Rezumatul profilului de siguranțăÎn patru studii de fază 3a, 2650 de pacienți adulți au fost expuși la Wegovy. Durata studiilor a fost de 68 de săptămâni. Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost tulburările gastrointestinale, inclusiv greața, diareea, constipația și vărsăturile.
Lista tabelară a reacțiilor adverseÎn tabelul 3 sunt prezentate reacțiile adverse identificate în studiile clinice de fază 3a la adulți.
Frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe un grup de studii de fază 3a.
Reacțiile adverse asociate cu Wegovy sunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea de aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 până la <1/100); rare (≥1/10000 până la <1/1000); foarte rare (<1/10000).
Tabelul 3 Reacții adverse din studiile controlate de fază 3 la adulți
Baza de date
MedDRA Mai puțin pe aparate, Foarte frecvente Frecvente frecvente Rare
sisteme și organe Tulburări ale Reacție sistemului imunitar anafilactică
Tulburări Hipoglicemie la metabolice și de pacienții cu diabet nutriție zaharat de tip 2a
Tulburări ale Cefaleeb Amețelib sistemului nervos
Tulburări oculare Retinopatie
diabetică la pacienții cu diabet zaharat de tip 2a Tulburări cardiace Hipotensiune arterială
Hipotensiune arterială ortostaticăCreșterea frecvenței cardiacea,c
Tulburări gastro- Vărsăturia,b Gastrităb,c Pancreatită intestinale Diareea,b Boală de reflux acută a
Constipațiea,b gastroesofagianb Evacuare
Greațăa,b Dispepsieb gastrică
Durere Eructațieb întârziată abdominalăb,c Flatulențăb
Distensie abdominalăb
Tulburări Litiază biliarăa hepatobiliare
Afecțiuni cutanate Căderea păruluia Angioedem și ale țesutului subcutanat
Tulburări generale Obosealăb,c Reacții adverse la și la nivelul locului nivelul locului de de administrare injectarec
Investigații Valori crescute diagnostice ale amilazemieic
Valori crescute ale lipazemieic
a) vezi descrierea reacțiilor adverse selectate mai jos b) observate mai ales în perioada de creștere a dozei c) Termeni grupați preferați Descrierea reacțiilor adverse selectate
Reacții adverse gastrointestinalePe parcursul a 68 de săptămâni, greața a apărut la 43,9% dintre pacienții tratați cu semaglutidă (16,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo), diareea la 29,7% (15,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo) și vărsăturile la 24,5% (6,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo).
Majoritatea acestor evenimente au avut severitate ușoară sau moderată și au fost de durată scurtă.
Constipația a apărut la 24,2% dintre pacienții tratați cu semaglutidă (11,1% dintre pacienții cărora li s-
a administrat placebo) și a fost de severitate ușoară până la moderată și de durată mai lungă. La pacienții tratați cu semaglutidă, durata medie a grețurilor a fost de 8 zile, a vărsăturilor de 2 zile, a diareei de 3 zile și a constipației de 47 de zile.
Pacienții cu insuficiență renală moderată (RFGe ≥30 ml/minut/1,73 m2) pot prezenta mai multe reacţii adverse gastrointestinale atunci când sunt tratați cu semaglutidă.
Evenimentele gastrointestinale au dus la întreruperea permanentă a tratamentului la 4,3% dintre pacienți.
Pancreatită acutăFrecvența pancreatitei acute confirmate prin adjudecare, raportată în cadrul studiilor clinice de fază 3a,
a fost de 0,2% pentru pacienții tratați cu semaglutidă și respectiv <0,1% pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo.
Boală biliară acută/Litiază biliarăLitiază biliară a fost raportată la 1,6% și a condus la colecistită la 0,6% dintre pacienții tratați cu semaglutidă. Litiază biliară și colecistita au fost raportate la 1,1% și respectiv 0,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.
Căderea păruluiCăderea părului a fost raportată la 2,5% dintre pacienții tratați cu semaglutidă și la 1,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Evenimentele au fost,în principal, de severitate ușoară și majoritatea pacienților s-au recuperat în timpul tratamentului continuu. Căderea părului a fost raportată cel mai frecvent la pacienții cu o scădere mai mare în greutate (≥20%).
Creșterea frecvenței cardiaceÎn studiile de fază 3a, a fost observată la pacienții tratați cu semaglutidă, o creștere medie de 3 bătăi pe minut (bpm) de la o valoare de bază de 72 bpm. Procentele de subiecți cu o creștere maximă de la valoarea de bază ≥10 bpm, în orice moment în timpul perioadei de tratament, au fost de 67,0% în grupul tratați cu semaglutidă, comparativ cu 50,1% în grupul cărora li s-a administrat placebo.
ImunogenitateÎn concordanță cu proprietățile potențial imunogene ale medicamentelor care conțin proteine sau peptide, pacienții pot dezvolta anticorpi ca urmare a tratamentului cu semaglutidă. Procentul de pacienți testați pozitiv pentru anticorpi anti-semaglutidă, în orice moment după momentul inițial, a fost redus (2,9%) și, la sfârșitul studiului, niciun pacient nu a prezentat anticorpi neutralizanți anti- semaglutidă sau anticorpi anti-semaglutidă cu efect neutralizant asupra GLP-1 endogen. În timpul tratamentului, concentrațiile crescute de semaglutidă ar putea reduce sensibilitatea tesului, prin urmare, nu poate fi exclus riscul de rezultate fals negative. Cu toate acestea, la subiecții testați pozitiv pentru anticorpi în timpul tratamentului și după tratament, prezența anticorpilor a fost tranzitorie și nu a avut niciun impact aparent asupra eficacității și siguranței.
