VELAXIN prospect medicament 75mg x28 CAPSULE ELIBERARE PRELUNGITĂ EGIS

N06AX16 venlafaxină

Medicamentul VELAXIN 75mg conține substanța venlafaxină , cod ATC N06AX16 - Sistemul nervos | Antidepresive | Alte antidepresive .

Date generale despre VELAXIN 75mg EGIS

Substanța: venlafaxină

Data ultimei liste de medicamente: 01-08-2022

Codul comercial: W52123001

Concentrație:75mg

Forma farmaceutică: CAPSULE ELIBERARE PRELUNGITĂ

Cantitate: 28

Prezentare produs: cutie x2 blist pvc-pvdc/al x14 caps cu elib prel

Tip produs: generic

Preț: 26.47 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător:EGIS PHARMACEUTICALS PLC - UNGARIA

APP deținător: EGIS PHARMACEUTICALS PLC. - UNGARIA

Număr APP: 4287/2012/01

Valabilitate: 5 ani

Concentrațiile disponibile pentru venlafaxină

150mg, 25mg, 37.5mg, 50mg, 75mg

Listele de compensare pentru VELAXIN 75mg EGIS

A - Sublista A cu 90% reducere din prețul de referință

Preț

Coplată

Plată pacient

26.47 RON

17.43 RON

9.04 RON

G15 (C1) - Boli psihice

Preț

Coplată

Plată pacient

26.47 RON

13.89 RON

12.58 RON

GX (C1) - GENERIC (utilizat în lista de compensare, C1, pentru alt diagnostic)

Preț

Coplată

Plată pacient

26.47 RON

13.89 RON

12.58 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul VELAXIN 75mg x28 CAPSULE ELIBERARE PRELUNGITĂ EGIS

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Velaxin 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Velaxin 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Velaxin 150 mg capsule cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Velaxin 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine venlafaxină 37,5 mg (sub formă de clorhidrat de venlafaxină 42,42 mg).

Velaxin 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine venlafaxină 75 mg (sub formă de clorhidrat de venlafaxină 84,84 mg).

Velaxin 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine venlafaxină 150 mg (sub formă de clorhidrat de venlafaxină 169,68 mg).

Excipient cu efect cunoscut
Acest medicament conține sodiu sub formă de clorură de sodiu (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă cu eliberare prelungită

Velaxin 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită Capsule gelatinoase mărimea 3, cu cap netransparent de culoare portocalie şi corp transparent, incolor, conţinând 109,55 mg amestec de pelete acoperite de culoare galben-ocru şi pelete de culoare albă.

Velaxin 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule gelatinoase mărimea 2, cu cap netransparent de culoare roşie şi corp transparent, incolor, conţinând 219,08 mg amestec de pelete acoperite de culoare galben-ocru şi pelete de culoare albă.

Velaxin 150 mg capsule cu eliberare prelungită Capsule gelatinoase de mărime OEL, nemarcate, cu cap netransparent de culoare roşie şi corp transparent, incolor, conţinând 438,15 mg amestec de pelete acoperite de culoare galben-ocru şi pelete de culoare albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

- Tratamentul episoadelor depresive majore.
- Prevenirea recurenţei unor episoade depresive majore.
- Tratamentul tulburărilor de anxietate generalizată
- Tratamentul tulburărilor de anxietate socială
- Tratamentul tulburărilor de panică, cu sau fără agorafobie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Episoade depresive majore
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe zi.
Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari. Dacă situaţia clinică, datorită severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi crescute mai frecvent, dar nu la intervale mai mici de 4 zile.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei se vor face doar în urma unei evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea, pentru prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe termen mai lung. În majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este aceeaşi cu cea utilizată în cursul episodului curent. Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după remisie.

Tulburarea de anxietate generalizată Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe zi.
Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei se vor face doar în urma unei evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.

Tulburarea de anxietate socială Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe zi. Nu există dovezi conform cărora dozele mai mari ar aduce vreun beneficiu suplimentar.
Cu toate acestea, în cazurile individuale de pacienţi care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi, se pot lua în considerare creşteri ale dozei până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mult. Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei se vor face doar în urma unei evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine cea mai mică doză eficace. Pacienţii vor fi trataţi pe o perioadă suficientă de timp, de obicei timp de câteva luni sau mai mult. Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.

Tulburarea de panică Se recomandă utilizarea unei doze de venlafaxină cu eliberare prelungită de 37,5 mg pe zi, timp de 7 zile.
Doza trebuie apoi crescută la 75 mg pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza de 75 mg pe zi pot beneficia de

creşteri ale dozei până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mult.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei se vor face doar în urma unei evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine cea mai mică doză eficace. Pacienţii vor fi trataţi pe o perioadă suficientă de timp, de obicei timp de câteva luni sau mai mult. Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.

Vârstnici
Nu sunt considerate necesare ajustări specifice ale dozei de venlafaxină luând în considerare doar vârsta pacientului. Cu toate acestea, se recomandă precauţie în cazul tratamentului pacienţilor vârstnici (de exemplu din cauza posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi afinitate faţă de neurotransmiţători ce survin cu înaintarea în vârstă). Trebuie utilizată întotdeauna cea mai mică doză eficace, iar pacienţii vor fi monitorizaţi atent în cazul în care este necesară o creştere a dozei.

Trecerea de la tratamentul cu comprimate cu eliberare imediată la tratamentul cu capsule cu eliberare prelungită
Pacienţii trataţi cu comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată pot trece pe tratamentul cu capsule de venlafaxină cu eliberare prelungită, utilizând cea mai apropiată doză zilnică echivalentă. De exemplu doza de 37,5 mg comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată administrată de două ori pe zi poate fi înlocuită cu doza de 75 mg capsule de venlafaxină cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi. Este posibil să fie necesare ajustări individuale ale dozei.

