XALEBA 60mg comprimate filmate ACCORD - prospect medicament

Xaleba 30 mg comprimate filmate

Xaleba 60 mg comprimate filmate

Xaleba 90 mg comprimate filmate

Xaleba 120 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 30, 60, 90 sau 120 mg.

Comprimat 30 mg: lactoză 1,2 mg (sub formă de monohidrat)

Comprimat 60 mg: lactoză 2,5 mg (sub formă de monohidrat)

Comprimat 90 mg: lactoză 3,7 mg (sub formă de monohidrat)

Comprimat 120 mg: lactoză 4,9 mg (sub formă de monohidrat)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate (comprimate).

Comprimate 30 mg: comprimate filmate albe, rotunde, biconvexe (de aproximativ 6 mm), marcate pe

una dintre feţe cu 'E9OX”, iar pe cealaltă cu '30”.

Comprimate 60 mg: comprimate filmate albe, rotunde, biconvexe (de aproximativ 8 mm), marcate pe

una dintre feţe cu 'E9OX”, iar pe cealaltă cu '60”.

Comprimate 90 mg: comprimate filmate albe, rotunde, biconvexe (de aproximativ 9 mm), marcate pe

una dintre feţe cu 'E9OX”, iar pe cealaltă cu '90”.

Comprimate 120 mg: comprimate filmate albe, rotunde, biconvexe (de aproximativ 10 mm), marcate

pe una dintre feţe cu 'E9OX”, iar pe cealaltă cu '120”.

Xaleba este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 16 ani și peste, pentru tratamentul simptomatic

al bolii artrozice (BA), poliartritei reumatoide (PR), spondilitei anchilozante şi al durerii şi semnelor de inflamaţie asociate cu artrita gutoasă acută.

Xaleba este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 16 ani și peste, pentru tratamentul de scurtă

durată al durerii de intensitate moderată asociată intervenţiilor chirurgicale dentare.

Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv de COX-2 trebuie să se bazeze pe o evaluare a riscurilor

globale, individuale ale pacientului (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4).

Deoarece riscurile cardiovasculare ale etoricoxibului pot creşte cu doza şi cu durata expunerii, trebuie

utilizate cea mai scurtă durată posibil şi cea mai mică doză zilnică eficace. Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu boală artrozică (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Doza recomandată este de 30 mg o dată pe zi. La unii pacienţi cu o ameliorare insuficientă a

simptomelor, creşterea dozei la 60 mg o dată pe zi poate creşte eficacitatea medicamentului. În absenţa unei creşteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni de tratament.

Doza recomandată este de 60 mg o dată pe zi. La unii pacienţi cu o ameliorare insuficientă a

simptomelor, creşterea dozei la 90 mg o dată pe zi poate creşte eficacitatea medicamentului. De îndată ce pacientul este stabilizat din punct de vedere clinic, ar putea fi adecvată scăderea treptată a dozei până la 60 mg o dată pe zi. În absenţa unei creşteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni de tratament.

Doza recomandată este de 60 mg o dată pe zi. La unii pacienţi cu o ameliorare insuficientă a

simptomelor, creşterea dozei la 90 mg o dată pe zi poate creşte eficacitatea medicamentului. De îndată ce pacientul este stabilizat din punct de vedere clinic, ar putea fi adecvată scăderea treptată a dozei până la 60 mg o dată pe zi. În absenţa unei creşteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni de tratament.

În afecţiunile dureroase acute, etoricoxib trebuie utilizat doar pentru perioada simptomatică acută.

Doza recomandată este de 120 mg o dată pe zi. În studiile clinice privind artrita gutoasă acută,

etoricoxib a fost administrat timp de 8 zile.

Doza recomandată este de 90 mg o dată pe zi, limitată la o perioadă maximă de 3 zile. În timpul

perioadei de trei zile de tratament, unii pacienţi pot necesita alte tipuri de analgezie post-operatorii, suplimentar administrării Xaleba. Doze mai mari decât cele recomandate pentru fiecare indicaţie în parte, fie nu au demonstrat eficacitate suplimentară, fie nu au fost studiate. Ca urmare:

Doza pentru BA nu trebuie să depăşească 60 mg pe zi.

Doza pentru PR şi spondilita anchilozantă nu trebuie să depăşească 90 mg pe zi.

Doza pentru artrita gutoasă acută nu trebuie să depăşească 120 mg pe zi şi durata tratamentului trebuie

să fie de maxim 8 zile.

Doza pentru durerile apărute după intervenţii chirurgicale dentare nu trebuie să depăşească 90 mg pe

zi, limitată la o perioadă maximă de 3 zile de tratament.

La pacienţii vârstnici, nu este necesară ajustarea dozelor. Similar altor medicamente, este necesară

prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu disfuncţie hepatică

Indiferent de indicaţie, la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) nu trebuie

administrată o doză mai mare de 60 mg o dată pe zi. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), indiferent de indicaţie, nu trebuie depăşită doza de 30 mg o dată pe zi.

Experienţa clinică este limitată mai ales la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată, de aceea se

recomandă prudenţă. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (scor Child-Pugh ≥ 10); de aceea, este contraindicată administrarea medicamentului la acest grup de pacienţi

(vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţi cu disfuncţie renală

La pacienţii cu clearance al creatininei 30 ml/minut nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Administrarea etoricoxibului la pacienţii cu clearance al creatininei <30 ml/minut este contraindicată

(vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Etoricoxib este contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani (vezi pct. 4.3).

Xaleba se administrează pe cale orală şi poate fi luat cu sau fără alimente. Efectul medicamentului

poate avea un debut mai rapid când Xaleba este administrat fără alimente. Aceasta trebuie avută în vedere când este necesară ameliorarea rapidă a simptomelor.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Ulcer peptic activ sau hemoragie gastro-intestinală (GI) activă.

Pacienţi care, în urma administrării acidului acetilsalicilic sau a altor medicamente antiinflamatoare

nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori de COX-2 (ciclooxigenază 2), prezintă bronhospasm, rinită acută, polipi nazali, angioedem, urticarie sau reacţii de tip alergic.

Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3).

Disfuncţie hepatică severă (albuminemie <25 g/l sau scor Child-Pugh ≥ 10).

Clearance renal al creatininei estimat <30 ml/minut.

Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani.

Boală intestinală inflamatorie.

Insuficienţă cardiacă congestivă (clasa II-IV NYHA).

Pacienţi cu hipertensiune arterială la care tensiunea arterială este persistent crescută peste valoarea de

140/90 mmHg şi nu este controlată adecvat.

Diagnostic de boală cardiacă ischemică, boală arterială periferică şi/sau boală cerebrovasculară.

La pacienţii trataţi cu etoricoxib au apărut complicaţii la nivelul tractului gastro-intestinal superior

[perforaţii, ulcere sau hemoragii (PUH)], unele letale.

Se recomandă prudenţă în tratamentul pacienţilor cu risc de a dezvolta complicaţii gastro-intestinale la

AINS; în tratamentul vârstnicilor, al pacienţilor care folosesc concomitent orice alt AINS sau acid

acetilsalicilic sau la pacienţii cu antecedente de boală gastro-intestinală, cum sunt ulceraţii şi hemoragii gastro-intestinale.

