VERZENIOS 50mg comprimate filmate ELI LILLY - prospect medicament

Fiecare comprimat filmat conține abemaciclib 50 mg.

Fiecare comprimat filmat conține 14 mg lactoză monohidrat.

Fiecare comprimat filmat conține abemaciclib 100 mg.

Fiecare comprimat filmat conține 28 mg lactoză monohidrat.

Fiecare comprimat filmat conține abemaciclib 150 mg.

Fiecare comprimat filmat conține 42 mg lactoză monohidrat.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat sub formă de oval modificat, de culoare bej, având dimensiunea de 5,2 x 9,5 mm, marcat

cu 'Lilly“ pe o față și cu '50“ pe cealaltă față.

Comprimat sub formă de oval modificat, de culoare albă, având dimensiunea de 6,6 x 12,0 mm,

marcat cu 'Lilly“ pe o față și cu '100“ pe cealaltă față.

Comprimat sub formă de oval modificat, de culoare galbenă, având dimensiunea de 7,5 x 13,7 mm,

marcat cu 'Lilly“ pe o față și cu '150“ pe cealaltă față.

Verzenios în asociere cu tratament hormonal este indicat în tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi

cu cancer mamar incipient cu receptor hormonal (HR)-pozitiv, receptor pentru factorul de creştere epidermal uman 2 (HER2)-negativ şi ganglioni limfatici pozitivi, care prezintă risc crescut de recidivă (vezi pct. 5.1).

La femeile aflate în pre-sau perimenopauză, tratamentul hormonal cu inhibitor de aromatază trebuie

asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).

Cancer mamar avansat sau metastazat

Verzenios este indicat în tratamentul femeilor cu cancer mamar metastazat sau local avansat cu

receptor hormonal (HR) pozitiv și receptor pentru factorul de creştere epidermal uman 2 (HER2)- negativ, în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant ca tratament hormonal inițial sau la femei cărora li s-a administrat anterior tratament hormonal.

La femeile aflate în pre- sau perimenopauză, tratamentul hormonal trebuie asociat cu un agonist al

LHRH.

Tratamentul cu Verzenios trebuie inițiat și supravegheat de medici cu experiență în utilizarea terapiilor

oncologice.

Doza recomandată de abemaciclib este 150 mg de două ori pe zi în cazul asocierii cu tratamentul

hormonal. Vă rugăm să citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tratamentul hormonal asociat, în scopul de a afla doza recomandată.

Verzenios trebuie administrat continuu pe o perioadă de doi ani sau până la recidiva bolii sau apariţia

toxicităţii inacceptabile.

Cancer mamar avansat sau metastazat

Verzenios trebuie administrat continuu, atâta timp cât pacientul are beneficiu clinic ca urmare a

tratamentului sau până la apariția toxicității inacceptabile.

Dacă un pacient prezintă vărsături sau omite administrarea unei doze de Verzenios, acesta trebuie

instruit să își administreze doza următoare la ora programată; nu trebuie administrată o doză suplimentară.

Este posibil ca abordarea terapeutică a unor reacții adverse să necesite întreruperea administrării și/sau

scăderea dozei, așa cum se prezintă în Tabelele 1-7.

Tabelul 1. Recomandări privind ajustarea dozelor în cazul apariției reacțiilor adverse

Doza de Verzenios

ca tratament asociat Doza recomandată 150 mg de două ori pe zi

Prima ajustare a dozei 100 mg de două ori pe zi

A doua ajustare a dozei 50 mg de două ori pe zi

Tabelul 2. Recomandări privind managementul toxicității hematologice

Înainte de inițierea tratamentului cu Verzenios se monitorizează tabloul hematologic complet, la

interval de două săptămâni în primele două luni, lunar în următoarele două luni, precum și după cum este indicat clinic. Înainte de inițierea tratamentului, se recomandă ca numărul absolut de neutrofile (NAN) să fie ≥1500/mm3, numărul de trombocite ≥ 100000/mm3, iar valoarea hemoglobinei ≥ 8 g/dl.

Toxicitatea, b Recomandări privind abordarea terapeutică

Grad 1 sau 2 Nu este necesară ajustarea dozei.

Grad 3 Se întrerupe administrarea dozei până la remiterea toxicității la

toxicitate de grad 2 sau mai puțin.

Nu este necesară scăderea dozei.

Grad 3, recurent sau grad 4 Se întrerupe administrarea dozei până la remiterea toxicității la

toxicitate de grad 2 sau mai puțin.

Se reia tratamentul cu doza inferioară următoare.

Pacientul necesită administrarea Se întrerupe administrarea dozei de abemaciclib timp de

factorilor de creștere pentru minimum 48 ore după administrarea ultimei doze de factor de celulele sanguine creștere pentru celulele sanguine și până la remiterea toxicității la toxicitate de grad 2 sau mai puțin.

Se reia tratamentul cu doza inferioară următoare, cu excepția

cazului în care doza a fost deja scăzută ca urmare a toxicității care a dus la utilizarea factorului de creștere.

a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Criteriile de terminologie

comună pentru reacţiile adverse b NAN: Grad 1: NAN < LIVN - 1500/mm3; Grad 2: NAN 1000 - < 1500/mm3;

Grad 3: NAN 500 - < 1000/mm3; Grad 4: NAN < 500/mm3

LIVN = limita inferioară a valorilor normale

Tabelul 3. Recomandări privind abordarea terapeutică a diareei

La apariția primului scaun diareic, se inițiază tratamentul cu medicamente antidiareice, de exemplu

loperamidă.

Toxicitate a Recomandări privind abordarea terapeutică

Grad 1 Nu este necesară ajustarea dozei.

Grad 2 Dacă toxicitatea nu se remite la toxicitate de grad 1 sau mai

puțin în interval de 24 ore, se întrerupe administrarea dozei până la remitere.

Nu este necesară scăderea dozei.

Grad 2 care persistă sau reapare

după reluarea administrării aceleiași doze, în pofida Se întrerupe administrarea dozei până la remiterea toxicității la măsurilor terapeutice maxime de toxicitate de grad 1 sau mai puțin. susținere Se reia tratamentul cu doza inferioară următoare.

Grad 3 sau 4 sau necesită

spitalizare a NCI CTCAE

Tabelul 4. Recomandări privind abordarea terapeutică a creșterii valorilor serice ale ALT

Înainte de inițierea tratamentului cu Verzenios se monitorizează valorile serice ale ALT și AST, la

interval de două săptămâni în primele două luni, lunar în următoarele două luni precum și după cum este indicat clinic.

Toxicitatea Recomandări privind abordarea terapeutică

Grad 1 (> LSVN - 3,0 x LSVN)

Nu este necesară ajustarea dozei.

Grad 2 (> 3,0 - 5,0 x LSVN)

Grad 2 sau grad 3, persistentă sau Se întrerupe administrarea dozei până la remiterea toxicității la recurentă (> 5,0 - 20,0 x LSVN) toxicitate de grad 1 sau mai puțin.

Se reia tratamentul cu doza inferioară următoare.

Creșterea valorilor AST și/sau Se oprește administrarea abemaciclib.

ALT > 3 x LSVN cu

bilirubinemie totală > 2 x LSVN, în absența colestazei Grad 4 (> 20,0 x LSVN) Se oprește administrarea abemaciclib.

a NCI CTCAE

LSVN = limita superioară a valorilor normale

Tabelul 5. Recomandări privind abordarea terapeutică a bolii pulmonare interstițiale

(BPI)/pneumonie Toxicitatea Recomandări privind abordarea terapeutică

Grad 1 sau 2 Nu este necesară ajustarea dozei.

