ABILIFY 1mg/ml soluție orală OTSUKA - prospect medicament

N05AX12 aripiprazol

Medicamentul ABILIFY 1mg/ml conține substanța aripiprazol , cod ATC N05AX12 - Sistemul nervos | Antipsihotice | Alte antipsihotice .

Date generale despre ABILIFY 1mg/ml OTSUKA

Substanța: aripiprazol

Data ultimei liste de medicamente: 01-03-2022

Codul comercial: W64890001

Concentrație: 1mg/ml

Forma farmaceutică: soluție orală

Volum ambalaj: 150ml

Prezentare produs: cutie x1 flac din pet continÂnd 150ml + 1 masura dozatoare + 1 picurator calibrat;

Tip produs: original

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: BRISTOL-MYERS SQUIBB SRL - ITALIA

APP deținător: OTSUKA PHARMACEUTICAL NETHERLANDS B.V. - OLANDA

Număr APP: 276/2006/34

Valabilitate: 3 ani; 6 luni dupa prima deschidere

Concentrațiile disponibile pentru aripiprazol

10mg, 15mg, 1mg/ml, 20mg, 30mg, 400mg, 5mg, 7.5mg/ml

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu aripiprazol

Conținutul prospectului pentru medicamentul ABILIFY 1mg/ml soluție orală OTSUKA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ABILIFY 1 mg/ml soluție orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conține aripiprazol 1 mg.

Excipienți cu efect cunoscut (per ml)

Fructoză 200 mg, zahăr 400 mg, metil parahidroxibenzoat (E 218) 1,8 mg, propil parahidroxibenzoat (E 216) 0,2 mg

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție orală

Lichid limpede, incolor până la slab colorat în galben.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

ABILIFY este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulți și adolescenți cu vârsta de 15 ani și peste.

ABILIFY este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea bipolară I și pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulți care au avut episoade predominant maniacale și au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).

ABILIFY este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea bipolară I la adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Adulți

Schizofrenie: doza inițială recomandată pentru ABILIFY este de 10 mg/zi sau 15 mg/zi (de exemplu, 10 ml sau 15 ml soluție/zi), cu o doză de întreținere de 15 mg/zi, administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu mesele. ABILIFY este eficace în doze cuprinse între 10 mg/zi și 30 mg/zi (de exemplu, 10 ml până la 30 ml soluție pe zi). Nu s-a demonstrat creșterea eficacității la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienți pot prezenta beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depășească 30 mg.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară I: doza recomandată pentru inițierea tratamentului cu

ABILIFY este de 15 mg (de exemplu, 15 ml soluție/zi) administrată o dată pe zi, fără legătură cu mesele, ca monoterapie sau ca terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiți pacienți pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă zilnică nu trebuie să depășească 30 mg.

Prevenirea recurenței episoadelor maniacale în tulburarea bipolară I: pentru prevenirea recurenței episoadelor maniacale la pacienții la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau terapie asociată, se continuă terapia cu aceeași doză. Ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei, trebuie luată în considerare pe baza stării clinice.

Copii și adolescenți

Schizofrenia la adolescenți cu vârsta de 15 ani și peste: doza recomandată de ABILIFY este de 10 mg/zi administrată după un regim terapeutic o dată pe zi, fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie inițiat cu 2 mg (utilizând ABILIFY soluție orală 1 mg/ml) pentru 2 zile și ajustat la 5 mg pentru încă 2 zile pentru a obține doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este necesar, creșterile dozelor următoare trebuie administrate în trepte de 5 mg, fără a depăși doza maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1). ABILIFY este eficace la o doză cuprinsă între 10 mg/zi până la 30 mg/zi. Eficacitatea mărită la doze mai mari decât doza zilnică de 10 mg nu a fost demonstrată, cu toate că unii pacienți pot avea un beneficiu de la o doză mai mare. ABILIFY nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani din cauza datelor insuficiente privind siguranța și eficacitatea (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste: doza recomandată pentru ABILIFY este de 10 mg/zi administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (utilizând ABILIFY soluție orală 1 mg/ml) timp de 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile pentru a ajunge la doza zilnică recomandată de 10 mg. Durata tratamentului trebuie să fie cea minim necesară pentru controlul simptomelor și nu trebuie să depășească 12 săptămâni. Nu a fost demonstrată eficacitate crescută la doze mai mari decât o doză zilnică de 10 mg, iar o doză zilnică de 30 mg este asociată cu o incidență semnificativ mai mare a reacțiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolență, fatigabilitate și creștere în greutate (vezi pct. 4.8). Dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie, prin urmare, să fie utilizate numai în cazuri excepționale și cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.1). Pacienții mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacții adverse asociate cu aripiprazol. Prin urmare, ABILIFY nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranța și eficacitatea ABILIFY la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranța și eficacitatea ABILIFY la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Grupe speciale de pacienți
Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandări. La acești pacienți, dozajul trebuie condus cu atenție. Cu toate acestea, doza zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală.

Pacienți vârstnici

Nu s-au stabilit siguranța și eficacitatea ABILIFY în tratamentul schizofreniei sau al episoadelor de manie în tulburarea bipolară I la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste. Din cauza sensibilității mai mari a acestei populații, trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții de sex feminin, comparativ cu pacienții de sex masculin (vezi pct. 5.2).

Statutul de fumător

Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Ajustarea dozei din cauza interacțiunilor

În cazul administrării concomitente de inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă. Când inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retrași din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5). În cazul administrării concomitente de inductori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie crescută. Când inductorii CYP3A4 sunt retrași din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

ABILIFY se administrează oral.

