SILDENAFIL ACTAVIS 100mg comprimate filmate prospect medicament

Sildenafil Actavis 25 mg comprimate filmate

Sildenafil Actavis 50 mg comprimate filmate

Sildenafil Actavis 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine citrat de sildenafil, echivalent cu 25, 50 sau 100 mg sildenafil.

Sildenafil Actavis 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine 62,38 mg lactoză (sub formă de monohidrat).

Sildenafil Actavis 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine 124,76 mg lactoză (sub formă de monohidrat).

Sildenafil Actavis 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine 249,52 mg lactoză (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Sildenafil Actavis 25 mg comprimate filmate

Sildenafil Actavis 25 mg: comprimatele filmate sunt ovale, biconvexe, de culoare albastră, de 10,0 x 5,0 mm şi marcate cu “SL25” pe o faţă.

Sildenafil Actavis 50 mg comprimate filmate

Sildenafil Actavis 50 mg: comprimatele filmate sunt ovale, biconvexe, de culoare albastră, de 13,0 x 6,5 mm şi marcate cu “SL50” pe o faţă.

Sildenafil Actavis 100 mg comprimate filmate

Sildenafil Actavis 100 mg: comprimatele filmate sunt ovale, biconvexe, de culoare albastră, de 17,0 x 8,5 mm şi marcate cu “SL100” pe o faţă.

Sildenafil Actavis este indicat bărbaţilor adulţi cu disfuncţie erectilă, care prezintă incapacitatea de a obţine sau de a menţine o erecţie peniană suficientă pentru un act sexual satisfăcător.

Pentru ca Sildenafil Actavis să fie eficace este necesară stimularea sexuală.

Doza recomandată este de 50 mg sildenafil administrată cu aproximativ o oră înainte de activitatea sexuală. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 100 mg sildenafil sau poate fi scăzută la 25 mg sildenafil. Doza maximă recomandată este de 100 mg sildenafil. Frecvenţa maximă de administrare recomandată este o dată pe zi. Dacă Sildenafil Actavis se administrează cu alimente, debutul acţiunii poate fi mai lent comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei=30-80 mL/min) se recomandă aceleaşi doze ca cele prezentate în paragraful “ Administrare la adulţi”.

Deoarece la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 mL/min) clearance-ul sildenafilului este scăzut, trebuie luată în considerare o doză de 25 mg. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută treptat la 50 mg până la 100 mg sildenafil, după necesităţi.

Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică (de exemplu ciroză) clearance-ul sildenafilului este scăzut, trebuie luată în considerare o doză de 25 mg. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 50 mg până la 100 mg sildenafil, după necesităţi.

Sildenafil Actavis nu este indicat la persoane cu vârsta sub 18 ani.

Cu excepţia ritonavirului, situaţie în care administrarea concomitentă cu sildenafil nu este recomandată (vezi pct. 4.4), la pacienţii care utilizează concomitent inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5) trebuie luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 25 mg.

Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale posturale la pacienţii trataţi cu alfa-blocante, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu alfa-blocante înainte de a începe tratamentul cu sildenafil. În plus, trebuie avută în vedere iniţierea tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Mod de adminstrare

Pentru administrare orală.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/guanozin monofosfat ciclic (GMPc) (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice formă de nitraţi.

Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, cum este riociguat, este contraindicată deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5).

Medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, nu trebuie administrate la bărbaţii la care activitatea sexuală nu este indicată (de exemplu pacienţi cu tulburări severe cardiovasculare cum sunt angina instabilă sau insuficienţa cardiacă severă).

Sildenafil Actavis este contraindicat la pacienţii la care s-a instalat pierderea vederii la un ochi din cauza neuropatiei optice anterioare ischemice, non-arteritice, (NOAIN) indiferent dacă acest episod a fost sau nu corelat cu expunerea anterioară la inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.4).

Siguranţa tratamentului cu sildenafil nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi şi, de aceea, utilizarea sa este contraindicată în aceste cazuri: insuficienţă hepatică severă, hipotensiune arterială (tensiunea arterială < 90/50 mmHg), antecedente personale recente de accident vascular cerebral sau de infarct miocardic, boli ereditare degenerative cunoscute ale retinei cum este retinita pigmentară (un procent mic dintre aceşti pacienţi prezintă tulburări genetice ale fosfodiesterazelor retiniene).

Înainte de a recomanda un tratament trebuie evaluate antecedentele personale şi efectuat un examen fizic pentru a diagnostica disfuncţia erectilă şi a determina potenţialii factori cauzali.

Anterior iniţierii oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medicul trebuie să evalueze statusul cardiovascular al pacienţilor, deoarece există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală.