Hipoglicemie la pacienții cu diabet zaharat de tip 2În studiul STEP 2, a fost observată o hipoglicemie semnificativă din punct de vedere clinic la 6,2% (0,1 evenimente/pacient și an) dintre subiecții tratați cu semaglutidă, comparativ cu 2,5% (0,03 evenimente/pacient și an) dintre subiecții cărora li s-a administrat placebo. Apariția hipoglicemiei la subiecții tratați cu semaglutidă a fost observat atât în cazul administrării semaglutidei în asociere cu o sulfoniluree cât și în lipsa asocierii cu aceasta. Un episod (0,2% dintre subiecți, 0,002 evenimente/pacient și an) a fost raportat ca fiind sever la un subiect care nu a fost tratat concomitent cu o sulfoniluree. Riscul de hipoglicemie a crescut atunci când semaglutida a fost administrată în asociere cu o sulfoniluree.
Retinopatie diabetică la pacienții cu diabet zaharat de tip 2Un studiu clinic cu durata de 2 ani a investigat semaglutida 0,5 mg și semaglutida 1 mg comparativ cu placebo, la 3297 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, cu risc cardiovascular crescut, cu un istoric îndelungat de diabet și cu valori ale glicemiei slab controlate. În acest studiu, au apărut evenimente considerate a fi complicații ale retinopatiei diabetice la mai mulți pacienți tratați cu semaglutidă (3,0%) comparativ cu placebo (1,8%). Acest lucru a fost observat la pacienții cu retinopatie diabetică cunoscută, tratați cu insulină. Diferența de tratament a apărut devreme și a persistat pe tot parcursul studiului. În studiul STEP 2, tulburările retiniene au fost raportate de 6,9% dintre pacienții tratați cu Wegovy, 6,2% dintre pacienții tratați cu semaglutidă 1 mg și 4,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea evenimentelor au fost raportate ca retinopatie diabetică (4,0%, 2,7% și, respectiv, 2,7%) și retinopatie neproliferativă (0,7%, 0% și, respectiv, 0%).
Copii și adolescențiÎntr-un studiu clinic efectuat la adolescenți cu vârsta de 12 ani până la 18 ani, cu obezitate sau suprapoderali cu cel puțin o comorbiditate legată de greutate, 133 de pacienți au fost expuși la tratamentul cu Wegovy. Durata studiului clinic a fost de 68 de săptămâni.
În general, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la adolescenți au fost comparabile cu cele observate la populația adultă. Litiaza biliară a fost raportată la 3,8% dintre pacienții tratați cu Wegovy și la 0% dintre pacienții tratați cu placebo.
Nu s-au constatat efecte asupra creșterii sau dezvoltării pubertare după 68 de săptămâni de expunere la tratament.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabetul zaharat, analogi ai peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1), codul ATC: A10BJ06 Mecanism de acțiune
Semaglutida este un analog GLP-1, cu structură identică în proporție de 94% cu GLP-1 uman.
Semaglutida acționează ca agonist al receptorului GLP-1 ce se leagă selectiv și activează receptorul
GLP-1, ținta pentru GLP-1 nativ.
GLP-1 este un regulator fiziologic al apetitului și al aportului de calorii, fiind prezent în mai multe zone ale creierului implicat în reglarea apetitului.
Studiile la animale arată că semaglutida acționează în creier prin intermediul receptorului GLP-1.
Semaglutida are efecte directe asupra zonelor din creier implicate în reglarea homeostatică a aportului
alimentar în hipotalamus și trunchiul cerebral. Semaglutida poate afecta sistemul de recompensă hedonic prin efecte directe și indirecte în zonele cerebrale precum septul, talamusul și amigdala.
Studiile clinice arată că semaglutida reduce aportul de energie, crește senzațiile de sațietate, plinătate și control al alimentației, reduce senzațiile de foame și frecvența și intensitatea poftelor. În plus, semaglutida scade preferința pentru alimentele bogate în grăsimi.
Semaglutida orchestrează contribuțiile homeostatice și hedonice cu funcție executivă pentru reglarea aportului caloric, a apetitului, a recompensei și alegerii alimentelor.
În plus, în studiile clinice s-a demonstrat că semaglutida reduce glicemia într-un mod dependent de concentrația plasmatică de glucoză prin stimularea secreției de insulină și prin reducerea secreției de glucagon, atunci când glicemia are valori mari. Mecanismul de scădere a glicemiei implică, de asemena, o ușoară încetinire a evacuării gastrice în faza postprandială precoce. În caz de hipoglicemie, semaglutida reduce secreția de insulină și nu inhibă secreția de glucagon.
Receptorii GLP-1 sunt exprimați, de asemenea, la nivelul cordului, sistemului vascular, sistemului imunitar și rinichilor. Semaglutida are un efect benefic asupra concentrațiilor plasmatice ale lipidelor, a scăzut tensiunea arterială sistolică și a redus inflamația în studiile clinice. În plus, studiile la animale au arătat că semaglutida a atenuat dezvoltarea aterosclerozei și a avut o acțiune antiinflamatoare în sistemul cardiovascular.
