ABATIXENT 5mg comprimate filmate SANDOZ - prospect medicament

B01AF02 apixaban

Medicamentul ABATIXENT 5mg conține substanța apixaban , cod ATC B01AF02 - Sânge și organe hematopoetice | Produse antitrombotice | Inhibitori direcți factori Xa .

Date generale despre ABATIXENT 5mg SANDOZ

Substanța: apixaban

Data ultimei liste de medicamente: 01-11-2023

Codul comercial: W69800016

Concentrație: 5mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 168

Prezentare produs: cutie cu blist unidoza pvc-pvdc/al x168x1 compr film

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: LEK PHARMACEUTICALS D.D. - SLOVENIA

APP deținător: SANDOZ PHARMACEUTICALS S.R.L. - ROMANIA

Număr APP: 14150/2021/16

Valabilitate: 3 ani

Concentrațiile disponibile pentru apixaban

2.5mg, 5mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu apixaban

Conținutul prospectului pentru medicamentul ABATIXENT 5mg comprimate filmate SANDOZ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Abatixent 5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține apixaban 5 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat de 5 mg conține lactoză 96 mg (sub formă de monohidrat) (vezi pct. 4.4).

Pentru lista completă a excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz, marcate cu 'AX” pe o parte și '5” pe cealaltă

parte, cu o lățime de 5,0 - 5,7 mm și o lungime de 9,6 - 10,3 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu fibrilație

atrială non-valvulară (FANV), cu unu sau mai mulți factori de risc, cum sunt accident vascular cerebral anterior sau atac ischemic tranzitoriu (AIT); vârsta ≥ 75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficiență cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II).

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și emboliei pulmonare (EP) și prevenirea TVP și EP

recurente la adulți (vezi pct. 4.4 pentru pacienții cu EP instabilă hemodinamic).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-

valvulară (FANV) Doza recomandată de apixaban este de 5 mg, administrată oral, de două ori pe zi.

Scăderea dozei

Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg, administrată oral, de două ori pe zi, la pacienții cu

FANV și cel puțin două dintre următoarele caracteristici: vârsta ≥ 80 ani, greutatea corporală

≤ 60 kg sau creatininemie serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l).

Terapia trebuie administrată pe termen lung.

Tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea TVP și EP recurente (evenimente tromboembolice

venoase - ETVt) Doza recomandată de apixaban pentru tratamentul TVP acute și tratamentul EP este de 10 mg,

administrată oral, de două ori pe zi, pentru primele 7 zile, urmată de 5 mg administrată oral de două ori pe zi. Conform recomandărilor medicale disponibile, durata scurtă a tratamentului (cel puțin 3 luni) trebuie să fie în funcție de factorii de risc tranzitorii (de exemplu, intervenții chirurgicale recente, traumă, imobilizare).

Doza recomandată de apixaban pentru prevenirea TVP și PE recurente este de 2,5 mg, administrată

oral de două ori pe zi. Atunci când se indică prevenirea TVP și EP recurente, doza zilnică de 2,5 mg de două ori pe zi trebuie inițiată după finalizarea tratamentului de 6 luni cu apixaban 5 mg de două ori pe zi sau cu un alt anticoagulant, astfel cum se indică în tabelul 1 de mai jos (a se vedea, de asemenea, pct. 5.1).

Tabelul 1: Recomandare privind doza (ETVt)

Program de dozare Doza zilnică maximă

Tratamentul TVP sau EP 10 mg de două ori pe zi în primele 20 mg

7 zile urmat de 5 mg de două ori pe zi 10 mg Prevenirea TVP și/sau EP 2,5 mg de două ori pe zi 5 mg

recurente, după încheierea a 6 luni de tratament pentru TVP sau EP Durata terapiei generale trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului și a

riscului de apariție a hemoragiei (vezi pct. 4.4).

Doză omisă

Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să ia imediat Abatixent 5 mg și apoi să continue cu o doză

zilnică de două ori mai mare decât înainte.

Trecere de la un tratament la altul

Trecerea de la anticoagulantele parenterale la Abatixent 5 mg (și invers) se poate face la următoarea

doză programată (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate simultan.

Trecerea de la tratamentul cu antagoniști ai vitaminei K (AVK) la Abatixent 5 mg

La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu antagoniști ai vitaminei K (AVK) la Abatixent 5 mg,

trebuie întreruptă administrarea de warfarină sau a altei terapii AVK și trebuie începută administrarea Abatixent 5 mg atunci când raportul normalizat internațional (INR) este < 2.

Trecerea de la tratamentul cu Abatixent 5 mg la terapia AVK

La trecerea pacienților de la tratamentul cu Abatixent 5 mg la terapia AVK, administrarea Abatixent 5

mg trebuie continuată timp de cel puțin 2 zile de la începerea terapiei AVK. După 2 zile de administrare a tratamentului cu Abatixent 5 mg în asociere cu AVK, trebuie obținută o valoare a INR-ului înainte de următoarea doză programată de Abatixent 5 mg. Administrarea concomitentă a

tratamentului cu Abatixent 5 mg și a terapiei AVK trebuie continuată până când INR este ≥ 2.

Vârstnici

ETVt - Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

FANV - Nu este necesară ajustarea dozei dacă nu sunt îndeplinite criteriile pentru scăderea dozei

(vezi Scăderea dozei de la începutul pct. 4.2).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, se aplică următoarele recomandări:

* pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (ETVt), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

* pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu FANV şi cu creatininemie serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l), asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg, este necesară o reducere a dozelor, aşa cum este descris mai sus.

În lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (vârstă, greutate corporală), nu este necesară

ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min), se aplică următoarele

recomandări (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2):

* pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (ETVt), apixaban trebuie utilizat cu precauţie;

* pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu FANV, pacienţii trebuie să primească doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi.

Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la

pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct.

4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Abatixent 5 mg este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc

clinic relevant de hemoragie (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh

A sau B). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu sunt necesare ajustări ale

dozelor (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice alanin aminotransferază (ALT)/aspartat

aminotransferază (AST) >2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. Ca urmare, Abatixent 5 mg trebuie utilizat cu prudenţă la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu Abatixent 5 mg, trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice.

Greutate corporală

ETVt - Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

FANV - Nu este necesară ajustarea dozelor dacă nu sunt îndeplinite criteriile pentru scăderea dozei

(vezi Scăderea dozei de la începutul pct. 4.2).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Pacienţi supuşi ablaţiei prin cateter (FANV)

Pacienţii pot continua tratamentul cu apixaban în timp ce sunt supuşi ablaţiei prin cateter (vezi pct.

4.3, pct. 4.4 și pct. 4.5).

Pacienţi supuşi cardioversiei

Tratamentul cu apixaban poate fi început sau continuat la pacienţii cu FANV care pot necesita

cardioversie.

Pentru pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, trebuie avută în vedere excluderea prezenței unui

tromb la nivelul atriului stâng, utilizând o abordare ghidată imagistic (de exemplu, ecocardiografie transesofagiană (TEE) sau scanare prin tomografie computerizată (CT)) înainte de cardioversie, în conformitate cu ghidurile medicale stabilite.

Pentru pacienţii care încep tratamentul cu apixaban, trebuie administrată doza de 5 mg, de două ori pe

zi, timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) înainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1). Schema terapeutică trebuie redusă prin administrarea dozei de 2,5 mg apixaban, de două ori pe zi, timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi pct. de mai sus Scăderea dozei şi Insuficienţă renală).

Dacă este necesară cardioversia înainte să poată fi administrate 5 doze de apixaban, trebuie

administrată o doză de încărcare de 10 mg, urmată de administrarea dozei de 5 mg de două ori pe zi.

Schema terapeutică trebuie redusă prin administrarea unei doze de încărcare de 5 mg, urmată de

administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi punctele de mai sus Scăderea dozei şi Insuficienţă renală). Administrarea dozei de încărcare trebuie făcută cu cel puţin 2 ore înainte de cardioversie (vezi pct. 5.1).