Atunci când etoricoxib este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici),

există o creştere suplimentară a riscului de apariţie a reacţiilor adverse gastro-intestinale (ulceraţii gastro-intestinale sau alte complicaţii gastro-intestinale). În studii clinice pe termen lung nu s-a demonstrat o diferenţă semnificativă în profilul de siguranţă la nivel gastro-intestinal la asocierea inhibitorilor selectivi de COX-2 şi acid acetilsalicilic, comparativ cu asocierea AINS şi acid acetilsalicilic (vezi pct. 5.1).

Studiile clinice sugerează că, în comparaţie cu placebo şi unele AINS, clasa de medicamente inhibitori

selectivi de COX-2 poate fi asociată cu risc de evenimente trombotice (în special infarct miocardic (IM) şi accident vascular cerebral). Deoarece riscurile cardiovasculare ale etoricoxibului pot creşte cu doza şi cu durata expunerii, trebuie utilizate durata cea mai scurtă posibil şi cea mai mică doză zilnică eficace. Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu boală artrozică (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune

arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu etoricoxib numai după o evaluare atentă (vezi pct. 5.1).

Inhibitorii selectivi de COX-2 nu sunt substituenţi ai acidului acetilsalicilic în profilaxia bolilor

tromboembolice cardiovasculare datorită lipsei de efect antiagregant plachetar. De aceea, terapia antiagregantă plachetară nu trebuie întreruptă (vezi mai sus pct. 4.5 și pct. 5.1).

Prostaglandinele renale pot juca un rol compensator în menţinerea perfuziei renale. De aceea, în cazul

în care perfuzia renală este alterată, administrarea de etoricoxib poate determina scăderea formării de prostaglandine şi, ulterior, reducerea fluxului sanguin renal, astfel putând altera funcţia renală. Riscul cel mai mare pentru un asemenea răspuns clinic îl prezintă pacienţii care anterior tratamentului au insuficienţă renală semnificativă, insuficienţă cardiacă decompensată sau ciroză hepatică. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale.

Similar altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, la pacienţii trataţi cu etoricoxib au

fost observate retenţie de lichide, edeme şi hipertensiune arterială. Toate medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv etoricoxib, se pot asocia cu insuficienţă cardiacă congestivă nou apărută sau recurentă. Pentru informaţii privind răspunsul la etoricoxib în funcţie de doză, vezi pct. 5.1. Este necesară precauţie la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă sau hipertensiune arterială, precum şi la cei care prezentau edeme anterior începerii tratamentului, indiferent de cauza acestora. Dacă la aceşti pacienţi apar semne evidente de deteriorare a stării clinice, trebuie luate în considerare măsuri adecvate, inclusiv întreruperea tratamentului cu etoricoxib.

Etoricoxib, în special la doze mari, se poate asocia mai frecvent cu hipertensiune arterială care poate fi

severă comparativ cu alte AINS şi inhibitori selectivi de COX-2. De aceea, hipertensiunea arterială trebuie controlată înaintea tratamentului cu etoricoxib (vezi pct. 4.3), iar în timpul tratamentului cu etoricoxib trebuie acordată o atenţie specială monitorizării tensiunii arteriale. Este necesară monitorizarea tensiunii arteriale pe parcursul a două săptămâni după iniţierea tratamentului şi în mod periodic după aceea. Dacă tensiunea arterială creşte semnificativ, trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

În studiile clinice, la aproximativ 1% dintre pacienţii trataţi cu etoricoxib 30 mg, 60 mg şi 90 mg

zilnic, timp de până la un an, s-au raportat creşteri ale valorilor alaninaminotransferazei (ALAT) şi/sau aspartataminotransferazei (ASAT) (de aproximativ trei ori sau mai mult faţă de limita superioară a valorilor normale).

Se recomandă monitorizarea oricărui pacient care prezintă simptome şi/sau semne sugestive de

disfuncţie hepatică sau la care testele hepatice indică o funcţie alterată. Dacă apar semne de insuficienţă hepatică, sau dacă testele funcţiei hepatice au valori persistent crescute (de trei ori peste limita superioară a valorilor normale), tratamentul cu etoricoxib trebuie întrerupt.

Dacă în timpul tratamentului apare o disfuncţie a oricărui organ sau aparat descris mai sus, se vor lua

măsuri adecvate şi se va lua în considerare întreruperea tratamentului cu etoricoxib. Pacienţii vârstnici, cei cu tulburări ale funcţiei renale, hepatice şi cardiace trebuie ţinuţi sub observaţie medicală în timpul tratamentului cu etoricoxib.

Iniţierea tratamentului cu etoricoxib la pacienţii cu deshidratare trebuie făcută cu prudenţă. Se

recomandă rehidratarea pacienţilor înainte de începerea tratamentului cu etoricoxib.

În timpul monitorizării după punerea pe piaţă au fost raportate foarte rar reacţii tegumentare grave,

unele dintre ele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică datorate utilizării AINS şi a unor inhibitori selectivi COX-2 (vezi pct. 4.8). Se pare că pacienţii prezintă cel mai mare risc pentru aceste reacţii la începutul perioadei de tratament, în majoritatea cazurilor debutul reacţiei fiind în cursul primei luni de tratament. La pacienţi trataţi cu etoricoxib au fost raportate reacţii de hipersensibilitate severe (cum ar fi anafilaxie şi angioedem) (vezi pct. 4.8).

Unii inhibitori selectivi COX-2 au fost asociaţi cu un risc crescut de reacţii tegumentare la pacienţi cu

antecedente de alergie medicamentoasă de orice tip. Etoricoxib trebuie întrerupt la prima apariţie a erupţiilor cutanate tranzitorii, a leziunilor mucoase sau a oricărui alt semn de hipersensibilitate.

Etoricoxib poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.

Se recomandă prudenţă în administrarea etoricoxibului concomitent cu warfarină sau cu alte

anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea de etoricoxib, ca de altfel a oricărui medicament care inhibă

ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor, la femei care încearcă să devină gravide (vezi pct. 4.6, 5.1 și pct. 5.3).

Comprimatele de Xaleba conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la

galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Anticoagulante orale: La subiecţii cu stare clinică stabilizată în tratament cronic cu warfarină,

administrarea de etoricoxib 120 mg zilnic a fost asociată cu creşterea cu aproximativ 13% a timpului de protrombină 'International Normalised Ratio” (INR). De aceea, la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale trebuie monitorizat cu atenţie timpul de protrombină INR, mai ales în primele zile de la începerea tratamentului cu etoricoxib sau atunci când doza de etoricoxib este modificată (vezi pct. 4.4).

Diuretice, inhibitori ai ECA (enzima de conversie a angiotensinei) şi antagonoşti ai receptorilor

angiotensinei II: AINS pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. La unii pacienţi care prezintă funcţie renală alterată (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţie renală alterată) administrarea concomitentă a unui inhibitor ECA sau a unui antagonist al receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza poate duce la deteriorarea suplimentară a funcţiei renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Aceste interacţiuni trebuie luate în considerare la pacienţi trataţi cu etoricoxib concomitent cu inhibitori ai ECA sau cu antagonoşti ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, această asociere trebuie administrată cu precauţie în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării funcţiei renale după iniţierea terapiei concomitente şi apoi în mod periodic.

