm de prostată asimptomatici sau cu simptome minore, aşa cum a fost observat în studiile clinice.

Este recomandat ca tratamentul ulterior cu Ra-223 să nu fie iniţiat pentru cel puţin 5 zile după

ultima administrare a Abirateronă Polisano în asociere cu prednison/prednisolon.

Administrarea împreună cu alimente creşte în mod semnificativ absorbţia abirateronei acetat.

Eficacitatea şi siguranţa în contextul administrării împreună cu alimente nu au fost stabilite,

prin urmare, acest medicament nu trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

În cadrul unui studiu clinic privind interacţiunile farmacocinetice la subiecţi sănătoşi trataţi

anterior cu un inductor puternic al izoenzimei CYP3A4, rifampicina, administrată în doză de 600 mg zilnic timp de 6 zile, urmată de o doză unică de acetat de abirateronă 1000 mg, valoarea plasmatică medie a ASC∞ pentru abirateronă a scăzut cu 55%.

În timpul tratamentului, se recomandă evitarea inductorilor puternici ai izoenzimei

CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, rifabutină, rifapentină,

fenobarbital, sunătoare [Hypericum perforatum]), cu excepţia cazului în care nu există o altă alternativă terapeutică.

În cadrul unui studiu clinic separat privind interacţiunile farmacocinetice, efectuat la subiecţi

sănătoşi, administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii abirateronei.

Abiraterona este un inhibitor al enzimelor hepatice CYP2D6 şi CYP2C8 cu rol în

metabolizarea medicamentelor.

Într-un studiu pentru stabilirea efectelor abirateronei acetat (în asociere cu prednison) cu o

doză unică de dextrometorfan, un substrat pentru CYP2D6, expunerea sistemică (ASC) la dextrometorfan a crescut de aproximativ 2,9 ori. ASC24 h pentru dextrorfan, metabolitul activ al dextrometorfanului, a crescut cu aproximativ 33%.

Se recomandă prudenţă la administrarea în asociere cu medicamente care sunt activate sau

metabolizate de către CYP2D6, în special cu medicamente cu indice terapeutic îngust. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate de CYP2D6. Exemple de medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6 includ metoprolol, propranolol, desipramină, venlafaxină, haloperidol, risperidonă, propafenonă, flecainidă, codeină, oxicodonă şi tramadol (ultimele trei medicamente necesită CYP2D6 pentru a forma metaboliţii analgezici activi).

Într-un studiu efectuat la subiecți sănătoși pentru evaluarea interacțiunilor medicamentoase

asupra CYP2C8, ASC-ul pioglitazonei a crescut cu 46%, iar ASC-ul pentru M-III și M-IV, metaboliții activi ai pioglitazonei, a scăzut fiecare cu 10% atunci când pioglitazona a fost administrată împreună cu o doză unică de abirateronă acetat 1000 mg. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de toxicitate asociate unui substrat al izoenzimei CYP2C8 cu un indice terapeutic îngust dacă se utilizează concomitent. Printre medicamentele metabolizate de CYP2C8 se află pioglitazona și repaglinida (vezi pct. 4.4).

In vitro, s-a demonstrat că metaboliţii principali abirateronă sulfat şi N-oxidul abirateronei

sulfat inhibă transportorul recaptării hepatice OATP1B1 şi astfel poate rezulta o creştere a concentraţiei medicamentelor eliminate de către OATP1B1. Nu sunt disponibile date clinice care să confirme interacţiunea pe baza transportorului.

Deoarece tratamentul de deprivare de androgeni poate prelungi intervalul QT, se recomandă

prudență în cazul administrării Abirateronă Polisano cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT sau cu medicamente ce pot induce torsada vârfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină, disopiramidă) sau din clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilida) sau metadona, moxifloxacina, antipsihoticele, etc.

Spironolactona se leagă de receptorul androgenic şi poate creşte valorile antigenului

specific al prostatei (PSA). Nu este recomandată utilizarea împreună cu Abirateronă Polisano (vezi pct. 5.1).

Nu există date la om privind utilizarea Abirateronă Polisano în timpul sarcinii şi acest

medicament nu este destinat utilizării la femeile aflate la vârsta fertilă.

Nu se cunoaşte dacă abiraterona sau metaboliţii săi sunt prezenţi în materialul seminal. Se

recomandă folosirea prezervativului dacă pacientul are contact sexual cu o gravidă. Dacă pacientul are contact sexual cu o femeie aflată la vârsta fertilă, este necesară folosirea prezervativului împreună cu o altă metodă contraceptivă eficace. Studiile la animale au arătat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3).

Abirateronă Polisano nu este destinat utilizării la femei şi este contraindicată la gravide sau

femeile care pot fi gravide (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Abirateronă Polisano nu este destinat utilizării la femei.

Abiraterona acetat a afectat fertilitatea la masculii şi femelele de şobolani, dar aceste efecte

au fost complet reversibile (vezi pct. 5.3).

Abirateronă Polisano nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a

conduce vehicule și de a folosi utilaje.

În cadrul unei analize a reacțiilor adverse manifestate în studii agregate de fază 3 cu Abirateronă

acetat, reacțiile adverse observate la ≥10% dintre pacienți au fost edeme periferice, hipopotasemie, hipertensiune arterială, infecţii ale tractului urinar și creştere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei.

Alte reacţii adverse importante includ afecţiuni cardiace, hepatotoxicitate, fracturi şi alveolită

alergică.

Ca o consecinţă farmacodinamică a mecanismului său de acţiune, Abirateronă Polisano poate

provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide. În studiile de fază 3, reacţiile adverse de tip mineralocorticoid anticipate au fost observate mai frecvent la pacienţii trataţi cu abirateronă acetat comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo: hipopotasemie 18% comparativ cu 8%, hipertensiune arterială 22% comparativ cu 16% şi, respectiv retenţie de lichide (edeme periferice) 23% comparativ cu 17%. În cazul pacienților trataţi cu abirateronă acetat comparativ cu pacienți tratați cu placebo: s-au observat hipopotasemie gradele 3 şi 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) la 6% comparativ cu 1%, dintre pacienți, hipertensiune arterială gradele 3

şi 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) la 7% comparativ cu 5% dintre pacienţi și respectiv, retenție de lichide (edeme periferice) gradele 3 și 4 la 1% comparativ cu 1% dintre pacienți. În general, reacţiile de tip mineralocorticoid au fost tratate medical cu succes. Utilizarea concomitentă a unui corticosteroid reduce incidenţa şi severitatea acestor reacţii adverse (vezi pct. 4.4).

În studiile efectuate la pacienţi cu neoplasm de prostată metastazat, în stadiu avansat, care

utilizau un analog LHRH sau care au fost trataţi anterior prin orhiectomie, Abirateronă acetat a fost administrat în doză de 1000 mg pe zi în asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon (5 sau 10 mg pe zi, în funcție de indicaţie).

Reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă

sunt enumerate mai jos pe categorii de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea

descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse identificate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă

Aparate, sisteme, organe Reacții adverse și frecvenţa

Infecţii şi infestări foarte frecvente: infecţii ale tractului urinar

frecvente: sepsis Tulburări ale sistemului imunitar cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice

Tulburări endocrine mai puţin frecvente: insuficienţă suprarenală

Tulburări metabolice şi de nutriţie foarte frecvente: hipopotasemie

frecvente: hipertrigliceridemie Tulburări cardiace frecvente: insuficienţă cardiacă*, angină

pectorală, fibrilaţie atrială, tahicardie mai puțin frecvente: alte tipuri de aritmie cu frecvenţă necunoscută: infarct miocardic, prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și 4.5) Tulburări vasculare foarte frecvente: hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale rare: alveolită alergicăa

Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente: diaree

frecvente: dispepsie Tulburări hepatobiliare foarte frecvente: creştere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei și/sau creştere a

valorilor serice ale aspartataminotransferazeib rare: hepatită fulminantă, insuficienţă hepatică acută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat frecvente: erupţii cutanate tranzitorii

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului mai puţin frecvente: miopatie, rabdomioliză conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor urinare frecvente: hematurie

Tulburări generale şi la nivelul locului de foarte frecvente: edeme periferice administrare

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de frecvente: fracturi** manevre procedurale * Insuficienţa cardiacă include şi insuficienţa cardiacă congestivă, disfuncţia ventriculară stânga şi scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng

** Fracturile includ osteoporoza și toate tipurile de fracturi cu excepţia fracturilor pe os patologic a Raportări spontane din experienţa de după punerea pe piaţă

b Creșterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei include

creșterea ALT, creșterea AST și disfuncție hepatică.

Următoarele reacţii adverse de gradul 3 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la pacienţii trataţi

cu abirateronă acetat: hipopotasemie (5%), infecţii ale tractului urinar (2%), valori serice crescute ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei (4%), hipertensiune arterială (6%), fracturi (2%); edeme periferice (1%), insuficienţă cardiacă (1%) şi fibrilaţie atrială (1%).

Hipertrigliceridemia de gradul 3 și angina pectorală şi conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la

< 1% dintre pacienţi. Infecţiile tractului urinar, valori serice crescute ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei, hipopotasemia, insuficienţa cardiacă, fibrilaţia atrială şi fracturile de gradul 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la < 1% dintre pacienţi.

O incidență mai mare a hipertensiunii arteriale și a hipopotasemiei a fost observată în cazul

populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011). Hipertensiunea arterială a fost raportată la 36,7% dintre pacienți în cazul populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011) comparativ cu 11,8% și 20,2% în studiul 301 şi, respectiv, 302.

Hipopotasemia a fost observată la 20,4% dintre pacienţii din cadrul populației sensibile la

terapia hormonală (studiul 3011) comparativ cu 19,2% și 14,9% în studiul 301 şi, respectiv, 302.

Incidența și severitatea evenimentelor adverse au fost mai crescute în subgrupul de pacienți cu

Gradul 2 al statusului de performanță ECOG la momentul inițial și, de asemenea, în cazul

pacienților vârstnici (≥75 de ani).

Cele 3 studii de fază 3 au exclus pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic,

afecţiuni cardiace clinic semnificative, precum infarct miocardic, sau evenimente trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angină pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţă cardiacă clasa III sau IV conform NYHA (studiul 301) sau insuficienţă cardiacă clasa II până la IV (studiile

3011 și 302) sau cu fracţia de ejecţie < 50%. Toţi pacienţii incluşi în studiu (atât pacienţii trataţi cu substanţa activă cât şi cei la care s-a administrat placebo) au fost trataţi concomitent cu terapie de deprivare androgenică, în principal prin utilizarea de analogi ai LHRH, care a fost asociată cu diabet zaharat, infarct miocardic, accident vascular cerebral şi moarte subită de cauză cardiacă. În studiile de fază 3, incidenţa reacţiilor adverse cardiovasculare, la pacienţii la care s-a administrat abirateronă acetat în comparaţie cu pacienţii la care s-a administrat placebo au fost după cum urmează: fibrilaţie atrială 2,6% în comparaţie cu 2,0%, tahicardie 1,9% în comparaţie cu 1,0%, angină pectorală 1,7% în comparaţie cu 0,8%, insuficienţă cardiacă 0,7% în comparaţie cu 0,2%, şi aritmii 0,7% în comparaţie cu 0,5%.

La pacienţii trataţi cu abirateronă acetat a fost raportată hepatotoxicitate manifestată prin

concentraţii crescute ale ALT, AST şi bilirubinei totale. La nivelul studiilor clinice de fază 3, la aproximativ 6% dintre pacienţii la care s-a administrat abirateronă acetat a fost raportată hepatoxicitate de gradul 3 și 4 (de exemplu, creşterea ALT sau AST de > 5 x LSVN sau creşteri ale bilirubinemiei de > 1,5 x LSVN), în mod caracteristic în primele 3 luni după iniţierea tratamentului. În cadrul studiului 3011, la 8,4% dintre pacienții tratați cu Abirateronă acetat s-a observat o hepatotoxicitate de grad 3 sau 4. Zece pacienți cărora li s-a administrat Abirateronă acetat au întrerupt tratamentul ca urmare a hepatotoxicității; doi au prezentat hepatotoxicitate de grad 2, șase au prezentat hepatotoxicitate de grad 3, iar alți doi hepatotoxicitate de grad 4. În cadrul studiului 3011 nu a decedat niciun pacient din cauza hepatotoxicității. În cadrul studiilor de fază 3, pacienţii care aveau valori iniţiale crescute ale ALT sau AST au fost mai predispuşi să prezinte creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice comparativ cu pacienţii care aveau iniţial valori normale. Atunci când au fost observate creşteri ale concentraţiilor ALT sau AST > 5 x LSVN, sau creşteri ale bilirubinemiei > 3 x LSVN, tratamentul cu abirateronă acetat a fost întrerupt sau oprit.

