TADALAFIL ACCORD 20mg comprimate filmate prospect medicament

Tadalafil Accord 2,5 mg comprimate filmate

Tadalafil Accord 5 mg comprimate filmate

Tadalafil Accord 10 mg comprimate filmate

Tadalafil Accord 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine tadalafil 2,5 mg, 5 mg, 10 mg și 20 mg.

Lactoză (sub formă de monohidrat)

Fiecare comprimat filmat de 2,5 mg conţine lactoză 45,786 mg (sub formă de monohidrat)

Fiecare comprimat filmat de 5 mg conţine lactoză 91,572 mg (sub formă de monohidrat)

Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză 183,144 mg (sub formă de monohidrat)

Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză 367,584 mg (sub formă de monohidrat)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (2,5 mg) Comprimate filmate biconvexe, rotunde, cu margini teșite, de culoare albă sau aproape albă, marcate cu 'T' pe una dintre fețe și cu '25' pe cealaltă față, cu diametrul de 5 mm.

(5 mg) Comprimate filmate biconvexe, ovale, cu margini teșite, de culoare galben deschis, marcate cu 'T5' pe una dintre fețe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de 8,6 x 4,8 mm.

(10 mg) Comprimate filmate biconvexe, ovale, cu margini teșite, de culoare galben deschis, marcate cu 'T10' pe una dintre fețe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de 11 x 5,5 mm.

(20 mg) Comprimate filmate biconvexe, ovale, cu margini teșite, de culoare galbenă, marcate cu 'T20' pe una dintre fețe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de 14,3 x 7 mm.

Tratamentul disfuncţiei erectile la bărbaţii adulţi.

Pentru ca tadalafil să fie eficace în tratamentul disfuncţiei erectile, este necesară prezenţa stimulării sexuale.

(Numai 5 mg) Tratamentul semnelor şi simptomelor de hiperplazie benignă de prostată la bărbaţii adulţi.

(Numai 20 mg) Este indicat la adulți pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP), clasificată în clasa funcțională OMS II și III, în vederea îmbunătățirii capacității de efort (vezi pct 5.1).

Eficacitatea a fost demonstrată în HAP idiopatică (HAPI) și HAP asociată bolii vasculare de colagen.

Nu este indicată utilizarea Tadalafil Accord de către femei.

Doze (2,5 mg, 5mg, 10 mg și 20 mg) Disfuncţie erectilă la bărbaţii adulţi

În general, doza recomandată este de 10 mg, administrată înainte de activitatea sexuală anticipată şi indiferent de ingestia de alimente.

La pacienţii la care tadalafil 10 mg nu produce un efect adecvat, se poate încerca administrarea a 20 mg.

Medicamentul se poate administra cu cel puţin 30 minute înainte de activitatea sexuală.

Frecvenţa maximă recomandată pentru administrare este o dată pe zi.

Tadalafil 10 şi 20 mg este destinat utilizării înaintea activităţii sexuale anticipate şi nu este recomandat pentru administrare zilnică continuă.

La pacienţii care anticipează o utilizare frecventă a Tadalafil Accord (adică de cel puţin de două ori pe săptămână), în funcţie de alegerea pacientului şi decizia medicului, poate fi considerată adecvată o schemă de administrare zilnică de tadalafil comprimate în doze mici.

La aceşti pacienţi doza recomandată este de 5 mg, administrată o dată pe zi la aproximativ acelaşi moment al zilei. În funcţie de tolerabilitatea individuală, doza poate fi scăzută la 2,5 mg pe zi.

Oportunitatea schemei de administrare zilnică continuă trebuie reevaluată periodic.

(5 mg) Hiperplazie benignă de prostată la bărbaţii adulţi

Doza recomandată este de 5 mg, administrată aproximativ în acelaşi moment al zilei indiferent de ingestia de alimente.

Pentru bărbaţii adulţi trataţi pentru ambele afecţiuni, hiperplazie benignă de prostată şi disfuncţie erectilă, doza recomandată este de 5 mg administrată aproximativ în acelaşi moment al zilei. La pacienţii care nu pot tolera tadalafil 5 mg pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată se poate lua în considerare o terapie alternativă, deoarece eficacitatea tadalafil 2,5 mg în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată nu a fost demonstrată.

(20 mg) Hipertensiune arterială pulmonară

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat numai de către un medic cu experiență în tratamentul

HAP.

Doza recomandată este de 40 mg (2 x 20 mg) administrată o dată pe zi, cu sau fără alimente.

Bărbaţii vârstnici

La pacienţii vârstnici nu sunt necesare ajustări ale dozei.

(2,5 mg, 10 mg și 20 mg) Bărbaţi cu insuficienţă renală

Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă doza maximă recomandată este de 10 mg. Administrarea zilnică a tadalafil nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

(5 mg) Bărbaţi cu insuficienţă renală

Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, doza maximă recomandată pentru administrare la nevoie este de 10 mg. Administrarea zilnică a dozelor de tadalafil de 2,5 sau 5 mg pentru tratamentul disfuncţiei erectile sau hiperplaziei benigne de prostată nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

(20 mg) Hipertensiune arterială pulmonară:

La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată este recomandată o doză inițială de 20 mg, o dată pe zi. Doza poate fi crescută la 40 mg o dată pe zi, în funcție de eficacitatea și tolerabilitatea individuală. La pacienții cu insuficiență renală severă nu este recomandată utilizarea tadalafil. (Vezi pct 4.4 și 5.2).

(2,5 mg, 10 mg și 20 mg) Bărbaţi cu insuficienţă hepatică

Pentru administrare la nevoie în tratamentul disfuncţiei erectile doza recomandată de tadalafil este de 10 mg, administrată cu sau fără alimente, înainte de activitatea sexuală anticipată. Există date clinice limitate referitoare la siguranţa tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh

C); dacă este prescris, medicul va trebui să facă o evaluare individuală atentă a raportului risc/beneficiu. Nu există informaţii referitoare la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Administrarea zilnică a tadalafil nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică; prin urmare, dacă este necesar, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

(5 mg) Bărbaţi cu insuficienţă hepatică

Pentru administrare la nevoie în tratamentul disfuncţiei erectile, doza recomandată de tadalafil este de 10 mg, administrată cu sau fără alimente, înainte de activitatea sexuală anticipată. Există date clinice limitate referitoare la siguranţa tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh

C); dacă este prescris, medicul va trebui să facă o evaluare individuală atentă a raportului risc/beneficiu. Nu există informaţii referitoare la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Administrarea zilnică a tadalafil în ambele tratamente ale disfuncţiei erectile şi hiperplaziei benigne de prostată nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică; prin urmare, dacă este necesar, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

(20 mg) Hipertensiune arterială pulmonară:

Din cauza experienței clinice limitate la pacienții cu ciroză hepatică ușoară până la moderată (Clasele

A și B Child-Pugh), după administrarea unei doze unice de 10 mg, poate fi luată în considerare administrarea unei doze inițiale de 20 mg, o dată pe zi. În cazul în care tadalafil este prescris, o evaluare atentă individuală a raportului beneficiu/risc trebuie efectuată de către medicul curant.

Pacienții cu ciroză hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) nu au fost incluși în studii și, prin urmare, administrarea tadalafil nu este recomandată. (Vezi pct 4.4 și 5.2).

Bărbaţi cu diabet zaharat

La pacienţii diabetici nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

Nu există date relevante pentru administrarea Tadalafil Accord în tratamentul disfuncţiei erectile la copii şi adolescenţi.

(20 mg) Siguranța și eficacitatea utilizării tadalafil la copii și adolescenți nu a fost încă stabilită. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1.