Comprimatele orodispersabile sau soluția orală pot fi utilizate ca alternativă la ABILIFY comprimate, la pacienții care prezintă dificultate în înghițirea ABILIFY comprimate (vezi și pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătățirea stării clinice a pacientului se poate produce după câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienții trebuie monitorizați atent pe parcursul acestei perioade.

Risc suicidar

Apariția comportamentului suicidar este inerentă în cazul afecțiunilor psihotice și a tulburărilor de dispoziție și în unele cazuri s-a raportat precoce după inițierea sau schimbarea tratamentului antipsihotic, inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Tratamentul antipsihotic trebuie însoțit de supraveghere atentă a pacienților cu risc crescut.

Tulburări cardiovasculare

La pacienții cu afecțiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficiență cardiacă sau tulburări de conducere), afecțiuni cerebrovasculare, condiții care predispun la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie și tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluție accelerată sau malignă, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție. Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacienții tratați cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiți pentru TEV, toți factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificați înaintea și în timpul tratamentului cu aripiprazol și trebuie luate măsurile preventive necesare.

Prelungirea intervalului QT

Incidența intervalului QT prelungit în studiile clinice cu aripiprazol a fost comparabilă cu placebo. La pacienții cu istoric familial de QT prelungit, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție (vezi pct. 4.8).

Dischinezie tardivă

În studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puțin frecvente de dischinezie determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienții tratați cu aripiprazol apar semne și simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării (vezi pct. 4.8). Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea tratamentului.

Alte simptome extrapiramidale (SEP)

În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii și adolescenți, au fost observate acatizia și parkinsonismul. Dacă apar semne și simptome ale altor SEP la un pacient aflat în tratament cu aripiprazol, trebuie luate în considerare reducerea dozei și monitorizarea clinică atentă.

Sindrom neuroleptic malign (SNM)

SNM este un sindrom complex, potențial letal, asociat administrării antipsihoticelor. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului mental și semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză și tulburări cardiace de ritm). Alte semne pot include creșterea valorii creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) și insuficiență renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creșteri ale creatin fosfokinazei și rabdomioliză, nu neapărat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne și simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor antipsihoticelor, inclusiv a aripiprazolului.

Convulsii

În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puțin frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de tulburări convulsive sau cu afecțiuni asociate cu convulsiile (vezi pct. 4.8).

Pacienți vârstnici cu psihoze asociate demenței
Mortalitate crescută

În trei studii clinice controlate cu placebo (n = 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval: 56 până la 99 ani), efectuate cu aripiprazol la pacienți vârstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer, pacienții tratați cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienții tratați cu aripiprazol, frecvența decesului a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul placebo. Deși cauzele de deces au variat, majoritatea au fost fie de cauză cardiovasculară (de exemplu, insuficiență cardiacă, moarte subită), fie infecțioasă (de exemplu, pneumonie) (vezi pct. 4.8).

Reacții adverse cerebrovasculare

În aceleași studii clinice, la pacienți (vârsta medie: 84 ani; interval: 78 până la 88 ani) s-au raportat reacții adverse cerebrovasculare (de exemplu, accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitoriu), incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol s-au raportat reacții adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6 % dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Această diferență nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, la pacienții tratați cu aripiprazol a existat o relație semnificativă dependentă de doză a reacțiilor adverse cerebrovasculare (vezi pct. 4.8).

Aripiprazolul nu este indicat pentru tratamentul pacienților cu psihoză asociată demenței.

Hiperglicemie și diabet zaharat

La pacienții tratați cu antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele cazuri marcată și asociată cu cetoacidoză și comă hiperosmolară sau deces. Obezitatea și antecedentele familiale de diabet zaharat sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea predispune pacienții la complicații severe. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferențe semnificative între frecvențele incidenței hiperglicemiei asociate reacțiilor adverse (incluzând diabetul zaharat) sau ale valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu sunt disponibile estimări precise ale riscului de hiperglicemie asociată reacțiilor adverse la pacienții tratați cu aripiprazol și alte antipsihotice atipice, pentru a permite comparații directe. Pacienții tratați cu orice antipsihotice, incluzând aripiprazol, trebuie supravegheați pentru a se observa semnele și simptomele de hiperglicemie (cum sunt, polidipsie, poliurie, polifagie și slăbiciune), iar pacienții cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizați regulat pentru a se observa reducerea controlului glucozei (vezi pct. 4.8).

Hipersensibilitate

În timpul utilizării de aripiprazol pot să apară reacții de hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).

Creșterea în greutate

Creșterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienții cu schizofrenie și manie în tulburarea bipolară din cauza comorbidităților, a utilizării antipsihoticelor cunoscute a determina creșteri în greutate, a stilului de viață dezordonat, și ar putea determina complicații severe. În perioada ulterioară punerii pe piață, printre pacienții tratați cu aripiprazol, a fost raportată creșterea în greutate. Atunci când este întâlnită, apare mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afecțiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s-a evidențiat în studiile clinice că aripiprazolul induce creșteri în greutate semnificative clinic la adulți (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienți adolescenți cu manie în tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazolului este asociată cu creștere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creșterea în greutate trebuie monitorizată la pacienții adolescenți cu manie în tulburarea bipolară. În cazul în care creșterea în greutate este semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).

Disfagie

Tulburările de motilitate esofagiană și aspirația au fost asociate cu utilizarea antipsihoticelor, inclusiv cu aripiprazol. Aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu risc de pneumonie de aspirație.