Grad 2 persistentă sau recurentă, Se întrerupe administrarea dozei până la remiterea care nu se remite cu măsuri toxicității la toxicitate de grad 1 sau revenirea la maxime de susținere până la starea inițială. toxicitatea inițială sau la Se reia tratamentul cu doza inferioară următoare. toxicitate de grad 1 în decurs de

7 zile Grad 3 sau 4 Se oprește tratamentul cu abemaciclib.

a NCI CTCAE

Tabelul 6. Recomandări privind abordarea terapeutică a evenimentelor de tromboemolism

venos (ETV) Toxicitatea Recomandări privind abordarea terapeutică

Toate gradele (1, 2, 3 sau 4) Se întrerupe administrarea dozei şi se instituie tratamentul indicat

clinic. Administrarea abemaciclib poate fi reluată în momentul în care pacientul este stabil clinic.

Cancer mamar avansat sau

metastazat Grad 1 sau 2 Nu este necesară ajustarea dozei.

Grad 3 sau 4

Se întrerupe administrarea dozei și se instituie tratamentul indicat

clinic. Administrarea abemaciclib poate fi reluată în momentul în care pacientul este stabil clinic.

a NCI CTCAE

Tabelul 7. Recomandări privind abordarea terapeutică a toxicității non-hematologice (excluzând

diareea, valorile serice crescute ale ALT, BPI/pneumonită şi ETV ) Toxicitate a Recomandări privind abordarea terapeutică

Grad 1 sau 2 Nu este necesară ajustarea dozei.

Grad 2 persistentă sau recurentă,

care nu se remite cu măsuri Se întrerupe administrarea dozei până la remiterea

maxime de susținere până la toxicității la toxicitate de grad 1 sau mai puțin.

toxicitatea inițială sau la toxicitate de grad 1 în decurs de Se reia tratamentul cu doza inferioară următoare.

7 zile Grad 3 sau 4

a NCI CTCAE

Se evită utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4. Dacă administrarea concomitentă

cu un inhibitor al CYP3A4 este inevitabilă, se reduce doza de abemaciclib la 100 de mg de două ori pe zi.

În cazul pacienților care au avut doza de abemaciclib redusă la 100 de mg de două ori pe zi și la care

utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza de abemaciclib trebuie redusă în continuare la 50 de mg de două ori pe zi.

În cazul pacienților care au avut doza de abemaciclib redusă la 50 de mg de două ori pe zi și la care

utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată, administrarea de abemaciclib poate fi continuată cu monitorizarea atentă a semnelor de toxicitate. Ca metodă alternativă, doza de abemaciclib poate fi redusă la 50 de mg o dată pe zi sau tratamentul poate fi întrerupt.

Dacă administrarea inhibitorului CYP3A4 este întreruptă, se mărește doza de abemaciclib (după un

interval de timp egal cu de 3-5 ori timpul de înjumătățire plasmatică a inhibitorului CYP3A4) până la doza care a fost utilizată înainte de inițierea tratamentului cu inhibitor.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă (vezi pct. 5.2).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu există

date privind administrarea abemaciclib la pacienții cu insuficiență renală severă, boală renală în stadiu terminal sau la pacienți aflați în tratament de dializă (vezi pct. 5.2). Abemaciclib trebuie administrat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă, în condiții de monitorizare atentă a semnelor de toxicitate.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A) sau

moderată (Child Pugh B). La pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C) se recomandă o scădere a frecvenței administrării adică administrare o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea abemaciclib la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu

sunt disponibile date.

Verzenios este destinat administrării orale.

Doza poate fi administrată cu sau fără alimente. Abemaciclib nu trebuie administrat împreună cu

grapefruit sau suc de grapefruit (vezi pct. 4.5).

Pacienții trebuie să își administreze dozele aproximativ la aceeași oră în fiecare zi.

Comprimatul trebuie înghițit întreg (pacienții nu trebuie să mestece, să zdrobească sau să divizeze

comprimatele, înainte de a le înghiți).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Neutropenia a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat abemaciclib. Modificarea dozei este

recomandată în cazul pacienților care dezvoltă neutropenie de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.2). Cazuri letale de sepsis neutropenic au fost raportate la < 1 % dintre pacienții cu cancer mamar metastazat. Pacienții trebuie instruiți să raporteze cadrului medical orice episod de febră.

La pacienții care au utilizat abemaciclib concomitent cu terapie endocrină, s-au raportat infecții într-un

procent mai mare față de pacienții cărora li s-a administrat terapie endocrină. Infecții pulmonare au fost raportate la pacienți care au utilizat abemaciclib, fără neutropenie concomitentă. Evenimente letale au fost raportate la <1% dintre pacienții cu cancer mamar metastazat. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție, cu administrarea tratamentului medical adecvat.

Evenimentele tromboembolice venoase au fost raportate la pacienții tratați cu abemaciclib plus terapie

endocrină. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară, cu administrarea tratamentului medical adecvat. În funcţie de gradul ETV, poate fi necesară modificarea dozei de abemaciclib (vezi pct. 4.2).

Valori serice crescute ale aminotransferazelor

Creșteri ale valorilor ALT și AST au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat abemaciclib.

În funcție de nivelul creșterii valorilor ALT și AST, este posibil să fie necesară modificarea dozei de

abemaciclib (vezi pct. 4.2).

Diareea este o reacție adversă foarte frecventă. În timpul studiilor clinice, valoarea mediană a

intervalului de timp până la debutul primului eveniment de diaree a fost de aproximativ 6 până la 8 zile, iar durata mediană a diareei a fost de 7 până la 12 zile (grad 2) și de 5 până la 8 zile (grad 3).

Diareea poate fi asociată cu deshidratarea. Pacienții trebuie să înceapă tratamentul cu medicamente

antidiareice, cum ar fi loperamida, la primul semn de scaune diareice, trebuie să crească aportul de lichide pe cale orală și să anunțe medicul. Modificarea dozei este recomandată pacienților care dezvoltă diaree de grad 2 sau mai mare (vezi pct. 4.2).

BPI/Pneumonită

BPI/pneumonita a fost raportată la pacienți care erau în tratament cu abemaciclib. Pacienții trebuie

monitorizați pentru simptome ce ar putea indica BPI/pneumonită și tratați adecvat. Corespunzător gradului BPI/pneumonitei, este posibil să fie necesară ajustarea dozei de abemaciclib (vezi secțiunea 4.2). La pacienții ce prezintă BPI/pneumonită de Grad 3 sau 4 tratamentul cu abemaciclib trebuie oprit.

Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 trebuie evitată din cauza riscului de scădere a

eficacității abemaciclib (vezi pct. 4.5).

Nu există date privind eficacitatea și siguranța administrării abemaciclib la pacienții cu criză viscerală.

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de

malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine

sodiu”.

Abemaciclib este metabolizat în principal prin intermediul CYP3A4.

Este posibil ca administrarea concomitentă a abemaciclib cu unii inhibitori ai CYP3A4 să determine

creșterea concentrațiilor plasmatice ale abemaciclibului și ale metaboliților activi. La pacienții cu cancer în stadiu avansat și/sau metastazat, administrarea concomitentă a inhibitorului CYP3A4 claritromicină a determinat o creștere de 3,4 ori a expunerii plasmatice la abemaciclib și o creștere de 2,5 ori a expunerii plasmatice combinate la abemaciclib și metaboliții săi activi.