Pentru toţi pacienţii supuşi cardioversiei, înainte de cardioversie trebuie investigată confirmarea

faptului că pacientul a luat apixaban aşa cum a fost prescris. Deciziile despre începerea şi durata tratamentului trebuie să aibă în vedere recomandările stabilite din ghidul pentru tratamentul anticoagulant la pacienţii supuşi cardioversiei.

Pacienți cu FANV și sindrom coronarian acut (SCA) și/sau intervenție coronariană percutană (ICP)

Există o experiență limitată de tratament cu apixaban în doza recomandată pentru pacienții cu FANV

atunci când este utilizat în asociere medicamente antiagregant plachetare la pacienți cu SCA și/sau supuși ICP după ce se obține hemostaza (vezi pct. 4.4, 5.1).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Abatixent 5 mg la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare
Administrare orală

Abatixent 5 mg trebuie administrat cu apă, cu sau fără alimente.

În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatele de Abatixent 5 mg pot fi

zdrobite şi dizolvate în apă, în soluţie de glucoză 5%, în suc de mere sau amestecate cu piure de mere şi administrate imediat pe cale orală (vezi pct. 5.2). Alternativ, comprimatele de Abatixent 5 mg pot fi zdrobite şi dizolvate în 60 ml de apă sau glucoză 5% şi administrate imediat printr-o sondă nazogastrică (vezi pct. 5.2). Comprimatele de Abatixent 5 mg zdrobite sunt stabile în apă, glucoză 5%, suc de mere şi piure de mere timp de până la 4 ore.

4.3 Contraindicaţii

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Sângerare activă semnificativă clinic.

* Boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 5.2).

* Leziune sau afecţiune dacă este considerată factor de risc semnificativ pentru sângerare majoră. Aceasta poate include: ulcer gastro-intestinal prezent sau recent, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, traumatisme cerebrale sau medulare recente, intervenţie chirurgicală recentă la nivelul creierului, măduvei spinării sau oftalmologică, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare intramedulare sau intracerebrale majore.

* Tratament concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, de exemplu, heparină nefracţionată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină etc.), derivate de heparină (fondaparinux etc.), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, dabigatran etc.), cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2), în care se administrează HNF în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau atunci când HNF se administrează în timpul ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Risc de hemoragie

Ca şi în cazul altor anticoagulante, pacienţii care iau apixaban trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia

semnelor de sângerare. Este recomandat să fie utilizat cu precauţie în afecţiuni cu risc crescut de hemoragie. Administrarea apixaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

Cu toate că tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat

cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în situaţii excepţionale, în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate influenţa deciziile clinice, de exemplu, în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă (vezi pct. 5.1).

Este disponibil un medicament pentru a inversa activitatea anti-factor Xa a apixabanului.

Interacţiunea cu alte medicamente care afectează hemostaza

Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alte

medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3).

Utilizarea concomitentă a apixaban cu medicamente antiagregant plachetare creşte riscul de sângerare

(vezi pct. 4.5).

Este necesară prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu inhibitori selectivi ai

recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic.

După o intervenţie chirurgicală, nu se recomandă administrarea concomitentă cu apixaban a altor

inhibitori ai agregării plachetare (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu fibrilaţie atrială şi afecţiuni care necesită tratament antiagregant plachetar unic sau

dublu, trebuie efectuată o evaluare atentă a beneficiilor potenţiale, comparativ cu riscurile potenţiale, înainte de asocierea acestui tratament cu Abatixent.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu fibrilaţie atrială, utilizarea concomitentă a acidului acetilsalicilic

(AAS) a crescut riscul de sângerare majoră la apixaban de la 1,8% pe an la 3,4% pe an şi a crescut riscul de sângerare la warfarină de la 2,7% pe an la 4,6% pe an. În acest studiu clinic, a fost înregistrată o utilizare limitată (2,1%) a tratamentului antiplachetar dublu concomitent (vezi pct. 5.1).

Un studiu clinic a înrolat pacienți cu fibrilație atrială cu SCA și/sau supuși ICP și cu o perioadă

planificată de tratament cu un inhibitor P2Y12, cu sau fără terapie cu AAS și anticoagulant pe cale orală (fie apixaban sau AVK) timp de 6 luni. Utilizarea concomitentă de AAS a crescut riscul de sângerare majoră conform ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) sau CRNM (sângerare cu relevanţă clinică care nu este majoră - clinically relevant non-major) la subiecții tratați cu apixaban de la 16,4% pe an la 33,1% pe an (vezi pct. 5.1).

Într-un studiu clinic la pacienţi cu risc crescut post sindrom coronarian acut fără fibrilație atrială,

caracterizaţi prin multiple comorbidităţi cardiace şi non-cardiace, care au fost trataţi cu AAS sau o asociere de AAS şi clopidogrel, a fost raportată o creştere semnificativă a riscului de sângerare majoră conform ISTH în cazul apixaban (5,13% pe an) comparativ cu placebo (2,04% pe an).

Utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut

Există o experienţă foarte limitată legată de utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul

accidentului vascular cerebral ischemic acut la pacienţii la care s-a administrat apixaban (vezi pct.

4.5).

Pacienţii cu proteze valvulare cardiace

Siguranţa şi eficacitatea apixaban la pacienţii cu proteze valvulare cardiace, cu sau fără fibrilaţie

atrială, nu au fost studiate. Prin urmare, utilizarea apixaban nu este recomandată în aceste situaţii.

Pacienți cu sindrom antifosfolipidic

Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), incluzând apixaban, nu sunt recomandate la

pacienții cu antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt cu teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti- beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvențe mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.

Intervenţiile chirurgicale şi procedurile invazive

Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puţin 48 ore înainte de o intervenţie

chirurgicală electivă sau înainte de proceduri invazive cu risc de sângerare moderat sau crescut.

Acestea includ intervenţiile în care nu poate fi exclusă probabilitatea unei sângerări semnificative

clinic sau în care riscul de sângerare ar fi inacceptabil.

Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puţin 24 ore înainte de o intervenţie

chirurgicală electivă sau de proceduri invazive cu risc scăzut de sângerare. Acestea includ intervenţiile în care este de aşteptat ca orice sângerare care apare să fie minimă, să nu fie critică din punct de vedere al localizării sau să fie uşor de controlat.

Dacă intervenţiile chirurgicale sau procedurile invazive nu pot fi amânate, trebuie luate precauţii

adecvate, care să ţină cont de riscul crescut de sângerare. Acest risc de sângerare trebuie evaluat faţă de gradul de urgenţă al intervenţiei.

Administrarea apixaban trebuie reluată cât mai repede posibil după procedura invazivă sau intervenţia

chirurgicală atunci când situaţia clinică permite acest lucru şi când a fost stabilită o hemostază adecvată (pentru cardioversie, vezi pct. 4.2).

Pentru pacienţii supuşi ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială, tratamentul cu apixaban nu trebuie

să fie întrerupt (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, și pct. 4.5).

Întreruperea temporară

Întreruperea administrării medicamentelor anticoagulante, inclusiv a apixaban, din cauza sângerărilor

active, a intervenţiilor chirurgicale elective sau a procedurilor invazive, determină un risc crescut de tromboză. Trebuie evitate întreruperile tratamentului, iar, în cazul în care anticoagularea cu apixaban trebuie întreruptă temporar, din orice motiv, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil.

Pacienţi cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic sau pacienţi care necesită tromboliză sau

embolectomie pulmonară Apixaban nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată la pacienţii cu embolie

pulmonară instabili hemodinamic sau la care este posibil să se intervină prin tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea apixaban nu au fost stabilite în aceste contexte clinice.

Pacienţi cu neoplasm malign în evoluţie

Pacienţii care prezintă cancer în evoluţie pot avea un risc crescut atât pentru tromboembolie venoasă,

cât și pentru evenimente hemoragice. Atunci când apixaban este avut în vedere pentru tratamentul TVP sau EP la pacienții au cancer, trebuie făcută o evaluare atentă a beneficiilor față de riscuri (vezi și pct.

4.3).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Datele clinice limitate indică faptul că, la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al

creatininei 15-29 ml/min), concentraţiile plasmatice ale apixabanului sunt crescute, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15- 29 ml/min), apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (ETVt) (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu FANV,

pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) şi pacienţilor cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg trebuie să li se administreze doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la

pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct.