Efecte farmacodinamiceApetitul, aportul de energie și alegerea alimentelorSemaglutida scade pofta de mâncare prin creșterea senzațiilor de plinătate și sațietate, reducând în același timp foamea și consumul potențial de alimente. Într-un studiu clinic de fază 1, aportul de energie în timpul unei mese ad libitum a fost cu 35% mai scăzut cu semaglutidă comparativ cu placebo, după 20 de săptămâni de administrare. Această scădere a fost susținută de un control îmbunătățit al alimentației, o poftă mai mică pentru alimente și o preferință relativ scăzută pentru alimentele bogate în grăsimi. Pofta de mâncare a fost evaluată și in cadrul studiului clinic STEP 5 utilizând Chestionarul de Control al Alimentației (CoEQ - Control of Eating Questionnaire). În săptămâna 104, diferența de tratament estimată atât pentru controlul poftelor, cât și pentru pofta de alimente sărate, a favorizat semnificativ semaglutida, în schimb, nu s-a observat niciun efect clar al semaglutidei asupra poftei de alimente dulci.
Repausul alimentar și lipidele postprandialeSemaglutida 1mg, comparativ cu placebo, a redus concentrațiile de trigliceride și lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) după repaus alimentar cu 12% și, respectiv, 21%. Răspunsul postprandial al trigliceridelor și VLDL la un aport alimentar cu conținut crescut de grăsimi a fost redus cu > 40%.
Eficacitate și siguranță clinicăEficacitatea și siguranța semaglutidei pentru gestionarea greutății corporale în combinație cu un aport redus de calorii și o activitate fizică crescută au fost evaluate în patru studii clinice, cu o durată de 68 de săptămâni, dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, de fază 3a (STEP 1-4). În total, au fost incluși în studiile clinice 4684 de pacienți adulți (2652 randomizați pentru tratamentul cu semaglutidă). În plus, eficacitatea și siguranța pe doi ani a semaglutidei comparativ cu placebo au fost evaluate într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, de fază 3b (STEP 5), care a inclus 304 pacienți (152 pacienți sub tratament cu semaglutidă).
Tratamentul cu semaglutidă a demonstrat o scădere în greutate susținută, superioară statistic și semnificativă clinic, comparativ cu placebo, la pacienții cu obezitate (IMC ≥30 kg/m2) sau supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m2 până la <30 kg/m2) și cel puțin o comorbiditate legată de greutate. În plus, în cadrul studiilor, o proporție mai mare de pacienți au obținut o scădere în greutate ≥5%, ≥10%, ≥15% și ≥20% cu semaglutidă comparativ cu placebo. Reducerea greutății corporale a avut loc indiferent de prezența simptomelor gastrointestinale, cum ar fi greața, vărsăturile sau diareea.
Tratamentul cu semaglutidă a demonstrat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative statistic ale circumferinței taliei, tensiunii arteriale sistolice și a funcției fizice comparativ cu placebo. În plus, semaglutida 2,4 mg a avut un efect benefic general asupra lipidelor plasmatice comparativ cu placebo.
Eficacitatea a fost demonstrată indiferent de vârstă, sex, rasă, etnie, greutate corporală la momentul inițial, IMC, prezența diabetului zaharat de tip 2 și nivelul funcției renale. În cadrul tuturor subgrupurilor au existat variații ale eficacității. S-a observat o scădere relativ mai mare în greutate la femei și la pacienții fără diabet zaharat de tip 2, precum și la pacienții cu o greutate corporală mai scăzută față de cei cu o greutate corporală mai crescută la momentul inițial.
Studiul clinic STEP-1: Gestionarea greutății corporaleÎntr-un studiu dublu-orb, cu durata de 68 de săptămâni, 1961 de pacienți cu obezitate (IMC ≥30 kg/m2) sau supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m2 până la <30 kg/m2) și cel puțin o comorbiditate legată de greutate, au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă sau placebo. Toți pacienții au avut o dietă cu conținut redus de calorii și o activitate fizică crescută pe parcursul studiului.
Scăderea în greutate a avut loc timpuriu și a continuat pe toată durata studiului. La sfârșitul tratamentului (săptămâna 68), scăderea în greutate a fost superioară și semnificativă din punct de vedere clinic comparativ cu placebo (vezi Tabelul 4 și Figura 1). În plus, o proporție mai mare de pacienți au obținut o scădere în greutate ≥5%, ≥10%, ≥15% și ≥20% cu semaglutidă comparativ cu placebo (vezi Tabelul 4). Dintre pacienții cu prediabet la momentul inițial, o proporție mai mare de pacienți aveau un status normoglicemic la sfârșitul tratamentului cu semaglutidă comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (84,1% față de 47,8%).
Tabelul 4 STEP 1: Rezultate în săptămâna 68
Wegovy Placebo
Set complet de analiză (N) 1306 655
Greutate corporalăValoare inițială (kg) 105,4 105,2
Modificare (%) față de valoarea inițială1,2 -14,9 -2,4
Diferență (%) față de placebo1 [IÎ 95%] -12,4 [-13,4; -11,5]* -
Modificare (kg) față de valoarea inițială -15,3 -2,6
Diferență (kg) față de placebo1 [IÎ 95%] -12,7 [-13,7; -11,7] -
Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥5%3 83,5* 31,1
Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥10%3 66,1* 12,0
Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥15%3 47,9* 4,8
Circumferința taliei (cm)
Valoare inițială 114,6 114,8
Modificare față de valoarea inițială1 -13,5 -4,1
Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -9,4 [-10,3; -8,5]* -
Tensiune arterială sistolică (mmHg)
Valoare inițială 126 127
Modificare față de valoarea inițială1 -6,2 -1,1
Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -5,1 [-6,3; -3,9]* -
* p<0,0001 (neajustat bilateral) pentru superioritate. 1 Estimată utilizând un model ANCOVA care presupune imputarea multiplă pe baza tuturor datelor, indiferent de întreruperea tratamentului randomizat, inițierea altor medicamente anti-obezitate sau efectuarea unei intervenții chirurgicale bariatrice. 2 În timpul studiului, tratamentul randomizat a fost întrerupt permanent de 17,1% și 22,4% dintre pacienții randomizați la semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo. Presupunând că toți pacienții randomizați au rămas sub tratament și nu li s-au administrat tratamente anti-obezitate suplimentare, modificările greutății corporale de la randomizare până în săptămâna 68 estimate pe baza unui Model Mixt pentru Măsurători Repetate, incluzând toate observațiile până la prima întrerupere a tratamentului, au fost de -16,9% și -2,4% pentru semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo. 3 Estimat din modelul de regresie binară bazat pe aceeași procedură de imputare ca în cadrul analizei primare.