Dependență patologică de jocuri de noroc și alte tulburări de control al impulsurilor

Pacienții pot prezenta impulsuri crescute, în special pentru jocurile de noroc, și incapacitatea de a controla aceste impulsuri în timpul administrării de aripiprazol. Alte impulsuri raportate includ: impulsuri sexuale crescute, cumpărat compulsiv, hiperfagie sau mâncat compulsiv și alte comportamente impulsive și compulsive. Este important ca medicii prescriptori să întrebe pacienții sau îngrijitorii acestora în mod specific despre dezvoltarea de impulsuri de joc de noroc, impulsuri sexuale, cumpărat compulsiv, hiperfagie sau mâncat compulsiv sau alte impulsuri noi sau crescute pe durata tratamentului cu aripiprazol. Trebuie menționat că simptomele legate de controlul impulsurilor pot fi asociate cu tulburarea de fond; totuși, în unele cazuri, s-a raportat încetarea impulsurilor la reducerea dozei sau la întreruperea administrării medicamentului. Tulburările de control al impulsurilor pot determina vătămarea pacientului și a altor persoane dacă nu sunt recunoscute. Dacă un pacient dezvoltă astfel de impulsuri pe durata administrării de aripiprazol, luați în considerare reducerea dozei sau oprirea administrării medicamentului (vezi pct. 4.8).

Fructoză

Soluția orală conține fructoză. Fructoza poate afecta dentiția. Pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză nu ar trebui să utilizeze/să i se administreze acest medicament.

Sucroză (zahăr)

Soluția orală conține sucroză (zahăr). Sucroza (zahărul) poate dăuna dinților. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză, sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Parahidroxibenzoaţi

Soluția orală conține metil parahidroxibenzoat și propil parahidroxibenzoat. Poate provoca reacții alergice (chiar întârziate).

Sodiu

Soluția orală conține sodiu. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Pacienți care prezintă ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție)

Cu toate că frecvența tulburării bipolare I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranță în cazul utilizării concomitente a aripiprazolului și stimulantelor sunt foarte limitate; prin urmare, se recomandă prudență maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.

Căderi

Aripiprazolul poate cauza somnolență, hipotensiune arterială posturală, instabilitate motorie și senzorială, care pot duce la căderi. Trebuie exercitată precauție în tratamentul pacienților aflați la risc crescut și trebuie luată în considerare o doză inițială scăzută (de exemplu, pacienți vârstnici sau slăbiți; vezi pct. 4.2).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate să potențeze efectul anumitor medicamente antihipertensive.

Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul sistemului nervos central, este necesară prudență când aripiprazolul este administrat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu efecte asupra sistemului nervos central, caz în care se produce același tip de reacții adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).

Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat împreună cu alte medicamente cunoscute

a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.

Potențialul altor medicamente de a afecta aripiprazolul

Un inhibitor al secreției gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza absorbției aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic. Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 și CYP3A4, dar nu și enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.

Chinidină și alți inhibitori CYP2D6

Într-un studiu clinic la subiecți sănătoși, un inhibitor puternic al CYP2D6 (chinidina) a crescut ASC a aripiprazolului cu 107 %, în timp ce Cmax a rămas neschimbată. Valorile ASC și Cmax ale dehidro- aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32 %, respectiv cu 47 %. În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu chinidină, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ o jumătate din doza prescrisă. Deoarece se așteaptă ca alți inhibitori puternici ai CYP2D6, cum sunt fluoxetina și paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.

Ketoconazol și alți inhibitori CYP3A4

Într-un studiu clinic la subiecți sănătoși, un inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut

ASC și Cmax ale aripiprazolului cu 63 %, respectiv cu 37 %. Valorile ASC și Cmax ale dehidro- aripiprazolului au crescut cu 77 %, respectiv cu 43 %. La pacienții care metabolizează lent prin CYP2D6, utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 poate determina concentrații plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienților care metabolizează rapid prin CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile potențiale trebuie să depășească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se administrează ketoconazol concomitent cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă. Deoarece se așteaptă ca alți inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul și inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei (vezi pct. 4.2). După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie crescute la valorile anterioare inițierii terapiei concomitente. Atunci când aripiprazolul este utilizat împreună cu inhibitori slabi de CYP3A4 (de exemplu, diltiazem) sau de CYP2D6 (de exemplu, escitalopram), ar putea apărea o creștere moderată a concentrațiilor plasmatice ale aripiprazolului.

Carbamazepină și alți inductori CYP3A4

După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4, și a aripiprazolului pe cale orală la pacienții cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă, mediile geometrice ale valorilor Cmax și ASC ale aripiprazolului au fost cu 68 %, respectiv cu 73 % mai mici, comparativ cu valorile obținute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod similar, după administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale valorilor Cmax și ASC au fost cu 69 %, respectiv cu 71 % mai mici, decât cele obținute după monoterapie cu aripiprazol. În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu carbamazepină, doza de aripiprazol trebuie dublată. Deoarece se așteaptă ca administrarea concomitentă de aripiprazol și alți inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina și sunătoarea) să prezinte efecte similare, trebuie aplicate creșteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor puternici ai CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată.

Valproat și litiu

Atunci când fie litiul, fie valproatul a fost administrat concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat nicio modificare semnificativă clinic a concentrațiilor de aripiprazol și, prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la administrarea valproatului sau litiului împreună cu aripiprazol.

Potențialul aripiprazolului de a afecta alte medicamente

În studiile clinice, doze de aripiprazol de 10 mg/zi până la 30 mg/zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) și CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazolul și dehidro-aripiprazolul nu au dovedit potențial de alterare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2. De aceea, este puțin probabil ca aripiprazolul să determine interacțiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.

Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent, cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a observat nicio modificare importantă clinic a concentrațiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.

Sindromul serotoninergic

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienți tratați cu aripiprazol, iar posibile semne și simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei/inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (ISRS/ISRN), sau cu alte medicamente cunoscute a crește concentrațiile plasmatice ale aripiprazolului (vezi pct. 4.8).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat anomalii congenitale; cu toate acestea, relația cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale nu pot exclude potențialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-și informeze medicul dacă rămân gravide sau intenționează să rămână gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informațiilor insuficiente privind siguranța la om și a problemelor ridicate de studiile privind reproducerea la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care beneficiile așteptate justifică clar riscul potențial pentru făt.