Acid acetilsalicilic: Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, la starea de echilibru, etoricoxib 120 mg

administrat o dată pe zi, nu a prezentat efect asupra acţiunii antiagregante plachetare a acidului acetilsalicilic (81 mg o dată pe zi). Etoricoxib poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic la doze ale acestuia folosite în profilaxia cardiovasculară (doze mici de acid acetilsalicilic). În orice caz, administrarea concomitentă de doze mici de acid acetilsalicilic cu etoricoxib poate duce la creşterea incidenţei ulceraţiilor gastro-intestinale sau a altor complicaţii, comparativ cu administrarea de etoricoxib în monoterapie. Nu este recomandată administrarea concomitentă a etoricoxibului cu doze de acid acetilsalicilic mai mari decât cele folosite în profilaxia cardiovasculară sau cu alte AINS (vezi pct. 5.1 și pct. 4.4).

Ciclosporină şi tacrolimus: Cu toate că această interacţiune nu a fost studiată cu etoricoxib,

administrarea concomitentă de ciclosporină sau de tacrolimus cu orice AINS poate amplifica efectul nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când etoricoxib se foloseşte în asociere cu oricare dintre aceste medicamente.

Litiu: AINS reduc excreţia renală de litiu, crescând astfel litemia. La nevoie, se recomandă

monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozei litiului pe durata tratamentului asociat şi la întreruperea administrării de AINS.

Metotrexat: Două studii au investigat efectele etoricoxibului 60 mg, 90 mg sau 120 mg administrat o

dată pe zi, timp de şapte zile, la pacienţi trataţi o dată pe săptămână cu metotrexat în doze de 7,5 mg până la 20 mg pentru poliartrită reumatoidă. Etoricoxib în doze de 60 mg şi 90 mg nu a avut efect asupra concentraţiilor plasmatice sau clearance-ului renal al metotrexatului. Într-unul dintre studii, etoricoxib 120 mg nu a prezentat efect, dar în celălalt studiu, etoricoxib 120 mg a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice ale metotrexatului cu 28% şi la reducerea clearance-ului renal al metotrexatului cu 13%. Atunci când etoricoxib se administrează concomitent cu metotrexat se recomandă monitorizarea corespunzătoare a toxicităţii legate de administrarea metotrexatului.

Contraceptive orale: Administrarea concomitentă de etoricoxib 60 mg cu un contraceptiv oral care

conţine 35 micrograme etinilestradiol (EE) şi 0,5 până la 1 mg noretindronă timp de 21 zile a dus la creşterea la starea de echilibru a ASC0-24ore a EE cu 37%. Etoricoxib 120 mg administrat asociat cu acelaşi contraceptiv oral, fie concomitent, fie la interval de 12 ore unul faţă de celălalt, a dus la creşterea la starea de echilibru a ASC0-24ore a EE cu 50-60%. Această creştere a concentraţiilor EE trebuie luată în considerare atunci când se alege un contraceptiv oral pentru asocierea cu etoricoxib. O creştere a expunerii la EE poate determina creşterea incidenţei reacţiilor adverse asociate cu contraceptive orale (de exemplu, evenimente trombo-embolice venoase la femei cu risc).

Terapie de substituţie hormonală (TSH): Administrarea asociată de etoricoxib 120 mg cu terapie de

substituţie hormonală care constă în estrogeni conjugaţi (0,625 mg PREMARIN) timp de 28 zile, a dus la creşterea la starea de echilibru a ASC0-24ore medie de estronă neconjugată (41%), estrogeni equini conjugaţi (76%) şi 17--estradiol (22%). Nu s-a studiat efectul dozelor de etoricoxib recomandate pentru tratament cronic (30 mg, 60 mg şi 90 mg). Efectele etoricoxibului 120 mg asupra expunerii (ASC0-24ore) la aceste componente estrogenice ale PREMARIN au fost mai mici decât jumătatea celor observate atunci când PREMARIN a fost administrat în monoterapie şi doza a fost crescută de la 0,625 la 1,25 mg. Semnificaţia clinică a acestor creşteri este necunoscută şi nu au fost studiate efectele asocierii cu etoricoxib a unor doze mai mari de PREMARIN. Aceste creşteri ale concentraţiilor estrogenice trebuie luate în considerare atunci când se alege terapia hormonală în perioada de după menopauză pentru asocierea cu etoricoxib deoarece creşterea expunerii la estrogen poate determina creşterea riscului reacţiilor adverse asociate cu terapia de substituţie hormonală.

Prednison/prednisolon: În studii privind interacţiunile medicamentoase, etoricoxib nu a prezentat

efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii prednisonului/prednisolonului.

Digoxină: Etoricoxib 120 mg administrat o dată pe zi timp de 10 zile la voluntari sănătoşi nu a

modificat ASC0-24ore plasmatică la starea de echilibru sau eliminarea renală a digoxinei. S-a constatat creşterea Cmax a digoxinei (cu aproximativ 33%). În general, la majoritatea pacienţilor această creştere nu este importantă. Cu toate acestea, pacienţii cu risc crescut de toxicitate digitalică trebuie monitorizaţi din acest punct de vedere atunci când se administrează concomitent etoricoxib şi digoxină.

Etoricoxib este un inhibitor al activităţii sulfotransferazelor umane, în mod special al SULT1E1 şi s-a

demonstrat că duce la creşterea concentraţiilor serice ale etinilestradiolului. Deşi cunoştinţele referitoare la efectele numeroaselor sulfotransferaze sunt în prezent limitate, iar consecinţele clinice pentru numeroase medicamente sunt încă în studiu, se recomandă prudenţă atunci când etoricoxib se administrează concomitent cu alte medicamente metabolizate în principal de sulfotransferaze umane (de exemplu, salbutamol oral şi minoxidil).

Pe baza studiilor in vitro, nu este de aşteptat ca etoricoxib să inhibe izoenzimele citocromului P450

(CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4. Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică de etoricoxib 120 mg nu a afectat activitatea CYP3A4 la nivel hepatic aşa cum a fost confirmat de testul respirator cu eritromicină.

Calea principală de metabolizare a etoricoxibului este dependentă de izoenzimele CYP. CYP3A4 pare

să contribuie la metabolizarea etoricoxibului in vivo. Studiile in vitro au arătat că CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 şi CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea metabolică principală, însă rolul lor cantitativ

nu a fost studiat in vivo.

Ketoconazol: Ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4, administrat în doză de 400 mg o dată

pe zi timp de 11 zile la voluntari sănătoşi nu a prezentat niciun efect clinic important asupra farmacocineticii etoricoxibului administrat în doză unică de 60 mg (creştere cu 43% a ASC).

Voriconazol şi Miconazol: Administrarea concomitentă de etoricoxib fie cu voriconazol administrat pe

cale orală, fie cu miconazol gel oral administrat local, poate determina o uşoară creştere a expunerii la etoricoxib, dar pe baza datelor publicate aceasta nu este considerată a fi clinic semnificativă.