Comprimate filmate pentru administrare pe cale orală.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În studiile clinice, s-a demonstrat că tadalafil creşte efectul hipotensiv al nitraţilor. Se consideră că acesta este rezultatul asocierii efectelor nitraţilor şi tadalafilului asupra căii oxid nitric/GMPc. De aceea, administrarea tadalafil este contraindicată la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic. (vezi pct. 4.5).

Tadalafil Accord nu trebuie utilizat la bărbaţii cu boli cardiace, la care nu se recomandă activitatea sexuală. Medicii trebuie să ia în considerare riscul cardiac potenţial al activităţii sexuale la pacienţii cu boli cardiovasculare preexistente.

Următoarele grupe de pacienţi cu boală cardiovasculară nu au fost incluse în studiile clinice şi, în consecinţă, utilizarea tadalafilului este contraindicată:

* pacienţi cu infarct miocardic apărut în ultimele 90 zile,

* pacienţi cu angină pectorală instabilă sau cu angină pectorală care apare în timpul actului sexual,

* pacienţi cu insuficienţă cardiacă Clasa 2 New York Heart Association (NYHA) sau mai mare, apărută în ultimele 6 luni,

* pacienţi cu aritmii necontrolate, hipotensiune arterială (< 90/50 mmHg) sau cu hipertensiune arterială necontrolată,

* pacienţi cu accident vascular cerebral apărut în ultimele 6 luni.

Tadalafil Accord este contraindicat la pacienţii care prezintă pierderea vederii la un ochi din cauza neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), chiar dacă acest episod are sau nu legătură cu expunerea anterioară la un inhibitor PDE5 (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, cu stimulatori de guanilat ciclază, cum este riociguat, este contraindicată, deoarece aceasta poate duce la hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct 4.5).

Înainte de administrarea tratamentului cu Tadalafil Accord

Pentru diagnosticul disfuncţiei erectile şi pentru determinarea cauzelor potenţiale subiacente trebuie să se efectueze anamneza şi un examen fizic, înainte de a se decide tratamentul farmacologic.

Înainte de iniţierea oricărui tratament al disfuncţiei erectile, medicii trebuie să ia în considerare statusul cardiovascular al pacienţilor, deoarece activitatea sexuală se asociază cu un anumit grad de risc cardiac. Tadalafil are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1) şi, astfel, potenţează efectele hipotensive ale nitraţilor (vezi pct. 4.3).

(5 mg) Înainte de iniţierea tratamentului cu tadalafil pentru hiperplazie benignă de prostată, pacienţii trebuie examinaţi pentru a exclude prezenţa unui carcinom de prostată şi evaluaţi cu atenţie pentru afecţiuni cardiace (vezi pct. 4.3).

Diagnosticul disfuncţiei erectile trebuie să includă şi determinarea potenţialelor cauze subiacente, precum şi identificarea tratamentului corespunzător, după examenul clinic adecvat. Nu se cunoaşte dacă tadalafil este eficient la pacienţii care au avut intervenţii chirurgicale în zona pelvină sau la cei cu prostatectomie radicală fără prezervarea nervilor erectori.

Sistemul cardiovascular

În studiile clinice şi/sau studii după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate evenimente adverse cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic, moarte subită de cauză cardiacă, angina pectorală instabilă, aritmie ventriculară, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, dureri precordiale, palpitaţii şi tahicardie. Majoritatea pacienţilor la care s-au observat aceste evenimente aveau factori de risc cardiovascular preexistenţi. Cu toate acestea, nu este posibil să se determine cu siguranţă dacă aceste evenimente sunt legate direct de aceşti factori de risc, de administrarea tadalafil, de activitatea sexuală sau de o asociere a acestora sau altor factori.

(2,5 mg, 5 mg) La pacienţii care utilizează concomitent medicamente antihipertensive, tadalafil poate determina o scădere a tensiunii arteriale. Atunci când se iniţiază tratamentul zilnic cu tadalafil, trebuie luată în considerare posibilitatea ajustării dozelor medicamentelor antihipertensive.

(20 mg) Următoarele grupe de pacienți cu boală cardiovasculară nu au fost incluși în studiile clinice pentru HAP:

− Pacienții cu boli clinice semnificative ale valvelor aortică și mitrală − Pacienții cu constricție pericardică − Pacienții cu cardiomiopatie restrictivă sau congestivă − Pacienții cu disfuncție semnificativă a ventriculului stâng − Pacienții cu aritmii care pot pune viața în pericol − Pacienții cu boală arterială coronariană simptomatică − Pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată.

Deoarece nu există date clinice cu privire la siguranța tadalafil la acești pacienți, nu este recomandată utilizarea tadalafil.

Vasodilatatoarele pulmonare pot agrava în mod semnificativ statusul cardiovascular al pacienților cu boală pulmonară veno-ocluzivă (BVOP). Deoarece nu există date clinice privind administrarea tadalafil la pacienții cu boală venoocluzivă, nu este recomandată administrarea tadalafil la astfel de pacienți. Atunci când apar semne de edem pulmonar la administrarea de tadalafil, trebuie luată în considerare posibilitatea asocierii BVOP.

Tadalafil are proprietăți vasodilatatoare sistemice, care pot duce la scăderi tranzitorii ale tensiunii arteriale. Medicii trebuie să ia în considerare faptul că pacienții cu anumite afecțiuni subiacente, cum sunt obstrucția severă a ventriculului stâng, depleție volemică, hipotensiune arterială vegetativă sau pacienții cu hipotensiune arterială de repaus, pot fi afectați negativ de astfel de efecte vasodilatatoare.

La unii dintre pacienţii care utilizează blocante alfa1 adrenergice, administrarea concomitentă de tadalafil poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de tadalafil cu doxazosin nu este recomandată.

Au fost raportate tulburări de vedere şi cazuri de NOAIN în legătură cu administrarea tadalafil şi a altor inhibitori PDE5. Analizarea datelor observaționale sugerează un risc cresut al instalării NOAIN la bărbați cu disfuncție erectilă după expunere episodică la tadalafil sau alt inhibitor de PDE5. Acest aspect poate fi important pentru toți pacienții expuși la tadalafil, deci în cazul apariţiei neaşteptate a unei tulburări de vedere, pacientului trebuie să i se recomande să oprească administrarea Tadalafil

Accord şi să contacteze imediat medicul (vezi pct. 4.3).

Reducere sau pierdere subită a auzului

Au fost raportate cazuri de pierdere subită a auzului după administrarea de tadalafil. Deși au existat și alți factori de risc în unele cazuri (precum vârsta, diabet zaharat, hipertensiune arterială și istoric medical anterior de pierderi ale auzului) pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă tratamentul cu tadalafil și să solicite imediat ajutorul medical în cazul reducerii sau a pierderii bruște a auzului.

Datorită expunerii crescute la tadalafil (ASC), experienţei clinice limitate şi a lipsei posibilităţii de a influenţa eliminarea prin dializă, tratamentul zilnic cu Tadalafil Accord nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă renală severă.

(2,5 mg, 10 mg și 20 mg) Există date clinice limitate privind siguranţa administrării tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatica severă (clasa Child-Pugh C). Administrarea zilnică nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă Tadalafil Accord este indicat, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.

(5 mg) Există date clinice limitate privind siguranţa administrării tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Administrarea zilnică nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă tadalafil este indicat, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.

Priapismul şi deformările anatomice ale penisului

Pacienţii care au erecţii cu durata de 4 ore sau mai mult trebuie instruiţi să solicite imediat asistenţă medicală. Dacă priapismul nu este tratat imediat, se pot produce leziuni ale ţesutului penian şi pierderea definitivă a potenţei.