4.2 și pct. 5.2).

Vârstnici

Vârsta înaintată poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2).

De asemenea, administrarea concomitentă de apixaban şi AAS trebuie utilizată cu precauţie din cauza

riscului potenţial mai mare de sângerare.

Greutate corporală

Greutatea corporală scăzută (< 60 kg) poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Apixaban este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic

relevant de sângerare (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh

A sau B) (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pacienţii cu concentraţii mari ale enzimelor hepatice ALT/AST > 2 x LSVN sau valorile bilirubinei

totale ≥ 1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. De aceea, apixaban trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2). Înainte de iniţierea administrării apixaban, trebuie efectuată testarea funcţiei hepatice.

Interacţiuni cu inhibitori ai citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi ai glicoproteinei P (gp-P)

Utilizarea apixaban nu este recomandată la pacienţii care utilizează tratament sistemic concomitent cu

inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, de exemplu, antimicoticele azolice (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitorii proteazei HIV (de exemplu, ritonavir). Aceste medicamente pot creşte de 2 ori expunerea la apixaban (vezi pct. 4.5) sau mai mult de 2 ori în prezenţa factorilor adiţionali care cresc expunerea la apixaban (de exemplu, insuficienţa renală severă).

Interacţiuni cu inductori ai CYP3A4 şi ai gp-P

Utilizarea concomitentă a apixaban cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu,

rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate conduce la o reducere de aproximativ 50% a expunerii la apixaban. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu fibrilaţie atrială, au fost observate eficacitate scăzută şi un risc mai mare de sângerare la administrarea apixaban concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, comparativ cu utilizarea apixaban în monoterapie.

La pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gpP

se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.5):

* pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente, apixaban trebuie utilizat cu precauţie;

* pentru tratamentul TVP şi tratamentul EP, apixaban nu trebuie utilizat, deoarece eficacitatea poate fi compromisă.

Parametri de laborator

Testele de coagulare [de exemplu, timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină

parţial activată (aPTT)] sunt afectate, aşa cum este de aşteptat, ca urmare a mecanismului de acţiune al apixaban. Modificările observate ale acestor teste de coagulare, la doza terapeutică aşteptată, sunt mici şi au un grad mare de variabilitate (vezi pct. 5.1).

Informaţii despre excipienţi

Abatixent 5 mg conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit

total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Abatixent 5 mg conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu

conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Inhibitorii CYP3A4 şi gp-P

Administrarea concomitentă de apixaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi), un inhibitor puternic

atât al CYP3A4 cât şi al gp-P, a determinat o creştere de 2 ori a valorii medii a ASC şi de 1,6 ori a valorii medii a Cmax pentru apixaban.

Nu este recomandată utilizarea apixaban la pacienţii care utilizează tratament sistemic concomitent cu

inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir) (vezi pct. 4.4).

Este de aşteptat ca substanţele active care nu sunt considerate inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gpP

(de exemplu, amiodaronă, claritromicină, diltiazem, fluconazol, naproxen, chinidină, verapamil) să determine în măsură mai mică creşterea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozei de apixaban atunci când acesta este administrat concomitent cu medicamente care nu sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 şi/sau ai gp-P. De exemplu, administrarea de diltiazem (360 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4 şi un inhibitor slab al gp-P, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,3 ori a Cmax pentru apixaban. Administrarea de naproxen (500 mg doză unică), un inhibitor al gp-P, dar nu şi al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Administrarea de claritromicină (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al gp-P şi un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,6 ori, respectiv de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban.

Inductori ai CYP3A4 şi ai gp-P

Administrarea concomitentă de apixaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4 şi al gp-P, a

determinat o scădere cu aproximativ 54% şi, respectiv, cu 42% a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Utilizarea apixaban concomitent cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate, de asemenea, determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozelor de apixaban atunci când este administrat concomitent cu asemenea medicamente; totuşi, la pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente. Apixaban nu este recomandat pentru tratamentul

TVP şi al EP la pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai

CYP3A4 şi ai gp-P, deoarece eficacitatea poate fi compromisă (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante, inhibitori ai agregării plachetare, ISRS/IRSN şi AINS

Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alt

medicament anticoagulant, cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant, atunci când HNF se administrează în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau când HNF se administrează în timpul ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.3).

După administrarea de enoxaparină (40 mg în doză unică) în asociere cu apixaban (5 mg în doză

unică), a fost observat un efect aditiv al activităţii anti-factor Xa.

Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice atunci când apixaban a fost

administrat concomitent cu AAS 325 mg o dată pe zi.

În studiile de fază I, administrarea apixaban în asociere cu clopidogrel (75 mg o dată pe zi) sau cu

combinaţia de clopidogrel 75 mg şi AAS 162 mg o dată pe zi sau cu prasugrel (doză de 60 mg, urmată de doza de 10 mg o dată pe zi) nu a evidenţiat o creştere relevantă a timpului de sângerare sau inhibarea suplimentară a agregării plachetare, comparativ cu administrarea medicamentelor antiagregant plachetare fără apixaban. Creşterea valorilor testelor de coagulare (TP, INR şi aPTT) a fost concordantă cu efectele apixaban administrat în monoterapie.

Administrarea de naproxen (500 mg), un inhibitor al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv

de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Corespunzător, în cazul apixaban au fost observate creşteri ale valorilor testelor de coagulare. Nu au fost observate modificări ale efectului naproxen asupra agregării plachetare induse pe calea acidului arahidonic şi nu a fost observată o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă a apixaban şi naproxen.

În ciuda acestor observaţii, pot exista persoane cu un răspuns farmacodinamic mai pronunţat atunci

când medicamentele antiagregant plachetare sunt administrate concomitent cu apixaban. Apixaban trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu ISRS/IRSN, AINS, AAS și/sau inhibitori P2Y12, deoarece aceste medicamente provoacă în mod normal creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.4).

Există o experiență limitată privind administrarea concomitentă cu alți inhibitori ai agregării

plachetare (precum antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextran sau sulfinpirazonă) sau medicamente trombolitice. Deoarece asemenea medicamente cresc riscul de sângerare, nu este recomandată administrarea concomitentă a acestor medicamente cu apixaban (vezi pct. 4.4).

Alte tratamente concomitente

Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice semnificative clinic atunci

când apixaban a fost administrat concomitent cu atenolol sau famotidină. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu atenolol 100 mg nu a avut un efect clinic relevant asupra farmacocineticii

apixaban. În urma administrării în asociere a celor două medicamente, valorile medii ale ASC şi Cmax au fost cu 15% şi respectiv cu 18% mai mici decât în cazul administrării doar a apixaban.

Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu famotidină 40 mg nu a avut niciun efect asupra ASC

sau Cmax pentru apixaban.

Efectul apixaban asupra altor medicamente

Studiile in vitro cu apixaban au demonstrat că nu există efect inhibitor asupra activităţii CYP1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4 (CI50 > 45 µM) şi că există un efect

inhibitor slab asupra activităţii CYP2C19 (CI50 > 20 µM), la concentraţii care sunt semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime observate la pacienţi. Apixaban nu a avut efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 la concentraţii de până la 20 µM. Ca urmare, nu este de aşteptat ca apixaban să modifice eliminarea prin metabolizare a medicamentelor administrate concomitent şi care sunt metabolizate de către aceste enzime. Apixaban nu este un inhibitor semnificativ al gp-P.

În studii efectuate la voluntari sănătoşi, aşa cum este descris mai jos, apixaban nu a modificat

semnificativ farmacocinetica digoxinei, naproxenului sau a atenololului.

Digoxină

Administrarea concomitentă a apixaban (20 mg o dată pe zi) şi a digoxinei (0,25 mg o dată pe zi), un

substrat al gp-P, nu a modificat ASC sau Cmax pentru digoxină. Ca urmare, apixaban nu a inhibat transportul substratului mediat de către gp-P.

Naproxen

Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de naproxen (500 mg), un

AINS utilizat frecvent, nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru naproxen.

Atenolol

Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de atenolol (100 mg), un beta-

blocant utilizat frecvent, nu a modificat farmacocinetica atenololului.