Sildenafilul are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderea uşoară şi tranzitorie a tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1). Înainte de a prescrie sildenafil, medicul trebuie să investigheze cu atenţie dacă pacienţii cu anumite afecţiuni de fond pot prezenta reacţii adverse datorate efectelor vasodilatatoare, în special în asociere cu activitatea sexuală. Pacienţii cu sensibilitate crescută la vasodilatatoare sunt cei cu obstacol în calea de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă) sau cei cu sindrom rar de atrofie sistemică multiplă, manifestat prin afectare severă a controlului autonom al tensiunii arteriale.

Sildenafil Actavis potenţează efectul hipotensor al nitraţilor (vezi pct. 4.3).

După punerea pe piaţă, în asociere temporală cu administrarea sildenafil, au fost raportate evenimente cardiovasculare severe, incluzând infarct miocardic, angină pectorală instabilă, moarte subită de cauză cardiacă, aritmie ventriculară, hemoragie cerebro-vasculară, accident ischemic tranzitor, hipertensiune şi hipotensiune arterială. Majoritatea, dar nu toţi dintre aceşti pacienţi prezentau factori preexistenţi de risc cardiovascular. Multe evenimente au fost raportate ca având loc în timpul sau la scurt timp după actul sexual, câteva fiind raportate ca instalându-se la scurt timp după administrarea sildenafil şi fără desfăşurarea actului sexual. Este imposibil de stabilit dacă aceste evenimente sunt în relaţie directă cu aceşti factori sau dacă se datorează altora.

Medicamentele destinate pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza corpului cavernos sau boala Peyronie) sau la cei cu afecţiuni predispozante la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).

În cadrul experienței de după punerea pe piață a sildenafilului, au fost raportate erecții prelungite și priapism. În cazul în care o erecție persistă mai mult de 4 ore, pacientul trebuie să solicite asistență medicală de urgență. Dacă priapismul nu este tratat imediat, există riscul deteriorării ţesutului penian şi apariţiei impotenţei permanente.

Utilizarea concomitent cu alți inhibitori ai PDE5 sau cu alte tratamente pentru disfuncţia erectilă.

Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea asocierii sildenafilului cu alți inhibitori ai PDE5, cu alte tratamente pentru hipertensiune arterială pulmonară (HAP) care includ sildenafil (REVATIO), sau cu alte tratamente pentru disfuncţia erectilă. De aceea, nu se recomandă folosirea unor astfel de asocieri.

Au fost raportate în mod spontan cazuri de tulburări de vedere ,în legătură cu administrarea sildenafilului şi a altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). Au fost raportate cazuri de neuropatie optică ischemică anterioară non-arteritică, o afecţiune rară, asociate utilizării de sildenafil şi alţi inhibitori ai

PDE5 (vezi pct. 4.8), atât în mod spontan cât şi în cadrul unui studiu observaţional. Pacienţii trebuie avertizaţi că, în cazul apariţiei subite a unei tulburări de vedere, trebuie să nu mai ia Sildenafil Actavis şi să se adreseze imediat medicului (vezi pct. 4.3).

Utilizarea concomitent cu ritonavir

Nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului cu ritonavir (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitent cu alfa-blocante

Se recomandă prudenţă atunci când se administrează sildenafil la pacienţi aflaţi în tratament cu blocante alfa-adrenergice, deoarece la unii pacienţi susceptibili administrarea concomitentă poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Acest lucru este mai posibil să apară în primele 4 ore de la administrarea dozei de sildenafil. Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale posturale, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu alfa-blocante înainte de a iniţia tratamentul cu sildenafil. Trebuie avută în vedere iniţierea tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.2). În plus, medicii trebuie să sfătuiască pacienţii ce să facă în cazul apariţiei simptomelor de hipotensiune arterială posturală.

Efecte asupra sângerărilor

Studiile efectuate pe plachetele umane au evidenţiat că in vitro sildenafilul potenţează efectul antiagregant al nitroprusiatului de sodiu. Nu există nicio informaţie privind siguranţa administrării sildenafilului la pacienţii cu tulburări hemoragice sau ulcer gastroduodenal activ. De aceea, sildenafilul trebuie administrat la aceşti pacienţi numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu terapeutic/risc potenţial.

Femei

Sildenafil Actavis nu este indicat pentru utilizare la femei.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Metabolizarea sildenafilului este mediată în principal de citocromul P450 (CYP) prin intermediul izoenzimelor 3A4 (calea principală) şi 2C9 (calea secundară). De aceea, inhibitorii acestor izoenzime pot reduce clearance-ul sildenafilului, iar inductorii lor pot crește clearance-ul sildenafilului.