Tadalafil Accord trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angulaţia, fibroza cavernoasă sau boala Peyronie) sau la pacienţii cu afecţiuni care predispun la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).

Utilizarea cu inhibitori de CYP3A4

Tadalafil Accord trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii care utilizează inhibitori potenţi ai CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol şi eritromicină), deoarece există riscul creşterii expunerii la tadalafil (ASC) în cazul acestor asocieri medicamentoase (vezi pct. 4.5).

Tadalafil Accord şi alte tratamente pentru disfuncţie erectilă

Siguranţa şi eficacitatea asocierii tadalafil cu alţi inhibitori ai PDE5 sau alte tratamente ale disfuncţiei erectile nu au fost studiate. Pacienţii trebuie informaţi să nu utilizeze Tadalafil Accord în asemenea asocieri.

(20 mg) Prostaciclină și analogii săi

Eficacitatea și siguranța tadalafil administrat concomitent cu prostaciclină sau cu analogi si acesteia nu au fost studiate în studiile clinice controlate. Prin urmare, se recomandă precauție în cazul administrării concomitente.

Bosentan

Eficacitatea tadalafilului la pacienții aflați deja sub tratament cu bosentan nu a fost demonstrată în mod concludent (vezi pct 4.5 și 5.1).

Tadalafil Accord conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

S-au efectuat studii clinice privind interacţiunile cu doze de tadalafil de 10 mg şi/sau 20 mg, aşa cum este prezentat mai jos. În studiile clinice privind interacţiunile în care a fost utilizată numai doza de 10 mg tadalafil, nu pot fi complet excluse interacţiunile relevante clinic la doze mai mari.

Efectele altor substanţe asupra tadalafilului

Inhibitori ai citocromului P450

Tadalafilul este metabolizat în principal de către CYP3A4. Ketoconazolul (200 mg zilnic), un inhibitor selectiv al CYP3A4, a crescut ASC a tadalafilului (10 mg) de 2 ori şi Cmax cu 15% faţă de valorile

ASC şi Cmax pentru tadalafilul administrat în monoterapie. Ketoconazolul (400 mg zilnic) a crescut

ASC a tadalafilului (20 mg) de 4 ori şi Cmax cu 22%. Ritonavirul, un inhibitor de protează (200 mg de două ori pe zi), care inhibă CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6, a crescut ASC a tadalafilului (20 mg) de 2 ori, fără modificarea Cmax. Deşi nu au fost studiate interacţiuni specifice, administrarea concomitentă de alţi inhibitori de protează, cum este saquinavir, precum şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt eritromicina, claritromicina, itraconazolul şi sucul de grepfrut trebuie făcută cu prudenţă, fiind de aşteptat să crească valoarea concentraţiilor plasmatice ale tadalafilului (vezi pct. 4.4).

În consecinţă, este posibil ca incidenţa reacţiilor adverse prezentate la pct. 4.8 să crească.

Nu se cunoaşte rolul transportorilor (de exemplu glicoproteina-P) în distribuţia tadalafilului. Astfel, există posibilitatea interacţiunilor medicamentoase mediate prin inhibarea transportorilor.

(20 mg) Substraturi ale P-glicoproteinei (de exemplu digoxină)

Tadalafil (40 mg o dată pe zi) nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii digoxinei.

Inductori ai citocromului P450

Un inductor al CYP3A4, rifampicina, a scăzut ASC a tadalafilului cu 88% faţă de valorile ASC ale tadalafilului administrat în monoterapie (10 mg). Se poate anticipa că această expunere scăzută va reduce eficacitatea tadalafilului; magnitudinea scăderii eficacităţii este necunoscută. De asemenea, este de aşteptat ca administrarea concomitentă a altor inductori ai CYP3A4 cum sunt fenobarbitalul, fenitoina şi carbamazepina, să scadă concentraţiile plasmatice ale tadalafilului.

(20 mg) Antagoniști ai receptorilor endotelinei I (de exemplu, bosentan)

Bosentan (125 mg de două ori pe zi), un substrat al CYP2C9 și CYP3A4 și un inductor moderat al

CYP3A4, CYP2C9 și posibil CYP2C19, a redus expunerea sistemică la tadalafil (40 mg o dată pe zi) cu 42% și Cmax cu 27%, în cazul administrării concomitente de doze repetate. Eficacitatea tadalafilului la pacienții aflați deja sub tratament cu bosentan nu a fost demonstrată în mod concludent (vezi pct 4.4 și 5.1). Tadalafil nu a afectat expunerea (ASC și Cmax) la bosentan sau la metaboliții acestuia.

Siguranța și eficacitatea administrării concomitente de tadalafil cu alți antagoniști ai receptorilor de endotelină-1 nu au fost studiate.

Efectele tadalafilului asupra altor medicamente

În studiile clinice, tadalafil (5 mg, 10 mg şi 20 mg) a intensificat efectele hipotensive ale nitraţilor. De aceea, administrarea Tadalafil Accord la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic este contraindicată (vezi pct. 4.3). Rezultatele unui studiu clinic efectuat la 150 pacienţi la care s-au administrat zilnic doze de tadalafi20 mg l timp de 7 zile şi doza de nitroglicerină 0,4 mg administrată sublingual la momente diferite, au evidenţiat că interacţiunea celor două medicamente a persistat peste 24 ore, dar nu a mai fost detectabilă la 48 ore după ultima doză de tadalafil. Cu toate acestea, la un pacient la care se prescrie orice doză de Tadalafil Accord (2,5 mg până la 20 mg) şi la care administrarea nitraţilor este absolut necesară din cauza unei afecţiuni cu potenţial letal, sunt necesare cel puţin 48 ore de la administrarea ultimei doze de Tadalafil Accord înainte de a lua în considerare administrarea nitraţilor. În aceste cazuri, nitraţii trebuie administraţi numai sub strictă supraveghere medicală şi cu monitorizare hemodinamică adecvată.

Medicamente antihipertensive (inclusiv blocante ale canalelor de calciu)

Administrarea concomitentă de doxazosin (4 şi 8 mg zilnic) şi tadalafil (5 mg în doză zilnică şi 20 mg ca doză unică) creşte semnificativ efectul hipotensor al acestui alfa-blocant. Acest efect durează cel puţin douăsprezece ore şi poate fi simptomatic, incluzând sincopă. Prin urmare, această administrare concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

În studiile de interacţiune efectuate la un număr limitat de voluntari sănătoşi, aceste efecte nu au fost raportate la administrarea de alfuzosin sau de tamsulosin. Cu toate acestea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează tadalafil la pacienţii care urmează tratament cu oricare alfa-blocant, şi în mod special la vârstnici. Tratamentele trebuie iniţiate cu doza minimă şi ajustate progresiv.

În studiile de farmacologie clinică s-a examinat potenţialul tadalafilului de a creşte efectele hipotensive ale medicamentelor antihipertensive. S-au studiat clasele majore de medicamente antihipertensive, incluzând blocantele canalelor de calciu (amlodipină), inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) (enalapril), blocantele receptorilor beta-adrenergici (metoprolol), diureticele tiazidice (bendrofluazidă) şi blocantele receptorilor angiotensinei II (diferite tipuri şi doze, în monoterapie sau în asociere cu tiazide, blocante ale canalelor de calciu, blocante beta-adrenergice şi/sau alfa-adrenergice). Tadalafilul (în doză de 10 mg, cu excepţia studiilor cu blocante ale receptorilor angiotensinei II şi cu amlodipină, în care s-a administrat o doză de 20 mg) nu a interacţionat semnificativ clinic cu niciuna dintre aceste clase. Într-un alt studiu de farmacologie clinică, tadalafilul (20 mg) a fost evaluat în asociere cu până la patru clase de antihipertensive. La pacienţii care utilizau mai multe antihipertensive, modificările valorilor tensiunii arteriale determinate în ambulator păreau a fi corelate cu gradul de control al tensiunii arteriale. În acest sens, la pacienţii cu un control adecvat al tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale a fost minimă, fiind similară cu cea observată la pacienţii sănătoşi. La pacienţii cu control inadecvat al tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale a fost mai mare, aceasta nefiind însă asociată cu simptome de hipotensiune arterială la majoritatea pacienţilor. La pacienţii cărora li s-au administrat concomitent medicamente antihipertensive, tadalafil 20 mg poate să inducă o scădere a tensiunii arteriale, care în general (cu excepţia blocantelor alfa-adrenergice - vezi mai sus), este minoră şi puţin probabil relevantă clinic.