Cărbune activat

Administrarea de cărbune activat reduce expunerea la apixaban (vezi pct. 4.9).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcină

Nu există date privind utilizarea apixaban la femeile gravide. Studiile la animale nu au arătat efecte

adverse directe sau indirecte referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea apixaban în timpul sarcinii.

Alăptare

Nu se cunoaşte dacă apixaban sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Datele disponibile

din studiile la animale au demonstrat excreţia apixaban în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc asupra sugarilor.

Trebuie luată decizia dacă să fie întreruptă alăptarea sau să fie întrerupt/să nu se înceapă tratamentul

cu apixaban, având în vedere beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru femeie.

Fertilitate

Studiile cu apixaban administrat la animale au demonstrat că nu există niciun efect asupra fertilităţii

(vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Abatixent 5 mg nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce

vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa utilizării apixaban a fost investigată în 4 studii clinice de fază III care au înrolat peste 15000

pacienţi: peste 11000 pacienţi în studiile privind FANV şi peste 4000 pacienţi în studiile privind tratamentul ETV (ETVt), pentru o expunere totală medie de 1,7 ani şi, respectiv, 221 zile (vezi pct.

5.1).

Reacţiile adverse frecvente au fost hemoragia, contuziile, epistaxisul şi hematoamele (vezi tabelul 2

pentru profilul reacţiilor adverse şi categoriile de frecvenţă în funcţie de indicaţie).

În studiile privind FANV, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost

de 24,3% în studiul care a comparat apixaban cu warfarină şi de 9,6% în studiul care a comparat apixaban cu acid acetilsalicilic. În studiul care a comparat apixaban cu warfarină, incidenţa sângerărilor gastro-intestinale majore conform criteriilor ISTH (incluzând sângerări GI superioare, GI inferioare şi rectale) asociate cu apixaban a fost de 0,76%/an. Incidenţa sângerărilor intraoculare majore, conform criteriilor ISTH, asociate cu apixaban a fost de 0,18%/an.

În studiile privind ETVt, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost

de 15,6% în studiul care a comparat apixaban cu enoxaparină/warfarină şi de 13,3% în studiul care a comparat apixaban cu placebo (vezi pct. 5.1).

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

În tabelul 2, sunt prezentate reacţiile adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de

frecvenţă, cu ajutorul următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile), pentru FANV şi, respectiv, ETVt.

Tabelul 2: Reacţii adverse sub formă de tabel

Clasa de aparate, sisteme şi Prevenirea accidentului vascular Tratamentul TVP și EP și

organe cerebral și emboliei sistemice la prevenția pacienții adulți cu TVP și EP recurente FANV, cu unu sau mai mulți (ETVt)

factori de risc (FANV) Tulburări hematologice şi limfatice

Anemie Frecvente Frecvente

Trombocitopenie Mai puțin frecvente Frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar

Hipersensibilitate, edem Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

alergic şi anafilaxie Prurit Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente*

Tulburări ale sistemului nervos

Hemoragie cerebrală † Mai puțin frecvente Rare

Angioedem Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută

Tulburări oculare

Hemoragii la nivelul ochiului Frecvente Mai puțin frecvente

(inclusiv hemoragie conjunctivală) Tulburări vasculare

Hemoragii, hematoame Frecvente Frecvente

Hipotensiune arterială Frecvente Mai puțin frecvente

(inclusiv hipotensiune arterială legată de efectuarea unei proceduri) Hemoragie intra-abdominală Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Epistaxis Frecvente Frecvente

Hemoptizie Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Hemoragii la nivelul căilor Rare Rare

respiratorii Tulburări gastro-intestinale

Greaţă Frecvente Frecvente

Hemoragie gastro-intestinală Frecvente Frecvente

Hemoragie hemoroidală Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Hemoragie bucală Mai puțin frecvente Frecvente

Hematochezie Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Hemoragie rectală, sângerare Frecvente Frecvente

gingivală Hemoragie retroperitoneală Rare Cu frecvență necunoscută

Tulburări hepatobiliare

Valori anormale ale testelor Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

funcţiei hepatice, valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei, valori serice crescute ale fosfatazei alcaline, valori crescute ale bilirubinemiei Valori serice crescute ale Frecvente Frecvente

gama-glutamiltransferazei Valori serice crescute ale Mai puțin frecvente Frecvente

alanin aminotransferazei Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Erupţie cutanată tranzitorie Mai puțin frecvente Frecvente

Alopecie Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Eritem polimorf Foarte rare Cu frecvență necunoscută

Vasculită cutanată Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Hemoragie la nivel muscular Rare Mai puțin frecvente

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Hematurie Frecvente Frecvente

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Hemoragie vaginală anormală, Mai puțin frecvente Frecvente

hemoragie urogenitală Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Sângerare la nivelul locului de Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

administrare Investigaţii diagnostice

Testul sângerării oculte Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

pozitiv Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Contuzie Frecvente Frecvente

Hemoragie după efectuarea Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

unei proceduri (inclusiv hematom după efectuarea unei proceduri, hemoragie la nivelul plăgii, hematom la locul puncţiei vasculare şi hemoragie la locul montării cateterului), secreţie la nivelul plăgii, hemoragie la locul inciziei (inclusiv hematom la locul inciziei), hemoragie operatorie Hemoragie traumatică Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

*Nu au existat cazuri de prurit generalizat în studiul clinic CV185057 (prevenirea pe termen lung a ETV)

† Termenul 'hemoragie cerebrală” cuprinde toate hemoragiile intracraniene sau intraspinale (de exemplu, accident vascular hemoragic sau hemoragii la nivelul putamenului, cerebelului, hemoragii intraventriculare sau subdurale).

Utilizarea apixaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerări oculte sau evidente la nivelul

oricărui ţesut sau organ, care pot determina anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea acestora pot fi diferite, în funcţie de localizarea şi gradul sau extinderea sângerărilor (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Supradozajul cu apixaban poate determina creşterea riscului de sângerare. În cazul în care apar

complicaţii hemoragice, tratamentul trebuie întrerupt şi sursa sângerării trebuie investigată. Trebuie luată în considerare iniţierea tratamentului corespunzător, de exemplu, hemostază chirurgicală, transfuzie de plasmă proaspătă congelată sau administrarea unui medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa.

În studiile clinice controlate, administrarea orală de apixaban la subiecţi sănătoşi în doze de până la

50 mg pe zi timp de 3 până la 7 zile (25 mg de două ori pe zi timp de 7 zile sau 50 mg o dată pe zi timp de 3 zile) nu a avut reacţii adverse clinic relevante.

La subiecţii sănătoşi, administrarea de cărbune activat la 2 şi la 6 ore după ingestia unei doze de 20 mg

de apixaban a redus valoarea medie a ASC pentru apixaban cu 50% şi, respectiv, 27% şi nu a avut impact asupra Cmax. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al apixaban a scăzut de la 13,4 ore la administrarea izolată a apixaban la 5,3 ore şi, respectiv, 4,9 ore la administrarea de cărbune activat la 2 şi la 6 ore după apixaban. Astfel, administrarea de cărbune activat poate fi utilă în abordarea terapeutică a supradozajului cu apixaban sau în cazul ingestiei accidentale a acestuia.

Pentru situaţiile când este necesară inversarea anticoagulării din cauza sângerării care pune viaţa în

pericol sau este necontrolată, este disponibil un medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa (vezi pct. 4.4). Administrarea de concentrat de complex protrombinic (CCP) sau factor VIIa

recombinant poate fi, de asemenea, luată în considerare. Inversarea efectelor farmacodinamice ale apixaban, demonstrată de modificările la testul de generare a trombinei, a fost evidentă la finalul perfuziei şi a atins valorile iniţiale în decurs de 4 ore după începerea unei perfuzii cu CCP cu 4 factori, cu durata de 30 minute, la subiecţi sănătoşi. Totuşi, nu există experienţă clinică privind utilizarea produselor CCP cu 4 factori pentru corectarea sângerărilor la persoanele cărora li s-a administrat apixaban. În present, nu există experienţă privind utilizarea factorului VIIa recombinant la pacienţi tratați cu apixaban. Modificarea dozei de factor VIIa recombinant poate fi luată în considerare şi ajustată în funcţie de ameliorarea sângerării.