Trebuie evitată administrarea de inhibitori puternici ai CYP3A4 împreună cu abemaciclib. Dacă

administrarea concomitentă cu un inhibitor al CYP3A4 este inevitabilă, doza de abemaciclib trebuie redusă (vezi pct.4.2.), urmată de o monitorizare atentă a toxicității. Exemplele de inhibitori puternici ai CYP3A4 includ, dar nu sunt limitate la: claritromicină, itraconazol, ketoconazol, lopinavir /ritonavir,

posaconazol sau voriconazol. Trebuie evitat grapefruitul sau sucul de grapefruit.

Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienților tratați cu inhibitori moderați sau slabi ai

CYP3A4. Acesți pacienți trebuie totuși atenți monitorizați cu privire la semnele de toxicitate.

Administrarea concomitentă a abemaciclib cu inductorul CYP3A4 rifampicină a determinat scăderea

expunerii plasmatice la abemaciclib cu 95% și concentrația plasmatică ajustată a concentrației plasmatice nelegate a abemaciclib plus metaboliții săi activi cu 77%, din perspectiva ASC0-∞.

Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (inclusiv, dar nu limitat la carbamazepină,

fenitoină, rifampicină și sunătoare) trebuie evitată din cauza riscului de scădere a eficacității abemaciclib.

Abemaciclib și principalii săi metaboliți activi inhibă transportorul cationic organic renal de tip 2

(OCT2), proteina de extruziune multi-medicamente și toxine (MATE1) și MATE2-K. Este posibil să apară interacțiuni in vivo ale abemaciclib cu substraturile relevante clinic ale acestor transportori, cum ar fi dofetilidă sau creatinină (vezi pct. 4.8). În cadrul unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase cu metformin (substrat de OCT2, MATE1 și 2) administrat concomitent cu 400 mg abemaciclib, s-a observat o creștere mică (37 %) a expunerii plasmatice la metformin, dar fără relevanță clinică. S-a dovedit că acest lucru este determinat de secreția renală redusă, în condiții de filtrare glomerulară neafectată.

La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă a abemaciclib cu substratul glicoproteinei P (gpP)

loperamidă a determinat o creștere a expunerii plasmatice la loperamidă cu 9 % din perspectiva ASC0-∞ și cu 35 % din perspectiva Cmax. Acest fapt nu a fost considerat relevant din punct de vedere

clinic. Cu toate acestea, din perspectiva inhibiției in vitro a glicoproteinei P și a proteinei de rezistență la tratamentul pentru cancer mamar (BCRP) observate cu abemaciclib, este posibil să apară interacțiuni in vivo ale abemaciclib cu substraturi ale acestor transportori cu indice terapeutic îngust, cum ar fi digoxina sau dabigatran etexilat.

În cadrul unui studiu clinic la pacienți cu cancer mamar, nu a existat o interacțiune farmacocinetică

relevantă clinic între abemaciclib și anastrozol, fulvestrant, exemestan, letrozol sau tamoxifen.

În prezent, nu se știe în ce măsură poate reduce abemaciclib eficacitatea contraceptivelor hormonale.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente (de exemplu

contracepția de tip dublă barieră) pe parcursul tratamentului și timp de minimum 3 săptămâni după încheierea tratamentului (vezi pct. 4.5).

Nu există date privind utilizarea abemaciclib la gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra

funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Verzenios nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri de contracepție.

Nu se cunoaște dacă abemaciclib este excretat în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru

sugarii alăptați la sân. Pacientele la care se administrează abemaciclib nu trebuie să alăpteze.

Efectul abemaciclib asupra fertilității la om nu este cunoscut. Chiar dacă în studiile efectuate la

şobolan nu au fost observate efecte asupra fertilităţii masculilor, efectele citotoxice asupra tractului reproducător masculin la şoarece, șobolan și câine indică faptul că abemaciclib poate afecta fertilitatea la bărbați. Nu s-au observat efecte adverse asupra organelor reproducătoare feminine la şoarece, şobolan sau câine, nici efecte asupra fertilităţii feminine şi dezvoltării embrionare timpurii la şobolan (vezi pct. 5.3).

Verzenios poate avea influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utiliaje.

Pacienții trebuie sfătuiți să fie precauți în cazul în care conduc vehicule sau folosesc utilaje, dacă în

timpul tratamentului cu Verzenios se simt obosiți sau au amețeli (vezi pct.4.8).

Cele mai frecvente reacții adverse sunt diareea, infecțiile, neutropenia, leucopenia, anemia,

fatigabilitatea, greața, vărsăturile, alopecia și scăderea apetitului alimentar.

Dintre reacţiile adverse cele mai frecvente, evenimentele de gradul ≥ 3 au avut o frecvenţă de sub 5 %,

cu excepţia neutropeniei, leucopeniei şi diareii.

În tabelul următor, reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de clasificarea MedDRA, pe clase de

aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Categoriile de frecvenţă a reacțiilor adverse sunt definite astfel: foarte frecvente ≥ 10 %, frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/10), rare (≥ 1/10000 până la < 1/1000) foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 8. Reacții adverse raportate în studii de fază 3 cu abemaciclib în asociere cu tratament

hormonala (N=3559) Clase de aparate, sisteme şi Foarte frecvente Frecvente Mai puţin

organe frecvente Infecţii şi infestări Infecţii b

Tulburări hematologice şi Neutropenie Neutropenie

limfatice Leucopenie febrilă e Anemie

Limfopenie h

Tulburări metabolice şi de Apetit alimentar scăzut

nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Cefalee f

Disgeuzie g

Ameţeală g

Tulburări oculare Secreţie lacrimală

crescută Tulburări vasculare Tromboembolism

venos c Tulburări respiratorii, toracice şi BPI/pneumonită d

mediastinale Tulburări gastro-intestinale Diaree Dispepsie f

Greaţă

Stomatită f

Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie g Afectare unghială

ţesutului subcutanat Prurit g f Erupţie cutanată tranzitorie Xerodermie e g

Tulburări musculo-scheletice şi Slăbiciune

ale ţesutului conjunctiv musculară e Tulburări generale şi la nivelul Pirexie e

locului de administrare Fatigabilitate Investigaţii diagnostice Valori serice crescute ale

alaninaminotransferazei g Valori serice crescute ale

aspartataminotransferazei g a Abemaciclib în asociere cu anastrozol, letrozol, exemestan, tamoxifen sau fulvestrant.

b Infecţiile includ toţi termenii preferaţi raportaţi care fac parte din clasa de aparate, sisteme şi organe

c Evenimentele de tromboemolism venos includ tromboza venoasă profundă (TVP), embolismul

pulmonar (EP), tromboza de sinus venos cerebral, tromboza venei subclaviculare şi axilare, TVP a venei cave inferioare şi tromboza venoasă pelvină.

d BPI/pneumonita pentru cancerul mamar incipient (CMI) include toţi termenii preferaţi raportaţi care

se regăsesc în interogările MedDRA standardizate (Standardised MedDRA Queries, SMQ) pentru boală pulmonară interstiţială. Pentru cancerul mamar metastazat, (CMm), termenii preferaţi includ boala pulmonară interstiţială, pneumonia, pneumonia consolidată, fibroza pulmonară şi bronşiolita obliterantă.

e RAM luate în considerare doar în contextul CMm (studiile MONARCH 2 şi MONARCH 3).

f RAM luate în considerare doar în contextul CMI (monarchE). g Apariţie frecventă în contextul CMI (monarchE), foarte frecventă în contextul CMm (studiile MONARCH 2 şi MONARCH 3).

h Apariţie frecventă în contextul CMm (MONARCH 2 şi MONARCH 3), foarte frecventă în contextul CMI (monarchE).

Neutropenia a fost raportată frecvent în cadrul studiilor. În studiul monarchE, neutropenia a fost

raportată la 45,8 % dintre pacienţi. Scăderea de gradul 3 sau 4 a numărului de neutrofile (pe baza rezultatelor de laborator) a fost raportată la 19,1 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat abemaciclib în asociere cu terapie hormonală, intervalul median de timp până la debut fiind de 30 de zile şi intervalul median de timp până la remitere fiind de 16 zile. Neutropenia febrilă a fost raportată la 0,3 % dintre pacienţi. În studiile MONARCH 2 şi MONARCH 3, neutropenia a fost raportată la 45,1 % dintre pacienţi. Scăderea numărului de neutrofile de grad 3 sau 4 (pe baza rezultatelor de laborator) a fost raportată la 28,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat abemaciclib în asociere cu inhibitori de aromatază sau fulvestrant. Valoarea mediană a intervalului de timp până la debutul neutropeniei de grad 3 sau 4 a fost de 29 până la 33 de zile, iar valoarea mediană a intervalului de timp până la remitere a fost de 11 până la 15 zile. Neutropenia febrilă a fost raportată la 0,9 % dintre pacienți. Modificarea dozei este recomandată pacienților care dezvoltă neutropenie de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.2).

Diareea a fost cea mai frecvent raportată reacție adversă (vezi tabelul 8). Incidența a fost maximă pe

parcursul primei luni de tratament cu abemaciclib și a fost mai scăzută ulterior. În studiul monarchE, intervalul median de timp până la debutul primului eveniment diareic de orice grad a fost de 8 zile.

Durata mediană a diareei a fost de 7 zile pentru evenimentele de gradul 2 şi de 5 zile în cazul

evenimentelor de gradul 3. În studiile MONARCH 2 şi MONARCH 3, valoarea mediană a intervalului de timp până la debutul primului eveniment de diaree de orice grad a fost de aproximativ 6 până la 8 zile în cadrul studiilor clinice, iar valoarea mediană a duratei diareei a fost de 9 până la 12 zile (grad 2) și de 6 până la 8 zile pentru cele de grad 3. Diareea a revenit la statusul de la momentul inițial sau la un grad mai scăzut, în condițiile administrării tratamentului de susținere, cum ar fi loperamida și/sau după ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

Valori serice crescute ale aminotransferazelor

În studiul monarchE au fost raportate frecvent creşteri ale valorilor ALT şi AST (12,3 % şi, respectiv,

11,8 %) la pacienţii cărora li s-a administrat abemaciclib în asociere cu terapie endocrină. Creşteri de gradul 3 sau 4 ale ALT sau AST (pe baza rezultatelor de laborator) au fost raportate la 2,6 % şi 1,6 % dintre pacienţi. Intervalul median de timp până la debutul creşterii de grad 3 sau 4 a valorii ALT a fost de 118 zile, iar intervalul median de timp până la remitere a fost de 14,5 zile. Intervalul median de timp până la debutul creşterii de grad 3 sau 4 a valorii AST a fost de 90,5 zile şi intervalul median de timp până la remitere a fost de 11 zile. În studiile MONARCH 2 şi MONARCH 3 au au fost raportate frecvent creșteri ale valorilor ALT și AST (15,1 % și respectiv 14,2 %) la pacienţii trataţi cu abemaciclib în asociere cu inhibitori de aromatază sau fulvestrant. Creșteri de grad 3 sau 4 ale ALT sau AST (pe baza rezultatelor de laborator) au fost raportate la 6,1 % și 4,2 % dintre pacienți. Valoarea mediană a intervalului de timp până la debutul creșterilor de grad 3 sau 4 ale valorilor ALT a fost de 57 până la 61 de zile, iar valoarea mediană a intervalului de timp până la remitere a fost de 14 zile.

Valoarea mediană a intervalului de timp până la debutul creșterilor de grad 3 sau 4 ale valorilor AST a

fost de 71 până la 185 de zile, iar valoarea mediană a intervalului de timp până la remitere a fost de 13 până la 15 zile. Modificarea dozei este recomandată în cazul pacienților care dezvoltă creșteri ale valorilor ALT și AST de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.2).

Deși nu s-a observat ca reacție adversă, s-a demonstrat că abemaciclibul determină creșterea

creatininei serice. În studiul monarchE, 99,3 % dintre pacienţi au prezentat creşteri ale creatininei serice (pe baza rezultatelor de laborator) şi dintre aceştia, 0,5 % au prezentat creşteri de gradul 3 sau 4.

La pacienţii care au utilizat doar tratament hormonal, la 91,0 % s-a raportat o creştere a creatininei

serice (toate gradele de laborator). În studiile MONARCH 2 şi MONARCH 3, 98,3 % dintre pacienți au prezentat creşteri ale creatininei serice (pe baza rezultatelor obținute în laborator), iar la 1,9 % dintre aceștia au fost observate creșteri de grad 3 sau 4. În cazul pacienților cărora li s-a administrat numai un inhibitor de aromatază sau fulvestrant în monoterapie, la 78,4% s-a raportat o creștere a creatininei serice (toate gradele de laborator). S-a demonstrat că abemaciclib determină creșterea creatininei serice pe baza inhibiției transportorilor secreției tubulare renale, fără ca funcția glomerulară să fie influențată (cuantificată în funcție de clearance-ul iohexolului) (vezi pct. 4.5). În studiile clinice, creșterile creatininei serice au apărut în prima lună de administrare a abemaciclibului, au rămas la valori mari dar stabile pe parcursul tratamentului, au fost reversibile la întreruperea tratamentului și nu au fost însoțite de modificări ale markerilor funcției renale, cum ar fi azotul ureic din sânge (BUN), cistatina C sau rata de filtrare glomerulară calculată în funcție de cistatina C.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj cu abemaciclib, este posibil să apară fatigabilitate și diaree. Este necesar să se

asigure tratament general de susținere.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01EF03

Abemaciclib este un inhibitor potent și selectiv al kinazelor 4 și 6 dependente de ciclină (CDK4 și

CDK6) și este cel mai activ împotriva ciclinei D1/CDK4 în cadrul testelor enzimatice. Abemaciclib

previne fosforilarea proteinei retinoblastomului (Rb), blocând progresia ciclului celular de la faza G1 la faza S a diviziunii celulare și conducând la supresia creșterii tumorale. În liniile celulare de cancer mamar cu receptor estrogenic pozitiv, inhibiția continuă cu abemaciclib, ca țintă terapeutică, a prevenit reboundul fosforilării Rb, ceea ce a condus la senescență și apoptoză celulară. In vitro, liniile celulare tumorale Rb-negative și Rb-inactivate sunt, în general, mai puțin sensibile la abemaciclib. În modelele de xenogrefă pentru cancerul mamar, abemaciclib administrat zilnic fără întrerupere, în concentrații relevante clinic, în monoterapie sau în asociere cu antiestrogeni, a determinat reducerea dimensiunii tumorii.

La pacienții cu cancer, abemaciclib inhibă CDK4 și CDK6, după cum este indicat prin inhibiția

fosforilării Rb și topoizomerazei II alfa, ceea ce are drept consecință inhibiția ciclului celular în amonte de punctul de restricție G1.

Efectul abemaciclib asupra intervalului QTcF a fost evaluat la 144 de pacienți cu cancer în stadiu

avansat. Nu s-a depistat o modificare amplă (adică > 20 ms) a intervalului QTcF în condițiile valorii medii a concentrației maxime a abemaciclib la starea de echilibru farmacocinetic, observată după administrarea unei scheme cu doze terapeutice.