Analiza datelor unui studiu clinic de fază 3 nu a evidenţiat nicio diferenţă a evenimentelor adverse la pacienţii care au utilizat tadalafil cu sau fără medicaţie antihipertensivă. Cu toate acestea, pacienţii trebuie să primească recomandările clinice corespunzătoare cu privire la o posibilă scădere a tensiunii arteriale atunci când sunt trataţi cu medicamente antihipertensive.

Studiile preclinice au arătat un efect de scădere aditiv sistemic al tensiunii arteriale atunci când inhibitori PDE5 au fost administrați concomitent cu riociguat. În studiile clinice, a fost demonstrat că riociguat crește efectele hipotensive ale inhibitorilor PDE5. Nu a existat nicio dovadă a unui efect clinic favorabil al administrării concomitente la populația studiată. Utilizarea concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, este contraindicată (vezi pct 4.3).

Inhibitori 5 alfa-reductază

Într-un studiu clinic care a comparat tadalafil 5 mg administrat concomitent cu finasteridă 5 mg cu placebo administrat concomitent finasteridă 5 mg în ameliorarea simptomelor HBP nu au fost identificate reacţii adverse noi. Cu toate acestea, deoarece nu a fost efectuat un studiu formal de interacţiune medicament-medicament care să evalueze efectele tadalafilului în cazul utilizării concomitente cu inhibitorii de 5 alfa-reductază (5-IAR) este necesară prudenţă la administrarea concomitentă de tadalafil cu 5-IAR.

Substraturi ale CYP1A2 (de exemplu teofilina)

Când tadalafil 10 mg a fost administrat concomitent cu teofilină (inhibitor neselectiv al fosfodiesterazei) într-un studiu de farmacologie clinică, nu s-a evidenţiat nicio interacţiune farmacocinetică. Singurul efect farmacodinamic a fost o mică creştere a frecvenţei cardiace (3,5 bpm). Cu toate că acest efect este minor şi nu a avut o semnificaţie clinică în acest studiu, el trebuie luat în considerare în cazul administrării concomitente a acestor medicamente.

Etinilestradiol şi terbutalină

S-a demonstrat că tadalafil determină o creştere a biodisponibilităţii orale a etinilestradiolului; o creştere similară poate fi aşteptată şi la administrarea orală a terbutalinei, cu toate că urmările clinice ale acestui fapt sunt incerte.

(20 mg) Contraceptive orale

La starea de echilibru, tadalafil (40 mg o dată pe zi) a crescut expunerea la etinilestradiol (ASC) cu 26% și Cmax cu 70% față de contraceptivul oral administrat în asociere cu placebo. Nu a existat niciun efect semnificativ statistic al tadalafilului asupra levonorgestrelului, ceea ce sugerează că efectul asupra etinilestradiolului este determinat de inhibarea sulfatării de către tadalafil. Relevanța clinică a acestei constatări este incertă.

Concentraţiile plasmatice ale alcoolului etilic (media alcoolemiilor maxime 0,08%) nu au fost modificate în cazul administrării concomitente de tadalafil (10 mg sau 20 mg). În plus, nu s-au constatat modificări ale concentraţiei plasmatice a tadalafilului la 3 ore după administrarea concomitentă de alcool etilic.

Alcoolul etilic a fost administrat într-un mod care să crească la maximum viteza absorbţiei digestive (repaus alimentar nocturn şi încă 2 ore după administrarea alcoolului etilic).

Tadalafil (20 mg) nu a crescut valoarea medie a scăderilor tensiunii arteriale determinate de alcoolul etilic (0,7 g/kg sau aproximativ 180 ml alcool 40% [vodcă] pentru un bărbat de 80 kg) dar, la unii pacienți, s-au observat ameţeală în ortostatism şi hipotensiune arterială ortostatică. Când tadalafil a fost administrat cu doze mai mici de alcool etilic (0,6 g/kg) nu s-a observat hipotensiune arterială, iar ameţeala a apărut cu o frecvenţă similară cazurilor în care s-a administrat doar alcool etilic. Efectul alcoolului etilic asupra funcţiei cognitive nu a fost crescut de tadalafil (10 mg).

Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450

Nu este de aşteptat ca tadalafil să determine inhibarea sau inducţia semnificativă clinic a clearance-ului medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP450. Studiile au confirmat că tadalafil nu inhibă sau induce izoenzimele CYP450, incluzând CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 şi

CYP2C19.

Substraturi ale CYP2C9 (de exemplu R-warfarina)

Tadalafil (10 mg şi 20 mg) nu a avut efect semnificativ clinic asupra expunerii (ASC) la S-warfarină sau R-warfarină (substrat CYP2C9) şi nici nu a afectat modificările timpului de protrombină induse de către warfarină.

Tadalafil (10 mg şi 20 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare determinată de acidul acetilsalicilic.

Medicamente antidiabetice

Nu s-au efectuat studii specifice de interacţiune cu medicamente antidiabeticele.

(2,5 mg, 5 mg, 10 mg) Tadalafil Accord nu este indicat să fie utilizat de către femei.

Există informaţii limitate referitoare la utilizarea tadalafil la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, parturiţiei sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea tadalafil în cursul sarcinii.

Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au demonstrat excreţia tadalafilului în lapte. Riscul asupra sugarului nu poate fi exclus. Tadalafil Accord nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

La câini au fost observate efecte care puteau să indice afectarea fertilităţii. Două studii clinice realizate ulterior sugerează că acest efect este puțin probabil la om, deşi la unii bărbaţi a fost observată scăderea concentraţiei spermei (vezi pct. 5.1 și pct. 5.3).

Efectul Tadalafil asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje este considerat neglijabil. Cu toate că frecvenţa raportărilor privind ameţeala manifestată în grupurile la care s-au administrat tadalafil şi placebo din studiile clinice a fost similară, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, pacienţii trebuie să ştie cum reacţionează la Tadalafil Accord.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii care utilizează tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile sau hiperplaziei benigne de prostată au fost cefaleea, dispepsia, dorsalgia şi mialgia, la care incidenţa creşte o dată cu creşterea dozei de tadalafil. Reacţiile adverse raportate au fost tranzitorii şi au fost în general uşoare sau moderate ca severitate. Majoritatea cazurilor de cefalee raportate la administrarea de tadalafil o dată pe zi au fost experimentate în primele 10 până la 30 zile de la începutul tratamentului.

Rezumat tabelar al reacţiilor adverse

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse observate din raportări spontane şi în studii clinice placebo controlate (cuprinzând un total de 8022 pacienţi trataţi cu tadalafil şi 4422 pacienţi pe placebo) pentru tratamentul administrat la nevoie sau zilnic al disfuncţiei erectile şi tratamentul zilnic al hiperplaziei benigne de prostată.