- 2,4 -2,8
- 14,9 -15,6 (IM) SăptWămeeâknsi
WWeeggoovvyy PPlalacceebboo ImMpuutlatirpel em iumltpipultăa t(iIoMn )( MI)
Valori observate pentru pacienții care au efectuat fiecare vizită programată și estimări cu imputări multiple (IM) din retragerile recuperate Figura 1 STEP 1: Modificarea medie a greutății corporale (%) de la momentul inițial până în săptămâna 68
În continuarea studiului de 68 de săptămâni, a fost efectuat un studiu de extensie, cu durata de 52 de săptămâni, în care nu s-a administrat tratament, în care au fost incluși 327 pacienți, care au încheiat perioada principală de studiu pe tratament cu semaglutidă cu doză de întreținere sau cărora li s-a administrat placebo. În perioada în care nu s-a administrat tratament, de la săptămâna 68 până la săptămâna 120, greutatea corporală medie a crescut în ambele grupuri de tratament. Cu toate acestea, pentru pacienții care au fost tratați cu semaglutidă pe parcursul perioadei principale de studiu, greutatea corporală a acestora s-a menținut la 5,6% sub valoarea inițială, comparativ cu 0,1% pentru grupul la care s-a administrat placebo.
Studiul clinic STEP 2: Gestionarea greutății corporale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2Într-un studiu dublu-orb cu durata de 68 de săptămâni, 1210 de pacienți cu supraponderalitate sau obezitate (IMC ≥27 kg/m2) și diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați fie pentru administrarea de semaglutidă 2,4 mg, fie pentru administrarea de semaglutidă 1 mg o dată pe săptămână sau placebo. Pacienții incluși în studiu aveau diabet insuficient controlat (HbA1c 7-10%) și au fost tratați: fie doar cu dietă și exerciții fizice, fie cu 1-3 medicamente antidiabetice administrate pe cale orală. Toți pacienții au avut o dietă cu conținut redus de calorii și o activitate fizică crescută pe parcursul studiului.
Tratamentul cu semaglutidă timp de 68 de săptămâni a dus la o reducere superioară și semnificativă clinic a greutății corporale și a HbA1c comparativ cu placebo (vezi Tabelul 5 și Figura 2).
Tabelul 5 STEP 2: Rezultate în săptămâna 68
Wegovy Placebo
Set complet de analiză (N) 404 403
Greutate corporalăValoare inițială (kg) 99,9 100,5
Modificare (%) față de valoarea inițială,2 -9,6 -3,4
Diferență (%) față de placebo1 [IÎ 95%] -6,2 [-7,3; -5,2]* -
Modificare (kg) față de valoarea inițială -9,7 -3,5
Diferență (kg) față de placebo1 [IÎ 95%] -6,1 [-7,2; -5,0] -
Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥5%3 67,4* 30,2
Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥10%3 44,5* 10,2
Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥15%3 25,0* 4,3
Modificarea greutății corporale (%)
Wegovy Placebo
Set complet de analiză (N) 404 403
Circumferința taliei (cm)
Valoare inițială 114,5 115,5
Modificare față de valoarea inițială1 -9,4 -4,5
Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -4,9 [-6,0; -3,8]* -
Tensiune arterială sistolică (mmHg)
Valoare inițială 130 130
Modificare față de valoarea inițială1 -3,9 -0,5
Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -3,4 [-5,6; -1,3]** -
HbA1c (mmol/mol (%))
Valoare inițială 65,3 (8,1) 65,3 (8,1)
Modificare față de valoarea inițială1 -17,5 (-1,6) -4,1 (-0,4)
Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -13,5 [-15,5; -11,4] -
(-1,2 [-1,4; -1,1])* - * p<0,0001 (neajustat bilateral) pentru superioritate; **p<0,05 (neajustat bilateral) pentru superioritate. 1 Estimată utilizând un model ANCOVA care presupune imputarea multiplă pe baza tuturor datelor, indiferent de întreruperea tratamentului randomizat, inițierea altor medicamente anti-obezitate sau efectuarea unei intervenții chirurgicale bariatrice. 2 În timpul studiului, tratamentul randomizat a fost întrerupt permanent de 11,6% și 13,9% dintre pacienții randomizați pentru administrarea de semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo. Presupunând că toți pacienții randomizați au rămas sub tratament și nu li s-au administrat tratamente anti-obezitate suplimentare, modificările greutății corporale de la randomizare până în săptămâna 68 estimate pe baza unui Model Mixt pentru Măsurători Repetate, incluzând toate observațiile până la prima întrerupere a tratamentului, au fost de -10,6% și -3,1% pentru semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo. 3 Estimat din modelul de regresie binară bazat pe aceeași procedură de imputare ca în cadrul analizei primare.