Nou-născuții expuși la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacții adverse, incluzând simptome extrapiramidale și/sau de sevraj, care pot varia după naștere din punct de vedere al severității și duratei. S-au raportat agitație, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolență, insuficiență respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-născuții trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.8).

Alăptarea

Aripiprazolul/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu aripiprazol având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea, conform datelor provenite din studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Aripiprazolul are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, din cauza potențialelor efecte asupra sistemului nervos și a celor vizuale, cum sunt sedarea, somnolența, sincopa, vederea încețoșată, diplopia (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo au fost acatizie și greață, fiecare apărând la mai mult de 3 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol pe cale orală.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Incidența reacțiilor adverse la medicament (RAM) asociate cu tratamentul cu aripiprazol este descrisă tabelar mai jos. Tabelul se bazează pe evenimentele adverse raportate în timpul studiilor clinice și/sau a utilizării după punerea pe piață.

Toate reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe și după frecvență; foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Frecvența reacțiilor adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piață nu poate fi stabilită, întrucât acestea provin din raportări spontane. În consecință, aceste evenimente adverse sunt clasificate drept 'cu frecvență necunoscută”.

Frecvente Mai puțin Cu frecvență necunoscută frecvente

Tulburări Leucopenie hematologice și Neutropenie limfatice Trombocitopenie

Tulburări ale Reacții alergice (de exemplu, sistemului reacție anafilactică, angioedem, imunitar inclusiv tumefiere a limbii, edem

al limbii, edem al feței, prurit alergic, urticarie) Tulburări Hiperprolactinemie Comă diabetică hiperosmolară endocrine Scădere a Cetoacidoză diabetică

prolactinei sanguine Tulburări Diabet zaharat Hiperglicemie Hiponatremie metabolice și de Anorexie nutriție

Tulburări psihice Insomnie Depresie Tentativă de suicid, idei de suicid

Anxietate Hipersexualitate și suicid finalizat (vezi pct. 4.4)

Neliniște Dependență patologică de jocuri

de noroc Tulburare de control al impulsurilor

Hiperfagie

Cumpărat compulsiv

Poriomanie

Agresivitate

Agitație

Nervozitate

Tulburări ale Acatizie Dischinezie tardivă Sindrom neuroleptic malign sistemului nervos Tulburare Distonie Convulsii de tip grand mal

extrapiramidală Sindromul Sindrom serotoninergic Tremor picioarelor Tulburare de vorbire

Cefalee neliniștite

Sedare

Somnolențǎ

Amețeli

Tulburări oculare Vedere Diplopie Criză oculogiră încețoșată Fotofobie

Tulburări cardiace Tahicardie Moarte subită inexplicabilă

Torsada vârfurilor

Aritmie ventriculară

Stop cardiac

Bradicardie

Tulburări Hipotensiune Tromboembolism venos (inclusiv vasculare arterială ortostatică embolie pulmonară și tromboză

venoasă profundă) Hipertensiune arterială

Sincopă

Tulburări Sughiț Pneumonie de aspirație respiratorii, Laringospasm toracice și Spasm orofaringian mediastinale

Frecvente Mai puțin Cu frecvență necunoscută frecvente

Tulburări gastro- Constipație Pancreatită intestinale Dispepsie Disfagie

Greață Diaree

Hipersecreție Disconfort abdominal salivară Disconfort gastric

Vărsături

Tulburări Insuficiență hepatică hepatobiliare Hepatită

Icter

Afecțiuni cutanate Erupții cutanate tranzitorii și ale țesutului Reacții de fotosensibilitate subcutanat Alopecie

Hiperhidroză

Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS)

Tulburări Rabdomioliză musculo-scheletice Mialgii și ale țesutului Rigiditate conjunctiv

Tulburări renale și Incontinență urinară ale căilor urinare Retenție urinară

Condiții în Sindrom neonatal de sevraj (vezi legătură cu pct. 4.6) sarcina, perioada puerperală și perinatală

Tulburări ale Priapism aparatului genital și sânului

Tulburări generale Fatigabilitate Tulburări de reglare a și la nivelul locului temperaturii (de exemplu, de administrare hipotermie, pirexie) Dureri toracice

Edeme periferice

Investigații Scădere în greutate diagnostice Creștere în greutate

Creșterea valorii alanin aminotransferazei

Creșterea valorii aspartat aminotransferazei

Creșterea valorii gama glutamil transferazei

Creșterea valorii fosfatazei alcaline

Interval QT prelungit

Creșterea valorii glicemiei

Creștere a valorii hemoglobinei glicozilate

Fluctuații ale glicemiei

Creșterea valorii creatin fosfokinazei

Descrierea anumitor reacții adverse
Adulți
Simptome extrapiramidale (SEP)

Schizofrenie: într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienții tratați cu aripiprazol au prezentat o incidență globală a SEP mai mică (25,8 %), incluzând parkinsonism, acatizie, distonie și diskinezie, comparativ cu cei tratați cu haloperidol (57,3 %). Într-un studiu controlat cu placebo pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidența SEP a fost de 19 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și de 13,1 % pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidența SEP a fost de 14,8 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și de 15,1 % pentru pacienții tratați cu olanzapină.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I: într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni, incidența SEP a fost 23,5 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și 53,3 % pentru pacienții tratați cu haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidența SEP a fost de 26,6 % la pacienții tratați cu aripiprazol și 17,6 % la cei tratați cu litiu. În faza de menținere pe termen lung a unui studiu controlat cu placebo cu durata de 26 săptămâni, incidența SEP a fost de 18,2 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și 15,7 % pentru pacienții tratați cu placebo.