Convenţia folosită pentru estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare (≥1/10) (≥1/100 și <1/10) (≥1/1000 și <1/100) (≥1/10000 și <1/1000)

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii de Angioedem2 hipersensibilizare

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Amețeli Accident vascular cerebral1 (incluzând evenimente hemoragice), Sincopă,

Accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu1, Migrenă2

Crize convulsive2,

Amnezie tranzitorie

Tulburări oculare Vedere înceţoşată, Defect de câmp vizual,

Senzaţii descrise ca Edem palpebral, dureri oculare Hiperemie conjunctivală,

Neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică (NOAIN)2,

Ocluzie vasculară retiniană2

Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus Surditate bruscă

Tulburări cardiace1 Tahicardie Infarct miocardic1

Palpitaţii Angină pectorală instabilă2,

Aritmie ventriculară2

Tulburări vasculare Hiperemie facială Hipotensiune arterială3

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Congestie nazală Dispnee, Epistaxis

Tulburări gastro-intestinale Dispepsie Durere abdominală,

Vărsături, Greață,

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţii cutanate, Urticarie, Sindrom Stevens-Johnson2,

Dermatită exfoliativă2,

Hiperhidroză (transpiraţii)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Dorsalgii,

Mialgii, Dureri la nivelul extremităţilor

Tulburări renale şi ale căilor urinare Hematurie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Erecții prelungite Priapism2, Hemoragie la nivelul penisului, hematospermie2

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Dureri precordiale1, Edem facial2, Moarte

Edeme periferice, subită de etiologie

Fatigabilitate cardiacă1, 2 (1) Majoritatea pacienţilor au avut factori de risc cardiovascular pre-existenţi (vezi pct. 4.4).

(2) Reacţii adverse din perioada de supraveghere de după punerea pe piaţă, care nu au fost observate în studiile clinice placebo controlate (3) Mai frecvent raportate în cazul administrării tadalafil la pacienţi care utilizau deja medicamente antihipertensive.

Descrierea unor reacţii adverse selectate

La pacienţii trataţi zilnic cu tadalafil, faţă de cei la care s-a administrat placebo, s-a observat o incidenţă uşor crescută a modificărilor ECG, în principal bradicardie sinusală. Cele mai multe dintre aceste modificări ECG nu au fost asociate cu reacţii adverse.

Datele din studii clinice cu privire la administrarea tadalafil la pacienţi în vârstă de peste 65 ani, fie pentru tratamentul disfuncţiei erectile fie pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată sunt limitate. În studiile clinice cu tadalafil administrat la nevoie în tratamentul disfuncției erectile, diareea a fost raportată mai frecvent la pacienții cu vârsta de peste 65 de ani. În studiile clinice cu tadalafil 5 mg, administrat o dată pe zi pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată, au fost raportate mai frecvent ameţeală şi diaree la pacienţii în vârstă de peste 75 ani.

20 mg) Rezumatul profilului de siguranță al tadalafil în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate, care au apărut la ≥ 10% din pacienţii trataţi cu tadalafil 40 mg, au fost cefaleea, greaţa, dorsalgia, dispepsia, eritemul facial tranzitoriu, mialgia, rinofaringita şi dureri ale extremităţilor. Reacţiile adverse raportate au fost tranzitorii şi în general uşoare sau moderate. Datele cu privire la reacţiile adverse la pacienţii în vârstă de peste 75 ani sunt limitate.

În studiul pivot, placebo controlat, cu privire la utilizarea tadalafilului pentru tratamentul HAP, un număr de 323 de pacienţi au fost trataţi cu tadalafil în doze variind de la 2,5 mg până la 40 mg o dată pe zi, iar 82 pacienţi au utilizat placebo. Durata tratamentului a fost de 16 săptămâni. Frecvenţa totală a întreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost scăzută (tadalafil 11%, placebo 16%). Trei sute cincizeci şi şapte (357) de pacienţi care au terminat studiul pivot au intrat într-o extensie a studiului, de urmărire pe termen lung. Dozele studiate au fost 20 mg şi 40 mg administrate o dată pe zi.

Rezumatul tabelar al reacțiilor adverse

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse raportate pe parcursul studiului clinic, placebo controlat, efectuat la pacienţi cu HAP trataţi cu tadalafil. De asemenea, în tabel sunt incluse unele reacţii/evenimente adverse care au fost raportate în studiile clinice şi/sau după punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu tadalafil pentru disfuncţie erectilă. Acestor evenimente le-a fost atribuită o frecvenţă fie 'necunoscută”, deoarece frecvenţa în rândul pacienţilor cu HAP nu poate fi estimată din datele disponibile, fie o frecvenţă care a rezultat din informaţiile studiului clinic pivot, placebo controlat, cu tadalafil.

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1 /10000 şi <1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor existente).

Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare Frecvenţă frecvente necunoscută1

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii de Angioedem hipersensibilizare5

Cefalee6 Sincopă, Migrenă5 Crize Accident convulsive5, vascular

Amnezie cerebral2 tranzitorie5 (incluzând evenimente hemoragice),

Tulburări oculare Vedere înceţoşată Neuropatie optică anterioară ischemică nonarteritică (NOAIN),

Ocluzie vasculară retiniană, Defect de câmp vizual

Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus Surditate bruscă

Tulburări cardiace Palpitaţii2,5 Moarte Angină subită de pectorală etiologie instabilă, cardiacă2,5

Aritmie

Tahicardie2,5 ventriculară

Infarct miocardic2

Hiperemie facială Hipotensiune arterială Hipertensiune arterială

Nazofaringită Epistaxis (incluzând congestie nazală, congestie sinusală şi rinită)

Greaţă Dispepsie Vărsături, Reflux (inclusiv durere gastro-esofagian abdominală/disconfort3)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţii cutanate Urticarie5, Sindrom tranzitorii Hiperhidroză Stevens-(transpiraţii)5 Johnson,

Dermatită exfoliativă

Mialgii, Dorsalgii

Dureri ale extremităţilor (inclusiv disconfort la nivelul membrelor)

Tulburări renale şi ale căilor urinare Hematurie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Sângerări uterine Priapism5, Erecţii crescute4 hemoragie la prelungite nivelul penisului,

Hematospermie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Edem facial, Dureri precordiale2 1 Evenimente ce nu au fost raportate în studiile pre-autorizare şi nu pot fi estimate din datele disponibile. Reacţiile adverse au fost incluse în tabel ca urmare a informaţiilor rezultate după punerea pe piaţă sau din studiile clinice privind utilizarea tadalafilului pentru tratamentul disfuncţiei erectile. 2 Majoritatea pacienţilor la care s-a raportat apariţia acestor evenimente au avut factori de risc cardiovascular pre-existenţi. 3 Termenii MedRA incluşi sunt disconfort abdominal, dureri abdominale, dureri în abdomenul inferior, dureri în abdomenul superior şi disconfort gastric.

4 Termen clinic non-MedRA incluzând rapoarte de sângerări menstruale anormale/excesive ca de exemplu menoragie, metroragie, menometroragie, sau hemoragie vaginală.

5 Reacţiile adverse au fost incluse în tabel ca urmare a informaţiilor rezultate după punerea pe piaţă sau din studiile clinice privind utilizarea tadalafilului pentru tratamentul disfuncţiei erectile şi, suplimentar, estimarea frecvenţei se bazează pe numai 1 sau 2 pacienţi care au avut această reacţie adversă în studiul clinic pivot, placebo controlat, cu tadalafil. 6 Cefaleea a fost reacţia adversă raportată cel mai frecvent. Cefaleea se poate instala la iniţierea tratamentului şi scade în intensitate chiar dacă tratamentul continuă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

La subiecţi sănătoşi au fost administrate doze unice de până la 500 mg, iar la pacienţi s-au administrat doze zilnice repetate de până la 100 mg. Reacţiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici.