În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore, trebuie luat în considerare consultul

unui expert în coagulare.

Hemodializa a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la subiecţii cu boală renală în stadiu terminal

(BRST), atunci când s-a administrat oral o singură doză de apixaban 5 mg. Prin urmare, este puţin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de gestionare a supradozajului cu apixaban.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antitrombotice, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul

ATC: B01AF02

Mecanism de acţiune

Apixaban este un inhibitor puternic, cu administrare orală, reversibil, direct şi înalt selectiv, al

factorului Xa. Pentru acţiunea sa antitrombotică nu este necesară interacţiunea cu antitrombina III.

Apixaban inhibă factorul Xa atât în formă liberă, cât şi în cea de la nivelul trombilor, precum şi

activitatea protrombinazei. Apixaban nu are efecte directe asupra agregării plachetare, dar inhibă în mod indirect agregarea plachetară indusă de trombină. Prin inhibarea factorului Xa, apixaban previne atât formarea trombinei, cât şi dezvoltarea trombilor. Studiile preclinice cu apixaban la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică de prevenire a trombozei arteriale şi venoase la doze la care se păstrează hemostaza.

Efecte farmacodinamice

Efectele farmacodinamice ale apixaban reflectă mecanismul său de acţiune (inhibarea FXa). Ca

urmare a inhibării FXa, apixaban modifică testele de coagulare, de exemplu, timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT). Modificările observate ale acestor teste de coagulare la dozele terapeutice aşteptate sunt mici şi au o mare variabilitate. Aceste teste nu sunt recomandate pentru evaluarea efectelor farmacodinamice ale apixaban. La testul de generare a trombinei, apixaban a redus potenţialul trombinic endogen, un indicator al generării trombinei în plasma umană.

Apixaban are și activitate anti-FXa, evidenţiată prin reducerea activităţii enzimatice a Factorului Xa în

multiple kituri comerciale anti-FXa, cu toate acestea, rezultatele diferă între kituri. Datele din studii clinice sunt disponibile numai pentru dozarea cromogenică Rotachrom® pentru heparină. Activitatea anti-FXa evidenţiază o relaţie strânsă, directă, de liniaritate cu concentraţiile plasmatice ale apixaban, atingând valorile maxime odată cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime pentru apixaban.

Relaţia dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-FXa este aproximativ liniară

într-un interval larg de valori de doze de apixaban.

Tabelul 3 de mai jos prezintă expunerea estimată la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa. La

pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară trataţi cu apixaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 1,7 ori a concentraţiilor plasmatice maxime până la minime. La pacienţii trataţi cu apixaban pentru tratamentul TVP şi al EP sau prevenirea TVP şi a EP recurente, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de

2,2 ori a concentraţiilor plasmatice maxime până la minime.

Tabelul 3: Expunerea estimată la apixaban la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa

Apixaban Apixaban Apixaban Apixaban

Cmax (ng/mL) Cmin (ng/mL) activitate maximă activitate minimă

anti-factor Xa anti-factor Xa (UI/mL) (UI/mL) Mediană [a 5-a, a 95-a percentilă]

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: FANV

2,5 mg de două 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0, 3,3] 1,2 [0,51, 2,4] ori pe zi* 5 mg de două ori 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2,6 [1,4, 4,8] 1,5 [0,61, 3,4] pe zi Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (ETVt)

2,5 mg de două 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46, 2,5] 0,49 [0,17, 1,4] ori pe zi 5 mg de două ori 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91, 5,2] 1,0 [0,33, 2,9] pe zi 10 mg de două ori 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8, 10,8] 1,9 [0,64, 5,8] pe zi

* Doza ajustată în funcţie de 2 din 3 criterii de reducere a dozei la populaţia din studiul ARISTOTLE.

Chiar dacă tratamentul cu apixaban nu impune monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat de

dozare cantitativă pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în cazuri excepţionale în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate ajuta la luarea unei decizii clinice informate, de exemplu, în cazuri de supradozaj şi intervenţii chirurgicale de urgenţă.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială

nonvalvulară (FANV) Un total de 23799 pacienţi au fost randomizaţi în studiile clinice (ARISTOTLE: apixaban comparativ

cu warfarină, AVERROES: apixaban comparativ cu AAS), incluzând 11927 randomizaţi pentru apixaban. Studiile au fost concepute pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban în prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială nonvalvulară (FANV) şi cu unul sau mai mulţi factori suplimentari de risc, cum sunt:

* antecedente de accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT)

* vârstă ≥ 75 ani

* hipertensiune arterială

* diabet zaharat

* insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II) Studiul ARISTOTLE

În studiul ARISTOTLE, au fost randomizaţi în total 18201 pacienţi pentru tratament dublu-orb cu

apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [4,7%], vezi pct.

4.2) sau cu warfarină (INR ţintă în intervalul 2,0-3,0), iar pacienţii au fost expuşi la substanţa activă de studiu pentru o perioadă medie de 20 luni. Vârsta medie a fost de 69,1 ani, valoarea medie a scorului CHADS2 a fost de 2,1 şi 18,9% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în

antecedente.

În cadrul studiului, apixaban a prezentat o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte

criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic sau ischemic) şi a emboliei sistemice (vezi tabelul 4), comparativ cu warfarina.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul

ARISTOTLE

Apixaban Warfarină Risc relativ (IÎ 95%)

N=9,120 n N=9,081 n Valoare p

(%/an) (%/an) Accident vascular cerebral sau 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66, 0,95) 0,0114

embolie sistemică Accident vascular cerebral

Ischemic sau nespecificat 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74, 1,13)

Hemoragic 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35, 0,75)

Embolie sistemică 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44, 1,75)

În cazul pacienţilor randomizaţi pentru tratamentul cu warfarină, proporţia mediană a perioadei de

timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (TTR - time in therapeutic range) (INR 2-3) a fost de 66%.

Apixaban a determinat o scădere a incidenţei accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice

comparativ cu warfarina la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu warfarină a fost de 0,73 (IÎ 95%, 0,38-1,40).

Criteriile cheie de evaluare secundare privind sângerarea majoră şi decesul de orice cauză au fost

testate printr-o strategie de testare ierarhică pre-specificată pentru a controla erorile generale de tip 1 din studiu. Superioritatea semnificativă statistic a fost, de asemenea, obţinută în cazul criteriilor secundare cheie privind cele două sângerări majore şi decesul de orice cauză (vezi tabelul 5). Odată cu îmbunătăţirea monitorizării INR, beneficiile observate pentru apixaban comparativ cu warfarina privind decesul de orice cauză s-au diminuat.

Tabelul 5: Criteriile secundare de evaluare la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul

ARISTOTLE

Apixaban Warfarină Risc relativ Valoare p

N = 9,088 N = 9,052 (IÎ 95%)

n (%/an) n (%/an) Rezultate

Majore* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60, 0,80) < 0,0001

Letale 10 (0,06) 37 (0,24)

Intracraniene 52 (0,33) 122 (0,80)

Majore + CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61, 0,75) < 0,0001

Toate 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68, 0,75) < 0,0001

Alte criterii finale

Deces din orice 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80, 1,00) 0,0465

cauză Infarct miocardic 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66, 1,17)

*Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis)

† Sângerare cu relevanţă clinică care nu este majoră (Clinically Relevant Non-Major) Rata generală de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse în studiul ARISTOTLE a fost

de 1,8% pentru apixaban şi de 2,6% pentru warfarină.

Rezultatele eficacităţii în subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea

corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascual cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat, au fost concordante cu rezultatele eficacităţii primare pentru populaţia generală din acest studiu.

Incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform ISTH (inclusiv sângerările digestive

superioare, sângerările digestive inferioare şi sângerările rectale) a fost de 0,76%/an cu apixaban şi de 0,86%/an cu warfarină.

Rezultatele privind sângerările majore din subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2,

vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascular cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat au fost concordante cu rezultatele pentru populaţia generală

din acest studiu.