Datele farmacocinetice populaţionale din studiile clinice au evidenţiat o reducere a clearance-ului sildenafilului când acesta este administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, eritromicină, cimetidină). Deşi nu s-a observat o creştere a incidenţei evenimentelor adverse la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unei doze iniţiale de 25 mg atunci când sildenafil se administrează concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4.

La starea de echilibru, administrarea concomitentă de ritonavir (în doză de 500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al proteazei HIV, care este şi un inhibitor puternic al citocromului P450, cu sildenafil (în doză unică de 100 mg), a determinat creşterea cu 300% (de 4-ori) a Cmax a sildenafilului şi cu 1000% (de 11-ori) a ASC (aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp) pentru sildenafil. La 24 ore concentraţia plasmatică de sildenafil a fost încă de aproximativ 200 ng/mL, comparativ cu aproximativ 5 ng/mL atunci când sildenafilul a fost administrat în monoterapie. Această constatare este în concordanţă cu efectele marcante ale ritonavirului asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica ritonavirului. Pe baza acestor date farmacocinetice rezultă că administrarea concomitentă de sildenafil şi ritonavir nu este recomandată (vezi pct. 4.4) şi că în niciun caz doza maximă de sildenafil nu trebuie să depăşească 25 mg într-un interval de 48 ore.

La starea de echilibru, administrarea concomitentă de saquinavir (în doză de 1200 mg de trei ori pe zi), un alt inhibitor al proteazei HIV şi al izoenzimei CYP3A4, cu sildenafil (în doză unică de 100 mg) a determinat creşterea cu 140% a Cmax a sildenafilului şi cu 210% a ASC pentru sildenafil. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica saquinavirului (vezi pct. 4.2). Este posibil ca inhibitori mai puternici ai CYP3A4 cum sunt ketoconazolul şi itraconazolul să aibă efecte mai importante.

Atunci când sildenafilul a fost administrat în doza unică de 100 mg concomitent cu eritromicina (în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile), un inhibitor moderat al CYP3A4, la starea de echilibru s-a înregistrat o creştere cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). La voluntarii sănătoşi de sex masculin nu s-a înregistrat niciun efect al azitromicinei (la doza de 500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, Cmax, Tmax, constantei vitezei de eliminare sau timpului consecutiv de înjumătăţire plasmatică al sildenafilului sau al principalilor metaboliţi circulanţi. La voluntarii sănătoşi, cimetidina (800 mg), un inhibitor al citocromului P450 şi un inhibitor nespecific al CYP3A4, atunci când a fost administrată concomitent cu sildenafilul (50 mg) a determinat o creştere cu 56% a concentraţiei plasmatice de sildenafil.

Sucul de grepfrut este un inhibitor slab al CYP3A4 implicat în metabolismul de la nivelul peretelui intestinal şi poate determina creşteri modeste ale concentraţiei plasmatice de sildenafil.

Dozele unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au influenţat biodisponibilitatea sildenafilului.

Deşi nu au fost realizate studii specifice de interacţiune cu toate medicamentele, studiile de farmacocinetică populaţionale au demonstrat că farmacocinetica sildenafilului nu a fost influenţată de administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP2C9 (cum sunt tolbutamida, warfarina, fenitoina), inhibitori ai CYP2D6 (cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresivele triciclice), tiazide şi diuretice înrudite, diuretice de ansă sau diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, blocanţi ai canalelor de calciu, antagonişti ai receptorilor beta-adrenergici sau inductori ai metabolizării CYP450 (cum sunt rifampicina, barbituricele). Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi de sex masculin, administrarea concomitentă a antagonistului de endotelină, bosentan (inductor al CYP3A4[moderat], CYP2C9 şi posibil al CYP2C19), la starea de echilibru (125 mg de două ori pe zi) şi sildenafil la starea de echilibru (80 mg de 3 ori pe zi) a determinat scăderi de 62,6% şi 55,4% ale ASC şi respectiv Cmax pentru sildenafil. Astfel, este de aşteptat ca administrarea concomitentă de inductori puternici ai

CYP3A4, precum rifampicină, să determine scăderi mai mari ale concentraţiilor plasmatice de sildenafil.

Nicorandil este un hibrid între un activator al canalelor de potasiu şi nitrat. Datorită nitratului din compoziţie, interacţiunea puternică cu sildenafilul este posibilă.

Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI50> 150 μM) ale citocromului P450. Luând în considerare concentraţiile plasmatice maxime ale sildenafil de aproximativ 1 μM realizate după administrarea dozelor recomandate, este puţin probabil ca Sildenafil

Actavis să modifice clearance-ul substraturilor acestor izoenzime.