În caz de supradozaj, trebuie adoptate, în funcţie de necesităţi, măsurile de susţinere standard.

Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafilului.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile; codul ATC: G04BE08.

Tadalafil este un inhibitor selectiv, reversibil, al fosfodiesterazei tip 5 (PDE5), cu specificitate pentru guanozin monofosfatul ciclic (GMPc).

Atunci când stimularea sexuală determină eliberarea locală de oxid nitric, inhibarea PDE5 de către tadalafil produce creşterea valorilor GMPc în corpii cavernoşi. Ca urmare, apare relaxarea muşchilor netezi şi afluxul de sânge în ţesuturile peniene, producând astfel erecţia. Tadalafilul nu are efect în tratamentul disfuncţiei erectile în absenţa stimulării sexuale.

(5 mg) Efectul de inhibare a PDE5 asupra GMPc în corpii cavernoşi este, de asemenea, observată în muşchii netezi ai prostatei, vezicii urinare şi inducând afluxul de sânge. Relaxarea vasculară rezultată creşte afluxul de sânge, care poate fi mecanismul prin care simptomele hiperplaziei benigne de prostată sunt reduse. Aceste efecte vasculare pot fi completate prin inhibarea activității nervoase aferente vezicii urinare și relaxarea muşchilor netezi ai prostatei şi vezicii urinare.

(20 mg) Hipertensiunea arterială pulmonară

Hipertensiunea arterială pulmonară este asociată cu eliberarea deficitară a oxidului nitric de către endoteliul vascular și reducerea consecutivă a concentrației GMPc la nivelul musculaturii netede vasculare pulmonare. PDE5 este fosfodiesteraza predominantă în vascularizația pulmonară. Inhibarea

PDE5 de către tadalafil crește concentrațiile GMPc, ceea ce determină relaxarea celulelor musculare netede vasculare pulmonare și vasodilatația patului vascular pulmonar.

Studiile in vitro au arătat că tadalafil este un inhibitor selectiv al PDE5. PDE5 este o enzimă care se găseşte în muşchii netezi ai corpilor cavernoşi, în muşchii netezi vasculari şi viscerali, în muşchii scheletici, trombocite, rinichi, plămân şi cerebel. Efectul tadalafilului asupra PDE5 este mai puternic decât efectul asupra altor fosfodiesteraze. Tadalafil este de > 10000 ori mai selectiv pentru PDE5, decât pentru PDE1, PDE2 şi PDE4, enzime care se găsesc în cord, creier, vasele de sânge, ficat şi alte organe. Tadalafil este de > 10000 ori mai selectiv pentru PDE5, decât pentru PDE3, enzimă care se găseşte în cord şi în vasele de sânge. Selectivitatea pentru PDE5, în comparaţie cu PDE3 este importantă, pentru că PDE3 este o enzimă implicată în contractilitatea cardiacă. În plus, tadalafil este de aproximativ 700 ori mai selectiv pentru PDE5, decât pentru PDE6, enzimă care se găseşte în retină şi este responsabilă de fototransducţie. Tadalafil este, de asemenea, de > 10000 ori mai selectiv pentru

PDE5 decât pentru PDE7 până la PDE10.

Tadalafil administrat la subiecţi sănătoşi, comparativ cu placebo, nu a produs diferenţe semnificative ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice (media scăderii maxime de 1,6 mmHg, respectiv de 0,8 mmHg), ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în ortostatism (media scăderii maxime de 0,2 mmHg, respectiv de 4,6 mmHg) şi nicio modificare semnificativă a frecvenţei cardiace.

Într-un studiu de evaluare a efectelor tadalafilului asupra vederii, folosirea testului cu 100 nuanţe

Farnsworth-Munsell nu a evidenţiat nicio diminuare a perceperii culorilor (albastru/verde). Această constatare este concordantă cu afinitatea scăzută a tadalafilului pentru PDE6 în comparaţie cu PDE5.

În cadrul tuturor studiilor clinice, raportările de modificări ale vederii colorate au fost rare (< 0,1%).

Pentru tadalafil administrat la nevoie, pentru a defini perioada de răspuns, s-au efectuat trei studii clinice la 1054 pacienţi, în ambulator. Pentru tadalafil s-a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic a funcţiei erectile şi a capacităţii de a avea un act sexual reuşit, timp de până la 36 ore după administrare, precum şi a capacităţii pacienţilor de a obţine şi de a menţine erecţii pentru un act sexual reuşit, comparativ cu administrare placebo, începând cel mai devreme de la 16 minute după administrare.

(2,5 mg, 10 mg și 20 mg) Tadalafil în doze de 2 până la 100 mg a fost evaluat în 16 studii clinice care au înrolat 3250 de pacienţi, inclusiv pacienţi cu disfuncţie erectilă de diferite grade de severitate (uşoară, moderată, severă), cu etiologie diferită şi vârste diferite (cuprinse între 21 şi 82 de ani). Cei mai mulţi pacienţi prezentau disfuncţie erectilă de cel puţin 1 an. În studiile de eficacitate primară în populaţia generală, 81% dintre pacienţi au raportat că administrarea tadalafil a fost urmată de îmbunătăţirea calităţii erecţiilor, comparativ cu 35% dintre cei care au utilizat placebo. De asemenea, pacienţii cu disfuncţie erectilă, indiferent de gradul de severitate a acesteia, au raportat îmbunătăţirea calităţii erecţiilor în timpul tratamentului cu tadalafil (86%, 83% şi 72% pentru cazurile cu disfuncţie erectilă uşoară, moderată şi, respectiv, severă, comparativ cu 45%, 42% şi 19% pentru grupurile respective care au utilizat placebo). În studiile de eficacitate primară, au fost reuşite 75% dintre încercările de act sexual la pacienţii în tratament cu tadalafil, comparativ cu 32% în grupul cu administrare de placebo.

Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, care a înrolat 186 de pacienţi (142 au utilizat tadalafil, 44 au utilizat placebo) cu disfuncţie erectilă secundară unui traumatism spinal, tadalafil a determinat îmbunătăţirea semnficativă a funcţiei erectile, cu un procent mediu pe subiect de încercări reuşite de act sexual de 48% pentru pacienţii care au utilizat tadalafil 10 sau 20 mg (doză flexibilă, administrare la nevoie) comparativ cu 17% la cei cu placebo.

(2,5 mg, 5 mg și 20 mg) Pentru administrarea o dată pe zi a tadalafil în doze de 2,5 mg, 5 mg şi 10 mg, au fost inițial desfăşurate 3 studii clinice care au implicat 853 pacienţi cu disfuncţie erectilă de diferite grade de severitate (uşoară, moderată, severă), cu etnie şi vârste diferite (interval 21-82 ani). În cele două studii primare de eficacitate în populaţia generală, proporţiile medii pe subiect de acte sexuale reuşite au fost de 57% şi 67% pentru tadalafil 5 mg, şi respectiv de 50% pentru tadalafil 2,5 mg, comparativ cu 31% şi 37% pentru placebo. Într-un studiu la pacienţi cu disfuncţie erectilă secundară diabetului zaharat, proporţiile medii pe subiect de încercări reuşite de act sexual au fost de 41% şi 46% pentru tadalafil 5 mg, respectiv 2,5 mg, comparativ cu 28% pentru placebo. Majoritatea pacienţilor din cele trei studii au răspuns la tratamentele anterioare cu inhibitori PDE5, administrate în funcţie de necesitate. Într-un studiu ulterior, 217 pacienţi fără tratament anterior cu inhibitori PDE5 au fost randomizaţi în grupul de tratament cu tadalafil 5 mg administrat odată pe zi sau în grupul cu administrare de placebo. Procentele medii pe subiect de încercări reuşite de act sexual au fost de 68% pentru tadalafil, în comparaţie cu 52% pentru placebo.