În cadrul unei analize a răspunsului la expunere în cazul subiecților sănătoși, în condițiile unei

expuneri comparabile cu expunerea la o doză de 200 mg administrată de două ori pe zi, abemaciclib nu a determinat prelungirea intervalului QTcF într-o măsură relevantă clinic.

Eficacitatea şi siguranţa Verzenios în asociere cu terapia hormonală adjuvantă au fost evaluate în

cadrul studiului MonarchE, un studiu de fază 3, randomizat, deschis, efectuat la femei şi bărbaţi cu cancer mamar incipient HR-pozitiv, HER2-negativ, cu ganglioni limfatici pozitivi, care prezintă risc crescut de recidivă. Riscul crescut de recidivă a fost definit pe baza unor caracteristici clinice şi anatomo-patologice: fie ≥ 4 pALN (ganglioni limfatici axilari pozitivi), fie 1-3 pALN şi cel puţin unul dintre criteriile următoare: dimensiune a tumorii ≥ 5 cm sau tumoră de grad histologic 3.

Au fost randomizaţi, în total, 5637 de pacienţi în raport de 1:1 pentru a li se administra timp de 2 ani

fie Verzenios în doză de 150 mg de două ori pe zi în asociere cu tratamentul hormonal standard selectat de medic, fie tratamentul hormonal standard în monoterapie. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de chimioterapia administrată anterior, statusul de menopauză şi regiunea geografică.

Bărbaţii au fost încadraţi împreună cu femeile din categoria postmenopauză. Pacienţii finalizaseră un

tratament locoregional cu intenţie curativă (asociat sau nu cu chimoterapie neoadjuvantă sau adjuvantă). Pacienţii trebuia să se fi recuperat de pe urma reacţiilor adverse acute ale oricărei chimioterapii sau radioterapii administrate anterior. A fost prevăzută o perioadă de washout prealabilă randomizării de 21 de zile după chimioterapie şi de 14 zile după radioterapie. A fost permisă includerea pacienţilor cărora li s-a administrat tratament hormonal adjuvant timp de până la 12 săptămâni înainte de randomizare. Tratamentul adjuvant cu fulvestrant nu a fost acceptat ca tratament hormonal standard. Au fost eligibili pentru participare pacienţii cu Status de Performanţă conform grupului estic de cooperare în oncologie (eastern cooperative oncology group, ECOG) de 0 sau 1.

Pacienţii cu ETV în antecedente au fost excluşi din studiu. După finalizarea perioadei de tratament din

studiu, pacienţii din ambele braţe de tratament au continuat să utilizeze tratament hormonal adjuvant pe o perioadă cumulată de minimum 5 ani şi maximum 10 ani, dacă s-a considerat adecvat din punct de vedere medical. Agoniştii LHRH au fost administraţi femeilor aflate în pre- şi perimenopauză, precum şi bărbaţilor, în situaţiile în care a fost indicat clinic.

Dintre cei 5637 de pacienți randomizați, 5120 au fost înrolați în Cohorta 1, reprezentând 91 % din

populația în intenție-de-tratament. Caracteristicile demografice şi caracteristicile tumorale iniţiale ale pacienţilor au fost bine echilibrate între braţele de tratament. Vârsta mediană a pacienţilor înrolaţi a fost de aproximativ 51 de ani (intervalul 22-89 ani), 15 % dintre pacienţi au avut vârsta de 65 de ani sau peste, 99 % au fost femei, 71 % au fost de rasă caucaziană, 24 % de rasă mongoloidă şi 5 % de alte rase. Patruzeci şi trei de procente dintre pacienţi se aflau în pre- sau perimenopauză. Cei mai mulţi dintre pacienţi utilizaseră anterior chimioterapie (36 % - neoadjuvantă, 62 % - adjuvantă) şi radioterapie (96 %). Tratamentul hormonal iniţial care fusese administrat pacienţilor a inclus letrozol (39 %), tamoxifen (31 %), anastrozol (22 %) sau exemestan (8 %).

Șaizeci și cinci de procente dintre pacienţi au avut 4 sau mai mulţi ganglioni limfatici pozitivi, 41 %

au avut tumori de gradul 3,24 % au avut tumori cu dimensiunea de ≥ 5 cm la efectuarea intervenţiei chirurgicale.

Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală invazivă (invasive disease-free survival,

IDFS), definită prin intervalul de timp de la randomizare până la primul eveniment de recidivă

ipsilaterală a tumorii mamare invazive, recidivă regională a cancerului mamar invaziv, recidivă la distanţă, recidivă contralaterală a cancerului mamar invaziv, apariţia unui al doilea cancer primar invaziv non-mamar sau până la decesul de orice cauză. Principalul criteriu secundar de evaluare a fost supravieţuirea fără recidive la distanţă (distant relapse free survival, DRFS), definită prin intervalul de timp de la randomizare până la prima recidivă la distanţă sau până la decesul de orice cauză.

Obiectivul principal al studiului a fost atins la momentul efectuării analizei intermediare preplanificate

(data limită pentru colectarea datelor: 16 martie 2020). A fost observată o îmbunătăţire semnificativă din punct de vedere statistic a IDFS la pacienţii trataţi cu Verzenios în asociere cu tratament hormonal, comparativ cu pacienţii care au utilizat doar tratament hormonal. Aprobarea a fost acordată pentru grupul mare de subpopulație, Cohorta 1.

În cadrul unei analize ulterioare (data limită pentru colectarea datelor: 01 aprilie 2021), 91 % dintre

pacienţi finalizaseră perioada de 2 ani de tratament de studiu, durata mediană de monitorizare fiind de 27,7 luni.

Rezultatele cu privire la eficacitate sunt rezumate în Tabelul 9 şi Figura 1.

Tabelul 9. Studiul monarchE: Rezumatul datelor cu privire la eficacitate (populaţia în intenţie

de tratament) Verzenios plus Tratament hormonal

tratament hormonal în monoterapie N = 2555 N = 2565

Supravieţuirea fără boală invazivă (IDFS)

Numărul pacienţilor cu eveniment (n, %) 218 (8,5) 318 (12,4)

Indice de risc (IÎ 95 %) şi valoare p 0,680 (0,572, 0,808)

IDFS la 24 luni (%, IÎ 95 %) 92,6 (91,4, 93,5) 89,6 (88,3, 90,8)

Supravieţuirea fără recidive la distanţă

(DRFS) Numărul pacienţilor cu un eveniment (n, %) 179 (7,0) 266 (10,4)

Indice de risc (IÎ 95 %) 0,669 (0,554, 0,809)

DRFS la 24 luni (%, IÎ 95 %) 94,1 (93,0, 95,0) 91,2 (90,0, 92,3)

Abreviere: IÎ = interval de încredere

Data limită pentru colectarea datelor: 01 aprilie 2021

Figura 1. Studiul monarchE: Diagrama Kaplan-Meier pentru IDFS (evaluarea medicului

investigator, populație în intenție-de-tratament) Abrevieri: IÎ = interval de încredere; TE = terapie endocrină; HR = indice de risc (hazard ratio); IDFS

= supravieţuire fără boală invazivă; N = numărul de pacienţi din cadrul populaţiei.

Data limită pentru colectarea datelor 01 aprilie 2021

Beneficiul a fost observat în toate subgrupurile definite în funcţie de regiunea geografică, statusul de

menopauză şi chimioterapia administrată anterior.