Nu sunt disponibile date privind interacţiunile medicamentoase dintre sildenafil şi inhibitorii nespecifici de fosfodiesteraze cum sunt teofilina sau dipiridamolul.

În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/guanozin monofosfat ciclic (GMPc) (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric sau cu orice forme de nitraţi (vezi pct. 4.3).

Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o creștere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populației studiate nu s-a evidențiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de riociguatului cu inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii trataţi cu blocante alfa-adrenergice poate determina la unii pacienţi susceptibili hipotensiune arterială simptomatică. Aceasta este mai probabil să apară în primele 4 ore după administrarea dozei de sildenafil (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). În 3 studii de interacţiune medicamentoasă specifică, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi sildenafilul (25 mg, 50 mg sau 100 mg) au fost administrate simultan pacienţilor cu hipertrofie benignă de prostată (HBP) stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin.

La aceste categorii de pacienţi au fost observate scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale în clinostatism de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg şi, respectiv, 8/4 mmHg şi scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale în ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg şi, respectiv, 4/5 mmHg. La administrarea simultană de sildenafil şi doxazosin pacienţilor stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin, au fost raportate ocazional cazuri de hipotensiune arterială simptomatică. Aceste raportări au inclus ameţeli şi stare de confuzie, dar nu şi sincopă.

Nu a fost observată nicio interacţiune semnificativă atunci când sildenafilul (50 mg) a fost administrat concomitent cu tolbutamida (250 mg) sau warfarina (40 mg), ambele fiind metabolizate prin intermediul CYP2C9.

Sildenafilul (50 mg) nu a potenţat acţiunea acidului acetilsalicilic (150 mg) de creştere a timpului de sângerare.

Sildenafilul (50 mg) nu a potenţat efectele hipotensoare ale alcoolului etilic la voluntarii sănătoşi, cu media alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl.

S-a demonstrat că nu există nicio diferenţă privind profilul reacţiilor adverse în cazul în care se administrează sildenafil la pacienţii care sunt în tratament cu un antihipertensiv aparţinând uneia din următoarele clase: diuretice, beta-blocante, inhibitori ai ECA, antagonişti ai angiotensinei II, antihipertensive cu acţiune vasodilatatoare periferică sau centrală, blocante ale canalelor de calciu şi ale receptorilor alfa-adrenergici comparativ cu placebo. Într-un studiu de interacţiune specifică în care au fost incluşi pacienţi hipertensivi aflaţi sub tratament cu amlodipină şi la care s-a administrat concomitent sildenafil (100 mg) s-a observat o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism de 8 mmHg. Scăderea suplimentară a tensiunii arteriale diastolice corespunzătoare a fost de 7 mmHg. Aceste scăderi suplimentare ale tensiunii arteriale au fost similare cu cele observate în cazul administrării de sildenafil în monoterapie la voluntari sănătoşi (vezi pct. 5.1).

Adăugarea unei singure doze de sildenafil la sacubitril/valsartan la pacienții cu hipertensiune arterială, la starea de echilibru, a fost asociată cu o reducere a tensiunii arteriale, semnificativ mai mare comparativ cu administrarea de sacubitril/valsartan singur. Prin urmare, se recomandă precauție atunci când se inițiază tratamentul cu sildenafil la pacienții cărora li se administrează sacubitril/valsartan.

La starea de echilibru, sildenafilul (100 mg) nu a influenţat farmacocinetica inhibitorilor proteazei

HIV, saquinavir şi ritonavir, ambele fiind substraturi ale CYP3A4.

La voluntari sănătoşi de sex masculin, sildenafil la starea de echilibru (80 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de 49,8% a ASC a bosentanului şi o creştere de 42% a Cmax a bosentanului (125 mg de două ori pe zi).

Sildenafil Actavis nu este indicat pentru utilizare la femei.

Nu au fost efectuate studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide sau care alăptează.

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri, după administrarea orală de sildenafil nu au fost evidenţiate reacţii adverse semnificative.

Administrarea unei doze orale unice de 100 mg sildenafil la voluntarii sănătoşi nu a avut niciun efect asupra motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 5.1).

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Deoarece în studiile clinice cu sildenafil, au fost raportate ameţeli şi tulburări de vedere, pacienţii trebuie să fie atenţi la reacţiile care pot să apară după administrarea Sildenafil Actavis, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Profilul de siguranţă al sildenafil este stabilit în funcţie de datele obţinute de la 9570 de pacienţi în cadrul a 74 de studii dublu-orb, controlate cu placebo. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse în studiile clinice la pacienţii trataţi cu sildenafil au fost cefaleea, hiperemia facială, dispepsia, congestia nazală, ameţeala, greața, bufeurile, tulburările vizuale, cianopsia și şi vederea în ceață.