- 3,3 -3,4
- 9,9 -9,6 (IM) SWăpetăemksâ ni
Wegovy PPllaacceebboo IMmuplutitparle imuplutitpaltăio (nIM (M) I)
Valori observate pentru pacienții care au efectuat fiecare vizită programată și estimări cu imputări multiple (IM) din retragerile recuperate Figura 2 STEP 2: Modificarea medie a greutății corporale (kg) de la momentul inițial până în săptămâna 68
Studiul clinic STEP 3: Gestionarea greutății corporale cu terapie comportamentală intensivăÎntr-un studiu dublu-orb, cu durata de 68 de săptămâni, 611 pacienți cu obezitate (IMC ≥30 kg/m2) sau supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m2 până la <30 kg/m2) și cu cel puțin o comorbiditate legată de greutate au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă sau placebo. În timpul studiului, toți pacienții au beneficiat de terapie comportamentală intensivă (TCI) constând dintr-o dietă foarte restrictivă, activitate fizică crescută și consiliere comportamentală.
Modificarea greutății corporale (%)
Tratamentul cu semaglutidă și TCI timp de 68 de săptămâni au dus la o reducere superioară și semnificativă clinic a greutății corporale comparativ cu placebo (vezi Tabelul 6).
Tabelul 6 STEP 3: Rezultate în săptămâna 68
Wegovy Placebo
Set complet de analiză (N) 407 204
Greutate corporalăValoare inițială (kg) 106,9 103,7
Modificare (%) față de valoarea inițială,2 -16,0 -5,7
Diferență (%) față de placebo1 [IÎ 95%] -10,3 [-12,0; -8,6]* -
Modificare (kg) față de valoarea inițială -16,8 -6,2
Diferență (kg) față de placebo1 [IÎ 95%] -10,6 [-12,5; -8,8] -
Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥5%3 84,8* 47,8
Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥10%3 73,0* 27,1
Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥15%3 53,5* 13,2
Circumferința taliei (cm)
Valoare inițială 113,6 111,8
Modificare față de valoarea inițială -14,6 -6,3
Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -8,3 [-10,1; -6,6]* -
Tensiune arterială sistolică (mmHg)
Valoare inițială 124 124
Modificare față de valoarea inițială1 -5,6 -1,6
Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -3,9 [-6,4; -1,5]* -
* p<0,005 (neajustat bilateral) pentru superioritate. 1 Estimată utilizând un model ANCOVA care presupune imputarea multiplă pe baza tuturor datelor, indiferent de întreruperea tratamentului randomizat, inițierea altor medicamente anti-obezitate sau efectuarea unei intervenții chirurgicale bariatrice. 2 În timpul studiului, tratamentul randomizat a fost întrerupt permanent de 16,7% și 18,6% dintre pacienții randomizați pentru administrarea de semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo. Presupunând că toți pacienții randomizați au rămas sub tratament și nu li s-au administrat tratamente anti-obezitate suplimentare, modificările greutății corporale de la randomizare până în săptămâna 68 estimate pe baza unui Model Mixt pentru Măsurători Repetate, incluzând toate observațiile până la prima întrerupere a tratamentului, au fost de -17,6% și -5,0% pentru semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo. 3 Estimat din modelul de regresie bazat pe aceeași procedură de imputare ca în cadrul analizei primare.
Studiul clinic STEP 4:Gestionarea susținută a greutății corporaleÎntr-un studiu dublu-orb cu durata de 68 de săptămâni, au fost incluși în studiu 902 pacienți cu obezitate (IMC ≥30 kg/m2) sau supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m2 până la <30 kg/m2) și cu cel puțin o comorbiditate legată de greutate. Toți pacienții au avut o dietă cu conținut redus de calorii și o activitate fizică crescută pe parcursul studiului. Din săptămâna 0 până în săptămâna 20 (inducere), tuturor pacienților li s-a administrat semaglutidă. În săptămâna 20 (momentul inițial), pacienții care au atins doza de întreținere de 2,4 mg au fost randomizați pentru a continua tratamentul sau pentru a trece la placebo. În săptămâna 0 (începutul perioadei de inducere), pacienții au avut o greutate corporală medie de 107,2 kg și un IMC mediu de 38,4 kg/m2.
Pacienții care au atins doza de întreținere de 2,4 mg în săptămâna 20 (momentul inițial) și au continuat tratamentul cu semaglutidă timp de 48 de săptămâni (săptămânile 20-68) au continuat să scadă în greutate și au prezentat o reducere superioară și semnificativă clinic a greutății corporale comparativ cu cei care au trecut la placebo (vezi Tabelul 7 și Figura 3). Greutatea corporală a crescut constant din săptămâna 20 până în săptămâna 68 la pacienții care au trecut la placebo în săptămâna 20 (momentul inițial). Cu toate acestea, greutatea corporală medie observată a fost mai mică în săptămâna 68 decât la începutul perioadei de inducere (săptămâna 0) (vezi Figura 3). Pacienții tratați cu semaglutidă din săptămâna 0 (inducere) până în săptămâna 68 (sfârșitul tratamentului) au atins o modificare medie a greutății corporale de -17,4%, cu scădere în greutate ≥5% obținută de 87,8% dintre acești pacienți, ≥10% obținută de 78,0% dintre acești pacienți, ≥15% obținută de 62,2% dintre acești pacienți și ≥20% obținută de 38,6% dintre acești pacienți.