Rifampicină: Administrarea concomitentă de etoricoxib cu rifampicină, un inductor puternic al

enzimelor CYP, a dus la scăderea cu 65% a concentraţiilor plasmatice de etoricoxib. Această interacţiune poate duce la recurenţa simptomelor atunci când etoricoxib se administrează concomitent cu rifampicină. Cu toate că această informaţie ar putea sugera creşterea dozei, utilizarea unor doze de etoricoxib mai mari decât cele stabilite pentru fiecare dintre indicaţii nu a fost studiată în cazul asocierii cu rifampicină şi, de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 4.2).

Antiacide: Antiacidele nu influenţează farmacocinetica etoricoxibului în mod relevant clinic.

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu etoricoxib în timpul sarcinii. Studiile la

animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om în ceea ce priveşte sarcina este necunoscut. Etoricoxib, similar altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, poate determina atonie uterină şi închidere prematură a canalului arterial în timpul ultimului trimestru de sarcină. Etoricoxibul este contraindicat pe tot parcursul sarcinii (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie devine gravidă în timpul tratamentului cu etoricoxib, acesta trebuie întrerupt.

La om, nu se cunoaşte dacă etoricoxib se excretă în laptele matern. Etoricoxibul este excretat în laptele

femelelor de şobolan. Femeile tratate cu etoricoxib nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Administrarea etoricoxibului, la fel ca a altor medicamente cunoscute ca inhibitori ai COX-2, nu este

recomandată la femeile care încearcă să devină gravide.

Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu etoricoxib nu trebuie

să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

În studiile clinice, etoricoxib a fost evaluat privind siguranţa la 9295 subiecţi, incluzând 6757 pacienţi

cu BA, PR, dureri lombare cronice sau spondilită anchilozantă (aproximativ 600 pacienţi cu BA sau PR au fost trataţi timp de un an sau mai mult).

În studiile clinice, profilul reacţiilor adverse a fost similar la pacienţii cu BA sau PR trataţi cu

etoricoxib timp de un an sau mai mult.

Într-un studiu clinic pentru artrită gutoasă acută, pacienţii au fost trataţi cu etoricoxib 120 mg o dată pe

zi timp de opt zile. În acest studiu, profilul reacţiilor adverse a fost în general similar celui raportat în studiile asociate pentru BA, PR şi dureri lombare cronice.

Într-un program de monitorizare a profilului de siguranţă cardiovasculară, cu date colectate din trei

studii clinice controlate cu comparator activ, 17412 pacienţi cu BA sau PR au fost trataţi cu etoricoxib (60 mg sau 90 mg) pe o durată medie de aproximativ 18 luni. Datele privind siguranţa şi detaliile acestui program sunt prezentate la pct. 5.1.

În studiile clinice efectuate la 614 pacienţi trataţi cu etoricoxib (90 mg sau 120 mg) pentru durerile

acute apărute după intervenţii chirurgicale dentare, profilul reacţiilor adverse apărute a fost în general similar celor raportate în studiile clinice combinate efectuate pentru BA, PR şi durerile lombare cronice.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât la

placebo, la pacienţi cu BA, PR, dureri lombare cronice sau spondilită anchilozantă, trataţi cu etoricoxib 30 mg, 60 mg sau 90 mg până la doza recomandată timp de până la 12 săptămâni; în studiile Programului MEDAL timp de până la 3½ ani; în studiile clinice de scurtă durată efectuate pentru durerea acută timp de până la 7 zile; sau în experienţa de după punerea pe piaţă (vezi tabelul 1):

Tabelul 1:

Aparate, sisteme și organe Reacții adverse Categoria de

frecvență* Infecţii şi infestări osteită alveolară Frecvente

gastroenterită, infecţii ale căilor Mai puţin frecvente respiratorii superioare, infecţii ale tractului urinar Tulburări hematologice şi anemie (asociată în primul rând cu Mai puţin frecvente

limfatice sângerare gastro-intestinală), leucopenie, trombocitopenie Tulburări ale sistemului hipersensibilitate‡ ß Mai puţin frecvente

imunitar angioedem/reacţii Rare anafilactice/anafilactoide inclusiv şoc‡ Tulburări metabolice şi de edeme/retenţie lichidiană Frecvente

nutriţie creştere sau scădere a apetitului Mai puţin frecvente alimentar, creştere în greutate Tulburări psihice anxietate, depresie, scăderea Mai puţin frecvente

performanţelor intelectuale, halucinaţii‡ confuzie‡, agitație‡ Rare Tulburări ale sistemului ameţeli, cefalee Frecvente

nervos disgeuzie, insomnie, Mai puţin frecvente parestezii/hiperestezie, somnolenţă Tulburări oculare vedere neclară, conjunctivită Mai puţin frecvente

Tulburări acustice şi tinitus, vertij Mai puţin frecvente

vestibulare Tulburări cardiace palpitaţii, aritmii‡ Frecvente

fibrilaţie atrială, tahicardie‡, insuficienţă Mai puţin frecvente cardiacă congestivă, modificări nespecifice ale ECG, angină pectorală‡, infarct miocardic§ Tulburări vasculare hipertensiune arterială Frecvente

hiperemie cutanată tranzitorie, accident Mai puţin frecvente vascular cerebral§, atac ischemic tranzitor, crize hipertensive‡, vasculit㇠Tulburări respiratorii, bronhospasm ‡ Frecvente

toracice şi mediastinale tuse, dispnee, epistaxis Mai puţin frecvente Tulburări gastro-intestinale dureri abdominale Foarte frecvente

constipaţie, flatulență, gastrită, Frecvente pirozis/reflux acid, diaree, dispepsie/disconfort epigastric, greață, vărsături, esofagită, ulcere bucale distensie abdominală, tulburări ale Mai puţin frecvente peristaltismului intestinal, xerostomie, ulcer gastroduodenal, ulcere peptice inclusiv perforaţie şi sângerare gastro-intestinală, sindrom de colon iritabil, pancreatit㇠Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor ALAT, creşteri ale Frecvente

valorilor ASAT hepatit㇠Rare insuficienţă hepatică‡, icter‡ Rare† Afecţiuni cutanate şi ale echimoze Frecvente

ţesutului subcutanat edem facial, prurit, erupţie cutanată Mai puţin frecvente tranzitorie, eritem‡, urticarie‡ sindrom Stevens-Johnson‡, necroliză Rare† epidermică toxică‡, erupţie cutanată medicamentoas㇠Tulburări musculo-scheletice crampe/spasme musculare, Mai puţin frecvente

şi ale ţesutului conjunctiv durere/rigiditate musculo-scheletică Tulburări renale şi ale căilor proteinurie, creşterea valorilor creatininei Mai puţin frecvente

urinare serice, disfuncţie renală inclusiv insuficienţă renală‡(vezi pct. 4.4) Tulburări generale şi la astenie/fatigabilitate, stare de curbatură Frecvente

nivelul locului de administrare dureri toracice Mai puţin frecvente Investigaţii diagnostice creşterea uremiei, creşterea valorilor Mai puţin frecvente

creatinfosfokinazei, hiperkaliemie, creşterea valorilor acidului uric scăderea natremiei Rare

*Categoria de frecvență: definită pentru orice termen de reacție adversă în funcție de incidența raportată în baza de date de studii clinice: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).

‡ Această reacție adversă a fost identificată după punerea pe piață. Frecvența raportată a fost estimată pe baza celei mai mari frecvențe observate în datele extrase din studiile clinice, în funcție de indicația și doza aprobată.