Acatizie

În studiile controlate cu placebo, incidența acatiziei la pacienții cu boală bipolară a fost de 12,1 % cu aripiprazol și 3,2 % cu placebo. La pacienții cu schizofrenie, incidența acatiziei a fost de 6,2 % cu aripiprazol și 3,0 % cu placebo.

Distonie

Efect de clasă: Simptome de distonie, contracții neobișnuite prelungite ale grupelor musculare, pot apărea la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament. Simptomele distonice includ: spasm al mușchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate la înghițire, dificultate în respirație și/sau protruzia limbii. Deși aceste simptome pot să apară la doze mici, ele apar mai frecvent și cu severitate mai mare la medicamente antipsihotice de primă generație cu potențial mare și la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbați și la grupele de vârstă mai tânără.

Prolactină

În studiile clinice pentru indicațiile aprobate și după punerea pe piață, s-au observat atât cazuri de creștere, cât și de reducere a concentrațiilor serice de prolactină comparativ cu nivelul inițial la administrarea de aripiprazol (vezi pct. 5.1).

Teste de laborator

Comparația între aripiprazol și placebo în ceea ce privește proporția pacienților care prezintă modificări potențial semnificative clinic ale testelor de laborator uzuale și profilului lipidic (vezi pct. 5.1) nu a evidențiat diferențe importante din punct de vedere medical. Au fost observate creșteri ale CPK (creatin fosfokinazei), în general, tranzitorii și asimptomatice, la 3,5 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol, comparativ cu 2,0 % dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Copii și adolescenți
Schizofrenia la adolescenți cu vârsta de 15 ani și peste

Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluși 302 adolescenți (13 până la 17 ani) cu schizofrenie, frecvența și tipul reacțiilor adverse au fost similare cu cele de la adulți, cu excepția următoarelor reacții care au fost raportate mai frecvent la adolescenții tratați cu aripiprazol decât la adulții tratați cu aripiprazol (și mai frecvent decât placebo): Somnolența/sedarea și tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) și gura uscată, creșterea apetitului alimentar și hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100 și < 1/10). Profilul de siguranță într-un studiu deschis extins cu durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt. Profilul de siguranță într-un studiu pe termen lung, dublu-orb, controlat cu placebo a fost de asemenea similar, cu excepția următoarelor reacții adverse, care au fost raportate mai frecvent decât la pacienții copii și adolescenți cărora li se administra placebo: scăderea în greutate, creșterea insulinemiei, aritmia și leucopenia au fost raportate frecvent (≥ 1/100 și < 1/10).

La populația globală de adolescenți cu schizofrenie (13 până la 17 ani) cu expunere de până la 2 ani, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 29,5 % și, respectiv, 48,3 %. La populația de adolescenți (13 până la 17 ani) cu schizofrenie expuși la aripiprazol în doză de 5 mg până la 30 mg timp de maxim 72 de luni, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 25,6 % și, respectiv, 45,0 %. În cadrul a două studii pe termen lung la pacienți adolescenți (13 până la 17 ani) cu schizofrenie și tulburare bipolară tratați cu aripiprazol, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 37,0 % și, respectiv, 59,4 %.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste

Frecvența și tipul reacțiilor adverse la adolescenți cu tulburare bipolară 1 au fost similare celor întâlnite la adulți, cu excepția următoarelor reacții: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolență (23,0 %), tulburări extrapiramidale (18,4 %), acatizie (16,0 %) și fatigabilitate (11,8 %); și frecvent (≥ 1/100 și < 1/10) durere abdominală superioară, frecvență cardiacă crescută, greutate corporală crescută, apetit alimentar crescut, spasme musculare și dischinezie.

Următoarele reacții adverse au avut o posibilă relație doză-răspuns: tulburări extrapiramidale (incidențele au fost 10 mg 9,1 %; 30 mg 28,8 %; placebo 1,7 %); și acatizie (incidențele au fost 10 mg 12,1 %; 30 mg 20,3 %; placebo 1,7 %).

Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenții cu tulburare bipolară I la 12 și 30 săptămâni au fost de 2,4 kg și 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol și de 0,2 kg și, respectiv, de 2,3 kg în cazul administrării de placebo.

La copii și adolescenți, somnolența și fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienții cu tulburare bipolară comparativ cu pacienții cu schizofrenie.

La copiii și adolescenții (10 până la 17 ani) cu tulburare bipolară cu durată de expunere de până la 30 săptămâni, incidența concentrațiilor serice scăzute de prolactină la fete (< 3 ng/ml) a fost de 28,0 %, iar la băieți (< 2 ng/ml) de 53,3 %.

Dependență patologică de jocuri de noroc și alte tulburări de control al impulsurilor

La pacienții tratați cu aripiprazol, pot apărea dependență patologică de jocuri de noroc, hipersexualitate, cumpărat compulsiv și hiperfagie sau mâncat compulsiv (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Semne și simptome

În studiile clinice și experiența ulterioară punerii pe piață, supradozajul după doză unică accidental sau intenționat numai cu aripiprazol s-a evidențiat la pacienți adulți cu doze raportate estimate de până la 1260 mg, fără evenimente letale. Semnele și simptomele posibil importante clinic observate au inclus letargie, creșterea tensiunii arteriale, somnolență, tahicardie, greață, vărsături și diaree. În plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente letale. Semnele și simptomele clinice potențial grave raportate includ somnolență, pierderea tranzitorie a conștienței și simptome extrapiramidale.