Studiul AVERROES

În studiul AVERROES, un total de 5598 pacienţi, consideraţi de către investigatori că nu sunt

candidaţi pentru tratamentul cu AVK, au fost randomizaţi pentru tratament cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [6,4%], vezi pct. 4.2) sau AAS. AAS a fost administrat în doză zilnică unică de 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) sau 324 mg (6,6%), la alegerea investigatorului. Pacienţii au fost expuşi la substanţa activă din studiu pentru o perioadă medie de 14 luni. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, scorul CHADS2 mediu a fost de 2,0, iar 13,6% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente.

Motivele frecvente pentru ca un pacient să nu fie candidat la tratamentul cu AVK în studiul

AVERROES au cuprins: incapacitatea/probabilitatea scăzută de a obţine un INR care să se încadreze

în intervalele recomandate (42,6%), refuzul pacienţilor de a fi trataţi cu AVK (37,4%), scorul CHADS2 = 1 şi lipsa recomandării AVK de către medic (21,3%), lipsa de complianţă a pacientului cu

privire la respectarea instrucţiunilor legate de administrarea medicamentelor AVK (15,0%) şi dificultate/dificultate aşteptată de a contacta pacientul în cazul necesităţii de schimbare urgentă a dozei (11,7%).

AVERROES a fost încheiat precoce pe baza recomandării Comitetului Independent de Monitorizare a

Datelor din cauza dovezilor clare cu privire la scăderea incidenţei accidentului vascular cerebral şi

emboliei sistemice, cu un profil de siguranţă acceptabil.

Rata generală de întrerupere din cauza reacţiilor adverse în studiul AVERROES a fost de 1,5% pentru

apixaban şi de 1,3% pentru AAS.

În cadrul studiului, apixaban a prezentat o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte

criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic, ischemic sau nespecificat) sau a emboliei sistemice (vezi tabelul 6), comparativ cu AAS.

Tabelul 6: Rezultatele cheie privind eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul

AVERROES

Apixaban AAS Risc relativ

N = 2,807 N = 2,791 (IÎ 95%) Valoare

n (%/an) n (%/an) p Accident vascular cerebral sau 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32, 0,62) < 0,0001

embolie sistemică* Accident vascular cerebral

Ischemic sau 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31, 0,63)

nespecificat Hemoragic 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24, 1,88)

Embolie sistemică 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03, 0,68)

Accident vascular cerebral, 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53, 0,83) 0,003

embolie sistemică, IM sau deces din cauze

vasculare*† Infarct miocardic 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50, 1,48)

Deces din cauze vasculare 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65, 1,17)

Deces din orice cauzㆠ111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62, 1,02) 0,068

*Evaluate prin strategie de testare secvenţială concepută pentru a controla eroarea generală de tip I din studiul clinic.

† Criteriu secundar Nu au existat diferenţe semnificative statistic privind incidenţa sângerărilor majore între apixaban şi

AAS (vezi tabelul 7).

Tabelul 7: Evenimente hemoragice la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul AVERROES

Apixaban AAS Risc relativ Valoare

N = 2,798 N = 2,780 (IÎ 95%) p

n (%/an) n (%/an) Majore* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96, 2,45) 0,0716

Letală, n 5 (0,16) 5 (0,16)

Intracraniene, n 11 (0,34) 11 (0,35)

Majore + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07, 1,78) 0,0144

Toate 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10, 1,53) 0,0017

*Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis)

† Sângerare cu relevanţă clinică care nu este majoră (Clinically Relevant Non-Major) Pacienții FANV cu SCA și/sau supuși ICP

AUGUSTUS, un studiu randomizat cu regim deschis, controlat, cu protocol factorial 2 x 2, a înrolat

4614 pacienți cu FANV care au avut SCA (43%) și/sau au fost supuși ICP (56%). Toți pacienții au urmat tratament de fond cu un inhibitor P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescris conform standardului local de îngrijiri.

Pacienţii au fost randomizaţi la un interval de până la 14 zile după SCA și/sau ICP către grupul de

tratament cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (2,5 mg de două ori pe zi dacă erau întrunite două sau mai multe din criteriile de reducere a dozei; 4,2% au utilizat o doză mai scăzută) sau cu AVK și către fie grupul de tratament cu AAS (81 mg o dată pe zi) sau grupul cu administrare de placebo. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, 94% din pacienții randomizați au avut un scor CHA2DS2-VASc > 2, și 47% au avut un scor HAS-BLED > 3. Pentru pacienții randomizați către AVK, proporția de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (TTR) (INR 2-3) a fost de 56%, cu 32% din timp sub TTR și 12% peste TTR.

Obiectivul principal al studiului AUGUSTUS a fost să evalueze siguranța, cu un criteriu final

principal de sângerare majoră ISTH sau CRNM. În comparația apixaban față de AVK, criteriul final principal de siguranță de sângerare majoră ISTH sau CRNM în luna 6 a apărut la 241 (10,5%), și respectiv 332 (14,7%) de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și din brațul de tratament cu AVK (RR=0,69, IÎ 95%: 0,58, 0,82; valoarea p bilaterală < 0,0001. Pentru AVK, analizele

suplimentare utilizând subgrupuri în funcție de TTR au arătat că cea mai mare incidență de sângerare a fost asociată cu cea mai scăzută cuartilă de TTR. Incidența sângerării a fost similară între apixaban și cea mai ridicată cuartilă de TTR.

În comparația AAS față de placebo, criteriul final principal de siguranță de sângerare majoră ISTH sau

CRNM în luna 6 a apărut la 367 (16,1%), și respectiv la 204 (9,0%) pacienți din brațul cu AAS și din

brațul cu placebo (RR=1,88, IÎ 95%: 1,58, 2,23; valoarea p bilaterală <0,0001).

În mod specific, la pacienții tratați cu apixaban, sângerarea majoră sau CRNM a apărut la 157

(13,7%), și respectiv 84 (7,4%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo. La pacienții tratați cu AVK, sângerarea majoră sau CRNM a apărut la 208 (18,5%), și respectiv 122 (10,8%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo.

Alte efecte ale tratamentului au fost evaluate ca obiective secundare ale studiului, cu criterii finale

compuse.

În comparația apixaban față de AVK, criteriul final compus de deces sau re-spitalizare a fost atins de

541 (23,5%) și respectiv 632 (27,4%) de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și din brațul de tratament cu AVK. Criteriul final compus de deces sau eveniment ischemic (accident vascular cerebral, infarct miocardic, tromboză a stentului sau revascularizare de urgență) a fost atins la 170 (7,4%), și respectiv 182 (7,9%) de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și din brațul de tratament cu AVK.

În comparația AAS față de placebo, criteriul final compus de deces sau re-spitalizare a fost atins la

604 (26,2%) și respectiv 569 (24,7%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo. Criteriul final compus de deces sau eveniment ischemic (accident vascular cerebral, infarct miocardic, tromboză a stentului sau revascularizare de urgență) a fost atins la 163 (7,1%), și respectiv 189 (8,2%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo.

Pacienţi supuşi cardioversiei

EMANATE, un studiu multicentric cu regim deschis, a înrolat 1500 de pacienţi care au fost fie fără

tratament anterior cu anticoagulante, fie pre-trataţi timp de mai puţin de 48 de ore, şi programaţi pentru cardioversie pentru FANV. Pacienţii au fost randomizaţi 1:1 către grupul de tratament cu apixaban sau către grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare. Cardioversia electrică şi/sau farmacologică a fost efectuată după administrarea a cel puţin 5 doze de apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) sau la cel puţin 2 ore după administrarea unei doze de încărcare de 10 mg (sau doză de încărcare de 5 mg la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) dacă a fost necesară anterior cardioversie.

În grupul de tratament cu apixaban, la 342 de pacienţi s-a administrat o doză de încărcare (la 331 de

pacienţi s-a administrat doza de 10 mg şi la 11 pacienţi s-a administrat doza de 5 mg).

Nu au existat accidente vasculare cerebrale (0%) în grupul de tratament cu apixaban (n=753) şi au

existat 6 (0,80%) accidente vasculare cerebrale în grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK (n=747; RR 0,00, IÎ 95% 0,00, 0,64). Decesele de orice cauză au avut loc la 2 pacienţi (0,27%) din grupul de

tratament cu apixaban şi la 1 pacient (0,13%) din grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK. Nu au fost raportate evenimente de embolie sistemică.