†Categoria de frecvență “Rare” a fost definită conform ghidului Rezumatului Caracteristicilor Produsului (RCP) (rev. 2, Sept 2009) pe baza limitei superioare a intervalului de încredere

95% pentru 0 evenimente atribuite numărului de subiecți tratați cu Xaleba, din analiza datelor extrase din studiul clinic de fază III pentru doză și indicație (n=15470).

ß Hipersensibilitatea include termenii 'alergie', 'alergie medicamentoasă', 'hipersensibilitate la medicament', 'hipersensibilitate', 'alte tipuri de hipersensibilitate nespecificate anterior', 'reacție de hipersensibilitate' și ' alergie nespecifică'.

§Pe baza analizelor studiilor clinice de lungă durată, placebo și controlate activ, inhibitorii selectivi de COX-2 au fost asociați cu un risc crescut de evenimente trombotice arteriale grave, inclusiv infarct miocardic și accident vascular cerebral ischemic. Creșterea riscului total pentru astfel de evenimente este puțin probabil să depășească 1% per an (mai puțin frecvente), pe baza datelor existente.

Următoarele reacţii adverse grave au fost raportate în legătură cu administrarea de AINS şi nu pot fi

excluse pentru etoricoxib: nefrotoxicitate inclusiv nefrită interstiţială şi sindrom nefrotic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

În studiile clinice, administrarea de doze unice de etoricoxib de până la 500 mg şi de doze multiple de

până la 150 mg/zi timp de 21 zile, nu a determinat efecte toxice semnificative. Au fost raportate cazuri de supradozaj acut cu etoricoxib, cu toate că în majoritatea cazurilor nu au fost raportate reacţii adverse. Cel mai frecvent observate reacţii adverse au fost concordante cu profilul de siguranţă pentru etoricoxib (de exemplu, evenimente gastro-intestinale, evenimente cardio-renale).

În caz de supradozaj se vor aplica măsuri obişnuite de susţinere, de exemplu, îndepărtarea conţinutului

neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice şi, dacă este necesar, tratament de susţinere a funcţiilor vitale.

Etoricoxib nu se elimină prin hemodializă; nu se cunoaşte dacă etoricoxib se elimină prin dializă

peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, coxibi,

codul ATC: M01AH05 Mecanism de acţiune

La dozele terapeutice folosite în practica clinică, etoricoxib este un inhibitor selectiv al

ciclooxigenazei 2 (COX-2), administrat pe cale orală.

Pe parcursul studiilor de farmacologie clinică, la doze de până la 150 mg zilnic, etoricoxib a

determinat inhibiţie dependentă de doză a COX-2, fără inhibarea COX-1. Etoricoxib nu a inhibat sinteza gastrică a prostaglandinelor şi nu a avut efect asupra funcţiei plachetare.

Ciclooxigenaza este responsabilă de producerea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme,

COX-1 şi COX-2. COX-2 este izoforma enzimei dovedită a fi indusă de stimuli proinflamatori şi este

considerată ca fiind, în primul rând, responsabilă de sinteza de mediatori prostanoizi ai durerii, inflamaţiei şi febrei. De asemenea, COX-2 este implicată în ovulaţie, implantare şi închiderea canalului arterial, în reglarea funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducerea febrei, percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea, aceasta ar putea să joace un rol în vindecarea ulcerului. COX-2 a fost pusă în evidenţă în ţesutul care înconjură ulcerele gastrice la om, dar nu a fost dovedită relevanţa în ceea ce priveşte vindecarea acestora.

La pacienţii cu boală artrozică (BA), administrarea de etoricoxib 60 mg o dată pe zi a dus la

ameliorarea semnificativă a durerii şi a aprecierii de către pacient a evoluţiei bolii. Aceste efecte favorabile au fost observate deja din a doua zi de tratament şi s-au menţinut o perioadă de până la 52 săptămâni. Studiile efectuate cu etoricoxib 30 mg administrat o dată pe zi au demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo, pe durata a 12 săptămâni de tratament (utilizând evaluări similare cu cele ale studiilor de mai sus). Într-un studiu cu doze variabile, etoricoxib 60 mg, comparativ cu 30 mg, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativ mai mare a tuturor celor 3 criterii de evaluare finale principale, pe durata a 6 săptămâni de tratament. Doza de 30 mg nu a fost studiată în boala artrozică a mâinilor.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă (PR), atât administrarea de etoricoxib 60 mg, cât și cea de 90 mg

o dată pe zi au dus la ameliorarea semnificativă a durerii, inflamaţiei şi mobilităţii. În cadrul studiilor care au evaluat administrarea dozei de 60 mg și a celei de 90 mg, aceste efecte favorabile s-au menţinut pe durata de 12 săptămâni de tratament. Într-un studiu care a evaluat doza de 60 mg comparativ cu doza de 90 mg, atât administrarea de etoricoxib 60 mg o dată pe zi, cât și cea de 90 mg o dată pe zi s-au dovedit mai eficace decât placebo. Doza de 90 mg a fost superioară dozei de 60 mg în ceea ce privește evaluarea globală a durerii de către pacient (scală analogă vizuală 0-100 mm), cu o îmbunătățire medie de -2,71 mm (IÎ 95%: -4,98 mm; -0,45 mm).

La pacienţii care prezentau pusee acute de artrită gutoasă, administrarea de etoricoxib 120 mg o dată

pe zi pe o perioadă de opt zile, a dus la ameliorarea durerilor articulare cu intensitate moderată până la extremă şi a inflamaţiei, comparativ cu administrarea de indometacin 50 mg de trei ori pe zi.

Ameliorarea durerii a fost observată la doar patru ore de la iniţierea tratamentului.

La pacienţii cu spondilită anchilozantă, administrarea de etoricoxib 90 mg o dată pe zi a determinat

ameliorări semnificative ale durerii de la nivelul coloanei vertebrale, inflamaţiei, rigidităţii şi funcţionalităţii. Beneficiul clinic al administrării de etoricoxib a fost observat deja din a doua zi de tratament şi s-a menţinut pe întreaga perioadă de tratament de 52 săptămâni. Într-un al doilea studiu care a evaluat doza de 60 mg comparativ cu doza de 90 mg, administrarea zilnică de etoricoxib 60 mg și 90 mg au demonstrat eficacitate similară comparativ cu administrarea de naproxen 1000 mg pe zi.

În rândul subiecților cu răspuns inadecvat la administrarea zilnică de 60 mg timp de 6 săptămâni,

creșterea dozei zilnice la 90 mg a îmbunătățit scorul de intensitate a durerii de la nivelul coloanei vertebrale (scală analogă vizuală 0-100 mm) comparativ cu continuarea administrării zilnice de 60 mg, cu o îmbunătățire medie de -2,70 mm (IÎ 95%: -4,88 mm; -0,52 mm).