Managementul supradozajului

Tratamentul supradozajului trebuie să se bazeze pe terapia de susținere, menținerea permeabilității căilor respiratorii, oxigenoterapie și ventilație și tratamentul simptomatic. Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării unui tratament cu mai multe medicamente. De aceea, monitorizarea cardiovasculară trebuie inițiată imediat și trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicală și monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a pacientului.

Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade Cmax de aripiprazol cu aproximativ 41 % și ASC cu aproximativ 51 %, sugerând că acesta poate fi eficace în tratamentul supradozajului.

Hemodializă

Cu toate că nu există informații cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu aripiprazol, este puțin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece aripiprazolul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12

Mecanism de acțiune

Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie și în tulburarea bipolară I este mediată prin intermediul unei combinații de efect agonist parțial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 și serotoninergici 5-HT1A și de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolul a demonstrat proprietăți antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică și proprietăți agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 și D3, serotoninergici 5-HT1A și 5-HT2A și afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C și 5-HT7, alfa- 1 adrenergici și histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei și afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacțiunea cu alți receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici și serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.

Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 mg și 30 mg administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecți sănătoși au determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu 11C, un ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat și putamen, detectat prin tomografie cu emisie de pozitroni.

Eficacitate și siguranță clinică
Adulți
Schizofrenia

În trei studii pe termen scurt (4 până la 6 săptămâni) controlate cu placebo în care au fost incluși 1228 pacienți adulți cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.

Aripiprazolul este eficace în menținerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienții adulți care au demonstrat un răspuns inițial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol, proporția pacienților care au răspuns la medicament și au menținut răspunsul la 52 săptămâni a fost similară în ambele grupuri (aripiprazol 77 % și haloperidol 73 %). Frecvența generală de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu aripiprazol (43 %), comparativ cu cei tratați cu haloperidol (30 %). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul obiectivului secundar, incluzând PANSS și Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale - Scala Montgomery și Åsberg de evaluare a depresiei (MADRS), au evidențiat o îmbunătățire semnificativă față de haloperidol.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienți adulți cu schizofrenie cronică stabilizați clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenței recăderilor: 34 % în grupul tratat cu aripiprazol și 57 % în grupul placebo.

Creștere în greutate

În studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creșteri în greutate relevante clinic. Într-un studiu dublu-orb, multinațional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind schizofrenia, în care au fost incluși 314 pacienți adulți și al cărui obiectiv principal a fost creșterea în greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienți au prezentat o creștere în greutate de cel puțin 7 % peste valoarea inițială (de exemplu, o creștere de cel puțin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutății inițiale de aproximativ 80,5 kg) cu aripiprazol (n = 18 sau 13 % din pacienții evaluabili), comparativ cu olanzapina (n = 45 sau 33 % din pacienții evaluabili).

Profil lipidic

Într-o analiză cumulată a profilului lipidic din studii clinice controlate cu placebo, la adulți, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce alterări clinice relevante ale concentrațiilor de colesterol total, trigliceride, lipoproteine cu densitate mare (HDL) și lipoproteine cu densitate mică (LDL).

Prolactină

Nivelurile de prolactină au fost evaluate în cadrul tuturor studiilor clinice cu toate dozele de aripiprazol (n = 28242). Incidența hiperprolactinemiei sau creșterea concentrațiilor serice de prolactină la pacienții tratați cu aripiprazol (0,3 %) a fost similară cu cea înregistrată pentru placebo (0,2 %). La pacienții cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 42 de zile și durata mediană a fost de 34 de zile.

Incidența hiperprolactinemiei sau scăderea concentrațiilor serice de prolactină la pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 0,4 %, comparativ cu 0,02 % la pacienții tratați cu placebo. La pacienții cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 30 de zile și durata mediană a fost de 194 de zile.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I

În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, în monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care au inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară față de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienți cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.

Într-un studiu controlat cu placebo, în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni care a inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a eșuat în a demonstra eficacitate superioară față de placebo.

În două studii controlate cu placebo și controlate activ, în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână și o menținere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidol în săptămâna a 12-a. Aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, o proporție comparabilă de pacienți cu remisie simptomatică de la manie decât a demonstrat litiul sau haloperidolul în săptămâna a 12-a.

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni care a inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parțial non- responsivi la terapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentrații serice terapeutice, adăugarea aripiprazolului ca terapie adjuvantă, a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 26 săptămâni, urmat de o perioadă de prelungire de 74 săptămâni, la pacienții maniacali aflați în remisie după tratament cu aripiprazol în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenței tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenței maniei, dar a eșuat în a demonstra superioritatea față de placebo în prevenirea recurenței depresiei.

Într-un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienți cu tulburare bipolară I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisie susținută (YMRS [Young Mania Rating Scale - Scala Young de evaluare a maniei] și MADRS cu scoruri totale ≤ 12) tratați cu aripiprazol (10 mg/zi până la 30 mg/zi) ca adjuvant la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo cu o scădere a riscului cu 46 % (rata de risc de 0,54) în prevenirea recurenței tulburării bipolare și cu o scădere a riscului cu 65 % (rata de risc de 0,35) în prevenirea recurenței episodului maniacal comparativ cu terapia adjuvantă cu placebo, dar a eșuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenței episodului depresiv. Tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo la măsurarea obiectivului secundar, scorurile privind severitatea bolii (Severity of Illness [SOI]) (manie) ale scalei CGI-BP (Clinical Global Impression - Bipolar version - Impresia clinică globală - Versiunea pentru tulburare bipolară). În acest studiu clinic, de tip deschis, pacienții au fost repartizați de către investigatori pe monoterapie cu litiu sau cu valproat pentru a determina lipsa de răspuns parțial. Pacienții au fost stabilizați timp de 12 săptămâni consecutive cu aripiprazol în asociere cu același stabilizator de dispoziție. Pacienții stabilizați au fost apoi randomizați pentru a continua tratamentul cu același stabilizator de dispoziție cu dublu-orb aripiprazol sau placebo. În faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziție: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Ratele Kaplan-Meier pentru recurența oricărui episod de modificare a dispoziției pentru brațul cu tratament adjuvant au fost de 16 % la pacienții tratați cu aripiprazol + litiu și 18 % la pacienții tratați cu aripiprazol + valproat comparativ cu 45 % la pacienții tratați cu placebo + litiu și 19 % la pacienții tratați cu placebo + valproat.