Reacţiile adverse din experienţa de după punerea pe piaţă au fost obţinute pe o perioadă estimată >10 ani. Deoarece nu toate reacţiile adverse sunt raportate, frecvenţele de apariţie a acestor reacţii nu pot fi determinate cu precizie.

În tabelul de mai jos toate reacţiile adverse importante din punct de vedere medical care au apărut în studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât pentru placebo sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe în funcţie de frecvenţă [foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)].

În plus, frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse de importanţă medicală raportate în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă este inclusă ca fiind necunoscută.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse cu importanţă medicală raportate în studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât pentru placebo şi reacţii adverse cu importanţă medicală raportate în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare (≥ 1/10000 sisteme şi frecvente (≥ 1/100 şi frecvente şi <1/1000) organe (≥ 1/10) <1/10) (≥ 1/1000 şi <1/100)

Infecţii şi Rinită infestări

Tulburări ale Hipersensibilitat sistemului e imunitar

Tulburări ale Cefalee Ameţeală Somnolenţă, Accident vascular sistemului Hipoestezie cerebral, nervos Accident ischemic tranzitoriu,

Crize convulsive*,

Recurenţa crizelor convulsive*,

Tulburări Perturbări ale Tulburări de Neuropatie optică oculare percepţiei lacrimație***, anterioară culorilor**, Dureri oculare, ischemică non-

Tulburări Fotofobie, arteritică vizuale, Fotopsie, (NOAIN) *,

Vedere Hiperemie Ocluzie vasculară înceţoşată oculară, retiniană*,

Luminozitate Hemoragie vizuală, retiniană,

Conjunctivită Retinopatie aterosclerotică,

Afecţiuni retiniene,

Glaucom,

Defecte de câmp vizual,

Diplopie,

Reducerea acuităţii vizuale,

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare (≥ 1/10000 sisteme şi frecvente (≥ 1/100 şi frecvente şi <1/1000) organe (≥ 1/10) <1/10) (≥ 1/1000 şi <1/100)

Miopie,

Astenopie,

Flocoane vitroase,

Afecțiuni ale irisului,

Midriază,

Halouri,

Edem ocular,

Umflarea ochilor,

Afecțiuni ale ochilor,

Hiperemie conjunctivală,

Iritație oculară,

Senzaţie anormală în ochi,

Edem al pleoapelor,

Modificări de culoare ale sclerei

Tulburări Vertij, Surditate acustice şi Tinitus vestibulare

Tulburări Tahicardie, Moarte cardiacă cardiace Palpitaţii subită*, Infarct miocardic,

Aritmie ventriculară*,

Fibrilaţie atrială,

Angină instabilă

Tulburări Hiperemie Hipertensiune vasculare facială arterială, tranzitorie, Hipotensiune

Bufeuri arterială

Tulburări Congestie Epistaxis, Senzaţie de respiratorii, nazală Congestia constricţie în gât, toracice şi sinusurilor Edem nazal, mediastinale Uscăciune a mucoasei nazale

Tulburări Greaţă, Boală de reflux Hipoestezie orală gastro- Dispepsie gastro-intestinale esofagian,

Vărsături,

Dureri în etajul abdominal superior,

Xerostomie

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare (≥ 1/10000 sisteme şi frecvente (≥ 1/100 şi frecvente şi <1/1000) organe (≥ 1/10) <1/10) (≥ 1/1000 şi <1/100)

Afecţiuni Erupţie cutanată Sindrom Stevens-cutanate şi ale tranzitorie Johnson (SSJ)*, ţesutului Necroliză subcutanat epidermică toxică (NET)*

Tulburări Mialgie, musculo- Dureri ale scheletice şi ale extremităţilor ţesutului conjunctiv

Tulburări renale Hematurie şi ale căilor urinare

Tulburări ale Hemoragie aparatului peniană, genital şi Priapism,* sânului Hematospermie,

Erecţie prelungită

Tulburări Durere toracică, Iritabilitate generale şi la Oboseală, nivelul locului Senzaţie de de administrare căldură

Investigaţii Creşterea diagnostice frecvenţei cardiace

*Raportate numai în timpul supravegherii după punerea pe piaţă

**Perturbări ale percepţiei culorilor: Cloropsie, Cromatopsie, Cianopsie, Eritropsie, Xantopsie

***Tulburări de lacrimație: Ochi uscat, Tulburări lacrimale, Hiperlacrimaţie

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacţie adversă suspectată, prin intermediul sistemului naţional de raportare, descris în Anexa V.