În două cazuri s-au produs creşteri semnificative ale valorilor testelor funcţionale hepatice (vezi

pct. 4.4). Aceşti doi pacienţi cu funcţie hepatică iniţial normală au prezentat creşteri ale ALT sau AST de 15 pînă la 40 x LSVN şi creşteri ale bilirubinemiei de 2 până la 6 x LSVN. După întreruperea tratamentului, la ambii pacienţi s-a înregistrat normalizarea valorilor testelor funcţionale hepatice şi la un pacient s-a reluat tratamentul fără reapariţia acestor creşteri. În studiul 302, creşteri de gradul 3 sau 4 ale concentraţiilor ALT sau AST au fost observate la 35 (6,5%) dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat. Creşterile concentraţiilor aminotransferazelor s-au remis la toţi pacienţii cu excepţia a 3 cazuri (2 cu metastaze hepatice multiple de novo şi 1 cu creşterea concentraţiei AST la aproximativ 3 săptămâni după administrarea ultimei doze de abirateronă acetat). În cadrul studiilor clinice de fază 3, întreruperile tratamentului din cauza creşterii concentraţiilor ALT şi AST sau a tulburărilor funcției hepatice au fost raportate la 1,1% din pacienţii trataţi cu abirateronă acetat şi 0,6% din pacienţii trataţi cu placebo; nu s-au raportat decese cauzate de evenimentele de hepatotoxicitate.

În studiile clinice, riscul de hepatotoxicitate a fost atenuat prin excluderea pacienţilor cu

hepatită sau cu anomalii semnificative ale valorilor testelor funcţiei hepatice la momentul iniţial. Din studiul 3011 au fost excluși pacienții cu valori inițiale ale ALT şi AST > 2,5 x LSVN și ale bilirubinei > 1,5 x LSVN sau cei cu hepatită virală activă sau simptomatică sau cu

afecțiuni hepatice cronice, care prezintă ascită sau tulburări hemoragice secundare disfuncției hepatice. Pacienţii cu valori iniţiale ale ALT şi AST ≥ 2,5 x LSVN în absenţa metastazelor hepatice şi > 5 x LSVN în prezenţa metastazelor hepatice au fost excluşi din studiul 301.

Pacienţii cu metastaze hepatice care nu au fost eligibili şi pacienţii cu valori iniţiale ale ALT şi

AST ≥ 2,5 x LSVN au fost excluşi din studiul 302. Apariţia valorilor modificate ale testelor

funcţionale hepatice la pacienţii care au participat în studiile clinice a fost gestionată prompt prin solicitarea întreruperii tratamentului și permiterea reluării acestuia numai după revenirea la valorile iniţiale ale testelor funcţionale hepatice (vezi pct. 4.2). Tratamentul nu a fost reluat la pacienţii cu creşteri ale ALT sau AST > 20 x LSVN. Siguranţa reluării tratamentului la aceşti pacienţi nu este cunoscută. Mecanismul de apariţie al hepatotoxicităţii nu este înţeles.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest

lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro.

Experienţa cu privire la cazurile de supradozaj cu Abirateronă acetat la om este limitată.

Nu există un antidot specific. În caz de supradozaj administrarea trebuie întreruptă şi se vor

institui măsuri suportive generale, inclusiv monitorizare pentru apariţia aritmiilor, hipopotasemiei şi a semnelor şi simptomelor retenţiei de lichide. De asemenea, trebuie evaluată funcţia hepatică.

Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, alţi antagonişti hormonali şi substanţe

înrudite, codul ATC: L02BX03.

Abiraterona acetat este convertită in vivo în abirateronă, un inhibitor al biosintezei

androgenilor. Concret, abiraterona inhibă selectiv enzima 17α-hidroxilază/C17,20-liaza (CYP17). Această enzimă este exprimată şi este necesară pentru biosinteza hormonilor androgeni în testicule, suprarenale şi țesuturile tumorale de la nivelul prostatei. CYP17 catalizează conversia pregnenolonei şi progesteronului la precursorii testosteronului, DHEA şi androstenediona, respectiv prin 17α-hidroxilarea şi clivajul legăturii C17,20. De asemenea, inhibarea CYP17 determină creşterea producţiei de mineralocorticoizi de către glandele suprarenale (vezi pct. 4.4).

Carcinoamele de prostată sensibile la androgeni răspund la tratamentul care scade concentraţiile

de androgeni. Terapiile de deprivare androgenică, precum tratamentul cu analogi ai LHRH sau orhiectomia, scad producţia testiculară de androgen, dar nu influenţează producţia de androgeni de către glandele suprarenale sau la nivelul tumorii. Tratamentul cu Abirateronă acetat scade concentraţiile serice de testosteron la valori nedetectabile (folosind teste comerciale), atunci când se administrează în asociere cu analogi ai LHRH (sau orhiectomie).

Abiraterona acetat scade concentraţia serică a testosteronului şi a altor androgeni sub valorile

obţinute prin utilizarea de analogi ai LHRH în monoterapie sau prin orhiectomie. Acest efect rezultă din inhibarea selectivă a enzimei CYP17 necesară pentru biosinteza de androgeni. PSA are rol de biomarker la pacienţii cu neoplasm de prostată. În cadrul unui studiu clinic de fază 3 la pacienţi la care chimioterapia anterioară cu taxani a eşuat, 38% dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat au înregistrat o scădere de minimum 50% din valoarea iniţială a valorilor PSA comparativ cu 10% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

Eficacitatea a fost stabilită în trei studii clinice de fază 3, randomizate, controlate cu placebo,

multicentrice (studiile 3011, 302 şi 301) care au inclus pacienţi cu mHSPC și mCRPC. Studiul 3011 a înrolat pacienți diagnosticați recent (în primele 3 luni de la randomizare) cu mHSPC, care prezentau factori de prognostic cu risc crescut. Prognosticul cu risc rcrescut a fost definit ca prezenţa a cel puțin 2 dintre următorii 3 factori de risc: (1) scor Gleason ≥ 8; (2) prezența a 3 sau mai multe leziuni pe scintigrafia osoasă; (3) prezența unei metastaze viscerale cuantificabile (excluzând modificări la nivelul ganglionilor limfatici). În brațul de studiu cu tratament activ, Abirateronă acetat a fost administrat în doze zilnice de 1000 mg, în asociere cu doze zilnice scăzute de 5 mg de prednison, pe lângă ADT (agonist al LHRH sau orhiectomie), ca standard terapeutic. Pacienților din grupul martor li s-au administrat ADT și placebo, atât pentru Abirateronă acetat, cât și pentru prednison. Studiul 302 a inclus pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel, în timp ce studiul 301 a inclus pacienţi care au fost trataţi anterior cu docetaxel. Pacienţii au utilizat un analog al LHRH sau au fost trataţi anterior prin orhiectomie. În braţul de tratament activ, Abirateronă acetat a fost administrat la o doză de 1000 mg pe zi în asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon, de 5 mg de două ori pe zi. Pacienţilor din grupul de control li s-a administrat placebo şi doze mici de prednison sau prednisolon, de 5 mg de două ori pe zi.

Modificările concentraţiei serice de PSA luate independent nu oferă o predicţie de beneficiu

clinic. Prin urmare, în toate studiile s-a recomandat ca pacienţii să fie trataţi în continuare cu medicamentele din studiu până la întrunirea criteriilor de întrerupere a tratamentului, după cum este menţionat mai jos pentru fiecare studiu.