Într-un studiu clinic care a evaluat durerile dentare apărute după intervenţii chirurgicale, etoricoxib

90 mg a fost administrat o dată pe zi timp de până la 3 zile. Într-un subgrup al pacienţilor cu durere iniţială moderată, etoricoxib 90 mg a demonstrat un efect analgezic similar cu cel al ibuprofenului 600 mg (16,11 versus 16,39; P=0,722), şi mai mare decât cel al combinaţiei paracetamol/codeină 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) şi placebo (6,84; P<0,001) măsurat ca ameliorarea totală a durerii după primele 6 ore (TOPAR6). Proporţia pacienţilor care au raportat utilizarea medicaţiei de urgenţă a fost de 40,8% pentru etoricoxib 90 mg în primele 24 de ore de la administrarea dozei, 25,5% pentru ibuprofen 600 mg în primele 6 ore de la administrarea dozei şi de 46,7% pentru combinaţia paracetamol/codeină 600 mg/60 mg în primele 6 ore de la administrarea dozei, comparativ cu 76,2% pentru placebo. În acest studiu, timpul mediu de debut al acţiunii (perceput ca ameliorarea durerii) pentru etoricoxib 90 mg a fost de 28 minute de la administrarea dozei.

Programul MEDAL a fost un program cu design prospectiv, de monitorizare a profilului de siguranţă

cardiovasculară (CV), cu date colectate din trei studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu comparator activ, studiile clinice MEDAL, EDGE II şi EDGE.

Studiul clinic MEDAL a fost un studiu cu criteriul final de evaluare bazat pe evenimentele CV,

efectuat la 17804 pacienţi cu BA şi 5700 pacienţi cu PR trataţi cu etoricoxib 60 mg (BA) sau 90 mg (BA sau PR) sau cu diclofenac 150 mg zilnic, pe o perioadă medie de 20,3 luni (maximum 42,3 luni, mediana 21,3 luni). În acest studiu clinic au fost înregistrate doar evenimentele adverse grave şi întreruperile tratamentului datorate oricărui eveniment advers.

Studiile clinice EDGE şi EDGE II au comparat tolerabilitatea gastro-intestinală a etoricoxibului

comparativ cu cea a diclofenacului. Studiul clinic EDGE a inclus 7111 pacienţi cu BA, trataţi cu o doză de 90 mg etoricoxib zilnic (de 1,5 ori doza recomandată în BA) sau diclofenac 150 mg zilnic pe o perioadă medie de 9,1 luni (maximum 16,6 luni, mediana 11,4 luni). Studiul clinic EDGE II a inclus 4086 pacienţi cu PR trataţi cu etoricoxib 90 mg zilnic sau diclofenac 150 mg zilnic pe o perioadă medie de 19,2 luni (maximum 33,1 luni, mediana 24 luni).

În Programul MEDAL de colectare a datelor au fost trataţi 34701 pacienţi cu BA sau PR pe o durată

medie de 17,9 luni (maximum 42,3 luni, mediana 16,3 luni), aproximativ 12800 pacienţi urmând tratament mai mult de 24 luni. Pacienţii înrolaţi în program au avut la momentul includerii o gamă largă de factori de risc cardiovasculari şi gastro-intestinali. Au fost excluşi pacienţii cu un istoric recent de infarct miocardic, grefare bypass de arteră coronariană sau intervenţie coronariană percutanată în timpul celor 6 luni precedând înrolarea. În studii a fost permisă utilizarea medicamentelor gastroprotectoare şi a dozelor mici de acid acetil salicilic.

Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte

frecvenţa evenimentelor cardiovasculare de tip trombotic. Evenimentele adverse cardio-renale au fost observate mai frecvent cu etoricoxib decât cu diclofenac, iar acest efect a fost dependent de doză (vezi mai jos rezultate specifice). Evenimentele adverse gastro-intestinale şi hepatice au fost observate semnificativ mai frecvent cu diclofenac decât cu etoricoxib. Incidenţa reacţiilor adverse în EDGE şi EDGE II şi a reacţiilor adverse considerate grave sau având ca rezultat întreruperea tratamentului în

studiul clinic MEDAL a fost mai mare cu etoricoxib decât cu diclofenac.

Frecvenţa evenimentelor adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate (constând în

evenimente cardiace, cerebrovasculare şi vasculare periferice) a fost comparabilă între etoricoxib şi diclofenac, iar datele sunt sumarizate în tabelul de mai jos. În toate subgrupurile analizate, incluzând toate categoriile de pacienţi din intervalul de risc cardiovascular iniţial, nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă statistic între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte frecvenţa evenimentelor de tip trombotic. Analizate separat, riscurile relative pentru evenimentele adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate au fost similare cu etoricoxib 60 mg sau 90 mg comparativ cu diclofenac 150 mg.

Tabelul 2: Ratele evenimentelor CV de tip trombotic confirmate (Programul MEDAL

de colectare a datelor) Etoricoxib Diclofenac Comparaţie între

(N=16819) (N=16483) tratamente 25836 ani-pacient 24766 ani-pacient Ratㆠ(IΠ95%) Ratㆠ(IΠ95%) Risc relativ

(IÎ 95%) Evenimente adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate

Per-protocol 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11)

Intenţie de 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,93; 1,19)

tratament Evenimente cardiace confirmate

Per-protocol 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10)

Intenţie de 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17)

tratament Evenimente cerebrovasculare confirmate

Per-protocol 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46)

Intenţie de 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44)

tratament Evenimente vasculare periferice confirmate

Per-protocol 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35)

Intenţie de 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44)

tratament †Evenimente la 100 ani-pacient; IÎ=interval de încredere N=număr total de pacienţi incluşi în populaţia per-protocol

Per-protocol: toate evenimentele apărute la medicaţia din studiu sau timp de 14 zile de la

întreruperea tratamentului (au fost excluşi: pacienţii care au utilizat <75% din medicaţia din studiu sau au utilizat AINS din afara studiului >10% din timp).

Intenţie de tratament: toate evenimentele confirmate până la terminarea studiului clinic (au

fost incluşi pacienţii potenţial expuşi la intervenţii din afara studiului, după întreruperea medicaţiei din studiu). Numărul total de pacienţi randomizaţi, n=17412 cu etoricoxib şi 17289 cu diclofenac.

Mortalitatea CV, ca şi mortalitatea generală, a fost similară între grupurile de tratament cu etoricoxib

şi diclofenac.

Aproximativ 50% dintre pacienţii înrolaţi în studiul clinic MEDAL au avut antecedente de

hipertensiune arterială la includerea în studiu. În studiul clinic, incidenţa întreruperilor de tratament datorate reacţiilor adverse legate de hipertensiunea arterială a fost semnificativ statistic mai mare pentru etoricoxib decât pentru diclofenac. Incidenţa reacţiilor adverse de tip insuficienţă cardiacă congestivă (întreruperi ale tratamentului şi evenimente grave) a avut rate similare pentru etoricoxib 60 mg comparativ cu diclofenac 150 mg, dar a fost mai mare pentru etoricoxib 90 mg comparativ cu diclofenac 150 mg (semnificativ statistic pentru etoricoxib 90 mg comparativ cu diclofenac 150 mg în grupul BA al studiului clinic MEDAL). Incidenţa evenimentelor adverse de tip insuficienţă cardiacă congestivă confirmată (evenimente care au fost grave şi au determinat spitalizare sau o vizită la un departament de urgenţă) a fost nesemnificativ mai mare cu etoricoxib decât cu diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de doză. Incidenţa întreruperilor de tratament datorate evenimentelor adverse legate de apariţia edemelor a fost mai mare pentru etoricoxib decât pentru diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de doză (semnificativ statistic pentru etoricoxib 90 mg, dar nu pentru etoricoxib 60 mg).

Rezultatele la nivel cardio-renal pentru EDGE şi EDGE II au fost concordante cu cele descrise pentru

studiul clinic MEDAL.

În cadrul studiilor clinice individuale ale Programului MEDAL, pentru etoricoxib (60 mg sau 90 mg),

incidenţa absolută a întreruperilor tratamentului în oricare grup de tratament a fost de până la 2,6% pentru hipertensiune arterială, până la 1,9% pentru edeme şi până la 1,1% pentru insuficienţă cardiacă congestivă, cu rate mai mari ale întreruperilor de tratament observate cu etoricoxib 90 mg decât cu etoricoxib 60 mg.

O rată semnificativ mai mică a întreruperilor de tratament pentru orice eveniment advers clinic GI (de

exemplu dispepsie, durere abdominală, ulcer) a fost observată cu etoricoxib comparativ cu diclofenac în cadrul fiecăruia dintre cele trei studii clinice componente ale Programului MEDAL. Ratele întreruperilor tratamentului datorită evenimentelor adverse clinice GI, la o sută ani-pacient, pe întreaga perioadă a studiului clinic, au fost următoarele: 3,23 pentru etoricoxib şi 4,96 pentru diclofenac în studiul clinic MEDAL; 9,12 cu etoricoxib şi 12,28 cu diclofenac în studiul clinic EDGE; şi 3,71 cu etoricoxib şi 4,81 cu diclofenac în studiul clinic EDGE II.

Evenimentele totale la nivelul tractului GI superior au fost definite ca perforaţii, ulceraţii şi sângerări.

Subgrupul evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior considerate complicate a inclus

perforaţii, obstrucţii şi sângerări complicate; subgrupul evenimentelor la nivelul tractului GI superior considerate necomplicate a inclus sângerări necomplicate şi ulceraţii necomplicate. O rată semnificativ mai mică a evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior a fost observată cu etoricoxib comparativ cu diclofenac. Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte rata evenimentelor complicate. Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac pentru subgrupul evenimentelor hemoragice la nivelul tractului GI superior (combinat, complicate şi necomplicate). Beneficiul la nivelul tractului GI superior pentru etoricoxib comparativ cu diclofenac nu a fost semnificativ statistic la pacienţii ce utilizau concomitent acid acetilsalicilic în doză mică (aproximativ 33% dintre pacienţi).

Ratele la o sută ani-pacient pentru evenimentele clinice la nivelul tractului GI superior confirmate,

complicate şi necomplicate (perforaţii, ulceraţii şi sângerări) au fost 0,67 (IÎ 95% 0,57, 0,77) cu etoricoxib şi 0,97 (IÎ 95% 0,85, 1,10) cu diclofenac, cu un risc relativ de 0,69 (IÎ 95% 0,57, 0,83).

A fost evaluată rata pentru evenimentele la nivelul tractului GI superior confirmate la pacienţi

vârstnici, iar cea mai mare reducere a fost observată la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani (1,35 [IÎ 95% 0,94, 1,87] comparativ cu 2,78 [IÎ 95% 2,14, 3,56] evenimente la o sută ani-pacient pentru etoricoxib şi, respectiv, diclofenac).

Ratele evenimentelor clinice la nivelul tractului GI inferior confirmate (perforaţie intestinală mică sau

mare, obstrucţie sau hemoragie) nu au fost semnificativ diferite între etoricoxib şi diclofenac.

Comparativ cu diclofenacul, etoricoxibul s-a asociat cu o rată semnificativ statistic mai mică a

întreruperilor tratamentului datorită reacţiilor adverse la nivel hepatic. În Programul MEDAL de colectare a datelor 0,3% dintre pacienţii cu etoricoxib şi 2,7 % dintre pacienţii cu diclofenac au întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse la nivel hepatic. Rata la o sută ani-pacient a fost 0,22 pentru etoricoxib şi 1,84 pentru diclofenac (valoarea p a fost <0,001 pentru etoricoxib comparativ cu diclofenac). Cu toate acestea, cele mai multe reacţii adverse hepatice din cadrul Programului MEDAL nu au fost grave.

În studii clinice, excluzând studiile clinice ale Programului MEDAL, aproximativ 3100 pacienţi au

fost trataţi cu etoricoxib ≥ 60 mg zilnic timp de 12 săptămâni sau mai mult. Nu s-a observat nicio diferenţă sesizabilă în ceea ce priveşte rata evenimentelor grave cardiovasculare de tip trombotic confirmate între pacienţii la care s-a administrat etoricoxib ≥ 60 mg, placebo, sau AINS, exclusiv naproxen. Cu toate acestea, rata acestor evenimente a fost mai mare la pacienţii trataţi cu etoricoxib comparativ cu cei trataţi cu naproxen 500 mg de două ori pe zi. Diferenţa de activitate antiplachetară între unii AINS inhibitori de COX-1 şi inhibitorii selectivi de COX-2 poate fi semnificativă clinic la pacienţii cu risc de evenimente tromboembolice. Inhibitorii selectivi de COX-2 reduc formarea sistemică de prostaciclină (ca urmare, posibil şi cea endotelială) fără afectarea tromboxanului plachetar. Nu a fost stabilită relevanţa clinică a acestor observaţii.

În două studii de evaluare endoscopică, dublu orb, cu durata de 12 săptămâni, incidenţa cumulată a

ulceraţiilor gastroduodenale a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu etoricoxib 120 mg o dată pe zi decât la pacienţii trataţi fie cu naproxen 500 mg de două ori pe zi, fie cu ibuprofen 800 mg de trei ori pe zi. În comparaţie cu placebo, etoricoxib a prezentat o incidenţă mai mare a ulceraţiilor.

Un studiu randomizat, dublu orb, cu control placebo, cu grupuri paralele a urmărit efectele a 15 zile de

tratament cu etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg de două ori pe zi), naproxen (500 mg de două ori pe zi) şi placebo în ceea ce priveşte excreţia urinară de sodiu, tensiunea arterială şi alţi parametri ai funcţiei renale la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 60 şi 85 ani, urmând o dietă cu 200 mEq sodiu pe zi. Etoricoxib, celecoxib şi naproxen au avut efecte similare privind excreţia urinară de sodiu pe durata celor 2 săptămâni de tratament. Toate substanţele active comparate au arătat o creştere relativă faţă de placebo în ceea ce priveşte tensiunea arterială sistolică; cu toate acestea, la compararea cu celecoxib şi naproxen, etoricoxib s-a asociat cu o creştere semnificativă statistic a acesteia în ziua a 14-a (modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale tensiunii arteriale sistolice: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).

După administrare orală etoricoxibul este bine absorbit. Biodisponibilitatea absolută este de

aproximativ 100%. După administrarea unei doze de 120 mg o dată pe zi, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă (media geometrică a Cmax=3,6 µg/ml) a fost realizată după aproximativ 1 oră (Tmax), după administrarea la adulţi în condiţii de repaus alimentar. Media geometrică a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-24ore) a fost de 37,8 µg*ore/ml. Farmacocinetica etoricoxibului este liniară pentru tot intervalul dozelor clinice.