Hiperplazie benignă de prostată

Tadalafil a fost studiat în 4 studii clinice cu durată de 12 săptămâni care au înrolat peste 1500 pacienţi cu semne şi simptome de hiperplazie benignă de prostată. Îmbunătăţirea în totalul scorului internaţional al simptomelor de afecțiune de prostată în cazul administrării de tadalafil 5 mg în cele 4 studii a fost de -4,8, -5,6, -6,1 și -6,3, comparativ cu -2,2, -3,6, -3,8 şi -4,2 în cazul administrării de placebo. Îmbunătăţirile în totalul scorului internaţional al simptomelor de afecțiune de prostată au apărut în mai puţin de o săptămână. În unul dintre studii, care a inclus administrarea de tamsulosin 0,4 mg ca şi comparator activ, îmbunătăţirea în totalul scorului internaţional al simptomelor de afecțiuni de prostată în cazul administrării de tadalafil 5 mg, tamsulosin şi placebo au fost -6,3 , -5,7 şi respectiv

- 4,2.

Unul dintre aceste studii a evaluat îmbunătăţiri ale disfuncţiei erectilă şi ale semnelor și simptomelor de hiperplazie benignă de prostată la pacienții cu ambele afecţiuni. Îmbunătățirile în domeniul funcţiei erectile ale indexului internaţional al funcţiei erectile şi în totalul scorului internaţional al simptomelor de afecțiune de prostată în acest studiu au fost de 6,5 şi -6,1 pentru administrarea de tadalafil, comparativ cu 1,8 şi respectiv -3,8 pentru placebo. Procentul mediu per subiect al încercărilor reuşite de act sexual a fost de 71,9% pentru tadalafil 5 mg, comparativ cu 48,3% pentru placebo.

Menţinerea efectului a fost evaluată într-o extensie deschisă a unuia dintre studii care a arătat că îmbunătăţirea în totalul scorului internaţional al simptomelor de afecțiune de prostată observată la 12 săptămâni a fost menţinută pentru până la 1 an de tratament cu tadalafil 5 mg.

20 mg) Eficacitatea la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP)

Un studiu clinic randomizat, dublu orb, placebo controlat, a fost efectuat la 405 pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară. Terapia de fond permisă a inclus bosentan (doză stabilă de întreţinere de până la 125 mg de două ori pe zi) şi tratament antigoagulant cronic, digoxină, diuretice şi oxigen. Mai mult de jumătate (53,5%) dintre pacienţii incluși în studiu au urmat tratament asociat cu bosentan.

Pacienţii au fost randomizaţi într-unul din cele cinci grupuri de tratament (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg sau administrare de placebo). Pacienţii aveau vârsta de cel puţin 12 ani şi erau diagnosticaţi cu HAP idiopatică, HAP asociată unei colagenoze, HAP determinată de utilizarea de anorexigene,

HAP asociată infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV), HAP asociată unui defect septal atrial, sau asociată unei intervenţii chirurgicale reparatorii a unui şunt congenital sistemico-pulmonar cu durata de cel puţin 1 an (de exemplu defect septal ventricular, duct arterial existent). Vârsta medie a tuturor pacienţilor a fost de 54 ani (interval 14 până la 90 ani), majoritatea pacienţilor fiind de origine caucaziană (80,5%) şi de sex feminin (78,3%). Etiologiile hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) au fost predominant idiopatice (61,0%), sau asociate colagenozelor vasculare (23,5%). Majoritatea pacienţilor a avut, conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), clasa funcţională OMS III (65,2%) sau OMS II (32,1%). Distanţa medie parcursă prin mers în interval de 6 minute (6-minute walk-distance, 6MWD) la momentul iniţial a fost de 343,6 metri.

Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost modificarea distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute (6MWD) de la valorile iniţiale până la cele observate în a 16-a săptămână de tratament. Doar tadalafil 40 mg a atins nivelul de semnificaţie definit în protocol ca o creştere corectată faţă de placebo a 6MWD cu 26 metri (p = 0,0004; IÎ 95%: 9,5, 44,0; metoda HodgesLehman prespecificată) (valoare medie de 33 metri, IÎ 95%: 15,2, 50,3). Îmbunătăţirea distanţei parcurse prin mers s-a înregistrat după 8 săptămâni de tratament. Îmbunătăţiri semnificative (p < 0,01) ale 6MWD au fost demonstrate în săptămâna 12, când li s-a cerut pacienţilor să administreze cu întârziere medicamentul de studiu, pentru ca aceasta să determine scăderea concentraţiei substanţei active.

Rezultatele au fost în general consistente în subgrupele corespunzătoare vârstei, sexului, etiologiei

HAP şi clasei funcţionale OMS la momentul iniţial şi al 6MWD. Creşterea corectată faţă de placebo a 6MWD a fost de 17 metri (p = 0,09; IÎ 95%: -7,1, 43,0; metoda Hodges-Lehman prespecificată) (valoare medie de 23 metri, IÎ 95%: -2,4, 47,8) în cazul pacienţilor care au primit tadalafil 40 mg administrat concomitent cu bosentan (n = 39), şi de 39 metri (p < 0,01; IÎ 95%: 13,0, 66,0; metoda

Hodges-Lehman prespecificată) (valoare medie de 44 metri, IÎ 95%: 19,7, 69,0) în cazul pacienţilor care au utilizat doar tadalafil 40 mg (n = 37).

Procentele de pacienţi care au prezentat îmbunătăţiri ale clasei funcţionale OMS în săptămâna 16 au fost similară în grupurile cu administrare de tadalafil 40 mg şi placebo (23% faţă de 21%). Incidenţa înrăutăţirii clinice în săptămâna 16 în rândul pacienţilor trataţi cu tadalafil 40 mg (5%, 4 din 79 pacienţi) a fost mai mică decât în rândul pacienţilor la care s-a administrat placebo (16%, 13 din 82 pacienţi). Modificările scorului de dispnee Borg au fost mici şi lipsite de semnificaţie, atât cu placebo cât şi cu tadalafil 40 mg.

A fost desfășurat un singur studiu clinic care a inclus copii și adolescenți cu sindrom de Distrofie

Musculară Duchene (DMD) în care nu a fost demonstrată eficacitatea. Studiul cu tadalafil randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu 3 brațe paralele de tratament care a inclus 331 de băieți cu vârste cuprinse între 7-14 ani cu sindrom DMD primind concomitent terapie cu corticosteroizi. Studiul a inclus o perioadă dublu-orb de 48 de săptămâni în care pacienții au fost randomizați pentru a primi terapie cu tadalafil 0,3mg/kg, tadalafil 0,6mg/kg și placebo zilnic. Tadalafil nu a demonstrat eficacitate pentru ameliorarea afectării abilităţii locomotorii măsurate prin distanţa parcursă în mers timp de 6 minute (6MWD): diferenţa medie a valorilor pătratelor minime ale 6MWD după 48 de săptămâni de tratament a fost -51,0 m în grupul placebo, comparativ cu -64.7 m în grupul care a primit tadalafil 0,3 mg/kgc (p = 0,307) şi -59,1 m în grupul care a primit tadalafil 0,6 mg/kgc (p = 0,538). În plus, nu au existat dovezi ale eficacității nici în urma vreunei analize secundare realizate în acest studiu.