În toate studiile, utilizarea spironolactonei nu a fost permisă, din moment ce spironolactona se

leagă de receptorul androgenic şi poate creşte valorile PSA.

Valoarea mediană a vârstei pacienților înrolați în studiul 3011 (n=1199) a fost de 67 ani.

Numărul de pacienţi trataţi cu Abirateronă acetat în funcţie de rasă a fost de 832 caucazieni

(69,4%), 246 asiatici (20,5%), 25 negri sau afro-americani (2,1%), 80 (6,7%) de altă rasă, 13 (1,1%) de rasă necunoscută/neraportată şi 3 (0,3%) amerindieni sau nativi din Alaska. Statusul de performanță ECOG a fost 0 sau 1 pentru 97% dintre pacienți. Au fost excluși pacienții cu metastaze cerebrale diagnosticate, hipertensiune arterială necontrolată, cardiopatie semnificativă sau insuficiență cardiacă clasele II-IV NYHA. Pacienţii care au beneficiat anterior de tratament farmacologic, radioterapie sau tratament chirurgical pentru neoplasmul de prostată au fost excluşi din studiu, cu excepţia administrării de ADT timp de până la 3 luni sau 1 cură de radioterapie paliativă sau tratament chirurgical pentru a trata simptomele care apar ca urmare a bolii metastatice. Criteriile finale principale coroborate de evaluare a eficacității au fost supravieţuirea globală (SG) şi supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr). Valoarea mediană a scorului pentru durere la momentul inițial, cuantificat cu ajutorul formei abreviate a Inventarului Prescurtat pentru Durere (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF) a fost 2,0, atât în grupul cu tratament activ, cât și în grupul cu placebo. În plus faţă de

parametrii de cuantificare a criteriilor finale principale de evaluare coroborate, beneficiul a fost estimat și din punct de vedere al intervalului de timp până la producerea evenimentului asociat sistemului osos (SRE, skeletal-related event), al intervalului de timp până la inițierea terapiei subsecvente pentru neoplasmul de prostată, al intervalului de timp până la iniţierea chimioterapiei, al intervalului de timp până la progresia durerii și al intervalului de timp până la progresia PSA. Tratamentul a continuat până la progresia bolii, retragerea consimțământului, atingerea unui nivel de toxicitate inacceptabil sau deces.

Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr) a fost definită ca intervalul

de timp de la randomizare și până la producerea progresiei radiologice sau a decesului din orice cauză.

Progresia radiologică a inclus progresia potrivit scintigrafiei osoase (în conformitate cu

criteriile PCWG2 - Prostate Cancer Working Group-2 modificate) sau progresia leziunilor de țesuturi moi potrivit TC sau IRM (în conformitate cu criteriile RECIST 1.1).

A fost observată o diferență semnificativă între grupurile de tratament din perspectiva

SFPr (vezi Tabelul 2 și Figura 1).

Tabelul 2: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică - analiză

stratificată; Populația în Intenție de Tratament (Studiul PCR3011) AA-P Placebo

Subiecţi randomizaţi 597 602

Eveniment 239 (40,0%) 354 (58,8%)

Cenzurat 358 (60,0%) 248 (41,2%)

Intervalul de timp până la eveniment (luni)

Mediana (IÎ 95%) 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69, 18,27)

Interval (0,0+, 41,0+) (0,0+, 40,6+)

Valoarea pa < 0,0001

Indice de risc (IÎ 95%)b 0,466 (0,394, 0,550)

Notă: + = observație cenzurată, NE = nu s-a estimat. Progresia radiologică și decesul sunt luate în considerare în

definirea evenimentului SFPr. AA-P = subiecți cărora li s-a administrat abirateronă acetat și prednison.

a Valoarea p este obţinută în cadrul unui test log-rank stratificat în funcţie de scorul PS ECOG (0/1 sau 2) și cel

al leziunilor viscerale (absent sau prezent).

b Indicele de risc (HR) provine dintr-un model stratificat al riscului proporţional. Indice de risc <1

favorizează AA-P.

Figura 1: Curba Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de progresie

radiologică; Populația în Intenție de Tratament (Studiul PCR3011)

O îmbunătățirea semnificativă statistic a supraviețuirii globale, în favoarea AA-P plus ADT, a

fost observată în condițiile unei reduceri cu 34% a riscului de deces comparativ cu placebo plus ADT (HR = 0,66; IÎ 95%: 0,56, 0,78; p < 0,0001), (vezi Tabelul 3 și Figura 2).

Tabelul 3: Supraviețuirea globală a pacienților tratați cu Abirateronă acetat sau Placebo în

Studiul PCR3011 (analiză în Intenție de Tratament)

Supraviețuirea globală Abirateronă acetat cu Prednison Placebo (N=597) (N=602)

Decese (%) 275 (46%) 343 (57%)

Supravieţuirea mediană (luni) 53,3 36,5

(IÎ 95%) (48,2, NE) (33,5, 40,0) Indice de risc (IÎ 95%),66 (0,56, 0,78)

NE= nu s-a estimat

1 Indicele de risc provine dintr-un model stratificat al riscului proporţional. Indice de risc <1 este în favoarea Abirateronă acetat cu prednison.

Figura 2: Curba Kaplan Meier privind supravieţuirea globală; Populația în Intenție de

tratament (din analiza Studiului PCR3011) Analizele subgrupelor favorizează în mod constant tratamentul cu Abirateronă acetat. Efectul

tratamentului AA-P asupra SFPr și a supraviețuirii globale, la nivelul subgrupelor prespecificate, a fost favorabil pentru și în concordanță cu populația totală inclusă în studiu, cu excepția subgrupului cu scor ECOG egal cu 2, în care nu s-a observat nicio tendință către beneficiu terapeutic; totuși, dimensiunea redusă a eșantionului (n=40) restricționează obținerea unei concluzii relevante.

Pe lângă îmbunătățirile observate în supraviețuirea globală și SFPr, s-a demonstrat existența

unui beneficiu terapeutic aferent tratamentului cu Abirateronă acetat, comparativ cu administrarea de placebo, din perspectiva tuturor parametrilor de cuantificare a criteriului secundar de evaluare definit prospectiv.

Acest studiu a inclus pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie şi care au fost

asimptomatici sau uşor simptomatici şi la care chimioterapia nu a fost indicată din punct de vedere clinic. Un scor de 0-1 în Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) de agravare a durerii în ultimele 24 de ore a fost considerat asimptomatic, iar un scor de 2-3 a fost considerat uşor simptomatic.

În studiul 302 (n=1088), vârsta mediană a pacienţilor incluşi a fost de 71 de ani pentru

pacienţii trataţi cu Abirateronă acetat plus prednison sau prednisolon şi de 70 de ani pentru pacienţii la care s-a administrat placebo plus prednison sau prednisolon. Numărul de pacienţi trataţi cu Abirateronă acetat în funcţie de grupul rasial a fost de 520 (95,4%) caucazieni, 15 (2,8%) negrii, 4 (0,7%) asiatici şi 6 (1,1%) altă rasă. Statusul de performanţă al Grupului Estic de Cooperare în Oncologie (ECOG) a fost 0 pentru 76% dintre pacienţi şi 1 pentru 24% dintre pacienţii din ambele braţe de tratament. Cincizeci la sută dintre pacienţi prezentau numai metastaze osoase, un procent suplimentar de 31% dintre pacienţi prezentau metastaze osoase şi ale ţesuturilor moi sau ale ganglionilor limfatici, iar 19% dintre pacienţi aveau doar metastaze ale ţesuturilor moi sau ale ganglionilor limfatici. Pacienţii cu metastaze viscerale au fost excluşi. Obiectivele finale co-principale cu privire la eficacitate au fost supravieţuirea globală şi supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică (SFPr). În plus faţă de evaluarea obiectivelor finale co-principale, beneficiul a fost de asemenea evaluat din punct de vedere al intervalului de timp până la utilizarea opioidelor pentru durerea din cancer, al intervalului de timp până la iniţierea chimioterapiei citotoxice, al intervalului de timp până la deteriorarea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct şi al intervalului de timp până la progresia PSA pe baza criteriilor Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Tratamentele din studiu au fost întrerupte la momentul progresiei clinice confirmate. De asemenea, tratamentele puteau fi întrerupte la momentul progresiei radiologice confirmate, la discreţia investigatorului.

Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr) a fost evaluată utilizând

studii de imagistică secvenţială după cum sunt definite de criteriile PCWG2 (pentru leziuni osoase) şi criteriile modificate RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (pentru leziuni ale ţesuturilor moi). Analiza SFPr a utilizat evaluarea radiologică a progresiei revizuită central.

La analiza planificată a SFPr au existat 401 evenimente, 150 (28%) dintre pacienţii trataţi cu

Abirateronă acetat şi 251 (46%) dintre pacienţii la care s-a administrat cu placebo prezentau

dovezi radiologice ale progresiei sau decedaseră. S-a observat o diferenţă semnificativă între grupurile de tratament în ceea ce priveşte SFPr (vezi Tabelul 4 şi Figura 3).

Tabelul 4: Studiul 302: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică la

pacienţii la care s-a administrat fie Abirateronă acetat fie placebo în asociere cu prednison sau prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară Abirateronă acetat Placebo

(N = 546) (N = 542) Supraviețuirea în absența semnelor de

progresie radiologică (SFPr) Progresie sau deces 150 (28%) 251 (46%)

Mediana SFPr exprimată în luni Nu s-a atins 8.3

(IÎ 95%) (11.66; NE) (8.12; 8.54) Valoarea p* < 0.0001

Indice de risc** (IÎ 95%) 0.425 (0.347; 0.522)

NE= Nu s-a estimat * Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial (0 sau 1)

** Indice de risc < 1 este în favoarea Abirateronă acetat Figura 3: Curbele Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de

progresie radiologică la pacienţii la care s-a administrat fie Abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară AA= Abirateronă acetat

Cu toate acestea, datele subiecţilor s-au colectat în continuare până la data celei de-a doua

analize interimare privind supravieţuirea globală (SG). Analiza radiologică a SFPr efectuată de investigator ca analiză de urmărire a sensibilităţii este prezentată în Tabelul 5 şi Figura 4.

Şase sute şapte (607) subiecţi prezentau progresie radiologică sau decedaseră: 271 (50%) din

grupul de tratament cu abirateronă acetat şi 336 (62%) din grupul placebo. Tratamentul cu abirateronă acetat a redus riscul de progresie radiologică sau deces cu 47% în comparaţie cu placebo (HR=0,530; IÎ 95%: [0,451; 0,623], p<0,0001). Mediana SFPr a fost de 16,5 luni în grupul de tratament cu abirateronă acetat şi de 8,3 luni la grupul placebo.

Tabelul 5: Studiul 302: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică la

pacienţii la care s-a administrat fie Abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară (la a doua analiză interimară a SG- Analiza Investigatorului) Abirateronă acetat Placebo (N = 546) (N = 542)

Supraviețuirea în absența semnelor

de progresie radiologică (SFPr) Progresie sau deces 271 (50%) 336 (62%)

Mediana SFPr exprimată în luni 16.5 8.3

(IÎ 95%) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43) Valoarea p* < 0.0001

Indice de risc** 0,530 (0,451; 0,623) (IÎ 95%)

* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial (0 sau 1) ** Indice de risc < 1 este în favoarea Abirateronă acetat Figura 4: Curbele Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de

progresie radiologică la pacienţii la care s-a administrat fie Abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară (la a doua analiză interimară a SG - Analiza Investigatorului) AA= Abirateronă acetat

O analiză interimară (AI) planificată privind SG s-a efectuat după ce au fost observate 333 de

decese. S-a renunţat la caracterul orb al studiului pe baza magnitudinii beneficiului clinic observat, iar pacienţilor din grupul placebo li s-a administrat tratament cu Abirateronă acetat.

Supravieţuirea globală a fost mai mare pentru Abirateronă acetat decât pentru placebo, cu o

reducere de 25% a riscului de deces (Rata de risc = 0,752; IÎ 95%: [0,606; 0,934], p=0.0097), dar SG nu a fost matură şi rezultatele interimare nu au întrunit valoarea pre-specificată de oprire pentru semnificaţie statistică (vezi Tabelul 4). A continuat să fie urmărită supravieţuirea şi după această AI.

Analiza finală planificată pentru SG s-a efectuat după ce au fost observate 741 decese

(urmărirea mediană a fost de 49 luni). Au decedat 65% (354 din 546) dintre pacienţii trataţi cu Abirateronă acetat comparativ cu 71% (387 din 542) dintre pacienţii trataţi cu placebo. A fost demonstrat un beneficiu semnificativ statistic al SG în favoarea grupului tratat cu Abirateronă acetat printr-o reducere cu 19,4% a riscului de deces (Rata de risc=0,806; IÎ

95%; [0,697; 0,931], p=0,0033) şi o îmbunătăţire a SG mediane de 4,4 luni (34,7 luni pentru Abirateronă acetat şi 30,3 luni pentru placebo) (vezi Tabelul 6 şi Figura 5). Această

îmbunătăţire a fost demonstrată chiar dacă la 44% dintre pacienţii din braţul placebo au primit Abirateronă acetat ca tratament ulterior.

Tabelul 6: Studiul 302: Supravieţuirea globală la pacienţii la care s-a administrat

fie Abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară Abiraterone acetate Placebo (N = 546) (N = 542)

Analiza interimară a supravieţuirii

Decese (%) 147 (27%) 186 (34%)

Mediana supravieţuirii (luni) Nu s-a atins 27.2 (IÎ 95%) (NE; NE) (25.95; NE)

Valoarea p* 0.0097

Indice de risc** 0.752

(IÎ 95%) (0.606; 0.934) Analiza finală a supravieţuirii

Decese 354 (65%) 387 (71%)

Supravieţuirea globală mediană 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)

în luni (IÎ 95%) Valoare p* 0,0033

Indice de risc**(IÎ 95%) 0,806 (0,697; 0,931)

NE=Nu s-a estimat * Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial (0 sau 1)

** Indice de risc < 1 în favoarea Abirateronă acetat Figura 5: Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea la pacienţii la care s-a

administrat fie Abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară, analiza finală AA = Abirateronă acetat

În plus faţă de îmbunătăţirile observate în ceea ce priveşte supravieţuirea globală şi SFPr,

beneficiul Abirateronă acetat a fost demonstrat în comparaţie cu tratamentul cu placebo pentru toate măsurile obiectivelor finale secundare, după cum urmează:

Durata de timp până la progresia PSA pe baza criteriilor PCWG2: Mediana intervalului de

timp până la progresia PSA a fost de 11,1 luni pentru pacienţii la care a fost administrat Abirateronă acetat şi de 5,6 luni pentru pacienţii la care a fost administrat placebo

(HR=0,488; IÎ 95%: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Durata de timp până la progresia PSA a fost aproximativ dublă în cazul tratamentului cu Abirateronă acetat (HR=0,488). Proporţia subiecţilor cu un răspuns confirmat PSA a fost mai mare în grupul Abirateronă acetat în comparaţie cu grupul placebo (62% comparativ cu 24%; p < 0,0001). La subiecţii cu boală măsurabilă a ţesuturilor moi, valori semnificativ crescute ale răspunsurilor tumorale complete şi parţiale au fost observate în cazul tratamentului cu Abirateronă acetat.

Intervalul de timp până la utilizarea opiaceelor pentru durerea din cancer: Mediana intervalului

de timp până utilizarea opiaceelor pentru durerea asociată neoplasmului de prostată la momentul analizei finale a fost de 33,4 luni pentru pacienţii la care s-a administrat Abirateronă acetat şi a fost de 23,4 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR=0,721; IÎ 95%:

[0,614; 0,846], p<0,0001).

Intervalul de timp până la iniţierea chimioterapiei citotoxice: Mediana intervalului de timp până

la iniţierea chimioterapiei citotoxice a fost de 25,2 luni pentru pacienţii la care s-a administrat Abirateronă acetat şi de 16,8 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR=0,580; IÎ

95%: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

Intervalul de timp până la deteriorarea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct: Mediana

intervalului de timp până la deteriorarea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct a fost de 12,3 luni pentru pacienţii la care s-a administrat Abirateronă acetat şi de 10,9 pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR=0,821; IÎ 95%: [0,714; 0,943], p=0,0053).

Următoarele obiective finale ale studiului au demonstrat un avantaj statistic semnificativ în

favoarea tratamentului cu Abirateronă acetat:

Răspuns obiectiv: Răspunsul obiectiv a fost definit ca procentul de subiecţi cu boală

măsurabilă care au obţinut un răspuns complet sau parţial în conformitate cu criteriile RECIST (dimensiunea nodulilor limfatici la momentul iniţial trebuia să fie ≥ 2 cm pentru a fi consideraţi o leziune ţintă). Procentul de subiecţi cu boală măsurabilă la momentul iniţial care au înregistrat un răspuns obiectiv a fost de 36% în grupul Abirateronă acetat şi de 16% în grupul placebo (p < 0,0001).

Durere: Tratamentul cu Abirateronă acetat a redus semnificativ riscul de progresie a mediei

intensităţii durerii cu 18% în comparaţie cu placebo (p=0,0490). Mediana intervalului de timp până la progresie a fost de 26,7 luni în grupul Abirateronă acetat şi de 18,4 luni în grupul placebo.

Intervalul de timp până la scăderea scorului FACT-P (Scor total): Tratamentul cu Abirateronă

acetat a redus riscul de scădere a scorului FACT-P (Scor total) cu 22% în comparţie cu placebo (p=0,0028). Mediana intervalului de timp până la scăderea scorului FACT-P (Scor total) a fost de 12,7 luni în grupul Abirateronă acetat şi de 8,3 luni în grupul placebo.

Studiul 301 a inclus pacienţi la care a fost administrat anterior docetaxel. Nu a fost necesară

demonstrarea progresiei bolii sub docetaxel, deoarece toxicitatea apărută în urma acestei chimioterapii ar fi putut determina întreruperea tratamentului.

Pacienţii au continuat tratamentele din studiu până la înregistrarea unei progresii a valorilor

PSA (creştere confirmată de 25% faţă de valoarea iniţială a pacientului/limita inferioară),

împreună cu progresia radiologică şi progresia simptomatică sau clinică definite prin protocol. Pacienţii trataţi anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostată au fost excluşi din acest studiu.Obiectivul final principal de evaluare a eficacității a fost supravieţuirea generală.

Vârsta mediană a pacienţilor incluşi în studiu a fost de 69 de ani (interval 39-95 ani).

Numărul pacienţilor trataţi cu Abirateronă acetat pe distribuţia rasială a fost de 737 (93,2%)

de pacienţi caucazieni, 28 (3,5%) de pacienţi de culoare, 11 (1,4%) pacienţi asiatici şi 14 (1,8%) pacienţi aparţinând altor rase. Unsprezece la sută dintre pacienţii incluşi în studiu au avut un scor de performanţă ECOG de 2; 70% au avut dovezi radiologice de progresie a bolii, cu sau fără progresie a PSA; la 70% s-a administrat anterior un singur regim de chimioterapie citotoxică iar la 30% s-au administrat două astfel de regimuri chimioterapice. Metastazele hepatice au fost prezente la 11% dintre pacienţii trataţi cu Abirateronă acetat.

Într-o analiză planificată efectuată după ce au fost constatate 552 de decese, 42% (333 din 797)

dintre pacienţii trataţi cu Abirateronă acetat decedaseră, comparativ cu 55% (219 din 398) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. La pacienţii trataţi cu Abirateronă acetat s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale mediane (vezi Tabelul 7).