Copii şi adolescenţi
Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră nu au demonstrat eficacitatea utilizării şi nu susţin utilizarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei pentru alte indicaţii terapeutice la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Insuficienţă hepatică
În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată trebuie luată în considerare o reducere a dozei cu 50%. Totuşi, datorită variabilităţii interindividuale a clearance-ului, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod individual.
Datele privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate. În aceste cazuri se recomandă precauţie şi se va lua în considerare o reducere a dozei cu peste 50%. În cazul tratamentului pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.

Insuficienţă renală
Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de 30-70 ml/minut, se recomandă precauţie în aceste cazuri. La pacienţii care necesită hemodializă şi la cei cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Datorită variabilităţii interindividuale a clearance-ului în aceste cazuri, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod individual.

Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxină
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. La încetarea tratamentului cu venlafaxină, doza trebuie redusă treptat pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Cu toate acestea, perioada de timp necesară pentru scăderea treptată a dozei și reducerea cantității dozei poate depinde de doză, durata terapiei și de fiecare pacient în parte. La unii pacienți este posibil să fie necesară întreruperea tratamentului treptat, pe o perioadă de câteva luni sau mai mult. Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii dozei sau a întreruperii tratamentului, se poate lua în considerare revenirea la doza prescrisă anterior. Ulterior, medicul poate relua procesul de scădere a dozei, dar într-un ritm mai lent.

Mod de administrare

Administrare orală.
Se recomandă administrarea împreună cu alimente a capsulelor de venlafaxină cu eliberare prelungită, la aproximativ aceeaşi oră a zilei. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid, şi nu trebuie divizate, zdrobite, mestecate sau dizolvate.

Capsulele de venlafaxină cu eliberare prelungită conţin corpusculi sferici care eliberează substanţa activă în tractul digestiv într-un ritm lent. Partea insolubilă a acestor corpusculi sferici este eliminată şi poate fi regăsită în fecale.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) ireversibili este contraindicat,

din cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi hipertermie.
Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil.
Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea inițierii tratamentului cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice
Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, episoade de autovătămare şi suicid (evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisii semnificative. Întrucât este posibil ca ameliorarea să nu apară în cursul primelor câteva săptămâni de tratament sau mai mult, pacienţii trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală indică faptul că riscul de suicid poate fi accentuat în primele faze ale recuperării.
Alte tulburări psihice pentru care este prescrisă venlafaxina pot, de asemenea, să fie asociate cu un risc crescut de evenimente legate de suicid. În plus, aceste tulburări pot coexista cu tulburarea depresivă majoră. Prin urmare, şi în tratamentul pacienţilor cu alte tulburări psihice se vor respecta aceleaşi precauţii ca şi în tratamentul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.

Pacienţii cu antecedente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de inițierea tratamentului prezintă un risc crescut de ideaţie suicidară sau tentative de suicid, de aceea trebuie monitorizaţi cu atenţie pe durata tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice placebo-controlate privind tratamentul cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a indicat un risc crescut de comportament suicidar în cazul tratamentului cu antidepresive, comparativ cu cel cu placebo, la pacienţii cu vârste sub 25 de ani.
Tratamentul medicamentos va fi asociat cu o supraveghere atentă a pacienţilor, îndeosebi a celor cu un grad mare de risc, în special în primele faze ale tratamentului şi în perioadele ulterioare modificării dozei. Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie să fie avertizaţi cu privire la necesitatea monitorizării pentru detectarea oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu caracter suicidar şi a modificărilor neobişnuite de comportament, precum şi la obligaţia de a solicita asistenţă medicală imediat ce apar astfel de simptome.

Copii şi adolescenţi
Velaxin capsule cu eliberare prelungită nu se va utiliza în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Comportamentele de tip suicidar (tentative de suicid sau ideaţie suicidară) şi ostilitatea (în principal agresivitate, comportament opoziţional şi mânie) au fost observate mai frecvent în cadrul studiilor clinice la

copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei cărora li s-a administrat placebo. Dacă, în ciuda acestor observaţii, necesitatea clinică impune luarea deciziei de tratament, pacientul va fi monitorizat atent pentru a detecta apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt disponibile date pe termen lung privind siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi din punctul de vedere al creşterii, maturizării şi dezvoltării cognitive şi comportamentale.

Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea sindromul serotoninergic, o afecţiune cu potenţial letal, sau reacţii asemănătoare Sindromului Neuroleptic Malign (SNM), în special în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente serotoninergice (inclusiv triptani,
ISRS, INRS, amfetamine, litiu, sibutramină, sunătoare [Hypericum perforatum], opioide, cum sunt buprenorfină, fentanil și analogii săi, tramadol, dextrometorfan, tapentadol, petidină, metadonă şi pentazocină), cu medicamente care inhibă metabolizarea serotoninei, cum sunt inhibitorii de MAO (de exemplu albastru de metilen), cu precursori ai serotoninei (cum sunt suplimentele care conțin triptofan) sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti dopaminergici (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).

Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mentale (de exemplu agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale, hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiper-reflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome digestive (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). În cea mai severă formă a sa, sindromul serotoninergic poate fi similar
SNM, care include hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale şi modificări ale statusului mental.

Dacă tratamentul concomitent cu venlafaxină şi alte medicamente care pot afecta sistemele neurotransmiţătorilor serotoninergici şi/sau dopaminergici este justificat clinic, se recomandă o observare atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi al creşterilor dozei.

Dacă se suspectează sindrom serotoninergic, funcție de severitatea simptomelor, trebuie să se ia în considerare reducerea sau întreruperea tratamentului.

Utilizarea concomitentă a venlafaxinei cu precursorii serotoninei (ca suplimentele cu triptofan) nu este recomandată.

Glaucomul cu unghi îngust
Midriaza poate apărea în asociere cu tratamentul cu venlafaxină. Se recomandă ca pacienţii cu presiune intraoculară crescută sau care prezintă risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu unghi închis) să fie monitorizaţi îndeaproape.

Tensiunea arterială
Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi cu venlafaxină. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de creştere severă a tensiunii arteriale, necesitând tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la apariţia hipertensiunii arteriale, iar hipertensiunea arterială preexistentă trebuie controlată înaintea iniţierii tratamentului. Tensiunea arterială va fi reevaluată periodic, atât după iniţierea tratamentului, cât şi după creşterile dozei. Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu afecţiuni subiacente ce pot fi compromise de creşterea tensiunii arteriale de exemplu tulburări ale funcţiei cardiace.

Frecvenţa cardiacă
Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special la doze mari. Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu afecţiuni subiacente ce pot fi compromise de creşterea frecvenţei cardiace.

Boala cardiacă şi riscul de aritmie
Venlafaxina nu a fost evaluată la pacienţi cu antecedente recente de infarct miocardic sau boală cardiacă cu evoluţie instabilă. Prin urmare, se recomandă precauţie în utilizarea la aceşti pacienţi.

În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de prelungire a intervalului QTc, Torsada Vârfurilor (TV), tahicardie ventriculară și aritmie cardiacă letală asociată cu utilizarea venlafaxinei, în special în caz de supradozaj sau la pacienții cu alți factori de risc pentru prelungirea intervalului QTc/TV.
Înainte de prescrierea venlafaxinei la pacienţii cu risc crescut de aritmie cardiacă gravă sau de prelungire a intervalului QTc, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu (vezi pct. 5.1).

Convulsii
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor antidepresivelor, se recomandă precauţie în iniţierea tratamentului cu venlafaxină la pacienţii cu convulsii în antecedente, iar pacienţii respectivi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Tratamentul trebuie întrerupt la orice pacient care dezvoltă convulsii.

Hiponatremie
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu depleţie volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care iau diuretice şi pacienţii care prezintă depleţie volemică prin orice alt mecanism pot prezenta un risc crescut de hiponatremie.

Sângerare anormală
Medicamentele care inhibă captarea serotoninei pot conduce la scăderea funcţiei plachetare. Reacţiile de sângerare legate de utilizarea ISRS şi INRS variază de la echimoze, hematoame, epistaxis şi peteşii până la hemoragii gastro-intestinale şi hemoragii cu potenţial letal. Riscul de sângerare la nivel cutanat şi al mucoaselor, inclusiv cel de hemoragie digestivă, poate fi accentuat la pacienţii care iau venlafaxină. Ca şi în cazul altor inhibitori ai recaptării serotoninei, se recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii predispuşi la sângerări, inclusiv pacienţii trataţi cu anticoagulante şi inhibitori plachetari.

ISRS/ISRN pot crește riscul de hemoragie postpartum (vezi pct. 4.6, pct. 4.8).

Colesterolul seric
La 5,3% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo timp de cel puţin 3 luni în cadrul studiilor clinice placebo-controlate, s-au înregistrat creşteri relevante clinic ale colesterolului seric. În cazul tratamentului pe termen lung, trebuie luată în considerare măsurarea valorilor colesterolului seric.

Administrarea concomitentă cu medicamente pentru scăderea ponderală.
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în asociere cu medicamente destinate scăderii ponderale, inclusiv fentermina. Nu se recomandă administrarea concomitentă a venlafaxinei cu medicamente destinate scăderii ponderale. Venlafaxina nu este indicată exclusiv pentru scăderea în greutate, nici în monoterapie, nici în asocierea cu alte medicamente.

Manie/hipomanie
La un procent scăzut de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei care sunt trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, se recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburare bipolară.

Agresivitate
La un procent scăzut de pacienţi trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un comportament agresiv. Acesta a fost raportat la iniţierea tratamentului, la modificarea dozei şi la întreruperea tratamentului.
Similar altor antidepresive, se recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu antecedente de agresivitate.

Întreruperea tratamentului
Efectele întreruperii tratamentului sunt bine cunoscute la antidepresive și câteodată aceste efecte pot fi prelungite și severe. Suicid/ideație suicidară și agresivitate au fost observate la pacienți în timpul schimbărilor regimului de dozare a venlafaxinei, inclusiv în timpul întreruperii tratamentului. De aceea, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape când doza este redusă sau în timpul întreruperii tratamentului (vezi mai sus la pct. 4.4 - Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice).Apariţia simptomelor de întrerupere la încetarea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă tratamentul este întrerupt brusc (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice, evenimentele adverse observate la întreruperea tratamentului (în timpul scăderii treptate a dozei şi după aceea) au apărut la aproximativ 31% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la aproximativ 17% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Riscul de apariţie a simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv durata tratamentului, doza şi ritmul de scădere a dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeală, tulburări senzoriale (inclusiv parestezie), tulburări de somn (inclusiv insomnie şi vise intense), agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, cefalee, tulburări de vedere și hipertensiune arterială. În general, aceste simptome sunt de intensitate slabă sau moderată, dar pot fi severe la unii pacienţi. Ele apar de obicei în primele zile de la întreruperea tratamentului, dar au fost raportate şi cazuri foarte rare în care aceste simptome au apărut la pacienţi care au omis în mod accidental o doză. În general, aceste simptome au o evoluţie autolimitativă şi dispar, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, deşi la unele persoane ele pot persista mai mult timp (2-3 luni sau mai mult). Prin urmare, se recomandă ca întreruperea tratamentului cu venlafaxină să se facă prin scăderea treptată a dozei pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2). La unii pacienți întreruperea tratamentului poate dura luni sau mai mult.

Disfuncție sexuală
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitorii selectivi ai recaptării norepinefrinei (ISRN) pot cauza simptome de disfuncție sexuală (vezi pct. 4.8). A fost raportată disfuncție sexuală de lungă durată, caz în care simptomele au continuat chiar și după întreruperea ISRS/ISRN.

Acatizia/agitaţia psihomotorie
Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea acatiziei, caracterizată printr-o agitaţie şi o necesitate de mişcare supărătoare, care creează un disconfort subiectiv, şi o necesitate de a se mişca, adesea însoţită de incapacitatea de a sta aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai probabilă în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o creştere a dozei poate fi nocivă.

Xerostomie
Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poate creşte riscul apariţiei cariilor, de aceea pacienţii vor fi avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei dentare.

Diabet zaharat
În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS sau venlafaxină poate afecta controlul glicemic. Poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau de antidiabetic oral.

Interacţiuni cu testele de laborator
La pacienţii cărora li se administrează venlafaxină au fost raportate rezultate fals-pozitive la testele de screening prin imunelectroforeză în urină pentru fenciclidină (PCP) şi amfetamină. Acest fapt este datorat lipsei de specificitate a testelor de screening. Rezultate fals-pozitive ale testului pot fi aşteptate timp de câteva zile după întreruperea tratamentului cu venlafaxină. Testele de confirmare, cum sunt gaz cromatografia/spectrometria de masă, vor diferenţia venlafaxina de PCP şi amfetamină.

Sodiu
Velaxin 37,5 mg și Velaxin 75 mg capsule cu eliberare prelungită conțin sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic ”nu conțin sodiu”.
Velaxin 150 mg capsule cu eliberare prelungită conține 36 mg sodiu pe capsulă echivalent cu 1,8% din cantitatea maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO)

IMAO neselectivi ireversibili
Venlafaxina nu trebuie utilizată în asociere cu IMAO neselectivi ireversibili. Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea inițierii tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Inhibitor selectiv reversibil al MAO-A (moclobemidă)
Datorită riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, nu se recomandă asocierea venlafaxinei cu un
IMAO reversibil şi selectiv, precum moclobemida. După tratamentul cu un inhibitor reversibil al MAO este permis un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu venlafaxină. Se recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea inițierii tratamentului cu un IMAO reversibil (vezi pct. 4.4).

IMAO neselectiv reversibil (linezolid)
Antibioticul linezolid este un slab inhibitor neselectiv şi reversibil al MAO, prin urmare nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu venlafaxină (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la care s-a întrerupt recent tratamentul cu un IMAO şi s-a iniţiat tratamentul cu venlafaxină, sau la care s-a întrerupt recent tratamentul cu venlafaxină, după care s-a iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături, hiperemie facială tranzitorie, ameţeală şi hipertermie cu caracteristici de tipul sindromului neuroleptic malign, convulsii şi deces.

Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea sindromul serotoninergic, o afecţiune cu potențial letal, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente ce pot afecta sistemul de neurotransmisie serotoninergică (incluzând triptani, ISRS, INRS, amfetamine, litiu, sibutramină, sunătoare [Hypericum perforatum], opioide, cum sunt buprenorfina, fentanil și analogii săi, tramadol, dextrometorfan, tapentadol, petidină, metadonă și pentazocină), cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei (cum sunt IMAO de exemplu albastru de metilen) sau cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele de triptofan) sau cu antipsihotice sau alți antagoniști dopaminergici (vezi pct. 4.3 și 4.4).

În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu alți agenți care pot afecta sistemele neurotransmițătorilor serotoninergici și/sau dopaminergici, se recomandă supravegherea atentă a pacientului, în special în perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu se recomandă

utilizarea concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele de triptofan) (vezi pct. 4.4).

Substanţe cu acţiune la nivelul SNC
Nu s-a evaluat în mod sistematic riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în asociere cu alte substanţe cu acţiune la nivelul SNC. În consecinţă, se recomandă precauţie în administrarea venlafaxinei în asociere cu alte substanţe cu acţiune la nivelul SNC.

Alcool etilic
S-a dovedit că venlafaxina nu creşte gradul de afectare psihică şi motorie cauzată de alcoolul etilic. Cu toate acestea, similar tuturor substanţelor cu acţiune la nivelul SNC, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de alcool etilic.

Medicamente care prelungesc intervalul QT
Riscul prelungirii intervalului QTc și/sau aritmiilor ventriculare (de exemplu TV) este crescut la utilizarea concomitentă a medicamentelor care prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă a acestor medicamente trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Clasele relevante de medicamente includ:

- clasa I și III de antiaritmice (de exemplu chinidină, amiodaronă, sotalol, dofetilidă)
- unele antipsihotice (de exemplu tioridazină)
- unele macrolide (de exemplu eritromicină)
- unele antihistaminice
- unele antibiotice de tip chinolone (de exemplu moxifloxacină)

Lista de mai sus nu este exhaustivă şi alte medicamente cunoscute că prelungesc semnificativ intervalul QT trebuie evitate.

Efectul altor medicamente asupra venlafaxinei
Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4)
Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacienţii metabolizatori rapizi (MR) sau lenţi (ML) pe calea CYP2D6 a indicat o valoare mai mare a ASC pentru venlafaxină (70% şi 21% la pacienţii CYP2D6 ML, respectiv MR) şi O-desmetilvenlafaxină (33% şi 23% la pacienţii CYP2D6 ML, respectiv MR) în urma administrării ketoconazolului. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu atazanavir, claritromicină, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină) şi venlafaxinei poate creşte concentraţiile de venlafaxină şi O-desmetilvenlafaxină.
Prin urmare, se recomandă precauţie dacă pacientul este tratat concomitent cu un inhibitor de CYP3A4 şi venlafaxină.

Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente

Litiu
În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninergic (vezi 'Sindromul serotoninergic”).

Diazepam
Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi ai metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să afecteze parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o interacţiune farmacocinetică şi/sau farmacodinamică cu alte benzodiazepine.

Imipramină
Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. În cazul administrării unei doze zilnice de venlafaxină cuprinse între 75 mg şi 150 mg, creşterea dependentă de doză a
ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi imipraminei.

Haloperidol
Un studiu farmacocinetic cu haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral total, o creştere cu 70% a ASC şi o creştere cu 88% a Cmax, însă nicio modificare a timpului de înjumătăţire pentru haloperidol.
Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi concomitent cu haloperidol şi venlafaxină. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.

Risperidonă
Venlafaxina a determinat creşterea valorii ASC a risperidonei cu 50%, dar nu a afectat în mod semnificativ profilul farmacocinetic al fracţiunii active totale (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă). Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.

Metoprolol
Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui studiu de interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a condus la o creştere a concentraţiilor plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40%, fără a afecta concentraţiile plasmatice ale metabolitului său activ, alfa-hidroximetoprolol. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei constatări la pacienţii hipertensivi. Metoprololul nu a afectat profilul farmacocinetic al venlafaxinei şi al metabolitului său activ,
O-desmetilvenlafaxina. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi metoprololului.

Indinavir
Un studiu farmacocinetic cu indinavir a indicat o scădere cu 28% a ASC şi o scădere cu 36% a Cmax pentru indinavir. Indinavirul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.

Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450
Studiile in vivo indică faptul că venlafaxina este un inhibitor relativ slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhibă in vivo CYP3A4 (alprazolam și carbamazepină), CYP1A2 (cafeină) și CYP2C9 (tolbutamidă) sau CYP2C19 (diazepam).

Contraceptive orale
În cadrul experienței după punerea pe piață, au fost raportate sarcini nedorite la femeile care utilizează contraceptive orale concomitent cu tratamentul cu venlafaxină. Nu există dovezi clare că aceste sarcini au fost rezultatul unei interacțiuni medicamentoase cu venlafaxina. Nu s-a efectuat niciun studiu de interacțiune cu contraceptivele hormonale.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă numai dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri.
Similar altor inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS/INRS), pot apărea simptome de întrerupere la nou- născut în cazul în care venlafaxina este utilizată la naştere sau cu puţin timp înainte de naştere. Unii nou- născuţi care au fost expuşi la venlafaxină în ultima parte a celui de-al treilea trimestru de sarcină au dezvoltat

complicaţii, necesitând alimentaţie asistată prin canulare, susţinere respiratorie sau spitalizare prelungită. Asemenea complicaţii pot surveni imediat după naştere.

Datele epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultima perioadă a sarcinii, poate creşte riscul de hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HAPPN). Deşi asocierea HAPPN cu tratamentul cu INRS nu a fost investigată în niciun studiu, acest risc potenţial nu poate fi exclus pentru venlafaxină, luând în considerare mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).

La nou-născuţii ale căror mame au utilizat un ISRS/INRS în ultima parte a sarcinii pot fi observate următoarele simptome: iritabilitate, tremor, hipotonie, plâns persistent şi dificultăţi de supt sau de somn
Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice, fie simptomelor de expunere. În majoritatea cazurilor, aceste complicaţii sunt observate imediat sau în decurs de 24 de ore de la naştere.

Datele observaționale indică un risc crescut (mai puțin decât dublu) de hemoragie postpartum în urma expunerii la ISRS/ISRN în luna premergătoare nașterii (vezi pct. 4.4, pct. 4.8).

Alăptarea
Venlafaxina şi metabolitul său activ O-desmetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern. Au fost raportate, ulterior punerii pe piaţă, cazuri de sugari alăptaţi la sân care au manifestat plâns, iritabilitate şi anomalii ale somnului. De asemenea, după întreruperea alăptării au fost raportate simptome similare cu întreruperea administrării venlafaxinei. Nu se poate exclude riscul existent pentru sugar. Prin urmare, decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu Velaxin capsule cu eliberare prelungită trebuie luată considerând beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului cu Velaxin capsule cu eliberare prelungită pentru mamă.

Fertilitatea
Într-un studiu în care şobolani masculi şi femele au fost expuşi la O-desmetil-venlafaxină s-a observat fertilitate redusă. Relevanţa acestui rezultat la om nu este cunoscută (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi capacităţile motorii. Prin urmare, orice pacient tratat cu venlafaxină trebuie avertizat cu privire la posibilitatea afectării capacităţii sale de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje periculoase.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost greaţă, xerostomie, cefalee şi hipersudoraţie (inclusiv sudoraţie nocturnă).

Lista în format tabelar a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi sunt prezentate în funcţie de frecvenţa de apariţie.

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi ; <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvenţă sisteme şi frecvente frecvente rare necunoscută organe

Tulburări Agranulo- Trombocit , hematologi citoză*, openie ce şi Anemie limfatice aplastică*,

Pancito- penie*,
Neutro- penie*

Tulburări Reacţie ale anafilac- sistemului tică* imunitar
Tulburări Sindromul Creşterea endocrine secreţiei valorilor

inadecvate prolactinei a serice* hormonu- lui antidiure- tic (SIADH)

Tulburări Scăderea Hipona- metabolice apetitului tremie* şi de alimentar nutriţie
Tulburări Insomnie Stare de Manie, Delir* Ideaţie suicidară și psihice confuzie*, Hipomanie conduită

Deperso- Halucinaţii, suicidarăa, nalizare*, Pierderea Agresivitateb
Vise contactului anormale, cu realitatea,
Nervozi- Orgasm tate, , anormal, Scăderea Bruxism* , libidoului, Apatie, Agitație*,
Anorgas- mie

Tulburări Cefalee*c Acatizie*,, Sincopă, Sindrom Diskinezie ale Amețeală, Tremor, Mioclonii, neurolept- tardivă* sistemului Somnol- Parestezie, Tulburări de tic nervos ență, Disgeuzie echilibru*, malign*

Coordonare (SNM), anormală*, Sindrom
Diskinezie* serotonin-

nergic*, Convulsii,
Distonie*

Tulburări Tulburări Glaucom oculare vizuale, cu unghi

Anomalii închis* de

acomoda- re inclusiv vedere înceţoşată, Midriază,

Tulburări Tinitus* Vertij acustice şi vestibulare
Tulburări Tahicardie Torsada Cardiomiopatie de cardiace Palpitaţii* Vârfurilor stress

*, (cardiomiopatie
Tahicardie takotsubo) ventricu- lară*,
Fibrilație ventricu- lară,
Prelungire a interval- lui QT pe electrocar- diogramă*

Tulburări Hiperten- Hipotensiu- vasculare siune ne arterială

arterială, ortostatică,
Hiperemie Hipotensiu- facială ne arterială

Tulburări Dispnee*, Boală respiratorii, Căscat pulmonară toracice şi interstiția- mediastinal lă*, e Eozino-

filie pulmona- ră*

Tulburări Greaţă, Diaree*, Hemoragie Pancrea- gastro- Xerosto- Vărsături gastro- tită* intestinale mie, intestinală*

Constipa- ție

Tulburări Valori Hepatită* hepatobiliar anormale ale e testelor

funcţionale hepatice*

Afecțiuni Hiperhi Erupție Urticarie*, Sindrom cutanate şi droză* cutanată Alopecie*, Stevens- ale (inclusiv tranzitorie Echimoze, Johnson*, ţesutului sudoraţie , Prurit* Angioedem Necroliză subcutanat nocturnă) *, epider-

* mică toxică*,

Reacţii de Eritem fotosensibi- polimorf* litate

Tulburări Hipertonie Rabdomi
Musculo- oliză* scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Tulburări Ezitare Incontinență renale şi ale urinară, urinară* căilor Retenție urinare urinară,

Polakiurie *

Tulburări Menoragie hemoragie ale *, postpartumd aparatului Metroragi genital şi e*, sânului Disfuncție

erectilăb,
Tulburări de ejaculareb

Tulburări Fatigabili- Sângerare generale şi tate, a la nivelul Astenie, mucoase- locului de Fatigabili- lor administra- tate, re Frisoane*

Investigaţii Scădere în Prelungire diagnostice greutate, a timpului

Creştere de în sângerare* greutate,
Creşterea valorilor colesterol ului seric

*Reacții adverse identificate după punerea pe piață aAu fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar pe parcursul tratamentului cu venlafaxină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). bVezi pct. 4.4. cÎn studiile clinice cumulate, incidenţa cefaleei a fost similară pentru venlafaxină și placebo. dAcest eveniment a fost raportat pentru clasa terapeutică a ISRS/ISRN (vezi pct. 4.4, pct. 4.6).

Întreruperea tratamentului
Întreruperea tratamentului cu venlafaxină (în special când aceasta se face în mod brusc) conduce în mod frecvent la apariţia simptomelor de întrerupere. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeală, tulburări senzoriale (inclusiv parestezie), tulburări de somn (inclusiv insomnie şi vise intense), agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, vertij, cefalee şi sindrom gripal, tulburări de vedere și hipertensiune arterială. În general, aceste reacţii sunt de intensitate uşoară sau moderată şi autolimitate, însă pot fi severe

şi/sau prelungite la unii pacienţi. Prin urmare, atunci când tratamentul cu venlafaxină nu mai este necesar, întreruperea acestuia trebuie să se facă prin reducerea treptată a dozei. Cu toate acestea, la unii pacienți au apărut agresivitate severă și ideație suicidară, la reducerea dozei sau în timpul întreruperii tratamentului (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi
În general, profilul de reacţii adverse al venlafaxinei (în studii clinice placebo-controlate ) la copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel ca la adulţi, au fost observate scăderea apetitului alimentar, pierdere ponderală, creşterea tensiunii arteriale şi creşterea colesterolemiei (vezi pct. 4.4).
În cadrul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi s-a observat ideaţia suicidară ca reacţie adversă. De asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în tulburarea depresivă majoră, de autovătămare. La copii şi adolescenţi s-au observat în special următoarele reacţii adverse: dureri abdominale, agitaţie, dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro

4.9 Supradozaj

În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul asocierii cu alcool etilic şi/sau alte medicamente. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul supradozajului includ tahicardie, modificări ale nivelului de conştienţă (mergând de la somnolenţă până la comă), midriază, convulsii şi vărsături. S-au raportat şi alte reacţii adverse, inclusiv modificări electrocardiografice (de exemplu prelungirea intervalului QT, bloc de ramură, prelungirea complexului QRS (vezi pct. 5.1), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune arterială, vertij şi deces.
Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat unui risc crescut de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor ISRS, dar mai mic decât cel observat în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii trataţi cu venlafaxină prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu ISRS. Nu este clară măsura în care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită toxicităţii generate de supradozajul cu venlafaxină, sau, dimpotrivă, unor caracteristici ale pacienţilor trataţi cu venlafaxină. Prescrierea de venlafaxină trebuie să se facă cu cea mai mică doză de medicament, respectând buna conducere a tratamentului pacientului, în scopul reducerii riscului de supradozaj.

Tratamentul recomandat
Se recomandă măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale şi măsuri simptomatice; vor fi monitorizate ritmul cardiac şi semnele vitale. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care există risc de aspiraţie. Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Administrarea de cărbune activat poate, de asemenea, să limiteze absorbţia substanţei active. Diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o probabilitate mică de a aduce beneficii. Nu se cunosc antidoturi specifice pentru venlafaxină.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice, Antidepresive, alte antidepresive, codul ATC: N06AX16.

Mecanism de acțiune
Se pare că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociază cu potenţarea activităţii neurotransmiţătorilor la nivelul sistemului nervos central. Studiile preclinice au arătat că venlafaxina şi metabolitul său principal, O-desmetilvenlafaxina, sunt inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei.
De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al captării dopaminei. Venlafaxina şi metabolitul său activ reduc responsivitatea β-adrenergică, atât după administrarea în regim acut (în doză unică), cât şi cronic.
Venlafaxina şi ODV sunt în mare măsură similare din punct de vedere al acţiunii globale asupra recaptării neurotransmiţătorilor şi a legării la receptori.
In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici, H1- histaminergici sau α1-adrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică asupra acestor receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente antidepresive, cum sunt reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular. Venlafaxina nu prezintă nicio activitate de inhibare a monoaminooxidazei (MAO).
Studiile in vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, practic, nicio afinitate pentru receptorii sensibili la opiacee şi benzodiazepine.

Eficacitate şi siguranţă clinică
Episoade depresive majore
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare imediată a fost demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dublu-orb, placebo-controlate, desfăşurate pe termen scurt, cu durata cuprinsă între 4 şi 6 săptămâni, care au utilizat doze de cel mult 375 mg pe zi.
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare prelungită a fost demonstrată în cadrul a două studii placebo-controlate, desfăşurate pe termen scurt, cu durata cuprinsă între 8 şi 12 săptămâni, care au utilizat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi.
În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul administrat într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, asupra venlafaxinei cu eliberare prelungită (75, 150 sau 225 mg) au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de venlafaxină cu eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi pentru depistarea recurențelor.
În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea recurenţei episoadelor depresive pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu-orb, placebo-controlat, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente care au răspuns la tratamentul cu venlafaxină (100 până la 200 mg pe zi, de două ori pe zi) în ultimul episod de depresie.

Tulburarea de anxietate generalizată
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării anxioase generalizate (TAG) a fost evidenţiată în cadrul a două studii cu durata de 8 săptămâni, placebo-controlate, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), precum şi în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, placebo-controlat, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), şi a unui studiu cu durata de 6 luni, placebo-controlat, cu doză flexibilă (37,5; 75 şi 150 mg pe zi), la pacienţi adulţi din ambulatoriu.
Cu toate că doza de 37,5 mg pe zi s-a dovedit, de asemenea, superioară faţă de placebo, eficacitatea acesteia nu a fost dovedită în mod consecvent, ca în cazul dozelor mai mari.

Tulburarea de anxietate socială
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării anxioase sociale a fost evidenţiată în cadrul a patru studii multicentrice, în regim dublu-orb, pe grupuri paralele de studiu, placebo-controlate, cu doză flexibilă, cu durata de 12 săptămâni, şi a unui studiu dublu-orb, pe grupuri paralele de studiu, placebo-controlate, cu doză fixă/flexibilă, cu durata de 6 luni, la pacienţi adulţi din ambulatoriu. Pacienţilor li s-au administrat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi.
În cadrul studiului cu durata de 6 luni, nu au existat dovezi ale unei eficacităţi superioare în grupul la care s- au administrat doze de 150 până la 225 mg pe zi faţă de cel în care s-a administrat doza de 75 mg pe zi.

Tulburarea de panică
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării de panică a fost determinată în cadrul a două studii multicentrice, în regim dublu-orb, placebo-controlate, cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu tulburare de panică, cu sau fără agorafobie. Doza iniţială în studiile privind tulburarea de panică a fost de 37,5 mg pe zi, timp de 7 zile. Ulterior, pacienţii au primit doze fixe de 75 până la 150 mg pe zi în cadrul unui studiu, şi de 75 până la 225 mg pe zi în cadrul celuilalt studiu.
De asemenea, eficacitatea a fost determinată în cadrul unui studiu dublu-orb pe termen lung, pe grupuri paralele de studiu, placebo-controlat, privind siguranţa, eficacitatea şi prevenirea recăderilor pe termen lung la pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul administrat în regim deschis. Pacienţii au continuat să primească aceeaşi doză de venlafaxină cu eliberare prelungită pe care o luau la finalul etapei de studiu în regim deschis (75, 150 sau 225 mg).

Electrofiziologie cardiacă
Într-un studiu clinic special dedicat intervalului QTc la subiecții sănătoși, venlafaxina nu a prelungit intervalul QT la niciun parametru relevant clinic la administrarea unei doze supra-terapeutice de 450 mg pe zi (administrată în doză de 225 mg de două ori pe zi). Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QTc/TdP și aritmii ventriculare după punerea pe piață, în special în cazul unui supradozaj sau la pacienții cu alți factori de risc pentru prelungirea intervalului QTc/TdP (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 4.9).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare, în principal la metabolitul său activ, O-desmetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie ± DS a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru venlafaxină şi ODV sunt de 5±2 ore, respectiv 11±2 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt atinse în decurs de 3 zile de tratament cu doze orale repetate. Venlafaxina şi ODV prezintă o evoluţie liniară a parametrilor farmacocinetici în intervalul cuprins între 75 mg şi 450 mg pe zi.

Absorbţie
După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină cu eliberare imediată, venlafaxina este absorbită în proporţie de cel puţin 92%. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la 45%, datorită metabolizării presistemice. După administrarea venlafaxinei cu eliberare imediată, concentraţiile plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 2 ore şi respectiv 3 ore. După administrarea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită, concentraţiile plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 5,5 ore şi respectiv 9 ore. Dacă sunt administrate doze zilnice egale de venlafaxină, fie sub formă de comprimate cu eliberare imediată, fie sub formă de capsule cu eliberare prelungită, capsulele cu eliberare prelungită determină o viteză de absorbţie mai lentă, însă acelaşi grad de absorbţie comparativ cu forma de comprimate cu eliberare imediată. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea venlafaxinei şi a ODV.

Distribuţie
Legarea venlafaxinei şi a ODV la proteinele plasmatice umane este minimă pentru concentraţiile terapeutice (27%, respectiv 30%). În urma administrării intravenoase, volumul de distribuţie al venlafaxinei la starea de echilibru este de 4,4±1,6 L/kg.

Metabolizare
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este biotransformată prin intermediul CYP2D6 în principalul său metabolit activ, ODV. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este metabolizată prin intermediul CYP3A4 într-un metabolit minor, mai puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este un inhibitor slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4.

Eliminare
Venlafaxina şi metabolitul său activ sunt în principal excretate renal. Aproximativ 87% din doza de venlafaxină se regăseşte în urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxină nemodificată (5%), ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%) sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%). Valorile medii ±DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt de 1,3±0,6 L/h/kg şi respectiv 0,4±0,2 L/h/kg.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai ODV.

Metabolizatori rapizi/lenţi pe calea CYP2D6
Concentraţiile plasmatice ale venlafaxinei sunt mai mari la metabolizatorii lenţi decât la metabolizatorii rapizi pe calea CYP2D6. Deoarece expunerea totală (ASC) pentru venlafaxină şi ODV este similară pentru metabolizatorii lenţi şi cei rapizi pe calea CYP2D6, nu este necesară diferenţierea dozajului de venlafaxină pentru aceste două categorii de pacienţi.

Insuficienţă hepatică
Timpii de înjumătăţire plasmatică pentru venlafaxină şi ODV s-au prelungit la subiecţii cu scor Child-Pugh
A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică moderată) faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxină, cât şi pentru ODV. S-a observat un grad mare de variabilitate de la un subiect la altul. Datele privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală
La pacienţii dializaţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al venlafaxinei s-a prelungit cu aproximativ 180%, iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% faţă de subiecţii cu funcţie renală normală, iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142%, în timp ce clearance-ul s-a redus cu aproximativ 56%. La pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la pacienţii care necesită hemodializă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile cu venlafaxină efectuate la şobolani şi şoareci nu au adus nicio dovadă de carcinogeneză. O gamă largă de teste in vitro şi in vivo au demonstrat că venlafaxina nu este mutagenă.
Studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au indicat în cazul şobolanilor o scădere a greutăţii corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a deceselor puilor în cursul primelor 5 zile de alăptare. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste efecte au apărut la doza de 30 mg/kg şi zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375 mg de venlafaxină (calculată în mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte a fost de 1,3 ori mai mare decât doza administrată la om. Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi, cât şi femele, s-a observat o reducere a fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1-2 ori mai mare decât cea dată de doza de venlafaxină la om, egală cu 375 mg pe zi. Nu se cunoaşte relevanţa acestei constatări pentru om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Velaxin 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită

Conținutul capsulei
Celuloză microcristalină
Clorură de sodiu
Etilceluloză
Talc
Dimeticonă
Clorură de potasiu
Copovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Gumă xantan
Oxid galben de fer (E 172)

Corp capsulă
Gelatină

Cap capsulă
Oxid galben de fer (E 172)
Indigotină (E 132)
Eritrozină (E127) Dioxid de titan (E 171).

Velaxin 75 mg capsule cu eliberare prelungită

Conținutul capsulei
Celuloză microcristalină
Clorură de sodiu
Etilceluloză
Talc
Dimeticonă
Clorură de potasiu
Copovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Gumă xantan
Oxid galben de fer (E 172)

Corp capsulă
Gelatină

Cap capsulă
Gelatină
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172) Dioxid de titan (E 171).

Velaxin 150 mg capsule cu eliberare prelungită

Conținutul capsulei
Celuloză microcristalină
Clorură de sodiu

Etilceluloză
Talc
Dimeticonă
Clorură de potasiu
Copovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Gumă xantan
Oxid galben de fer (E 172)

Corp capsulă
Gelatină

Cap capsulă
Gelatină
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172) Dioxid de titan (E 171).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii de carton cu 28, 30, 56 capsule în blister PVC/PVdC-Al

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Egis Pharmaceuticals PLC Kerestúri út 30-38, 1106 Budapesta,
Ungaria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Velaxin 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită: 4286/2012/01-02-03
Velaxin 75 mg capsule cu eliberare prelungită: 4287/2012/01-02-03
Velaxin 150 mg capsule cu eliberare prelungită: 4288/2012/01-02-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea autorizaţiei: Februarie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie 2021