Tabelul 7 STEP 4: Rezultate din săptămâna 20 până în săptămâna 68
Wegovy Placebo
Set complet de analiză (N) 535 268
Greutate corporalăValoare inițială1 (kg) 96,5 95,4
Modificare (%) față de valoarea inițială1,2,3 -7,9 6,9
Diferență (%) față de placebo2 [IÎ 95%] -14,8 [-16,0; -13,5]* -
Modificare (kg) față de valoarea inițială -7,1 6,1
Diferență (kg) față de placebo2 [IÎ 95%] -13,2 [-14,3; -12,0] -
Circumferința taliei (cm)
Valoare inițială 105,5 104,7
Modificare față de valoarea inițială1 -6,4 3,3
Diferență față de placebo2 [IÎ 95%] -9,7 [-10,9; -8,5]* -
Tensiune arterială sistolică (mmHg)
Valoare inițială 221
Modificare față de valoarea inițială1,2 0,5 4,4
Diferență față de placebo2 [IÎ 95%] -3,9 [-5,8; -2,0]* -
* p<0,0001 (neajustat bilateral) pentru superioritate. 1 Momentul inițial = săptămâna 20 2 Estimată utilizând un model ANCOVA care presupune imputarea multiplă pe baza tuturor datelor, indiferent de întreruperea tratamentului randomizat, inițierea altor medicamente anti-obezitate sau efectuarea unei intervenții chirurgicale bariatrice. 3 În timpul studiului, tratamentul randomizat a fost întrerupt permanent de 5,8% și 11,6% dintre pacienții randomizați pentru administarea de semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo. Presupunând că toți pacienții randomizați au rămas sub tratament și nu li s-au administrat tratamente anti-obezitate suplimentare, modificările greutății corporale de la randomizare până în săptămâna 68 estimate pe baza unui Model Mixt pentru Măsurători Repetate, incluzând toate observațiile până la prima întrerupere a tratamentului, au fost de -8,1% și 6,5% pentru semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo.
- 5,4 -5,0
- 17,7 -17,4 (IM) SWăpetăemksâ ni
Weeggoovvyy PPllaacceebboo IMmuplutitparle imuplutitpaltăio (nIM (M) I)
Valori observate pentru pacienții care au efectuat fiecare vizită programată și estimări cu imputări multiple (IM) din retragerile recuperate Figura 3 STEP 4: Modificarea medie a greutății corporale (%) din săptămâna 0 până în săptămâna 68
Studiul clinic STEP 5: date pe 2 ani
Într-un studiu dublu-orb cu durata de 104 săptămâni, 304 pacienți cu obezitate (IMC ≥30 kg/m2) sau supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m2 până la <30 kg/m2) și cel puțin o comorbiditate legată de greutate, au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă sau placebo. Toți pacienții au urmat o dietă cu conținut scăzut de calorii și au crescut activitatea fizică pe parcursul studiului. La momentul inițial, pacienții aveau un IMC mediu de 38,5 kg/m2 și o greutate corporală medie de 106,0 kg.
Tratamentul cu semaglutidă timp de 104 săptămâni a dus la o reducere superioară și semnificativă clinic a greutății corporale comparativ cu placebo. La pacienții tratați cu semaglutidă, greutatea Modificarea greutății corporale (%)
corporală medie a scăzut de la momentul inițial până la săptămâna 68, după care s-a atins un platou.
La pacienții cărora li s-a administrat placebo, greutatea corporală medie a scăzut mai puțin și a fost atins un platou după aproximativ 20 de săptămâni de administrare de placebo (vezi Tabelul 8 și Figura 4). Pacienții tratați cu semaglutidă au atins o modificare medie a greutății corporale de -15,2%, cu scădere în greutate ≥5% obținută de 74,7% dintre acești pacienți, ≥10% obținută de 59,2% dintre acești pacienți și ≥15% obținută de 49,7% dintre acești pacienți. Dintre pacienții cu prediabet la momentul inițial, 80% au obținut un status normoglicemic la sfârșitul tratamentului cu semaglutidă și respectiv 37% din cei cărora li s-a administrat placebo.
Tabelul 8 STEP 5: Rezultate în săptămâna 104
Wegovy Placebo
Set complet de analiză (N) 152 152
Greutate corporalăValoare inițială (kg) 105,6 106,5
Modificare (%) față de valoarea inițială1,2 -15,2 -2,6
Diferență (%) față de placebo1 [IÎ 95%] -12,6 [-15,3; -9,8]* -
Modificare (kg) față de valoarea inițială -16,1 -3,2
Diferență (kg) față de placebo1 [IÎ 95%] -12,9 [-16,1; -9,8] -
Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥5%3 74,7* 37,3
Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥10%3 59,2* 16,8
Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥15%3 49,7* 9,2
Circumferința taliei (cm)
Valoare inițială 115,8 115,7
Modificare față de valoarea inițială1 -14,4 5,2
Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -9,2 [-12,2; -6,2]* -
Tensiune arterială sistolică (mmHg)
Valoare inițială 126 125
Modificare față de valoarea inițială1 -5,7 -1,6
Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -4,2 [-7,3; -1,0]* -
* p<0,0001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, 1 Estimată utilizând un model ANCOVA care presupune imputarea multiplă pe baza tuturor datelor, indiferent de întreruperea tratamentului randomizat, inițierea altor medicamente anti-obezitate sau efectuarea unei intervenții chirurgicale bariatrice. 2 În timpul studiului, tratamentul randomizat a fost întrerupt permanent de 13,2% și 27,0% dintre pacienții randomizați pentru administarea de și respectiv placebo. Presupunând că toți pacienții randomizați au rămas sub tratament și nu li s-au administrat tratamente anti-obezitate suplimentare, modificările greutății corporale de la randomizare până în săptămâna 68 estimate pe baza unui Model Mixt pentru Măsurători Repetate, incluzând toate observațiile până la prima întrerupere a tratamentului, au fost de -16,7% și -0,6% pentru semaglutidă și respectiv placebo. 3 Estimat din modelul de regresie binară bazat pe aceeași procedură de imputare ca în cadrul analizei primare.