Tabelul 7: Supravieţuirea generală la pacienţii la care s-a administrat fie Abirateronă

acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară Abirateronă acetat Placebo

(N = 797) (N = 398) Analiza principală privind supravieţuirea

Decese (%) 333 (42%) 219 (55%)

Supravieţuirea mediană (luni) 14,8(14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)

(IÎ 95%) Valoarea pa < 0.0001

Indice de risc (IÎ 95%)b 0,646 (0,543; 0,768)

Analiza actualizată privind supravieţuirea

Decese (%) 501 (63%) 274 (69%)

Supravieţuirea mediană (luni) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)

(IÎ 95%) Indice de risc (IÎ 95%)b 0,740 (0,638, 0,859)

a Valoarea p provine dintr-un test logaritmic stratificat în funcţie de scorul statusului de performanţă conform

ECOG (0- 1 faţă de 2), scorul pentru durere (absentă faţă de prezentă), numărul de tratamente chimioterapice

anterioare (1 faţă de 2), şi tipul de progresie a bolii (numai PSA faţă de radiografică).

b Indicele de risc provine dintr-un model de riscuri proporţionale stratificate. indice de risc  1 este în favoarea

Abirateronă acetat

La toate punctele din timp la care s-a realizat evaluarea după primele câteva luni de la

iniţierea tratamentului, un procent mai mare de pacienţi trataţi cu Abirateronă acetat au rămas în viaţă, comparativ cu procentul de pacienţi la care s-a administrat placebo (vezi Figura 6).

Figura 6: Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea pacienţilor la care s-a

administrat fie Abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară AA = Abirateronă acetat

Analizele privind supravieţuirea pe subgrupe au demonstrat un beneficiu semnificativ

privind supravieţuirea pentru tratatmentul cu Abirateronă acetat (vezi Figura 7).

Figura 7: Supravieţuirea generală pe subgrupe: indice de risc şi interval de încredere 95%

IÎ 95%

AA = Abirateronă acetat; BPI = brief pain inventory (formularul de evaluare a durerii); IÎ = interval de încredere;

ECOG = scor de performanţă conform Eastern Cooperative Oncology Group; HR=indice de risc; NE =

neevaluabil.

În plus faţă de îmbunătăţirea observată în ceea ce priveşte supravieţuirea globală, toate

criteriile de evaluare finale secundare ale studiului au favorizat Abirateronă acetat şi au fost semnificative statistic după ajustarea pentru teste multiple, după cum urmează:

Pacienţii cărora li s-a administrat Abirateronă acetat au demonstrat o rată totală de răspuns a

PSA (definită ca o reducere de ≥ 50% faţă de valoarea iniţială) semnificativ mai mare

comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, 38% faţă de 10%, p < 0,0001.

Durata mediană de progresie a PSA a fost de 10,2 luni pentru pacienţii trataţi cu

Abirateronă acetat şi de 6,6 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR =

0,580; IÎ 95%: [0,462;0,728], p < 0,0001).

Supravietuirea mediană fără progresie radiologică a fost de 5,6 luni pentru pacienţii trataţi cu

Abirateronă acetat şi de 3,6 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR = 0,673; IÎ

95%: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Procentul de pacienţi care au resimţit ameliorarea durerii a fost semnificativ statistic mai mare

în grupul tratat cu Abirateronă acetat comparativ cu grupul placebo (44% faţă de 27%, p = 0,0002). Pacienţii care au răspuns la tratament, adică la care durerea s-a ameliorat au fost definiţi ca pacienţi care au înregistrat în ultimele 24 ore o reducere de minimum 30% faţă de valoarea iniţială a celui mai mare scor BPI-SF de evaluare a intensităţii durerii, fără nicio creştere a scorului de utilizare a analgezicelor, observată la două evaluări consecutive efectuate la interval de patru săptămâni. Numai pacienţii cu un scor de durere iniţial ≥ 4 şi cei cu cel puţin încă un scor de evaluare a durerii după valoarea iniţială (N = 512) au fost evaluaţi în ceea ce priveşte ameliorarea durerii.

La 6 luni (22% faţă de 28%), 12 luni (30% faţă de 38%) şi 18 luni (35% faţă de 46%) un

procent mai mic de pacienţi trataţi cu Abirateronă acetat au înregistrat o progresie a durerii comparativ cu pacienţii la care s- a administrat placebo. Progresia durerii a fost definită ca o creştere în ultimele 24 ore a celui mai mare scor BPI-SF de evaluare a intensităţii durerii ≥ 30% faţă de valoarea iniţială, fără nicio scădere a scorului de utilizare a analgezicelor, observată la două evaluări consecutive, sau o creştere ≥ 30% a scorului de utilizare a analgezicelor observată la două vizite consecutive. Timpul până la progresia durerii la percentila 25 a fost de 7,4 luni în grupul tratat cu Abirateronă acetat, comparativ cu 4,7 luni în grupul placebo.

La un procent mai mic de pacienţi din grupul tratat cu Abirateronă acetat s-au înregistrat

evenimente osoase, comparativ cu grupul placebo la 6 luni (18% faţă de 28%), 12 luni (30% faţă de 40%) şi la 18 luni (35% faţă de 40%). Timpul până la primul eveniment musculo- scheletic la percentila 25 din grupul tratat cu Abirateronă acetat fost dublu faţă de grupul de control, şi anume 9,9 luni comparativ cu 4,9 luni. Un eveniment osos a fost definit ca fiind o fractură patologică, compresie medulară, radioterapie paleativă la nivelul osului, sau intervenţii chirurgicale la nivel osos.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a

rezultatelor studiilor efectuate cu Abirateronă acetat la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu neoplasm de prostată în stadiu avansat.Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

După administrarea de abirateronă acetat, farmacocinetica abirateronei a fost studiată la

subiecţi sănătoşi, la pacienţi cu neoplasm de prostată metastatic în stadiu avansat şi la subiecţi fără neoplazii dar cu insuficienţă hepatică sau renală. Abiraterona acetat este rapid convertită in vivo în abirateronă, un inhibitor al biosintezei de androgeni (vezi pct. 5.1).

După administrarea orală de abirateronă acetat în condiţii de repaus alimentar, timpul până la

atingerea concentraţiei plasmatice maxime de abirateronă este de aproximativ 2 ore.

Administrarea de abirateronă acetat împreună cu alimente, în comparaţie cu administrarea în

condiţii de repaus alimentar, are ca rezultat o creştere de până la de 10 ori (ASC) şi de până la de 17 ori (Cmax) a expunerii sistemice medii la abirateronă, în funcţie de conţinutul în grăsimi al alimentelor. Având în vedere variaţia normală a conţinutului şi compoziţiei alimentelor la o masă, administrarea de Abirateronă Polisano în timpul mesei poate determina expuneri foarte variabile. Prin urmare, Abirateronă Polisano nu trebuie administrat împreună cu alimente.