Cancer mamar avansat sau metastazat

Eficacitatea și siguranța Verzenios în asociere cu un inhibitor de aromatază (anastrazol sau letrozol) au

fost evaluate în cadrul studiului MONARCH 3, un studiu clinic de fază 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la femei cu cancer mamar HR pozitiv, HER2 negativ, în stadiu avansat local sau metastazat, cărora nu li s-a administrat anterior tratament sistemic pentru această boală. Pacientele au fost randomizate în raport 2:1 în grupul cu administrare de Verzenios 150 mg de două ori pe zi plus un inhibitor de aromatază nesteroidian administrat zilnic în doza recomandată, comparativ cu grupul cu administrare de placebo plus un inhibitor de aromatază nesteroidal administrat după aceeași schemă.

Criteriul final principal de evaluare a fost supraviețuirea fără progresia bolii (PFS) evaluată de medicul

investigator în conformitate cu criteriile RECIST 1.1; criteriile finale cheie secundare de evaluare a eficacității au inclus rata de răspuns obiectiv (ORR), rata beneficiului clinic (CBR) și supraviețuirea generală (SG).

Vârsta mediană a pacienților înrolați a fost de 63 de ani (intervalul 32-88 ani). La aproximativ 39 %

dintre paciente s-a administrat chimioterapie, iar la 44 % s-a administrat tratament antihormonal (neo)adjuvant înainte de stabilirea diagnosticului de cancer mamar în stadiu avansat. Cu 12 luni înaintea randomizării, a fost necesar capacientele cărora li s-a administrat tratament antihormonal (neo)adjuvant să fi finalizat tratamentul. Majoritatea pacientelor (96 %) au avut boală metastazată la momentul inițial. Aproximativ 22 % dintre paciente au prezentat doar afectare osoasă, iar 53 % dintre paciente au prezentat metastaze viscerale.

Studiul a întrunit criteriul final principal de evaluare reprezentat de îmbunătăţirea SFP. Rezultatele

principale privind eficacitatea sunt rezumate în Tabelul 10 și Figura 2.

Tabelul 10. MONARCH 3: Rezumatul datelor de eficacitate (evaluarea medicului investigator,

populația în intenție-de-tratament) Verzenios plus Placebo plus inhibitor

inhibitor de de aromatază aromatază Supraviețuire fără progresia bolii N=328 N=165

Evaluarea medicului investigator, număr de 138 (42,1) 108 (65,5) evenimente (%)

Valoarea mediană [luni] (IÎ 95%) 28,18 (23,51; NR) 14,76 (11,24; 19,20)

Indice de risc (IÎ 95%) și valoarea p 0,540 (0,418; 0,698), p = 0,000002

Evaluare independentă a radiografiilor, 91 (27,7) 73 (44,2)

număr de evenimente (%) Valoarea mediană [luni] (IÎ 95%) NR (NR, NR) 19,36 (16,37; 27,91)

Indice de risc (IÎ 95%) și valoarea p 0,465 (0,339; 0,636); p < 0,000001

Rata de răspuns obiectiva [%] (IÎ 95%) 49,7 (44,3; 55,1) 37,0 (29,6; 44,3)

Durata răspunsului [luni] (IÎ 95%) 27,39 (25,74; NR) 17,46 (11,21; 22,19)

Răspunsul obiectiv la pacientele cu boală

cuantificabilăa N=267 N=132 Rata de răspuns obiectivb [%] (IÎ 95%) 61,0 (55,2; 66,9) 45,5 (37,0; 53,9)

Răspuns complet, (%) 3,4 0

Răspuns parțial, (%) 57,7 45,5

Rata beneficiului clinicc (boală 79,0 (74,1; 83,9) 69,7 (61,9; 77,5)

cuantificabilă) [%] (IÎ 95%) a Boală cuantificabilă definită pe baza criteriilor RECIST versiunea 1.1

b Răspuns complet + răspuns parțial

c Răspuns complet + răspuns parțial + boală stabilă timp de  6 luni

N=număr de paciente; IÎ=interval de încredere; NR=criteriu final de evaluare neîntrunit.

Figura 2. MONARCH 3: Diagrama Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii

(evaluarea medicului investigator, populație în intenție-de-tratament) Aceste rezultate corespund unei reduceri clinic semnificative a riscului de progresie a bolii sau de

deces cu 46 % în cazul pacientelor tratate cu abemaciclib plus un inhibitor de aromatază.

SG nu a fost definitivată la analiza finală a SFP (93 evenimente observate în cele două brațe de

tratament). Indicele de risc a fost 1,057 (IÎ 95 %: 0,683; 1,633), p = 0,8017.

O serie de analize de subgrup prespecificate din perspectiva SFP au arătat rezultate concordante la

nivelul subgrupurilor de paciente, inclusiv din perspectiva vârstei (< 65 ani sau ≥ 65 ani), a localizării bolii, contextului terapeutic al bolii (metastazat de novo comparativ cu metastazat recidivant comparativ cu stadiu avansat local recidivant), prezenței bolii cuantificabile, statutului referitor la receptorul de progesteron și a statusului de performanță ECOG de la momentul inițial. S-a observat o reducere a riscului de progresie a bolii sau de deces la pacientele cu afectare viscerală (HR de 0,567 [IÎ 95 %: 0,407; 0,789]), valoarea mediană a SFP 21,6 luni comparativ cu 14,0 luni; la pacientele care prezintă doar afectare osoasă (HR de 0,565 [IÎ 95 %: 0,306; 1,044]), precum și la pacientele cu boală cuantificabilă (HR de 0,517 [IÎ 95 %: 0,392; 0,681]).

La prima analiză interimară privind supraviețuirea generală (SG), au fost observate 197 evenimente în

cadrul celor două brațe și indicele de risc relativ (HR) a fost 0,786 (IÎ 95%: 0,589, 1,049).

La a doua analiză intermediară privind supraviețuirea globală (SG), au fost observate 255 evenimente

în cadrul celor două brațe. Mediana SG a fost de 67,1 luni în cazul brațului cu abemaciclib plus inhibitor de aromatază (AI) și de 54,5 luni în brațul placebo plus AI. Cum indicele HR observat a fost de 0,754 (IÎ 95 %: 0,584, 0,974) nu s-a atins semnificația statistică (Figura 3), studiul continuă pentru caracterizarea completă a SG.

Figura 3. MONARCH 3: Diagrama Kaplan-Meier privind supraviețuirea generală (populație în

intenție-de-tratament) Studiu de fază 3, randomizat MONARCH 2: Verzenios în asociere cu fulvestrant

Eficacitatea și siguranța administrării Verzenios în asociere cu fulvestrant au fost evaluate în

MONARCH 2, un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la femei cu cancer

mamar HR pozitiv, HER2 negativ local avansat sau metastazat. Pacientele au fost randomizate în raport 2:1 la tratamentul cu Verzenios 150 mg de două ori pe zi plus fulvestrant 500 mg la interval de o lună, cu o doză suplimentară de 500 mg administrată la interval de două săptămâni după doza inițială, comparativ cu placebo plus fulvestrant, conform aceleiași scheme de tratament. Criteriul final principal de evaluare a fost SFP evaluată de către investigator în conformitate cu criteriile RECIST 1.1; criteriile finale cheie secundare de evaluare a eficacității au inclus ORR, CBR și SG.

Vârsta mediană a pacientelor înrolate a fost de 60 de ani (interval 32 - 91 ani). În fiecare braț de

tratament, majoritatea pacientelor au fost caucaziene, fără chimioterapie administrată anterior pentru boala metastazată. În proporție de 17 % pacientele s-au încadrat în perioada pre/perimenopauză, cu supresie ovariană cu un agonist GnRH. Aproximativ 56 % dintre paciente aveau metastaze viscerale.