Sângerarea majoră şi evenimentele hemoragice CRNM au avut loc la 3 (0,41%) şi, respectiv, 11

(1,50%) pacienţi în grupul de tratament cu apixaban, comparativ cu 6 (0,83%) şi, respectiv, 13 (1,80%) pacienţi în grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK.

Acest studiu de explorare a evidențiat eficacitate și siguranță comparabile între grupurile de tratament

în care s-au administrat apixaban și heparină și/sau AVK în contextul cardioversiei.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (ETVt)

Programul clinic (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparină/warfarină, AMPLIFY-EXT: apixaban

versus placebo) a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban pentru tratamentul TVP şi/sau EP (AMPLIFY) şi terapia prelungită pentru prevenirea TVP şi/sau a EP recurente după tratament anticoagulant cu durata între 6 şi 12 luni pentru TVP şi/sau EP (AMPLIFY-EXT). Ambele studii au fost studii randomizate, cu grupuri paralele, dublu-orb, multinaţionale, efectuate la pacienţi cu TVP proximală simptomatică sau EP simptomatică. Toate criteriile cheie de evaluare a siguranţei şi eficacităţii au fost adjudecate de un comitet independent care nu cunoştea alocarea la tratament.

STUDIUL AMPLIFY

În studiul AMPLIFY, un număr total de 5395 pacienţi au fost randomizaţi pentru a utiliza tratament cu

doza de apixaban 10 mg administrată oral de două ori pe zi, timp de 7 zile, urmat de administrarea orală a dozei de apixaban 5 mg de două ori pe zi timp de 6 luni sau pentru a utiliza tratamentul cu doza de enoxaparină 1 mg/kg administrată subcutanat de două ori pe zi timp de cel puţin 5 zile (până la obţinerea unei valori a INR≥ 2) şi warfarină (interval ţintă al INR 2,0-3,0) administrată oral timp de 6 luni.

Vârsta medie a fost de 56,9 ani şi 89,8% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane.

În cazul pacienţilor randomizaţi pentru a utiliza tratament cu warfarină, proporţia medie a perioadei de

timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (INR 2,0-3,0) a fost de 60,9. Apixaban a demonstrat o reducere a incidenţei ETV simptomatice recurente sau a deceselor corelate cu ETV la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu enoxaparină/warfarină a fost de 0,79 (IÎ 95%, 0,39, 1,61).

În cadrul studiului, s-a demonstrat că apixaban este non-inferior faţă de enoxaparină/warfarină în ceea

ce priveşte criteriul principal combinat reprezentat de ETV recurent simptomatic adjudecat (TVP nonletală sau EP nonletală) sau decesele corelate cu ETV (vezi tabelul 8).

Tabelul 8: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY

Apixaban Enoxaparină/ Warfarină Risc relativ

N=2,609 N=2635 (IÎ 95%)

n (%) n (%) ETV sau deces 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60, 1,18)*

corelat cu ETV TVP 20 (0,7) 33 (1,2)

EP 27 (1,0) 23 (0,9)

Deces corelat cu 12 (0,4) 15 (0,6)

ETV

ETV sau deces de 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61, 1,08)

orice cauză ETV sau deces din 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57, 1,11)

cauze cardiovasculare ETV, decese 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47, 0,83)

corelate cu ETV sau sângerări majore

* Non-inferior comparativ cu enoxaparină/warfarină (valoare p < 0,0001) Eficacitatea apixaban ca tratament iniţial al ETV a fost concordantă între pacienţii care au fost trataţi

pentru EP [risc relativ 0,9; IÎ 95% (0,5, 1,6)] sau TVP [risc relativ 0,8; IÎ 95% (0,5, 1,3)]. Eficacitatea în cadrul subgrupurilor, inclusiv vârstă, sex, indice de masă corporală (IMC), statusul funcţiei renale, amploarea indexului EP, localizarea trombului în TVP şi utilizarea parenterală de heparină în antecedente a fost, în general, concordantă.

Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerările majore. În cadrul studiului,

apixaban a fost statistic superior enoxaparinei/warfarinei în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare a siguranţei [risc relativ 0,31, interval de încredere 95% (0,17, 0,55), valoarea p <0,0001] (vezi tabelul 9).

Tabelul 9: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY

Apixaban Enoxaparină/ Warfarină Risc relativ

N=2676 N=2689 (IÎ 95%)

n (%) n (%) Majore 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17, 0,55)

Majore + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36, 0,55)

Minore 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54, 0,70)

Toate 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53, 0,66)

Sângerările majore adjudecate şi sângerările CRNM indiferent de localizarea anatomică au avut, în

General, o incidenţă mai redusă în grupul de tratament cu apixaban comparativ cu grupul de tratament

cu enoxaparină/warfarină. Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 6 (0,2%) pacienţi trataţi cu apixaban şi 17 (0,6%) pacienţi trataţi cu enoxaparină/warfarină.

STUDIUL AMPLIFY-EXT

În studiul AMPLIFY-EXT, un număr total de 2482 pacienţi a fost randomizat în grupul de tratament

cu doza de apixaban 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi, în grupul de tratament cu doza de apixaban 5 mg administrată oral de două ori pe zi sau în grupul cu administrare de placebo, timp de 12 luni după încheierea tratamentului anticoagulant iniţial cu durata de 6 până la 12 luni. Dintre aceştia, 836 pacienţi (33,7%) au participat în studiul AMPLIFY înainte de înrolarea în studiul AMPLIFY-EXT. Vârsta medie a fost de 56,7 ani şi 91,7% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat

ETV spontane.

În cadrul studiului, ambele doze de apixaban au fost statistic superioare faţă de placebo în ceea ce

priveşte criteriul principal reprezentat de ETV simptomatice, recurente (TVP nonletală sau EP nonletală) sau deces de orice cauză (vezi tabelul 10).

Tabelul 10: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY-EXT

Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%)

2,5 mg 5,0 mg Apixaban 2,5 Apixaban 5,0 (N=840) (N=813) (N=829) mg vs. placebo mg vs. placebo n (%) ETV 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19

recurente (0,15, 0,40)¥ (0,11, 0,33)¥ sau deces de orice cauză TVP* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)

EP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)

Deces de 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)

orice cauză ETV 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20 recurente (0,11, 0,33) (0,11, 0,34) sau deces

asociat ETV ETV 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 recurente (0,10, 0,32) (0,11, 0,33) sau deces de

cauză CV TVP 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15

nonletalㆠ(0,05, 0,26) (0,07, 0,32) EP nonletalㆠ8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27

(0,22, 1,21) (0,09, 0,80) Deces asociat 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45

ETV (0,06, 1,37) (0,12, 1,71)

¥ Valoarea p < 0,0001

* În cazul pacienţilor care au contribuit cu mai mult de un eveniment la criteriul de evaluare compus, s-a raportat numai primul eveniment (de exemplu, dacă un subiect a prezentat TVP şi ulterior EP, s-a raportat numai TVP) † A fost posibil ca subiecţii individuali să prezinte mai mult de un eveniment şi să fie reprezentaţi în ambele clasificări.

Eficacitatea apixaban pentru prevenirea recurenţei unui ETV s-a menţinut în cadrul subgrupurilor,

inclusiv vârstă, sex, IMC şi statusul funcţiei renale.

Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerare majoră pe durata

tratamentului. În cadrul studiului, incidenţa sângerărilor majore pentru ambele doze de apixaban nu a fost statistic diferită de placebo. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte incidenţa sângerărilor majore + CRNM, minore şi sângerărilor per ansamblu între grupurile care au primit tratament cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi şi placebo (vezi tabelul 11).