Abirateronă Polisano comprimate trebuie administrat ca doză unică o dată pe zi, pe stomacul

gol. Abirateronă Polisano trebuie administrat la cel puțin două ore după masă, iar alimentele nu trebuie consumate timp de cel puțin o oră după ce ați luat Abirateronă Polisano. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă (vezi pct. 4.2).

La om, legarea abiraterei marcată cu 14C de proteinele plasmatice este de 99,8%. Volumul

aparent de distribuţie este de aproximativ 5630 l, sugerând că abiraterona se distribuie în proporţie mare în ţesuturile periferice.

După administrarea orală de abirateronă acetat marcată cu 14C, sub formă de capsule,

abiraterona acetat este hidrolizată la abirateronă, care este supusă ulterior metabolizării, incluzând sulfatare, hidroxilare şi oxidare, în principal la nivel hepatic. Majoritatea radioactivităţii circulante (aproximativ 92%) se găseşte sub formă de metaboliţi ai abirateronei.

Din 15 metaboliţi detectabili, doi metaboliţi principali, abiraterona sulfat şi N-oxidul

abirateronei sulfat, fiecare reprezintă aproximativ 43% din radioactivitatea totală.

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a abirateronei este de aproximativ 15

ore pe baza datelor provenite de la subiecţi sănătoşi. După administrarea orală a 1000 mg abirateronă acetat marcată cu 14C, aproximativ 88% din doza radioactivă se regăseşte în materiile fecale şi aproximativ 5% în urină. Principalii compuşi prezenţi în materiile fecale sunt abiraterona acetat şi abiraterona nemodificate (aproximativ 55% şi, respectiv 22% din doza administrată).

Farmacocinetica abirateronei acetat a fost studiată la subiecţi cu insuficienţă hepatică, uşoară

sau moderată (Clasa A şi respectiv B conform clasificării Child-Pugh) preexistentă şi la subiecţii sănătoşi încluşi în grupul de control. Expunerea sistemică la abirateronă după administrarea unei doze orale unice de 1000 mg a crescut cu aproximativ 11% şi 260% la subiecţii cu insuficienţă hepatică preexistentă uşoară şi, respectiv, moderată. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a abirateronei este prelungit la aproximativ 18 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la aproximativ 19 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată.

În cadrul unui alt studiu clinic a fost evaluat profilul farmacocinetic al abirateronei la subiecţii

cu insuficienţă hepatică severă preexistentă (n=8) (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) şi la 8 subiecţi sănătoşi, martori cu funcţie hepatică normală. ASC la abirateronă a crescut cu aproximativ 600%, iar fracţia liberă a medicamentului a crescut cu 80% la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă comparativ cu subiecţii care au prezentat funcţie hepatică normală.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară preexistentă.

Utilizarea abirateronei acetat trebuie evaluată cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică

moderată astfel ca beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Abiraterona acetat nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

La pacienţii care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului, poate fi necesară

întreruperea tratamentului şi ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Farmacocinetica abirateronei acetat a fost comparată la pacienţii cu boală renală în stadiu

terminal incluşi într-un program stabil de hemodializă cu farmacocinetica la subiecţii cu funcţie renală normală, incluşi în grupul de control. După administrarea unei doze orale unice de 1000 mg, expunerea sistemică la abirateronă nu a crescut la subiecţii cu boală renală în stadiu terminal care efectuează şedinţe de dializă. Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală severă, nu necesită reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, nu există experienţă clinică la pacienţii cu neoplasm de prostată şi insuficienţă renală severă. Se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi.

În toate studiile privind evaluarea toxicităţii la animale, concentraţiile de testosteron circulant

au fost reduse semnificativ. Ca urmare, s-a observat scăderea în greutate a organelor şi modificări morfologice şi/sau histopatologice la nivelul organelor de reproducere şi al glandelor suprarenale, hipofizei şi glandei mamare. Toate modificările au demonstrat reversibilitate completă sau parţială. Modificările la nivelul organelor de reproducere şi organelor sensibile la androgeni sunt în concordanţă cu farmacologia abirateronei. Toate modificările hormonale asociate tratamentului au dispărut ori s-au rezolvat după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni.

În cadrul studiilor pentru evaluarea fertilităţii atât la masculi cât şi la femele de şobolan,

abiraterona acetat a avut un efect de reducere a fertilităţii, care a fost complet reversibil după 4 - 16 săptămâni de la oprirea tratamentului cu abiraterona acetat.

În cadrul unui studiu privind evaluarea toxicităţii asupra dezvoltării la şobolan, abiraterona

acetat a afectat sarcina, inclusiv a redus greutatea fetală şi supravieţuirea. Cu toate că au fost observate efecte asupra organelor genitale externe, abiraterona acetat nu a fost teratogen.

În toate aceste studii privind toxicitatea asupra fertilităţii şi dezvoltării efectuate la

şobolan, toate efectele au fost corelate cu activitatea farmacologică a abirateronei.

Cu excepţia modificărilor la nivelul organelor de reproducere observate în toate studiile privind

evaluarea toxicităţii la animale, datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii și a potențialului carcinogen. Abiraterona acetat nu a prezentat un potențial carcinogenic într-un studiu cu durata de 6 luni la şoareci transgenici (Tg.rasH2). Într-un studiu privind carcinogenicitatea cu durata de 24 luni la şobolan, abiraterona acetat a crescut incidenţa neoplasmelor celulelor interstiţiale de la nivelul testiculelor. Se consideră că acest rezultat este asociat cu acţiunea farmacologică a abirateronei şi specifică şobolanului. Abiraterona acetat nu a fost carcinogenetică la femelele şobolan.

Substanța activă, abiraterona, prezintă un risc pentru mediul acvatic, în special pentru pești.

Nucleul

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Hipromeloză 2910 (15 mPa.s)

Laurilsulfat de sodiu

Celuloză microcristalină silicifiată

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic parțial hidrolizat

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350

Talc

Nu este cazul.

2 ani.

pentru flaconul din PEÎD: 60 zile

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Cutie cu 6 blistere transparente din PVC-PE-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate fiecare.

Cutie cu un flacon din PEÎD închis cu sistem de închidere securizat pentru copii, din polipropilenă

de culoare albă, care conține 120 de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Din cauza mecanismului său de acţiune, acest medicament poate dăuna fătului în curs de

dezvoltare; ca urmare, gravidele sau femeile care ar putea fi gravide nu trebuie să-l manipuleze fără protecţie, de exemplu mănuşi.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu

reglementările locale. Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediul acvatic (vezi pct. 5.3).

POLISANO PHARMACEUTICALS S.A.

Șos. Alba Iulia, Nr. 156, cod 550052, Sibiu, Jud Sibiu

România.

15181/2023/01-02

Data primei autorizări: Noiembrie 2023

Noiembrie 2023