Aproximativ 25 % dintre paciente au prezentat rezistență primară la tratamentul hormonal (progresie

în cursul tratamentului hormonal în primii 2 ani de tratament hormonal adjuvant sau în primele 6 luni ale unui tratament hormonal de primă linie în cancerul mamar metastazat), iar majoritatea pacientelor au prezentat mai târziu rezistență la tratamentul hormonal. 59 % dintre paciente au utilizat cea mai recentă terapie în condiții de tratament (neo)adjuvant și 38 % în condiții de status metastazat.

Studiul a întrunit criteriul final principal de evaluare, reprezentat de îmbunătăţirea SFP. Rezultatele

principale privind eficacitatea sunt rezumate în Tabelul 11 și Figura 4.

Tabelul 11. MONARCH 2: Rezumatul datelor privind eficacitatea (evaluarea medicului

investigator, populația în intenție-de-tratament) Verzenios plus Placebo plus

fulvestrant fulvestrant Supraviețuire fără progresia bolii N = 446 N = 223

Evaluarea medicului investigator, număr de 222 (49,8) 157 (70,4)

evenimente (%) Valoarea mediană [luni] (IÎ 95%) 16,4 (14,4; 19,3) 9,3 (7,4; 12,7)

Indice de risc (IÎ 95%) și valoarea p 0,553 (0,449; 0,681), p=0,0000001

Evaluare independentă a radiografiilor, 164 (36,8) 124 (55,6)

număr de evenimente (%) Valoarea mediană [luni] (IÎ 95%) 22,4 (18,3; NR ) 10,2 (5,8; 14,0)

Indice de risc (IÎ 95%) și valoarea p 0,460 (0,363; 0,584); p <,000001

Rata de răspuns obiectivb [%] (IÎ 95%) 35,2 (30,8; 39,6) 16,1 (11,3; 21,0)

Durata răspunsului [luni] (IÎ 95%) NR (18,05; NR) 25,6 (11,9; 25,6)

Răspunsul obiectiv la pacientele cu boală

cuantificabilăa N = 318 N = 164 Rata de răspuns obiectivb [%] (IÎ 95%) 48,1 (42,6; 53,6) 21,3 (15,1; 27,6)

Răspuns complet, (%) 3,5 0

Răspuns parțial, (%) 44,7 21,3

Rata beneficiului clinicc (boală cuantificabilă) 73,3 (68,4; 78,1) 51,8 (44,2; 59,5)

[%] (IÎ 95%) a Boală cuantificabilă definită pe baza criteriilor RECIST versiunea 1.1

b Răspuns complet + răspuns parțial

c Răspuns complet + răspuns parțial + boală stabilă timp de  6 luni

N = număr de paciente; IÎ = interval de încredere; NR = criteriu final de evaluare neîntrunit.

Figura 4. MONARCH 2: Diagrama Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii

(evaluarea medicului investigator, populație în intenție-de-tratament) Aceste rezultate corespund unei reduceri clinic semnificative a riscului de progresie a bolii sau a

decesului cu 44,7 % la pacientele cărora li se administrează Verzenios plus fulvestrant. Verzenios plus fulvestrant a determinat prelungirea supraviețuirii fără progresia bolii, în condițiile absenței unei deteriorări clinice semnificative sau al unui prejudiciu semnificativ asupra calității vieții corelate cu starea de sănătate.

O serie de analize de subgrup prespecificate din perspectiva SFP au arătat rezultate concordante la

nivelul subgrupurilor de paciente, inclusiv din perspectiva vârstei (< 65 ani sau ≥ 65 ani), a originii etnice, regiunii geografice, a localizării bolii, rezistenței la tratamentul hormonal, prezenței bolii cuantificabile, statutului privind receptorul de progesteron și a statusului referitor la menopauză. S-a observat o reducere a riscului de progresie a bolii sau de deces la pacientele cu afectare viscerală (Indice de risc HR de 0,481 [IÎ 95 %: 0,369; 0,627]), valoarea mediană a SFP 14,7 luni comparativ cu 6,5 luni; la pacientele care prezintă doar afectare osoasă (Indice de risc HR 0,543 [IÎ 95 %: 0,355; 0,833]), precum și la pacientele cu boală cuantificabilă (Indice de risc HR 0,523 [IÎ 95 %: 0,412; 0,644]). La pacientele aflate în perioada pre/perimenopauză, indicele de risc a fost de 0,415 (IÎ 95 %:

0,246; 0,698); la pacientele cu receptor de progesteron negativ, indicele de risc a fost de 0,509 [IÎ 95 %: 0,325; 0,797]).

La nivelul unui subgrup de paciente care prezentau boală locală avansată sau metastazată și cărora nu

li se administrase niciun tratament hormonal anterior, SFP a fost, de asemenenea, considerabilă.

La analiza interimară prespecificată privind SG (data limită: 20 iunie 2019) la populația în intenție de

tratament (ITT) s-a demonstrat o îmbunătățire semnificativă la pacientele cărora li s-a administrat Verzenios plus fulvestrant, comparativ cu cele care au fost tratate cu placebo plus fulvestrant.

Rezultatele privind SG sunt sumarizate în Tabelul 12.

Tabel 12 MONARCH 2: Rezumatul datelor privind Supraviețuirea Generală (populația în

intenție de tratament- ITT) Verzenios plus Placebo plus

fulvestrant fulvestrant Supraviețuirea generală N = 446 N = 223

Număr de evenimente (n, %) 211 (47,3) 127 (57,0)

SG mediană [luni] (95 % IÎ) 46,7 (39,2, 52,2) 37,3 (34,4, 43,2)

Indice de risc (95 % IÎ) 0,757 (0,606; 0,945)

Valoarea p 0,0137

N = număr de paciente; IÎ = interval de încredere; SG = supraviețuirea generală

Analiza pentru SG în funcție de factorii de stratificare a arătat un indice de risc (HR) pentru SG de

0,675 (IÎ 95 %: 0,511; 0,891) la pacientele cu afectare viscerală, și de 0,686 (IÎ 95 %: 0,451; 1,043) la pacientele cu rezistență primară endocrină.

La analiza SG finală prespecificată (data limită: 18 martie 2022), au fost observate 440 de evenimente

în cele 2 brațe. Îmbunătățirea SG observată anterior la analiza intermediară SG (data limită din 20 iunie 2019) a fost menținută în brațul abemaciclib plus fulvestrant, comparativ cu brațul placebo plus fulvestrant, cu un HR de 0,784 (IÎ 95 %: 0,644, 0,955). Mediana SG a fost de 45,8 luni în brațul tratat cu abemaciclib plus fulvestrant și de 37,25 luni în brațul placebo plus fulvestrant. Rezultatele privind SG sunt prezentate in figura 5.

Figura 5. MONARCH 2: curbele Kaplan-Meier pentru Supraviețuirea generală (populația în

intenție de tratament - ITT) Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu Verzenios la toate subgrupele de copii și adolescenți în cancerul mamar (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Absorbția abemaciclib este lentă, cu un Tmax de 8 ore și o biodisponibilitate medie absolută de

aproximativ 45 %. În intervalul de doze terapeutice de 50 - 200 mg, creșterea expunerii plasmatice (ASC) și a Cmax este proporțională cu doza. Starea de echilibru farmacocinetic s-a obținut în decurs de 5 zile după administrarea repetată de două ori pe zi, iar abemaciclib s-a acumulat în condițiile unui indice mediu geometric de acumulare de 3,7 (58 % CV) în funcție de Cmax și de 5,8 (65 % CV) în funcție deASC. Un prânz hiperlipidic a determinat creșterea ASC pentru abemaciclib și pentru metaboliții săi activi cu 9 %, precum și creșterea Cmax cu 26 %. Aceste modificări nu au fost considerate clinic relevante. Prin urmare, abemaciclib poate fi administrat cu sau fără alimente.

Abemaciclib se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice la om (valoarea medie a fracțiunii

atașate este de aproximativ 96 % până la 98 %). Volumul sistemic mediu geometric de distribuție este de aproximativ 750 l (69 % CV), indicând distribuția abemaciclib în țesuturi.

Concentrațiile abemaciclibului și ale metaboliților săi activi în lichidul cefalorahidian sunt

comparabile cu concentrațiile plasmatice ale fracțiunii libere.

Metabolizarea hepatică este calea principală de eliminare a abemaciclibului. Abemaciclib este

metabolizat la mai mulți metaboliți, în principal de către citocromul P450 (CYP) 3A. Calea principală de metabolizare este hidroxilarea la un metabolit circulant, cu un ASC care reprezintă 77% din medicament. În plus, N-dezetil și N-dezetilhidroxi reprezintă metaboliți circulanți, cu o valoare a ASC reprezentând 39 % și, respectiv, 15 % din cea a medicamentului nemodificat. Acești metaboliți circulanți sunt activi, având o potență similară cu cea a abemaciclibului.

Valoarea medie geometrică a clearance-ului hepatic (CL) al abemaciclib a fost de 21,8 l/oră (39,8 %

CV), iar valoarea medie a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru abemaciclib la

pacienți a fost de 24,8 ore (52,1 % CV). După administrarea orală a unei singure doze de [14C] -abemaciclib, aproximativ 81 % din doză a fost excretată în materiile fecale și 3,4 % în urină.

Doza majoritară eliminată în fecale a fost reprezentată de metaboliți.

Vârsta, sexul și greutatea corporală nu au avut niciun efect asupra expunerii la abemaciclib, în cadrul

unei analize farmacocinetice populaționale la pacienții cu cancer (135 bărbați și 859 femei, interval de vârstă 24 - 91 ani și interval de greutate corporală 36 - 175 kg).

Abemaciclib este metabolizat în ficat. Insuficiența hepatică ușoară (Child Pugh A) și moderată (Child

Pugh B) nu au avut niciun efect asupra expunerii la abemaciclib. La subiecții cu insuficiență hepatică

severă (Child Pugh C), ASC0-∞ a abemaciclib și potența ajustată a fracțiunii libere a abemaciclib și a metaboliților săi activi a crescut de 2,1 ori, respectiv de 2,4 ori. Timpul de înjumătățire plasmatică al abemaciclibului a crescut de la 24 la 55 de ore (vezi pct.4.2).

Eliminarea renală a abemaciclibului și a metaboliților săi este minoră. Insuficiența renală ușoară și

moderată nu au avut niciun efect asupra expunerii la abemaciclib. Nu există date la pacienții cu insuficiență renală severă, boală renală în stadiu terminal sau la pacienții aflați în tratament de dializă.

Principalele modificări la nivelul organelor țintă, cu posibilă relevanță pentru om au survenit la nivelul

tractului gastro-intestinal, organelor hematolimfopoietice și tractului reproducător masculin la șoarece, șobolan și câine, în cadrul unor studii cu durata de până la 13 săptămâni. Efectele oculare și asupra valvelor cardiace au fost înregistrate doar la rozătoare, la niveluri de expunere relevante clinic.

Efectele pulmonare și musculoscheletice au apărut numai la rozătoare, în condițiile unei expuneri de

cel puţin 2 ori mai mari față de expunerea la om. Efectele renale au apărut numai la rozătoare, în condițiile unei expuneri de cel puţin 6 ori mai mari față de expunerea la om. Recuperarea completă sau parțială a fost observată pentru toate modificările de la nivelul organelor țintă la încheierea perioadei de recuperare cu durata de 28 de zile, cu excepţia efectelor asupra tractului reproducător masculin.

Abemaciclib nu a fost mutagen în cadrul unui test de mutație inversă pe bacterii (Ames), nu a fost

clastogen în cadrul unui test in vitro de aberație cromozomială la limfocite din sângele periferic uman și nu a fost clastogen în cadrul unui test in vivo al micronucleilor din măduva osoasă la șobolan.

Abemaciclib a fost evaluat din punct de vedere al carcinogenităţii în studii cu durata de 2 ani la

şobolan şi şoarece. La şobolanii masculi, administrarea pe cale orală a abemaciclib a determinat apariţia adenoamelor benigne ale celulelor interstiţiale testiculare, la expuneri de aproximativ 1,5 ori mai mari decât expunerea clinică la om. În plus, hiperplazia celulelor interstiţiale a fost observată la expuneri de aproximativ 0,1 ori expunerea clinică la om. Nu se cunoaşte dacă aceste efecte vor apărea şi la om. Nu au fost identificate modificări neoplazice la şoarece sau la femelele de şobolan care să fi fost cauzate de administrarea abemaciclib.

Abemaciclib poate afecta fertilitatea bărbaților cu potenţial reproducător. În studiile privind toxicitatea

după doze repetate, cu durata de până la 3 luni, efectele corelate cu abemaciclib la nivelul testiculelor, epididimului, prostatei şi veziculelor seminale au inclus scăderea greutăţii organelor, acumularea de resturi celulare în tubii seminiferi, hipospermia, dilataţia tubulară, atrofia şi degenerescenţa/necroza.

Aceste efecte au apărut la şobolan şi câine la expuneri de aproximativ 2 şi, respectiv, 0,02 ori

expunerea clinică la om. În cadrul unui studiu privind efectele asupra fertilităţii masculine efectuat la şobolani, abemaciclib nu a avut efecte asupra capacităţii de reproducere.

Într-un studiu privind efectele asupra fertilităţii feminine şi dezvoltării embrionare timpurii efectuat la

şobolan, precum şi în studiile privind toxicitatea după doze repetate, abemaciclib nu a avut niciun efect asupra capacităţii de reproducere sau vreun efect important asupra tractului reproducător feminin care să indice un risc de afectare a fertilităţii la femei.

Abemaciclibul a fost teratogen și a determinat scăderea greutății fetale în condiții de expunere

maternă similară cu expunerea la doza recomandată la om.

Croscarmeloză sodică

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal hidratat

Stearilfumarat de sodiu

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (E1521)

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (E1521)

Talc (E553b)

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (E1521)

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

14, 28, 42, 56, 70 sau 168 comprimate filmate în blistere din PCTFE/PE/PVC sigilate cu folie de aluminiu.

28 x 1 comprimate filmate în blistere perforate din aluminiu/aluminiu cu doze unitare.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Olanda.

EU/1/18/1307/001

EU/1/18/1307/002

EU/1/18/1307/003

EU/1/18/1307/004

EU/1/18/1307/005

EU/1/18/1307/006

EU/1/18/1307/007

EU/1/18/1307/008

EU/1/18/1307/009

EU/1/18/1307/010

EU/1/18/1307/011

EU/1/18/1307/012

EU/1/18/1307/013

EU/1/18/1307/014

EU/1/18/1307/015

EU/1/18/1307/016

EU/1/18/1307/017

EU/1/18/1307/018

EU/1/18/1307/019

EU/1/18/1307/020

EU/1/18/1307/021

Data primei autorizări: 27 Septembrie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente: http://www.ema.europa.eu