- 1.9 -2.6
- 15.2 -15.9 Săptămâni
Wegovy Placebo Imputare multiplă (IM)
Valori observate pentru pacienții care au efectuat fiecare vizită programată și estimări cu imputări multiple (IM) din retragerile recuperate Figura 4 STEP 5: Modificarea medie a greutății corporale (%) din săptămâna 0 până în săptămâna 104
Studiul clinic STEP 8: comparativ cu liraglutid
Într-un studiu de 68 de săptămâni, randomizat, în regim deschis, controlat cu placebo, în perechi, 338 pacienți cu obezitate (IMC ≥30 kg/m2) sau supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m2 până la <30 kg/m2) și cel puțin o comorbiditate legată de greutate, au fost randomizați pentru administrarea de o dată pe săptămână, liraglutid 3 mg o dată pe zi sau placebo. Studiile în care semaglutida a fost administrată o dată pe săptămână și liraglutid 3 mg a fost administrat o dată pe zi, la aceeași frecvență de administrare a dozei, au fost studii în regim deschis și fiecare grup de tratament activ a fost dublu-orb față de placebo. Toți pacienții au urmat o dietă cu conținut scăzut de calorii și au crescut activitatea fizică pe parcursul studiului. La momentul inițial, pacienții aveau un IMC mediu de 37,5 kg/m2 și o greutate corporală medie de 104,5 kg.
Tratamentul cu semaglutidă o dată pe săptămână timp de 68 de săptămâni a dus la o reducere superioară și semnificativă clinic a greutății corporale comparativ cu liraglutid. La pacienții tratați cu semaglutidă, greutatea corporală medie a scăzut de la momentul inițial până la săptămâna 68. La pacienții tratați cu liraglutid, greutatea corporală medie a scăzut mai puțin (vezi Tabelul 9). 37,4% dintre pacienții tratați cu au obținut o scădere în greutate ≥20%, comparativ cu 7,0% dintre pacienții tratați cu liraglutid. Tabelul 9 prezintă rezultatele obiectivelor de confirmare a scăderii în greutate ≥10%, ≥15% și ≥20%.
Tabelul 9 STEP 8: Rezultate în săptămâna 68 a studiului, care a comparat semaglutida cu liraglutid
Wegovy Liraglutid 3 mg
Set complet de analiză (N) 126 127
Greutate corporalăValoare inițială (kg) 102,5 103,7
Modificare (%) față de valoarea inițială1, 2 -15,8 -6,4
Diferență (%) față de liraglutid1 [IÎ 95%] -9,4 [-12,0;-6,8]* -
Modificare (kg) față de valoarea inițială -15,3 -6,8
Diferență (kg) față de liraglutid1 [IÎ 95%] -8,5 [-11,2;-5,7] -
Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥10%3 69,4* 27,2
Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥15%3 54,0* 13,4
Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥20%3 37,4* 7,0
* p<0,005 (neajustat bilateral) pentru superioritate. 1 Estimată utilizând un model ANCOVA care presupune imputarea multiplă pe baza tuturor datelor, indiferent de întreruperea tratamentului randomizat, inițierea altor medicamente anti-obezitate sau efectuarea unei intervenții chirurgicale bariatrice.
2 În timpul studiului, tratamentul randomizat a fost întrerupt permanent de 13,5% și 27,6% dintre pacienții randomizați pentru administarea de semaglutidă și respectiv liraglutid. Presupunând că toți pacienții randomizați au rămas sub tratament și că nu li s-au administrat tratamente anti-obezitate suplimentare, modificările greutății corporale de la randomizare până în săptămâna 68 estimate pe baza unui Model Mixt pentru Măsurători Repetate, incluzând toate observațiile până la prima întrerupere a tratamentului, au fost de -16,7% și -6,7% pentru și respectiv liraglutid. 3 Estimat din modelul de regresie binară bazat pe aceeași procedură de imputare ca în cadrul analizei primare.
Efect asupra compoziției corporaleÎntr-un substudiu din STEP 1 (N = 140), compoziția corporală a fost măsurată folosind absorbțiometrie duală cu raze X (DEXA). Rezultatele evaluării DEXA au arătat că tratamentul cu semaglutidă a fost însoțit de o reducere mai mare a masei de grăsime decât a masei corporale slabe, ceea ce a dus la o îmbunătățire a compoziției corporale comparativ cu placebo după 68 de săptămâni. În plus, această reducere a masei totale de grăsime a fost însoțită de o reducere a grăsimii viscerale. Aceste rezultate sugerează că cea mai mare parte a scăderii totale în greutate a fost atribuită unei reduceri a țesutului adipos, inclusiv a grăsimii viscerale.
Îmbunătățirea funcției fiziceTratamentul cu semaglutidă a dus la mici îmbunătățiri ale scorurilor funcției fizice. Funcția fizică a fost evaluată folosind atât chestionarul general privind calitatea vieții legată de sănătate forma scurta cu 36 de itemi a Sondajului privind starea de sănătate, versiunea 2 (SF-36v2), cât și chestionarul specific pentru obezitate Impactul Greutății Corporale asupra Calității Vieții Versiunea pentru Studii Clinice Lite (IGCCV-Lite-SC/ IWQOL-Lite-CT).