În studiile efectuate la voluntari sănătoşi, cu doze unice de până la 800 mg sildenafil, reacţiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici, dar incidenţa şi severitatea lor au fost crescute.

Doze de 200 mg sildenafil nu au determinat o creştere a eficacităţii, dar incidenţa reacţiilor adverse (cefalee, hiperemie facială, ameţeli, dispepsie, congestie nazală, tulburări de vedere) a fost crescută.

În caz de supradozaj, trebuie adoptate măsurile standard de susţinere, în funcţie de caz. Deoarece sildenafilul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină prin urină, nu este de aşteptat ca dializa renală să crească clearance-ul sildenafilului.

Grupa farmacoterapeutică: Alte produse urologice; medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Cod ATC: G04BE03.

Sildenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru tratarea disfuncţiei erectile. În condiţii naturale, adică în prezenţa stimulării sexuale, sildenafilul reface funcţia erectilă afectată, prin creşterea fluxului sanguin la nivelul penisului.

Mecanismul fiziologic responsabil pentru erecţia penisului implică eliberarea de oxid nitric (NO) în corpii cavernoşi în timpul stimulării sexuale. Oxidul nitric activează enzima guanilat-ciclază, care determină creşterea concentraţiilor de guanozin monofosfat ciclic (GMPc), producând o relaxare a musculaturii netede din corpii cavernoşi şi favorizând astfel influxul de sânge.

Sildenafilul este un inhibitor puternic şi selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5), care este responsabilă de degradarea GMPc în corpii cavernoşi. Sildenafilul influenţează erecţia prin acţiunea sa periferică. Sildenafilul nu are efect relaxant direct asupra ţesutul izolat de corpi cavernoşi umani, dar creşte puternic efectul relaxant al NO asupra acestui ţesut. Atunci când se activează calea

NO/GMPc prin stimulare sexuală, inhibarea PDE5 de către sildenafil induce creşterea concentraţiilor de GMPc în corpii cavernoşi. De aceea, este necesară stimularea sexuală pentru ca sildenafilul să producă efectele sale farmacologice benefice dorite.

Studiile efectuate in vitro au evidenţiat că sildenafilul are selectivitate pentru PDE5, care este implicată în procesul de erecţie. Efectul său este mai puternic asupra PDE5 decât asupra celorlaltor fosfodiesteraze cunoscute. Există o selectivitate de 10 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE6, care este implicată în calea de fototransducţie retiniană. La dozele maxime recomandate, selectivitatea este mai mare de peste 80 ori decât pentru PDE1 şi de peste 700 ori decât pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 şi 11. În particular, sildenafilul are o selectivitate de 4000 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru

PDE3, care este izoforma fosfodiesterazei specifice pentru AMPc implicată în reglarea contractilităţii cardiace.

Două studii clinice au fost concepute specific pentru a evalua intervalul de timp dintre administrarea dozei de sildenafil şi apariţia erecţiei ca răspuns la stimularea sexuală. În studiul în care s-a administrat sildenafil în condiţii de repaus alimentar, pletismografia peniană (RigiScan) a arătat că valoarea mediană a timpului pentru obţinerea unei erecţii cu 60% rigiditate (suficientă pentru un contact sexual) a fost de 25 minute (cu un interval de 12-37 minute). Într-un studiu separat în care s-a utilizat

RigiScan, s-a observat că şi la 4-5 ore după administrarea de sildenafil s-a obţinut o erecţie ca răspuns la stimularea sexuală.

Sildenafilul produce scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale, care în majoritatea cazurilor nu produc efecte clinice. După administrarea unei doze orale de 100 mg sildenafil, valoarea medie a scăderii maxime a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism a fost de 8,4 mmHg. Valoarea corespunzătoare scăderii tensiunii diastolice în clinostatism a fost de 5,5 mmHg. Aceste scăderi ale tensiunii arteriale sunt în concordanţă cu efectele vasodilatatoare ale sildenafilului, probabil datorită concentraţiilor crescute de GMPc din musculatura netedă vasculară. La voluntarii sănătoşi, dozele orale unice de până la 100 mg sildenafil nu au produs niciun efect semnificativ clinic asupra ECG.

Într-un studiu privind efectele hemodinamice ale unei doze orale unice de 100 mg sildenafil efectuat la 14 pacienţi cu coronaropatii severe (stenoză >70% pe cel puţin o arteră coronară), valorile medii ale tensiunii arteriale de repaus sistolică şi diastolică au scăzut cu 7%, respectiv cu 6% faţă de valorile iniţiale. Tensiunea arterială pulmonară sistolică medie a scăzut cu 9%. S-a demonstrat că sildenafilul nu influenţează debitul cardiac şi nici fluxul sanguin în arterele coronare stenozate.