Rezultatele globale privind siguranța obținute în urma acestui studiu sunt în general în acord cu profilul de siguranță cunoscut al tadalafil și cu evenimentele adverse (EA) preconizate pentru o populație pediatrică cu sindorm DMD și în tratament cu corticosteroizi.

Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a datelor din studiile la care au participat sub-grupuri de copii şi adolescenţi, pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Pentru informaţii despre utilizarea la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2.

Tadalafil se absoarbe uşor după administrare orală, iar media concentraţiilor plasmatice maxime observate (Cmax) se realizează la un timp mediu de 2 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a tadalafil după administrarea orală nu a fost determinată.

Viteza şi gradul de absorbţie ale tadalafilului nu sunt influenţate de alimente, astfel că Tadalafil

Accord poate fi administrat cu sau fără alimente. Momentul administrării (dimineaţa sau seara) nu are efecte relevante clinic asupra proporţiei şi gradului absorbţiei.

Volumul mediu de distribuţie este de aproximativ 63 l, indicând faptul că tadalafilul se distribuie în ţesuturi. La concentraţiile terapeutice, 94% din tadalafilul din plasmă este legat de proteine. Legarea de proteine nu este afectată de disfuncţia renală.

În sperma subiecţilor sănătoşi apare mai puţin de 0,0005% din doza administrată.

Tadalafil este metabolizat predominant de către citocromul P450 (CYP) izoenzima 3A4. Metabolitul circulant major este metilcatecol glucuronoconjugat. Acest metabolit este de cel puţin 13000 de ori mai puţin selectiv decât tadalafilul pentru PDE5. În consecinţă, nu este de aşteptat să fie activ din punct de vedere clinic, la concentraţiile de metabolit constatate.

Clearance-ul oral mediu al tadalafilului este 2,5 l/oră şi timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 17,5 ore la subiecţii sănătoşi. Tadalafilul se excretă predominant sub formă de metaboliţi inactivi, în principal în materiile fecale (aproximativ 61% din doză) şi într-o proporţie mai mică în urină (aproximativ 36% din doză).

Farmacocinetica tadalafilului la subiecţii sănătoşi este liniară sub aspectul timpului şi dozei. În intervalul de doze de la 2,5 mg până la 20 mg, expunerea (ASC) creşte proporţional cu doza.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în decurs de 5 zile de administrare în doză unică zilnică.

(20 mg) În intervalul de doze de la 2,5 mg până la 20 mg, expunerea (ASC) la tadalafil creşte proporţional cu doza la subiecţii sănătoşi. În intervalul de doze de 20 mg până la 40 mg, se observă o creştere a expunerii mai puţin proporţională. Pe parcursul administrării de tadalafil 20 mg şi 40 mg o dată pe zi, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în decurs de 5 zile, iar expunerea este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât cea după o doză unică.

Farmacocinetica determinată la o populaţie adecvată de pacienţi cu disfuncţie erectilă este similară cu farmacocinetica subiecţilor fără disfuncţie erectilă.

(20 mg) La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară care nu utilizează concomitent bosentan, expunerea medie la starea de echilibru după o doză de tadalafil 40 mg a fost cu 26% mai mare faţă de cazul voluntarilor sănătoşi. Nu au existat diferenţe semnificative clinic ale Cmax faţă de voluntarii sănătoşi. Rezultatele sugerează existenţa unui clearance mai scăzut al tadalafilului la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, faţă de voluntarii sănătoşi.

Subiecţii vârstnici sănătoşi (în vârstă de 65 ani şi peste) au un clearance mai redus al tadalafilului administrat oral, rezultând o expunere (ASC) cu 25% mai mare, comparativ cu subiecţii sănătoşi în vârstă de 19 până la 45 ani. Acest efect al vârstei nu este semnificativ clinic şi nu justifică modificarea dozei.

În studiile de farmacologie clinică cu administrarea unei doze unice de tadalafil (5 până la 20 mg), expunerea la tadalafil (ASC) aproximativ s-a dublat la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei cuprins între 51 şi 80 ml/min) sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 31 şi 50 ml/min) şi la subiecţii cu insuficienţă renală în stadiul final, dializaţi. La pacienţii hemodializaţi, Cmax a fost cu 41% mai mare decât cea observată la subiecţii sănătoşi. Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafilului.

(20 mg) Din cauza expunerii crescute la tadalafil (ASC), experienței clinice limitată, precum și lipsei capacității de a influența clearance-ul prin dializă, nu este recomandată administrarea de tadalafil la pacienții cu insuficiență renală severă.

Expunerea la tadalafil (ASC) la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (Clasa Child-

Pugh A şi B) este comparabilă cu expunerea (ASC) la subiecţii sănătoşi atunci când se administrează o doză de 10 mg. Există date clinice limitate privind siguranţa administrării tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea zilnică de tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă este prescris, medicul va trebui să facă o evaluare individuală atentă a raportului risc/beneficiu.

Pacienţii cu diabet zaharat

Expunerea la tadalafil (ASC) la pacienţii cu diabet zaharat a fost cu aproximativ 19% mai mică decât valoarea ASC la pacienţii sănătoşi. Această diferenţă a expunerii (ASC) nu justifică o ajustare a dozei.

(20 mg) Rasă

Studiile de farmacocinetică au inclus subiecţi şi pacienţi din grupuri etnice diferite şi nu s-au identificat diferenţe faţă de expunerea tipică la tadalafil. Nu se justifică ajustări ale dozelor.

La voluntarii sănătoşi, femei şi bărbaţi, nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale expunerii la tadalafil după administrarea de doze unice sau repetate. Nu se justifică ajustări ale dozelor.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Nu au existat dovezi de teratogenitate, embriotoxicitate sau fetototoxicitate la şobolanii sau şoarecii la care s-a administrat tadalafil până la 1000 mg/kg şi zi. Într-un studiu la şobolani, de evaluare a dezvoltării prenatale şi postnatale, doza la care nu au fost observate efecte a fost de 30 mg/kg şi zi. La femelele gravide de şobolan, ASC pentru medicamentul liber, calculată la doza respectivă, a fost de aproximativ 18 ori mai mare decât ASC la om pentru doza de 20 mg.

Nu au existat afectări ale fertilităţii la şobolanii masculi sau femele. La câinii cărora li s-a administrat tadalafil timp de 6 până la 12 luni în doze de 25 mg/kg şi zi (rezultând într-o expunere de cel puţin 3 ori mai mare [interval 3,7 - 18,6] decât la oamenii cărora li s-a administrat o doză unică de 20 mg) şi mai mari, a existat o regresie a epiteliului tubilor seminiferi care a determinat scăderea spermatogenezei la unii câini. Vezi de asemenea pct. 5.1.

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Hipromeloză 3 cps

Celuloză microcristalină PH 101

Stearat de sorbitan

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

Hipromeloză 15 cps

Dioxid de titan (E 171)

Triacetină

Talc

Oxid galben de fer ( (E172), pentru 5 mg, 10 mg și 20 mg)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

(2,5 mg) Cutii cu blistere din PVC-PE-PVdC/Aluminiu cu 28 comprimate filmate (5 mg) Cutii cu blistere din PVC-PE-PVdC/Aluminiu cu 14, 28, 30, 84 sau 90 comprimate filmate (10 mg) Cutii cu blistere din PVC-PE-PVdC/Aluminiu cu 4, 14, 28 sau 30 comprimate filmate (20 mg) Cutii cu blistere din PVC-PE-PVdC/Aluminiu cu 2, 4, 8, 12, 14, 28, 30, 56 sau 60 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia

9987/2017/01 9988/2017/01-05 9989/2017/01-04 9990/2017/01-09

Autorizare - Mai 2017

Octombrie 2019