Evaluare cardiovascularăÎn studiul SUSTAIN 6, 3297 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat și cu risc crescut de evenimente cardiovasculare au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă s.c. 0,5 mg sau 1 mg o dată pe săptămână sau placebo, urmând un regim igienico-dietetic standard. Durata tratamentului a fost de 104 săptămâni. Vârsta medie a fost de 65 de ani și valoarea medie a IMC a fost de 33 kg/m2. Criteriul principal de evaluare primar a fost timpul de la randomizare până la apariția primului eveniment advers cardiovascular major (EACM): decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic non-letal sau accidentul vascular cerebral non-letal. Numărul total de EACM a fost de 254, incluzând 108 pacienți (6,6%) tratați cu semaglutidă și 146 (8,9%) la care s-a administrat placebo.
Siguranța cardiovasculară a tratamentului cu semaglutidă 0,5 mg sau 1 mg a fost confirmată, deoarece raportul de risc (RR) pentru semaglutidă comparativ cu placebo a fost de 0,74, [0,58, 0,95] [ÎI 95%], dată de o scădere a ratei de accident vascular cerebral non-letal și de infarct miocardic non-letal fără nicio diferență în decesul de cauză cardiovasculară (vezi Figura 5).
RHRR:: 00,.7744
I9Î5 9%5 %C I0 0,5.588: :0 0,9.955
Nuummărbuel rd eo sfu sbuiebcjței ccuts r iastc risk
SeSmeamglaugtilduăt ide
PlaPcleabcoe bo
Tiimmpeu lf droe mla randoommiziazraet i(osănp (tăwmeâenka))
SSeemmagalgultuidtiăd e PPlalacecbeob o
Figura 5: Diagrama Kaplan-Maier a timpului până la prima apariție a criteriului de evaluare final compus: deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-letal (SUSTAIN 6) Pacienți cu eveniment (%)
Patients with event (%)
Copii si adolescențiAgenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Wegovy la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul de gestionare a greutății corporale (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Studiul clinic STEP TEENS: Gestionarea greutății corporale la pacienți adolescenți
Într-un studiu dublu-orb cu durata de 68 de săptămâni, 201 de pacienți adolescenți puberi cu vârsta de 12 ani până la 18 ani, cu obezitate sau supraponderalitate și cu cel puțin o comorbiditate legată de greutatea corporală, au fost randomizați 2:1 pentru administrarea de semaglutidă sau placebo. Toți pacienții au urmat o dietă cu conținut scăzut de calorii și au crescut activitatea fizică pe parcursul studiului.
La sfârșitul tratamentului (săptămâna 68), modificarea valorilor IMC la pacienții expuși la tratament cu semaglutidă a fost superioară și semnificativă din punct de vedere clinic comparativ cu placebo (vezi Tabelul 10 și Figura 6). În plus, o proporție mai mare de pacienți au obținut o scădere în greutate cu semaglutidă ≥5%, ≥10% și ≥15%, comparativ cu placebo (vezi Tabelul 10).
Tabelul 10 STEP TEENS: Rezultate în săptămâna 68
Wegovy Placebo
Set complet de analiză (N) 134 67
IMC
Valoare inițială (IMC) 37,7 35,7
Modificare (%) față de valoarea inițială1,2 -16,,6
Diferență (%) față de placebo1 [IÎ 95%] -16,7 [-20,3; -13,2]* -
Valoare inițială (IMC SDS) 3,4 3,1
Modificare (%) față de valoarea inițială IMC SDS1 -1,1 -0,1
Diferență (%) față de placebo1 [IÎ 95%] -1,0 [-1,3; -0,8] -
Greutate corporalăValoare inițială (kg) 109,9 102,6
Modificare (%) față de valoarea inițială1 -14,7 2,8
Diferență (%) față de placebo1 [IÎ 95%] -17,4 [-21,1; -13,8] -
Modificare (kg) față de valoarea inițială1 -15,3 2,4
Diferență (kg) față de placebo1 [IÎ 95%] -17,7 [-21,8; -13,7] -
Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥5%3 72,5* 17,7
Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥10%3 61,8 8,1
Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥15%3 53,4 4,8
Circumferința taliei (cm)
Valoare inițială 111,9 107,3
Modificare față de valoarea inițială1 -12,7 -0,6
Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -12,1 [-15,6; -8,7] -
Tensiune arterială sistolică (mmHg)
Valoare inițială 120 120
Modificare față de valoarea inițială1 -2,7 -0,8
Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -1,9 [-5,0; 1,1] -
* p<0,0001 (neajustat bilateral) pentru superioritate. 1 Estimată utilizând un model ANCOVA care presupune imputarea multiplă pe baza tuturor datelor, indiferent de întreruperea tratamentului randomizat, inițierea altor medicamente anti-obezitate sau efectuarea unei intervenții chirurgicale bariatrice. 2 În timpul studiului, tratamentul randomizat a fost întrerupt permanent de 10,4% și 10,4% dintre pacienții randomizați pentru administrarea de semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo. Presupunând că toți pacienții randomizați au rămas sub tratament și nu li s-au administrat tratamente anti-obezitate suplimentare, modificările greutății corporale de la randomizare până în săptămâna 68 estimate pe baza unui Model Mixt pentru Măsurători Repetate, incluzând toate observațiile până la prima întrerupere a tratamentului, au fost de -17,9% și 0,6% pentru semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo. 3 Estimat din modelul de regresie bazat pe aceeași procedură de imputare ca în cadrul analizei primare.
0.6 -0.1
- 16.2 -16.1 (IM) Săptămâni
Wegovy Placebo Imputări multiple (IM)
Valori observate pentru pacienții care au efectuat fiecare vizită programată și estimări cu imputări multiple (IM) din retragerile recuperate Figura 6 STEP TEENS: Modificarea medie a greutății corporale (%) din săptămâna 0 până în săptămâna 68