Într-un studiu dublu-orb controlat cu placebo, au fost evaluaţi 144 pacienţi cu disfuncţie erectilă şi angină cronică stabilă tratată regulat cu medicaţie antianginoasă (fără nitraţi). Rezultatele nu au indicat nicio diferenţă semnificativă clinic între grupul tratat cu sildenafil şi cel la care s-a administrat placebo în ceea ce priveşte timpul până la angina limitantă.

La unii subiecţi examinaţi pe baza testului Farnsworth-Munsell pe 100 nuanţe de culoare la 1 oră de la administrarea unei doze de 100 mg sildenafil, au fost observate diferenţe uşoare şi tranzitorii în perceperea culorilor (albastru/verde), iar după 2 ore de la administrarea dozei nu a fost observat niciun efect evident. Mecanismul postulat pentru această modificare în perceperea culorilor este corelat cu inhibarea PDE6 care este implicată în cascada de fototransducţie de la nivelul retinei. Sildenafilul nu are nici un efect asupra acuităţii vizuale sau asupra sensibilităţii vizuale de contrast. Într-un studiu clinic controlat cu placebo la un număr mic de pacienţi cu diagnostic stabilit de degenerescenţă maculară precoce legată de vârstă (n=9), sildenafilul (doză unică de 100 mg) nu a produs modificări semnificative ale testelor vizuale (acuitatea vizuală, grila Amsler, simularea luminilor de trafic pentru discriminarea culorilor, perimetrul Humphrey şi fotostresul).

La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală a unei doze unice de 100 mg sildenafil nu au fost observate modificări ale motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 4.6).

În cadrul studiilor clinice, sildenafilul a fost administrat la peste 8000 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19-87 ani, aparţinând următoarelor categorii: vârstnici (19,9%), pacienţi cu hipertensiune arterială (30,9%), diabet zaharat (20,3%), boală cardiacă ischemică (5,8%), hiperlipidemii (19,8%), leziuni ale măduvei spinării (0,6%), depresie (5,2%), rezecţie transuretrală de prostată (3,7%), prostatectomie radicală (3,3%). Următoarele categorii de pacienţi nu au fost bine studiate sau au fost excluse din studiile clinice: pacienţi cu intervenţii chirurgicale pelvine, trataţi anterior prin radioterapie, cu insuficienţă renală sau hepatică severă şi pacienţi cu anumite afecţiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3).

În studiile efectuate cu doză fixă, procentele pacienţilor care au raportat îmbunătăţirea erecţiei în urma tratamentului au fost de 62% (la doza de 25 mg), 74% (la doza de 50 mg) şi 82% (la doza de 100 mg) comparativ cu 25% la placebo. În cadrul studiilor clinice controlate, frecvenţa renunţării la tratamentul cu sildenafil datorită reacţiilor adverse a fost mică şi comparabilă cu cea observată la placebo.

În toate studiile clinice, procentele pacienţilor care au raportat îmbunătăţiri în urma tratamentului cu sildenafil au fost de: 84% (la pacienţii cu disfuncţie erectilă psihogenă), 77% (la pacienţii cu disfuncţie erectilă mixtă), 68% (la pacienţii cu disfuncţie erectilă organică), 67% (la vârstnici), 59% (la pacienţii cu diabet zaharat), 69% (la pacienţii cu ischemie miocardică), 68% (la pacienţii cu hipertensiune arterială), 61% (la pacienţii cu rezecţie transuretrală de prostată), 43% (la pacienţii cu prostatectomie radicală), 83% (la pacienţii cu traumatisme ale măduvei spinării), 75% (la pacienţii cu depresie). În cadrul studiilor pe termen lung s-a observat menţinerea siguranţei şi eficacităţii tratamentului cu sildenafil.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă conţinând sildenafil, la toate subgupele de pacienţi copii şi adolescenţi, pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Sildenafilul se absoarbe rapid. După o doză orală administrată în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 30-120 minute (valoarea mediană 60 minute).

Valoarea medie a biodisponibilităţii absolute după administrare orală este de 41% (între 25-63%).

După administrare orală, ASC şi Cmax ale sildenafilului cresc proporţional cu doza în intervalul de doze recomandat (25-100 mg).

În cazul administrării sildenafilului concomitent cu alimentele, viteza de absorbţie este redusă, cu o întârziere medie a Tmax de 60 minute şi o reducere medie a Cmax de 29%.