Copii și adolescenți
Schizofrenia la adolescenți

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluși 302 pacienți adolescenți cu schizofrenie (13 până la 17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice comparativ cu administrarea de placebo. Într-o subanaliză la pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă între 15 și 17 ani, reprezentând 74 % din populația totală înrolată, menținerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis extins cu durata de 26 săptămâni.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 60 până la 89 de săptămâni, la subiecți adolescenți (n = 146; cu vârste de 13 până la 17 ani) cu schizofrenie, s-a observat o diferență semnificativă statistic în ceea ce privește rata de recidivă a simptomelor psihotice între grupul cu aripiprazol (19,39 %) și cel cu placebo (37,50 %). Estimarea punctuală a ratei de risc (RR) a fost de 0,461 (interval de încredere 95 %, 0,242 până la 0,879) la populația completă. În analizele pe subgrupuri, estimarea punctuală a RR a fost de 0,495 pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 13 și 14 ani, comparativ cu 0,454 pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 15 și 17 ani. Cu toate acestea, estimarea RR pentru grupul mai tânăr (13 și 14 ani) nu a fost exactă, reflectând numărul mai mic de subiecți în acel grup (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de încredere pentru această estimare (cuprins între 0,151 și 1,628) nu a permis formularea de concluzii cu privire la prezența unui efect al tratamentului. În schimb, intervalul de încredere de 95 % pentru RR din subgrupul cu vârste mai mari (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) a fost cuprins între 0,242 și 0,879 și, astfel, s-a putut concluziona că există un efect al tratamentului la pacienții cu vârste mai mari.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la copii și adolescenți

Aripiprazolul a fost studiat într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 30 săptămâni, în care au fost incluși 296 copii și adolescenți (10 până la 17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Manualul de diagnostic și clasificare statistică a tulburărilor mintale) pentru tulburarea bipolară I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără caracteristici psihotice și care au avut scorul YMRS ≥ 20 la momentul inițial. Dintre pacienții incluși în analiza primară privind eficacitatea, 139 pacienți au fost diagnosticați cu ADHD asociată.

Aripiprazol a fost superior placebo în ceea ce privește modificările față de momentul inițial la săptămâna 4 și la săptămâna 12 pe scorul YMRS total. Într-o analiză post-hoc, îmbunătățirea față de placebo a fost mai importantă la pacienții cu comorbiditate asociată ADHD comparativ cu grupul fără ADHD, în cazul în care nu a existat nicio diferență comparativ cu placebo. Prevenirea recurenței nu a fost stabilită.

Cele mai frecvente evenimente adverse tratament-emergente printre pacienții tratați cu doza de 30 mg au fost tulburări extrapiramidale (28,3 %), somnolență (27,3 %), cefalee (23,2 %) și greață (14,1 %). Creșterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg comparativ cu 0,98 kg la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2)

Aripiprazolul a fost studiat la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani în două studii clinice controlate cu placebo cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2 mg/zi până la 15 mg/zi) și o doză fixă (5 mg/zi, 10 mg/zi sau 15 mg/zi)] și într-un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza inițială a fost de 2 mg/zi, crescută la 5 mg/zi după o săptămână, și crescută săptămânal cu 5 mg/zi până la doza țintă. Peste 75 % dintre pacienți au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazol a demonstrat eficacitate superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a listei de verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanța clinică a acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de siguranță a inclus creșterea în greutate și modificări ale concentrațiilor de prolactină. Durata studiului de siguranță pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În studiile globale, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) printre pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7 %) și, respectiv, 258/298 (86,6 %). În studiile clinice controlate cu placebo, creșterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo și 1,6 kg pentru aripiprazol.

Aripiprazol a fost, de asemenea, studiat într-un studiu clinic cu tratament de întreținere de lungă durată, controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare cu durata de 13 până la 26 săptămâni cu tratament cu aripiprazol (2 mg/zi până la 15 mg/zi), la pacienții care au prezentat un răspuns stabil fie a fost menținut tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni. Ratele Kaplan-Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35 % pentru aripiprazol și 52 % pentru placebo; rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost 0,57 (diferență nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creșterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (până la 26 săptămâni) cu tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg și o creștere medie ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a doua (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul fazei de stabilizare, la 17 % dintre pacienți, dintre care tremorul a reprezentat 6,5 %.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2)

Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii și adolescenți cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, utilizând un design cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într-un interval de doze cuprins între 5 mg/zi și 20 mg/zi și cu o doză inițială de 2 mg. Pacienții au avut vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani și au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale - TTS-YGTSS) la evaluarea inițială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătățire a punctajului TTS-YGTSS ca modificare față de evaluarea inițială la nivelul Săptămânii 8, în valoare de 13,35 pentru grupul cu doză mică (5 mg sau 10 mg) și de 16,94 pentru grupul cu doză mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o îmbunătățire de 7,09 la grupul cu placebo.

Eficacitatea aripiprazolului la copii și adolescenți cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) a fost, de asemenea, evaluată în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins între 2 mg/zi și 20 mg/zi, cu o doză inițială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfășurat în Coreea de Sud. Pacienții au avut vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani și au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea inițială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătățire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare față de evaluarea inițială la nivelul Săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătățire de 9,62 la grupul cu administrare de placebo.

În ambele studii de scurtă durată, relevanța clinică a constatărilor referitoare la eficacitate nu a fost determinată, luând în considerare magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu efectul substanțial al placebo și efectele neclare legate de funcționarea psiho-socială. Nu sunt disponibile date cu privire la eficacitatea și siguranța pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ABILIFY la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul schizofreniei și în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentrațiile plasmatice maxime în decurs de 3 până la 5 ore după administrarea dozei. Aripiprazolul suferă metabolizări pre-sistemice minime. Biodisponibilitatea orală absolută a comprimatelor este de 87 %. Alimentele cu conținut mare de lipide nu influențează farmacocinetica aripiprazolului.

Distribuție

Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuție de 4,9 l/kg, indicând distribuție extravasculară în proporție mare. La concentrații terapeutice, aripiprazolul și dehidro- aripiprazolul se leagă în proporție de peste 99 % de proteinele plasmatice, în special de albumină.

Metabolizare

Aripiprazolul este metabolizat în proporție mare de către ficat în special prin trei căi de metabolizare: dehidrogenare, hidroxilare și N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 și CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea și hidroxilarea aripiprazolului, iar N-dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în circulația sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40 % din ASC a aripiprazolului în plasmă.

Eliminare

Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore la cei care metabolizează în proporție mare CYP2D6 și de aproximativ 146 ore la cei care metabolizează puțin CYP2D6.

Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.

După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [14C], aproximativ 27 % din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină și aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai puțin de 1 % din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină și aproximativ 18 % a fost regăsit netransformat în materiile fecale.

Soluția orală

Aripiprazolul administrat sub formă de soluție orală este bine absorbit. La doze echivalente, concentrațiile plasmatice maxime de aripiprazol (Cmax) din soluție au fost ceva mai mari, dar expunerea sistemică (ASC) a fost echivalentă cu cea de la comprimate. Un studiu de bioechivalență la subiecți sănătoși a comparat farmacocinetica a 30 mg aripiprazol din soluția orală cu 30 mg aripiprazol din comprimate, valoarea Cmax medie geometrică a raportului soluție la comprimate a fost de 122 % (n = 30). Farmacocinetica aripiprazolului în doze unice a fost liniară și proporțională cu doza.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica aripiprazolului și a dehidro-aripiprazolului la copii și adolescenți cu vârsta între 10 și 17 ani a fost similară cu cea de la adulți după corectarea diferențelor de greutate.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienți
Vârstnici

Nu există diferențe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecții sănătoși în vârstă și cei tineri și niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaționale, la pacienții cu schizofrenie.

Sex

Nu există diferențe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecții sănătoși de sex masculin și cei de sex feminin și niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaționale, la pacienții cu schizofrenie.

Fumat

Evaluarea farmacocinetică populațională nu a relevat efecte semnificative clinic determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.

Rasă

Evaluarea farmacocinetică populațională nu a indicat nicio dovadă a diferențelor legate de rasă în ceea ce privește farmacocinetica aripiprazolului.

Insuficiență renală

Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului și dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienții cu afecțiuni renale severe, comparativ cu subiecții sănătoși tineri.

Insuficiență hepatică

Un studiu monodoză la subiecți cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele A, B și C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienței hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului și dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienți cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient de mult peste doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanță pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză (acumularea pigmentului lipofuscină și/sau pierdere de celule parenchimatoase) la șobolan după 104 săptămâni, la doze de 20 mg/kg și zi până la 60 mg/kg și zi (de 3 până la 10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om) și creșterea carcinoamelor corticosuprarenaliene și adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la șobolani femele la 60 mg/kg și zi (de 10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om). La femelele de șobolan, expunerea nontumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.

La maimuță, un efect suplimentar observat a fost colelitiaza, consecință a precipitării sulfat- conjugaților metaboliților hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze de 25 mg/kg și zi până la 125 mg/kg și zi (de 1 până la 3 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică sau de 16 până la 81 ori doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2). Cu toate acestea, la om, într-un studiu cu durata de 39 săptămâni, concentrațiile sulfat-conjugaților hidroxi-aripiprazolului în bilă la cea mai mare doză propusă, 30 mg/zi, au reprezentat cel mult 6 % din concentrațiile din bilă găsite la maimuță, iar la testarea solubilității in vitro sunt mult sub limita lor (6 %).

În studii cu doze repetate la șobolani și câini juvenili, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost comparabil cu cel observat la animalele adulte, și nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau de reacții adverse asupra dezvoltării.

Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere. La șobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) și la iepure, la doze determinând expuneri de 3 până la 11 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală întârziată dependentă de doză și posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Edetat disodic

Fructoză

Glicerină

Acid lactic

Metil parahidroxibenzoat (E 218)

Propilen glicol

Propil parahidroxibenzoat (E 216)

Hidroxid de sodiu

Sucroză (zahăr)

Apă purificată

Aromă de portocale

6.2 Incompatibilităţi

Soluția orală nu trebuie diluată înainte de administrare cu alte lichide sau amestecată cu alimente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani După prima deschidere: 6 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane PET cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii, conținând 50 ml, 150 ml sau 480 ml/flacon.

Fiecare cutie de carton conține 1 flacon, o măsură dozatoare calibrată din polipropilenă, cu interval al gradațiilor de 2,5 ml, și o pipetă de picurare calibrată din polipropilenă - polietilenă de joasă densitate, cu interval al gradațiilor de 0,5 ml.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/276/033 (1 mg/ml, flacon 50 ml)

EU/1/04/276/034 (1 mg/ml, flacon 150 ml)

EU/1/04/276/035 (1 mg/ml, flacon 480 ml)

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 04 iunie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 04 iunie 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA} Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.