Tabelul 11: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY-EXT

Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%)

2,5 mg 5,0 mg Apixaban 2,5 Apixaban 5,0 mg (N=840) (N=811) (N=826) mg vs. placebo vs. placebo n (%) Majore 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25

(0,09, 2,64) (0,03, 2,24) Majore + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62

CRNM (0,69, 2,10) (0,96, 2,73)

Minore 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70

(0,91, 1,75) (1,25, 2,31) Toate 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65

(0,93, 1,65) (1,26, 2,16) Sângerările gastro-intestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 1 (0,1%) pacient

tratat cu apixaban în doză de 5 mg de două ori pe zi, la niciun pacient tratat cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi şi la 1 (0,1%) pacient la care s-a administrat placebo.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu produsul de referință conținând apixaban la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în embolismul şi tromboza arteriale şi venoase (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Biodisponibilitatea absolută a apixaban în doze de până la 10 mg este de aproximativ 50%. Apixaban

este absorbit rapid cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) la 3 până 4 ore după administrarea comprimatului. Administrarea împreună cu alimente nu modifică ASC sau Cmax în cazul utilizării dozei de 10 mg. Apixaban poate fi administrat cu sau fără alimente.

În cazul administrării orale de doze mai mici de 10 mg, apixaban demonstrează o farmacocinetică

liniară cu creşterile proporţionale ale dozei. La doze ≥ 25 mg, apixaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu scăderea biodisponibilităţii. Parametrii expunerii la apixaban prezintă variabilitate mică până la moderată, reflectată printr-o variabilitate individuală şi interindividuală de ~20% CV şi respectiv de ~30% CV.

În urma administrării orale a dozei de apixaban 10 mg sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite,

dizolvate în 30 ml de apă, expunerea a fost comparabilă cu cea în urma administrării orale a 2 comprimate de 5 mg întregi. În urma administrării orale a dozei de apixaban 10 mg sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite, amestecate cu 30 g de piure de mere, Cmax şi ASC au fost cu 21% şi respectiv 16% mai mici, comparativ cu administrarea a 2 comprimate de 5 mg întregi. Scăderea expunerii nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic.

În urma administrării unui comprimat de apixaban 5 mg, zdrobit, dizolvat în 60 ml de glucoză 5% şi

administrat prin sondă nazogastrică, expunerea a fost similară cu cea observată în alte studii clinice în care subiecţilor sănătoşi li s-a administrat oral o doză unică de un comprimat de apixaban 5 mg.

Luând în considerare profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza al apixaban, rezultatele

de biodisponibilitate din cadrul studiilor desfăşurate sunt aplicabile dozelor mai mici de apixaban.

Distribuţie

La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 87%. Volumul de distribuţie (VSE) este

de aproximativ 21 litri.

Metabolizare şi eliminare

Apixaban are multiple căi de eliminare. La om, din doza administrată de apixaban, aproximativ 25%

se regăseşte sub forma metaboliţilor, în timp ce cea mai mare parte a fost regăsită în materiile fecale.

Eliminarea pe cale renală a apixaban reprezintă aproximativ 27% din clearance-ul total. În studiile

clinice şi nonclinice, a fost observată contribuţia suplimentară la eliminare prin excreţie biliară şi excreţie directă la nivelul tractului intestinal.

Apixaban are un clearance total de aproximativ 3,3 l/oră şi un timp de înjumătăţire plasmatică de

aproximativ 12 ore.

O-demetilarea şi hidroxilarea la fracţiunea 3-oxopiperidinil reprezintă locurile majore de metabolizare.

Apixaban este metabolizat, în principal, pe calea CYP3A4/5, cu intervenţii minore ale CYP1A2, 2C8,

2C9, 2C19 şi 2J2. Apixaban sub forma nemodificată este principala componentă activă în plasma umană, fără metaboliţi activi prezenţi în circulaţie. Apixaban este un substrat al proteinelor transportoare, gp-P (glicoproteina-P) şi proteinei de rezistenţă faţă de cancerul mamar (BCRP - breast cancer resistance protein).

Vârstnici

Pacienţii vârstnici (peste 65 ani) au prezentat concentraţii plasmatice mai mari decât pacienţii mai

tineri, având o valoare medie ASC cu aproximativ 32% mai mare şi fără a prezenta diferenţe ale Cmax.

Insuficienţa renală

Nu s-a observat nicio influenţă a disfuncţiei renale asupra concentraţiei plasmatice maxime a

apixaban. În urma evaluării prin măsurarea clearance-ului creatininei, a existat o creştere a expunerii la apixaban corelată cu scăderea funcţiei renale. Faţă de persoanele cu clearance-ul creatininei normal, la pacienții cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 51-80 ml/min), moderată (clearanceul creatininei de 30-50 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei de 15-29 ml/min), concentraţiile plasmatice ale apixaban (ASC) au crescut cu 16, 29 şi respectiv 44%. Insuficienţa renală nu a avut niciun efect evident asupra legăturii dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-FXa.

La subiecţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), ASC pentru apixaban a crescut cu 36% atunci

când s-a administrat o singură doză de apixaban 5 mg imediat după hemodializă, comparativ cu valoarea observată la subiecţii cu funcţie renală normală. Hemodializa, iniţiată la două ore după administrarea unei singure doze de apixaban 5 mg, a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la aceşti subiecţi cu BRST, corespunzând unui clearance prin dializă pentru apixaban de 18 ml/min. Prin urmare, este puţin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de gestionare a supradozajului cu apixaban.

Insuficienţă hepatică

Într-un studiu ce a comparat 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară, scor Child-Pugh A 5 (n=6) şi 6

(n=2) cu 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată, scor Child-Pugh B 7 (n=6) şi scor 8 (n=2), cu 16 voluntari sănătoşi de control, farmacocinetica şi farmacodinamia apixaban după o doză unică de 5 mg nu au fost modificate la subiecţii cu insuficienţă hepatică. Modificările privind activitatea antifactor Xa şi ale INR au fost comparabile între subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi

subiecţii sănătoşi.

Sex

Expunerea la apixaban a fost cu aproximativ 18% mai mare la femei faţă de bărbaţi.

Origine etnică şi rasă

Rezultatele studiilor de fază I nu au evidenţiat diferenţe ale farmacocineticii apixaban între subiecţii

albi/caucazieni, asiatici şi aparținând rasei negre/afroamericani. Rezultatele din analize populaţionale de farmacocinetică la pacienţi trataţi cu apixaban au fost, în general, în concordanţă cu cele din studiile de fază I.

Greutate corporală

Comparând expunerea la apixaban la subiecţi cu greutatea corporală de 65 până la 85 kg faţă de cei cu

greutate corporală > 120 kg, a rezultat o expunere cu aproximativ 30% mai mică, în timp ce greutatea corporală < 50 kg a fost asociată cu o expunere cu aproximativ 30% mai mare.

Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD) între concentraţia plasmatică a apixaban şi câteva

criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, INR, TP, aPTT) a fost evaluată după administrarea unei game largi de doze (0,5 - 50 mg). Relaţia dintre concentraţia plasmatică de apixaban şi activitatea anti-factor Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul liniar. Relaţia FC/FD observată la pacienţi a fost în concordanţă cu cea stabilită la subiecţii sănătoşi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării embrio-fetale şi toxicitatea juvenilă.

Efectele majore observate în studiile de toxicitate după doze repetate au fost acelea legate de acţiunea

farmacodinamică a apixaban asupra parametrilor de coagulare a sângelui. În studiile de toxicitate, a fost observată fie o mică tendinţă de apariţie a sângerărilor, fie niciuna. Cu toate acestea, deoarece acest rezultat se poate datora unei sensibilităţi mai scăzute la modelele animale faţă de om, acest rezultat trebuie interpretat cu precauţie atunci când se extrapolează la om.

În laptele de la femele de şobolan, a fost găsit un raport mare între concentraţia în lapte şi cea

plasmatică a apixaban (Cmax de aproximativ 8, ASC de aproximativ 30), posibil pe baza mecanismului de transport activ în lapte.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Film:

Hipromeloză

Hidroxipropilceluloză

Macrogol 6000

Dioxid de titan (E 171)

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid galben de fer (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din Al-PVC/PVdC 10, 12, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 100, 168, 180 și 200 comprimate filmate

Blistere perforate din Al-PVC/PVdC cu doze unitare 20x1, 60x00x1 și 168x1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.

Calea Floreasca, nr. 169A

Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459,

București, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14150/2021/01-16

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare: Octombrie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie 2023