Administrarea împreună cu alimente (un prânz bogat în lipide) a unei doze de 120 mg nu a avut efect

asupra proporţiei absorbţiei etoricoxibului. Viteza absorbţiei a fost afectată, ducând la scăderea cu 36% a Cmax şi la creşterea cu 2 ore a Tmax. Aceste date nu sunt considerate semnificative clinic. În studiile clinice, etoricoxibul a fost administrat indiferent de momentul alimentaţiei.

La om, etoricoxib, în concentraţii de la 0,05 la 5 µg/ml, se leagă în proporţie de aproximativ 92% de

proteinele plasmatice. La starea de echilibru volumul aparent de distribuţie la om (Vdss) a fost de aproximativ 120 l.

La şobolan şi iepure etoricoxibul traversează bariera feto-placentară, iar la şobolan traversează şi

bariera hematoencefalică.

Etoricoxibul se metabolizează în proporţie mare, <1% dintr-o doză regăsindu-se în urină sub formă

netransformată. Calea metabolică principală pentru formarea 6’-hidroximetil derivatului este catalizată de enzimele CYP. In vivo, la metabolizarea etoricoxibului pare să participe CYP3A4. Studiile in vitro demonstrează că CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 şi CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea metabolică principală, dar rolul lor cantitativ nu a fost studiat in vivo.

La om au fost identificaţi cinci metaboliţi. Metabolitul principal este acidul 6’-carboxilic derivat al

etoricoxibului, format din oxidarea ulterioară a derivatului 6’-hidroximetilic. Aceşti metaboliţi principali fie nu prezintă activitate cuantificabilă, fie sunt inhibitori slabi ai COX-2. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu inhibă COX-1.

Consecutiv administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi a unei doze unice de etoricoxib de 25 mg

marcată radioactiv, 70% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 20% în materiile fecale, preponderent sub formă de metaboliţi. Mai puţin de 2% a fost regăsită sub formă de medicament nemodificat.

Eliminarea etoricoxibului se face aproape exclusiv prin metabolizare, urmată de excreţie renală.

Concentraţiile la starea de echilibru ale etoricoxibului sunt atinse în şapte zile de administrare o dată

pe zi a 120 mg, cu o rată de acumulare de aproximativ 2, corespunzător unui timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 22 ore. Clearance-ul plasmatic după o doză de 25 mg administrată intravenos este de aproximativ 50 ml/minut.

Pacienţi vârstnici: Farmacocinetica la vârstnici (65 ani sau peste) este similară celei de la tineri.

Sex: Farmacocinetica etoricoxibului este similară la femei şi bărbaţi.

Disfuncţie hepatică: Pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) la care s-a

administrat etoricoxib 60 mg o dată pe zi au prezentat o ASC medie cu aproximativ 16% mai mare în comparaţie cu subiecţii sănătoşi la care s-a administrat acelaşi tratament. Pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) la care s-a administrat etoricoxib 60 mg la interval de 2 zile au prezentat o ASC medie similară cu subiecţii sănătoşi la care s-a administrat etoricoxib 60 mg o dată pe zi; administrarea etoricoxibului 30 mg o dată pe zi nu a fost studiată la acest grup de pacienţi. Nu sunt disponibile date clinice sau farmacocinetice referitoare la pacienţi cu disfuncţie hepatică severă (scor Child-Pugh ≥ 10) (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Disfuncţie renală: Farmacocinetica unei doze unice de etoricoxib de 120 mg la pacienţi cu insuficienţă

renală medie până la severă şi la pacienţi cu boală renală terminală hemodializaţi nu a fost semnificativ diferită faţă de cea a subiecţilor sănătoşi. Hemodializa are o contribuţie neglijabilă la eliminare (clearance-ul în cazul dializei de aproximativ 50 ml/minut) (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi: La copii (<12 ani) nu a fost studiată farmacocinetica etoricoxibului.

Într-un studiu de farmacocinetică (n=16) la adolescenţi (cu vârste între 12 şi 17 ani) farmacocinetica la

cei cu greutate corporală între 40 şi 60 kg la care s-a administrat etoricoxib 60 mg o dată pe zi şi la cei >60 kg la care s-a administrat etoricoxib 90 mg o dată pe zi a fost similară cu cea de la adulţi cărora li s-a administrat etoricoxib 90 mg o dată pe zi. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării etoricoxibului la copii (vezi pct. 4.2).

În studiile preclinice etoricoxib nu a dovedit potenţial genotoxic. La şoarece, etoricoxib nu a fost

carcinogen. La şobolan au apărut adenoame foliculare hepatocelulare şi tiroidiene la doze de peste 2 ori mai mari decât doza zilnică la om [90 mg], pe baza expunerii sistemice la doza zilnică timp de aproximativ doi ani. Adenoamele cu celule foliculare hepatocelulare şi tiroidiene observate la şobolan sunt considerate a fi consecinţa unui mecanism specific şobolanului legat de inducţia enzimelor hepatice CYP. La om, nu s-a demonstrat că etoricoxib ar duce la inducţia enzimei hepatice CYP3A.

La şobolan, toxicitatea gastro-intestinală a etoricoxibului a crescut cu doza şi timpul de expunere. În

studiul de toxicitate cu durata de 14 săptămâni, etoricoxib a determinat ulcere gastro-intestinale la expuneri mai mari decât cele observate la om la doze terapeutice. În săptămânile 53 şi 106 ale studiului de toxicitate, ulcerele gastro-intestinale au fost, de asemenea, observate la expuneri comparabile cu cele observate la om la doze terapeutice. La câine s-a observat apariţia unor modificări renale şi gastro-intestinale la expuneri mari.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan la care s-a administrat o

doză de 15 mg/kg şi zi (aceasta reprezentând aproximativ de 1,5 ori doza zilnică la om [90 mg] pe baza expunerii sistemice) au demonstrat că etoricoxib nu este teratogen. La iepure a fost observată o creştere dependentă de tratament a incidenţei malformaţiilor cardiovasculare, la niveluri de expunere sub cele atinse în clinică la doza zilnică umană (90 mg). Cu toate acestea, nu a fost observată nicio malformaţie fetală externă sau a scheletului legată de tratament. La şobolan şi iepure s-a observat o creştere dependentă de doză a pierderilor post-nidare la expuneri mai mari sau egale cu 1,5 ori expunerea la om (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Etoricoxibul se excretă în laptele femelelor de şobolan în concentraţii de aproximativ două ori mai

mari decât cele plasmatice. S-a observat o scădere a greutăţii puilor consecutiv expunerii acestora la lapte de la femele la care s-a administrat etoricoxib în timpul alăptării.

Hidrogenofosfat de calciu

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Dioxid de titan (E 171)

Triacetină

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere din oPA-Al-PVC/Al

Blistere din Al/Al în cutii a câte 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 84, 98 sau 100 de comprimate sau

ambalaje multiple conținând 98 (2 cutii a câte 49) comprimate.

Blistere din Al/Al (doze unitare) în cutii a câte 5, 50 sau 100 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia

11230/2018/01-17 11231/2018/01-17 11232/2018/01-17 11233/2018/01-17

Data primei autorizări: Decembrie 2018

Octombrie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.