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (Vd) pentru sildenafil este de 105 l, indicând distribuţia la nivelul ţesuturilor. După o doză orală unică de 100 mg, media concentraţiei plasmatice totale maxime pentru sildenafil este de aproximativ 440 ng/mL (VC 40%). Deoarece sildenafilul (şi principalul său metabolit circulant, N-demetilat) se leagă în proporţie de 96% de proteinele plasmatice, rezultă o medie a concentraţiei plasmatice maxime pentru sildenafilul liber de 18 ng/mL (38 nM).

Legarea de proteinele plasmatice este independentă de concentraţia totală ale medicamentului.

La voluntarii sănătoşi trataţi cu sildenafil (100 mg în doză unică), mai puţin de 0,0002% (în medie 188 ng) din doza administrată a fost prezentă în ejaculat după 90 minute de la administrare.

Sildenafilul este eliminat în principal prin intermediul izoenzimelor microzomale hepatice CYP3A4 (calea principală) şi CYP2C9 (calea secundară). Prin N-demetilarea sildenafilului rezultă metabolitul circulant principal. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru fosfodiesterază similar cu al sildenafilului şi o potenţă de inhibare a PDE5 in vitro de aproximativ 50% din cea al medicamentului netransformat. Concentraţiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ 40% din cele observate la sildenafil. Metabolitul N-demetilat este metabolizat ulterior, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore.

Clearance-ul plasmatic total al sildenafilului este de 41 L/oră, rezultând un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 3-5 ore. După administrare, fie orală, fie intravenoasă, sildenafilul este excretat sub formă de metaboliţi predominant prin materiile fecale (aproximativ 80% din doza administrată oral) şi într-o proporţie mai mică prin urină (aproximativ 13% din doza administrată oral).

Voluntarii vârstnici sănătoşi (65 ani sau peste) au prezentat un clearance mic al sildenafilului, determinând creşteri de aproximativ 90% ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului şi ale metabolitului N-demetilat, comparativ cu cele observate la voluntarii tineri sănătoşi (18-45 ani).

Datorită diferenţelor legate de vârstă în ceea ce priveşte legarea de proteinele plasmatice, creşterea corespunzătoare a concentraţiilor plasmatice de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%.

După administrarea unei doze orale unice de 50 mg sildenafil la voluntarii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance-ul creatininei = 30-80 mL/min), farmacocinetica sildenafilului nu a fost modificată. Valorile medii ale ASC şi Cmax ale metabolitului N-demetilat au crescut cu 126%, şi respectiv cu 73%, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă, dar fără afectare renală. Cu toate acestea, având în vedere variabilitatea mare între subiecţi, aceste diferenţe nu au prezentat semnificaţie statistică. La voluntarii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 mL/min), clearance-ul sildenafilului a scăzut, determinând creşterea valorilor medii ale ASC şi Cmax cu 100% şi reaspectiv 88%, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă renală. În plus, valorile

ASC şi ale Cmax pentru metabolitul N-demetilat au fost semnificativ crescute, cu 79%, respectiv cu 200%.

La voluntarii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B) clearance-ul sildenafilului a scăzut, determinând creşteri ale ASC (84%) şi Cmax (47%), comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, farmacocinetica sildenafilului nu a fost studiată.

Studiile la animale nu au demonstrat existenţa unui risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice de siguranţă, după administrarea în doze repetate, genotoxicitate, carcinogenitate sau toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Povidonă K29-32

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 6000

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Sildenafil Actavis 25 mg comprimate filmate

Cutii cu blistere din PVC-PVDC/Aluminiu care conţin 1, 2, 4, 8, 12 sau 24 comprimate.

Sildenafil Actavis 50 mg comprimate filmate

Cutii cu blistere din PVC-PVDC/Aluminiu care conţin 1, 2, 4, 8, 12 sau 24 comprimate.

Sildenafil Actavis 100 mg comprimate filmate

Cutii cu blistere din PVC-PVDC/Aluminiu care conţin 1, 2, 4, 8, 12 sau 24 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Nu este cazul.

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1 220 Hafnarfjörður

Islanda

Sildenafil Actavis 25 mg comprimate filmate

EU/1/09/595/001

EU/1/09/595/002

EU/1/09/595/003

EU/1/09/595/004

EU/1/09/595/005

EU/1/09/595/016

Sildenafil Actavis 50 mg comprimate filmate

EU/1/09/595/006

EU/1/09/595/007

EU/1/09/595/008

EU/1/09/595/009

EU/1/09/595/010

EU/1/09/595/017

Sildenafil Actavis 100 mg comprimate filmate

EU/1/09/595/011

EU/1/09/595/012

EU/1/09/595/013

EU/1/09/595/014

EU/1/09/595/015

EU/1/09/595/018

Data primei autorizări: 10 Decembrie 2009

Data reînnoiri a autorizaţiei: 4 septembrie 2014

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu