TRIUMEQ 50mg/600mg/300mg comprimate filmate VIIV - prospect medicament

Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dolutegravir 50 mg (sub formă de sare de sodiu), abacavir 600 mg (sub formă de sulfat) şi lamivudină 300 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare mov, de aproximativ 22 x 11 mm, marcate cu '572

Trı” pe una dintre feţe.

Triumeq este indicat în tratamentul infecției cu Virusul Imunodeficienței Umane (HIV) la adulți, adolescenți și copii cu greutate corporală de cel puțin 25 kg (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Înaintea începerii tratamentului cu medicamente care conţin abacavir, trebuie realizată o evaluare pentru depistarea alelei HLA-B*5701 pentru toţi pacienţii infectaţi cu HIV, indiferent de originea rasială (vezi pct. 4.4). Abacavir nu trebuie utilizat în cazul pacienţilor cunoscuţi ca purtători ai alelei HLA-B*5701.

Terapia trebuie prescrisă de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Adulţi, adolescenţi şi copii (cu greutate de cel puţin 25 kg)

Doza recomandată de Triumeq la adulţi, adolescenţi şi copii este de un comprimat pe zi.

Triumeq comprimate filmate nu trebuie administrat la adulţii, adolescenţii sau copii cu greutate sub 25 kg, deoarece este un comprimat ce conţine o doză fixă, care nu poate fi scăzută. Comprimatele dispersabile Triumeq trebuie administrate copiilor care cântăresc cel puțin 14 kg până la mai puțin de 25 kg.

Sunt disponibile medicamente individuale cu dolutegravir, abacavir sau lamivudină, destinate cazurilor în care este indicată întreruperea sau ajustarea dozelor uneia dintre substanţele active. În aceste cazuri, medicul trebuie să citească informaţiile specifice fiecărui medicament în parte.

O doză separată de dolutegravir (comprimate filmate sau comprimate dispersabile) este recomandată în cazul în care este indicată o ajustare a dozei din cauza interacțiunilor cu alte medicamente [de exemplu cu rifampicină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare, etravirină (fără administrare de inhibitori de protează potențați), efavirenz, nevirapină sau tipranavir/ritonavir (vezi pct. 4.4 și 4.5)].

Comprimate dispersabile

Triumeq este disponibil sub formă de comprimate dispersabile pentru pacienții care cântăresc cel puțin 14 kg până la mai puțin de 25 kg. Biodisponibilitatea dolutegravirului din comprimatele filmate și comprimatele dispersabile nu este comparabilă; prin urmare, acestea nu trebuie utilizate ca înlocuitori direcţi (vezi pct. 5.2).

Dacă pacientul omite o doză de Triumeq, acesta trebuie s-o ia cât mai curând posibil, cu condiţia ca administrarea următoarei doze să nu fie necesară în următoarele 4 ore. În cazul în care următoarea doză trebuie administrată în termen de 4 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și va urma schema obișnuită de tratament.

Există disponibile date limitate cu privire la utilizarea de dolutegravir, abacavir şi lamivudină la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. Nu există dovezi conform cărora pacienții vârstnici ar necesita o doză diferită faţă de pacienții adulți mai tineri (vezi pct. 5.2). Se recomandă precauţie la această grupă de vârstă, din cauza modificărilor asociate vârstei, cum ar fi scăderea funcţiei renale şi modificări ale parametrilor hematologici.

Nu se recomandă utilizarea Triumeq la pacienţi cu clearance-ul creatininei < 30 ml/min (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Cu toate acestea, expunerea la lamivudină este semnificativ mai crescută la pacienții cu un clearance al creatininei < 50 ml/min (vezi pct. 4.4).

Abacavir este metabolizat în principal la nivel hepatic. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, prin urmare utilizarea Triumeq nu este recomandată decât dacă este considerată necesară. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) este necesară monitorizarea atentă, inclusiv monitorizarea valorilor concentraţiei plasmatice ale abacavirului, dacă este posibil (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea Triumeq pentru tratamentul copiilor care cântăresc cel puțin 14 kg nu au fost determinate încă. Nu există date disponibile.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Triumeq poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu medicamente cu intervale terapeutice înguste, care sunt substraturi ale transportorului cationic organic 2 (OCT2), incluzând, dar fără a se limita la, fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină; vezi pct. 4.5).

Reacţii de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8)

Atât abacavir, cât şi dolutegravir sunt asociate unui risc de reacţii de hipersensibilitate (RHS) (vezi pct. 4.8) şi au în comun manifestări cum ar fi febra şi/sau erupţiile cutanate cu alte simptome, indicând implicarea mai multor organe. Nu se poate stabili clinic dacă o RHS cu Triumeq ar fi determinată de abacavir sau de dolutegravir. Reacţiile de hipersensibilitate au fost observate mai des în cazul abacavir, unele dintre acestea punând viaţa în pericol şi în cazuri rare fiind letale, dacă nu au fost controlate corespunzător. Riscul de RHS asociate abacavir este semnificativ la pacienţii purtători ai alelei HLA-B*5701. Cu toate acestea, RHS asociate abacavir au fost raportate cu frecvenţă scăzută şi la pacienţi care nu sunt purtători ai acestei alele.

Aşadar, următoarele reguli trebuie respectate întotdeauna:

- trebuie verificat întotdeauna statusul alelei HLA-B*5701 înainte de iniţierea terapiei

- tratamentul cu Triumeq nu trebuie niciodată iniţiat la pacienţi cu alela HLA-B*5701 pozitivă, nici la pacienţi cu alela HLA-B*5701 negativă care au avut o suspiciune de RHS la abacavir într-un tratament precedent cu abacavir.

- Tratamentul cu Triumeq trebuie întrerupt imediat, chiar în absenţa alelei HLA-B*5701 dacă este suspectată o RHS. Întârzierea întreruperii tratamentului cu Triumeq după declanşarea hipersensibilităţii poate determina o reacţie care să pună viaţa în pericol. Trebuie monitorizată starea clinică inclusiv aminotransferazele hepatice şi bilirubina.

- După oprirea tratamentului cu Triumeq ca urmare a suspectării unei RHS, tratamentul cu Triumeq sau orice alt medicament care conţine abacavir sau dolutegravir nu mai trebuie reiniţiat niciodată.

- Reluarea administrării de medicamente care conţin abacavir în urma unei suspiciuni de RSH datorate abacavir determină o revenire imediată a simptomelor în decurs de câteva ore. De regulă, revenirea este mult mai severă decât manifestarea iniţială şi poate include hipotensiune arterială, care pune viaţa în pericol, şi deces.

- Pentru a evita reluarea tratamentului cu abacavir şi dolutegravir, pacienţii care s-au confruntat cu o RHS vor fi sfătuiţi să arunce comprimatele de Triumeq rămase.

Descriere clinică a RHS

Reacţiile de hipersensibilitate au fost raportate la < 1% din pacienţii trataţi cu dolutegravir în cadrul studiilor clinice şi au fost caracterizate prin erupţii cutanate, manifestări sistemice şi uneori disfuncţii ale organelor, inclusiv reacţii hepatice severe.

RHS determinate de abacavir au fost bine caracterizate în cadrul studiilor clinice şi pe parcursul expunerii de după punerea pe piaţă. De regulă, simptomele au apărut în primele şase săptămâni (durata medie până la declanşare de 11 zile) de la începerea tratamentului cu abacavir, deşi aceste reacţii pot apărea oricând în timpul terapiei.

Aproape toate RHS determinate de abacavir vor include febra şi/sau erupţiile cutanate. Alte semne şi simptome observate ca parte a RHS determinate de abacavir sunt prezentate în detaliu la pct. 4.8 (Descrierea reacţiilor adverse selectate), inclusiv simptomele respiratorii şi gastro-intestinale, care pot determina diagnosticarea greşită a RHS ca boală respiratorie (pneumonie, bronşită, faringită) sau gastroenterită. Simptomele asociate acestei RHS se agravează dacă terapia este continuată şi pot pune viaţa în pericol. De regulă, aceste simptome dispar după întreruperea administrării de abacavir.

Rareori, pacienţii care au întrerupt tratamentul din alte cauze decât simptomele RHS s-au confruntat cu reacţii care pun viaţa în pericol în decurs de câteva ore de la re-iniţierea terapiei cu abacavir (vezi pct. 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate). În aceste cazuri, reînceperea administrării de abacavir trebuie efectuată într-un cadru în care se poate acorda asistenţă medicală de urgenţă.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide şi greutăţii, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Nu s-a stabilit profilul de siguranţă şi eficacitate al administrării Triumeq la pacienţii cu afecţiuni hepatice subiacente importante. Administrarea Triumeq nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

În timpul terapiei antiretrovirale asociate, pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută de apariţie a tulburărilor funcţiei hepatice şi trebuie monitorizaţi conform ghidurilor de practică medicală curente. Dacă la acești pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Pacienţi cu hepatită cronică B sau C

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu terapie antiretrovirală combinată, prezintă un risc crescut de reacţii adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul folosirii concomitente a terapiei antivirale pentru hepatită B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile despre aceste medicamente.

Triumeq conţine lamivudină, care acţionează împotriva hepatitei B. Abacavir şi dolutegravir nu au această acţiune. De regulă, mono-terapia cu lamivudină nu este considerată potrivită pentru tratamentul hepatitei B, întrucât riscul de dezvoltare a rezistenţei hepatitei B este ridicat. Dacă Triumeq este utilizat la pacienţi cu infecţie concomitentă cu hepatita B, de regulă este necesar un antiviral suplimentar. Se vor consulta ghidurile de tratament corespunzătoare.

Dacă administrarea Triumeq este întreruptă la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virus hepatitic B, se recomandă monitorizarea periodică atât a testelor funcţionale hepatice, cât şi a markerilor de replicare a VHB, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) poate apărea o reacţie inflamatorie la germenii patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali, care poate provoca afectare clinică gravă sau agravarea simptomelor. De regulă, aceste reacţii se pot observa în primele săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple elocvente sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii localizate şi/sau generalizate cu mycobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (denumită adesea PPC). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie instituit tratament. Boli autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului.

La începutul terapiei cu dolutegravir, la pacienţii cu infecţie concomitentă cu hepatită B şi/sau C au fost observate creşteri ale indicilor hepatici care corespund sindromului de reactivare imună. În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu hepatită B şi/sau C se recomandă monitorizarea indicilor hepatici. (Vezi ‘Pacienţi cu hepatită cronică B sau C’ de la începutul acestei secţiuni şi pct. 4.8).

Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.

Cu toate că datele obţinute din studii clinice şi observaţionale cu abacavir prezintă rezultate inconsecvente, mai multe studii sugerează un risc crescut de evenimente cardiovasculare (în special infarct miocardic) la pacienții tratați cu abacavir. Prin urmare, atunci când se prescrie Triumeq, se vor lua măsuri pentru reducerea la minim a tuturor factorilor de risc care pot fi modificaţi (de exemplu, fumat, hipertensiune arterială, hiperlipidemie).

În plus, atunci când se tratează pacienții cu risc cardiovascular crescut, trebuie luate în considerare opțiunile de tratament alternative față de terapia cu abacavir.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, bifosfonaţi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu Triumeq sau alte terapii antiretrovirale nu vindecă infecţia cu HIV şi pot dezvolta în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii alte infecţiei cu HIV. De aceea, pacienţii trebuie să rămână în continuare sub supravegherea strictă a medicilor cu experienţă în tratarea acestor afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.

Administrarea la subiecți cu insuficiență renală moderată

Pacienții cu clearance-ul creatininei între 30 și 49 ml/min cărora li se administrează Triumeq pot prezenta o expunere la lamivudină (ASC) de 1,6-3,3 ori mai mare, comparativ cu pacienții cu clearance-ul creatininei ≥ 50 ml/min. Nu sunt disponibile date privind siguranța din studii randomizate, controlate, de comparare a Triumeq cu componentele individuale la pacienții cu clearance-ul creatininei între 30 și 49 ml/min la care s-au administrat doze ajustate de lamivudină. În studiile inițiale pentru acordarea autorizației de punere pe piață, în cazul administrării de lamivudină în asociere cu zidovudină, expunerile mai mari la lamivudină au fost asociate cu rate mai mari de toxicitate hematologică (neutropenie și anemie), deși întreruperea tratamentului din cauza neutropeniei sau anemiei a fost raportată la < 1% dintre subiecți. Este posibil să apară și alte evenimente adverse asociate cu administrarea lamivudinei (cum ar fi tulburări gastro-intestinale și hepatice).

Pacienții cu valori persistente ale clearance-ului creatininei cuprinse între 30 și 49 ml/min tratați cu

Triumeq trebuie să fie monitorizați pentru apariția evenimentelor adverse asociate cu administrarea lamivudinei, în special pentru toxicitatea hematologică. În cazul apariției sau agravării neutropeniei sau anemiei, este indicată ajustarea dozei de lamivudină, conform informațiilor de prescriere pentru lamivudină, ceea ce nu se poate realiza cu Triumeq. Tratamentul cu Triumeq trebuie întrerupt și trebuie utilizate componentele individuale pentru asigurarea schemei terapeutice.

Rezistenţa la medicament

Triumeq este contraindicat pentru pacienţii cu rezistenţă la inhibitorii de integrază. Acest lucru se datorează faptului că doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi pentru pacienții adulți cu rezistență la inhibitorii de integrază și nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la adolescenții, copii și sugari rezistenți la inhibitori de integrază.

Interacţiunile medicamentului

Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrată concomitent cu rifampicină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare, etravirină (fără administrare de inhibitori de protează potențați), efavirenz, nevirapină sau tipranavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).

Triumeq nu trebuie administrat concomitent cu antiacide care conţin cationi polivalenţi. Se recomandă administrarea Triumeq cu 2 ore înainte sau la 6 ore după aceste medicamente (vezi pct. 4.5).

Atunci când este administrat cu alimente, Triumeq și suplimentele sau multivitaminele care conțin calciu, fier sau magneziu pot fi administrate în același timp. Dacă Triumeq se administrează în condiții de post alimentar, se recomandă ca administrarea de suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu să fie făcută la 2 ore după sau 6 ore înainte de administrarea Triumeq (vezi pct. 4.5).

Administrarea de dolutegravir a determinat creşterea concentraţiilor de metformin. Se va avea în vedere o ajustare a dozei de metformin la iniţierea şi încetarea coadministrării de dolutegravir cu metformin, pentru a menţine controlul glicemiei (vezi pct. 4.5). Metformin este eliminată pe cale renală şi, prin urmare, este importantă monitorizarea funcţiei renale în timpul administrării concomitente cu dolutegravir. Acestă combinaţie poate creşte riscul de acidoză lactică la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (stadiul 3a al clearance-ului creatininei [CrCl] 45- 59 ml/minut) şi se recomandă o abordare prudentă. Este foarte important să se ia în considerare reducerea dozei de metformin.

Nu este recomandată administrarea concomitentă de lamivudină şi cladribină (vezi pct. 4.5).

Triumeq nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin dolutegravir, abacavir, lamivudină sau emtricitabină, cu excepția cazului în care este indicată o ajustare a dozei de dolutegravir din cauza interacțiunilor cu alte medicamente (vezi pct. 4.5).

Triumeq conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Triumeq conţine dolutegravir, abacavir şi lamivudină, prin urmare orice interacţiune identificată individual pentru aceste substanţe este relevantă şi pentru Triumeq. Nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative clinic între dolutegravir, abacavir şi lamivudină.

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii dolutegravir-ului, abacavir-ului şi lamivudinei

Dolutegravir este eliminat în principal prin metabolizare de către uridin difosfat glucoroniltransferază (UGT)1A1. Dolutegravir este de asemenea un substrat al UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glicoproteinei P (P-gp) şi al proteinei de rezistenţă la tratament în cancerul de sân (breast cancer resistance protein, BCRP). Aşadar, administrarea concomitentă a Triumeq şi altor medicamente care inhibă UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 şi/sau P-gp poate creşte concentraţia plasmatică a dolutegravir. Medicamentele care induc aceste enzime sau transportori pot reduce concentraţia plasmatică a dolutegravir şi efectul terapeutic al dolutegravir (vezi Tabel 1).

Absorbţia dolutegravir este redusă de anumite medicamente antiacide (vezi Tabel 1).

Abacavirul este metabolizat de UGT (UGT2B7) şi alcooldehidrogenază; administrarea concomitentă de inductori (de exemplu, rifampicină, carbamazepină şi fenitoină) sau inhibitori enzimatici (de exemplu, acid valproic) ai UGT sau cu compuşi eliminaţi prin intermediul alcooldehidrogenazei ar putea modifica expunerea la abacavir.

Lamivudina se elimină renal. Secreţia renală activă a lamivudinei în urină este mediată prin intermediul TCO2 şi al transportorilor polimedicament şi de extruzie a toxinelor (TPET1 şi TPET- 2K). S-a evidenţiat faptul că trimetoprim (un inhibitor al acestor transportori de medicament) creşte concentraţiile plasmatice ale lamivudinei, însă creşterea generată nu a fost semnificativă din punct de vedere clinic (vezi Tabelul 1). Dolutegravir este un inhibitor de TCO2 şi de TPET1, dar, potrivit unei analize a studiilor, concentraţiile de lamivudină au fost similare cu sau fără administrarea concomitentă de dolutegravir, ceea ce indică faptul că dolutegravir nu influenţează expunerea la lamivudină in vivo. Lamivudina este, de asemenea, un substrat al transportotului TCO1 implicat în captarea hepatică. Întrucât eliminarea pe cale hepatică are un rol minor în clearance-ul lamivudinei, este puţin probabil ca interacţiunile medicamentoase cauzate de inhibiţia TCO1 să fie semnificative clinic.

Deşi abacavirul şi lamivudina sunt substraturi ale BCRP şi P-gp in vitro, probabilitatea ca inhibitorii acestor transportori de eflux să aibă un impact clinic relevant asupra concentraţiilor plasmatice de abacavir sau lamivudină este foarte redusă, având în vedere gradul înalt de biodisponibilitate absolută a abacavirului şi lamivudinei.

Efectul dolutegravir, abacavir şi lamivudină asupra farmacocineticii altor medicamente

In vivo, dolutegravir nu a avut vreun efect asupra midazolamului, un substrat al CYP3A4. Pe baza datelor in vivo şi/sau in vitro nu se estimează ca dolutegravir să afecteze farmacocinetica medicamentelor care constituie substraturi ale acestor enzime sau transportori majori cum sunt CYP3A4, CYP2C9 şi Pgp (pentru mai multe informaţii vezi pct. 5.2).

In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii renali TCO2 şi TPET1. In vivo, s-a observat la pacienți o scădere a clearance-ului creatininei cu 10-14 % (fracţia secretoare este dependentă de transportul TCO2 şi TPET1). In vivo, dolutegravir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor a căror excreție depinde de TCO2 şi/sau TPET1 (de exemplu fampridină [cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină], metformin) (vezi Tabel 1).

In vitro, dolutegravir a inhibat asimilarea renală a transportorilor anionici organici (OAT)1 și OAT3.

Pe baza lipsei eficienţei asupra farmacocineticii in vivo a substratului OAT a tenofovir, inhibarea in vivo a OAT1 este puţin probabilă. Inhibarea in vivo a OAT3 nu a fost studiată. Dolutegravir poate crește concentraţia plasmatică a medicamentelor pentru care excreţia este dependentă de OAT3.

In vitro, abacavir a demonstrat potențialul de a inhiba izoenzima CYP1A1 şi un potențial limitat de inhibare a metabolizării prin intermediul CYP3A4. Abacavir a inhibat TPET1, dar nu se cunosc consecinţele clinice ale acestei inhibiţii.

In vitro, abacavir a inhibat TCO1 şi TCO2, dar nu se cunosc consecinţele clinice ale acestei inhibiţii.

Interacțiunile stabilite și cele teoretice cu medicamentele antiretrovirale și non-antiretrovirale selectate sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul interacţiunilor

Interacțiunile dintre dolutegravir, abacavir, lamivudină și medicamentele administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 1 (creșterea este indicată prin '↑' , scăderea - prin '↓', nicio modificare - prin '↔', aria de sub curba variației în timp a concentrației plasmatice prin “ASC”, concentraţia plasmatică maximă observată prin “Cmax”, concentraţia la sfârşitul intervalului de dozare prin “Cτ”). Tabelul nu trebuie să fie considerat ca fiind exhaustiv, dar este reprezentativ pentru categoriile studiate.

Tabelul 1: Interacţiuni medicamentoase

Medicamente în funcție de Interacțiune Recomandări privind administrarea ariile terapeutice modificarea mediei concomitentă

geometrice (%) Medicamente antiretrovirale

Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei

Etravirină fără inhibitori de Dolutegravir ↓ Etravirina fără inhibitori de protează protează potenţaţi//Dolutegravir ASC ↓ 71% potenţaţi a redus concentrația plasmatică Cmax ↓ 52% a dolutegravir. Doza recomandată de

Cτ ↓ 88% dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi pentru pacienţii cărora li se

Etravirină ↔ administrează etravirină fără inhibitori (inducţia enzimelor de protează potenţaţi. Deoarece Triumeq

UGT1A1 şi CYP3A) este un comprimat cu doză fixă, trebuie

administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ 12 ore după Triumeq, pe durata administrării concomitente a etravirinei fără inhibitori de protează potențați (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2).

Lopinavir+ritonavir+etravirină/ Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir ASC ↑ 11%

Cmax ↑ 7%

Cτ ↑ 28%

Lopinavir ↔

Ritonavir ↔

Etravirină ↔

Darunavir+ritonavir+etravirină/ Dolutegravir ↓ Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir ASC ↓ 25%

Cmax ↓ 12%

Cτ ↓ 36%

Darunavir ↔

Ritonavir ↔

Etravirină ↔

Efavirenz/Dolutegravir Dolutegravir ↓ Doza recomandată de dolutegravir este

ASC ↓ 57% de 50 mg de două ori pe zi atunci când

Cmax ↓ 39% este administrat concomitent cu

Cτ ↓ 75% efavirenz. Deoarece Triumeq este un

Efavirenz ↔ (grupuri de comprimat cu doză fixă, trebuie control precedente) administrat un comprimat suplimentar (inducţia enzimelor de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ UGT1A1 şi CYP3A) 12 ore după Triumeq, pe durata administrării concomitente a efavirenz (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2).

Nevirapină/Dolutegravir Dolutegravir ↓ Administrarea concomitentă cu (Nu s-a studiat, dar nevirapină poate reduce concentraţia datorită inducţiei, este de plasmatică a dolutegravir ca urmare a aşteptat o scădere a inducţiei enzimelor şi nu a fost studiată. expunerii sistemice Este foarte probabil ca efectul observate ca şi în cazul nevirapinei asupra expunerii la efavirenz) dolutegravir să fie similar celui produs de efavirenz. Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu nevirapină. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ 12 ore după Triumeq, pe durata administrării concomitente a nevirapinei (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2).

Rilpivirină Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC ↑ 12%

Cmax ↑ 13%

Cτ ↑ 22%

Rilpivirina ↔

Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT)

Tenofovir Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei când

ASC ↑ 1% Triumeq este administrat concomitent cu

Cmax ↓ 3% inhibitori nucleozidici ai revers

Cτ ↓ 8% transcriptazei.

Tenofovir ↔

Emtricitabină, didanosină, Nu a fost studiată Administrarea concomitentă de Triumeq stavudină, zidovudină. interacţiunea şi medicamente care conţin emtricitabină nu este recomandată, deoarece atât lamivudina (din Triumeq), cât şi emtricitabina sunt analogi de citidină (de ex.: există risc de interacţiuni intracelulare (vezi pct. 4.4)) Inhibitori de protează

Atazanavir/Dolutegravir Dolutegravir ↑ Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC ↑ 91%

Cmax ↑ 50%

Cτ ↑ 180%

Atazanavir ↔ (grupuri de control precedente) (inducţia enzimelor

UGT1A1 şi CYP3A)

Atazanavir+ ritonavir/ Dolutegravir ↑ Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir ASC ↑ 62%

Cmax ↑ 34%

Cτ ↑ 121%

Atazanavir ↔

Ritonavir ↔

Tipranavir+ritonavir/ Dolutegravir ↓ Doza recomandată de dolutegravir este

Dolutegravir ASC ↓ 59% de 50 mg de două ori pe zi atunci când

Cmax ↓ 47% este administrat concomitent cu

Cτ ↓ 76% tipranavir/ritonavir. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie

Tipranavir ↔ administrat un comprimat suplimentar

Ritonavir ↔ de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ (inducţia enzimelor 12 ore după Triumeq, pe durata

UGT1A1 şi CYP3A) administrării concomitente a

tipranavir/ritonavir (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2).

Fosamprenavir+ritonavir/ Dolutegravir↓ Fosamprenavir/ritonavir reduce

Dolutegravir ASC ↓ 35% concentraţiile de dolutegravir, dar

Cmax ↓ 24% potrivit unui număr limitat de date,

Cτ ↓ 49% acestea nu au determinat scăderea eficienţei în studii de Fază III. Nu este

Fosamprenavir↔ necesară ajustarea dozei

Ritonavir ↔ (inducţia enzimelor

UGT1A1 şi CYP3A)

Lopinavir+ritonavir/ Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir ASC ↓ 4%

Cmax ↔ 0%

C24↓ 6%

Lopinavir ↔

Ritonavir ↔

Lopinavir+ritonavir/ Abacavir abacavir ASC ↓ 32%

Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir ↓ Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir ASC ↓ 22%

Cmax ↓ 11%

Cτ ↓ 38%

Darunavir ↔

Ritonavir ↔ (inducţia enzimelor

UGT1A1 şi CYP3A)

Alte medicamente antivirale

Daclatasvir/Dolutegravir Dolutegravir ↔ Daclatasvir nu a modificat concentraţia

ASC ↑ 33% plasmatică a dolutegravir într-o măsură

Cmax ↑ 29% relevantă clinic. Dolutegravir nu a

Cτ ↑ 45% modificat concentraţia plasmatică a

Daclatasvir ↔ daclatasvir. Nu este necesară ajustarea

dozei.

Medicamente anti-infecţioase

Trimetoprim/sulfametoxazol Interacţiunea nu a fost Nu este necesară ajustarea dozei de (Cotrimoxazol)/Abacavir studiată Triumeq, cu excepţia cazului în care pacientul are insuficienţă renală (vezi Trimetoprim/sulfametoxazol Lamivudină: pct. 4.2). (Cotrimoxazol)/Lamivudină ASC ↑43% (160 mg/800 mg o dată pe zi Cmax ↑7% timp de 5 zile/300 mg în doză unică) Trimetoprim:

ASC ↔

Sulfametoxazol:

ASC ↔

(inhibarea transportorilor cationici organici) Medicamente utilizate pentru tratamentul infecţiilor cu microbacterii

Rifampicină/Dolutegravir Dolutegravir ↓ Doza de dolutegravir este de 50 mg de

ASC ↓ 54% două ori pe zi atunci când este

Cmax ↓ 43% administrat concomitent cu rifampicină.

Cτ ↓ 72% Deoarece Triumeq este un comprimat cu (inducţia enzimelor doză fixă, trebuie administrat un

UGT1A1 şi CYP3A) comprimat suplimentar de dolutegravir

de 50 mg, la aproximativ 12 ore după Triumeq, pe durata administrării concomitente a rifampicinei (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2).

Rifabutină Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC ↓ 5%

Cmax ↑ 16%

Cτ ↓ 30% (inducţia enzimelor

UGT1A1 şi CYP3A)

Anticonvulsivante

Carbamazepină/Dolutegravir Dolutegravir ↓ Doza recomandată de dolutegravir este

ASC ↓ 49% de 50 mg de două ori pe zi atunci când

Cmax ↓ 33% este administrat concomitent cu

Cτ ↓ 73% carbamazepină. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie

administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ 12 ore după Triumeq, pe durata administrării concomitente a carbamazepinei (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2).

Fenobarbital/Dolutegravir Dolutegravir↓ Doza recomandată de dolutegravir este

Fenitoină/Dolutegravir de 50 mg de două ori pe zi atunci când

Oxcarbazepină/Dolutegravir (Interacţiunea nu a fost este administrat concomitent cu aceşti

Carbamazepină/Dolutegravir studiată, este anticipată o inductori metabolici. Deoarece Triumeq scădere din cauza este un comprimat cu doză fixă, trebuie inducţiei enzimelor administrat un comprimat suplimentar UGT1A1 şi CYP3A, este de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ de aşteptat o scădere a 12 ore după Triumeq, pe durata expunerii sistemice administrării concomitente a acestor asemănătoare celei inductori metabolici (pentru această observate la ajustare a dozei este disponibil un carbamazepină) preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2).

Antihistaminice (Antagonişti ai receptorilor histaminergici H2)

Ranitidină Interacţiunea nu a fost Nu este necesară ajustarea dozei.

studiată.

Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic.

Cimetidină Interacţiunea nu a fost Nu este necesară ajustarea dozei. studiată.

Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic.

Citotoxice

Cladribină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost Administrarea concomitentă de Triumeq

studiată. şi cladribină este contraindicată (vezi pct. 4.4).

In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei ducând la un potenţial risc de pierdere a eficacităţii cladribinei în caz de asociere, în mediul clinic. Unele descoperiri clinice susţin, de asemenea, o posibilă interacţiune între lamivudină și cladribină.

Opioide

Metadonă/Abacavir Abacavir: Ajustarea dozei de metadonă probabil nu (40 până la 90 mg o dată pe zi, ASC ↔ este necesară la majoritatea pacienţilor; timp de 14 zile/600 mg în doză Cmax ↓35% ocazional, poate fi necesară ajustarea unică, apoi 600 mg de două ori dozei de metadonă. pe zi, timp de 14 zile) Metadonă:

Cl/F ↑22%

Retinoizi

Compuşi retinoizi Interacţiunea nu a fost Date insuficiente pentru a recomanda (de exemplu Isotretinoin) studiată ajustarea dozei.

Interacţiune posibilă având în vedere calea de eliminare comună, prin intermediul alcooldehidrogenazei (component abacavir).

Etanol/Dolutegravir Interacţiunea nu a fost Nu este necesară ajustarea dozei.

Etanol/Lamivudină studiată (Inhibarea alcooldehidrogenazei)

Etanol/Abacavir Abacavir: (0,7 g/kg în doză unică/600 mg ASC ↑ 41% în doză unică) Etanol:

ASC ↔

Blocante ale canalelor de potasiu

Fampridină (cunoscută, de Fampridină ↑ Administrarea concomitentă cu asemenea, ca dolutegravir are potențialul de a cauza dalfampridină)/Dolutegravir crize convulsive, din cauza concentrației plasmatice crescute a fampridinei prin intermediul inhibării transportorului TCO2; administrarea concomitentă nu a fost studiată. Administrarea concomitentă a fampridinei cu Triumeq este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Sorbitol soluţie (3,2 g; 10,2 g; O singură doză de 300 mg Atunci când este posibil, evitaţi 13,4 g)/Lamivudină de lamivudină soluţie administrarea pe termen lung a Triumeq orală împreună cu medicamente care conţin sorbitol sau alţi polialcooli cu acţiune Lamivudină: osmotică sau alcooli derivaţi din monozaharide (de exemplu xilitol,

ASC ↓ 14%; 32%; 36% manitol, lactitol, maltitol). Luaţi în

Cmax ↓ 28%; 52%; 55% considerare o monitorizare mai

frecventă a încărcării virale cu HIV-1 în cazurile în care administrarea concomitentă pe termen lung nu poate fi evitată.

Antiacide şi suplimente

Antiacide care conţin magneziu/ Dolutegravir ↓ Antiacidele care conțin magneziu/ aluminiu/Dolutegravir ASC ↓ 74% aluminiu trebuie administrate la un Cmax ↓ 72% anumit interval de timp de la administrarea de Triumeq (minim la 2 (Legături complexe cu ore după sau cu 6 ore înainte de ioni polivalenţi) administrarea Triumeq).

Suplimente de calciu/ Dolutegravir ↓ - Atunci când sunt administrate cu

Dolutegravir ASC ↓ 39% alimente, Triumeq și suplimentele sau

Cmax ↓ 37% multivitaminele care conțin calciu, fier

C24 ↓ 39% sau magneziu pot fi administrate în (Legături complexe cu același timp. ioni polivalenţi)

Suplimente de fier/ Dolutegravir Dolutegravir ↓ - Dacă Triumeq este administrat în

ASC ↓ 54% condiții de post alimentar, aceste

Cmax ↓ 57% suplimente trebuie administrate la cel

C24 ↓ 56% puțin 2 ore după sau 6 ore înainte de (Legături complexe cu administrarea Triumeq. ioni polivalenţi)

Multivitamine (conţinând Dolutegravir ↓ Reducerile expunerii la dolutegravir la calciu, fier sau ASC ↓ 33% starea de echilibru au fost observate în magneziu)/Dolutegravir C ↓ 35% cazul administrării de dolutegravir și a max C 32% acestor suplimente în condiții de post 24 ↓ alimentar. După ingestia de alimente,

modificările expunerii după administrarea concomitentă cu suplimentele de calciu sau fier au fost influențate de efectul alimentelor, rezultând o expunere similară cu cea obținută cu dolutegravir administrat în condiții de post alimentar.

Prednison Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC ↑ 11%

Cmax ↑ 6%

Cτ ↑ 17%

Metformin/Dolutegravir Metformin ↑ Trebuie avută în vedere o ajustare a

Dolutegravir ↔ dozei de metformin la iniţierea şi

Atunci când este încetarea coadministrării de dolutegravir administrat concomitent cu metformin, pentru a menţine cu 50 mg dolutegravir controlul glicemiei. La pacienţii cu o dată pe zi: insuficienţă renală moderată trebuie Metformin avută în vedere o ajustare a dozei de ASC ↑ 79% metformin atunci când este administrată Cmax ↑ 66% concomitent cu dolutegravir, datorită Atunci când este creşterii riscului de acidoză lactică la administrat concomitent pacienţii cu insuficienţă renală moderată cu 50 mg dolutegravir ca urmare a concentraţiei crescute de de două ori pe zi: metformin (vezi pct. 4.4). Metformin ASC ↑ 145 % Cmax ↑ 111% Medicamente din plante

Sunătoare/Dolutegravir Dolutegravir↓ Doza recomandată de dolutegravir este (Nu s-a studiat, dar este de 50 mg de două ori pe zi atunci când

de aşteptat o scădere este administrat concomitent cu datorită inducţiei sunătoarea. Deoarece Triumeq este un enzimelor UGT1A1 şi comprimat cu doză fixă, trebuie CYP3A, o scădere a administrat un comprimat suplimentar expunerii sistemice de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ observate ca şi în cazul 12 ore după Triumeq, pe durata carbamazepinei). administrării concomitente a sunătoarei (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2).

Etinil estradiol (EE) şi Efectul dolutegravir: Dolutegravir nu a avut niciun efect

Norgestromină EE ↔ farmacodinamic asupra hormonului (NGMN)/Dolutegravir ASC ↑ 3% luteinizant (LH), asupra hormonului

Cmax ↓ 1% foliculostimulant (FSH) și asupra progesteronului. Ajustarea dozei de

Efectul dolutegravir: contraceptive orale nu este necesară,

NGMN ↔ atunci când se administrează

ASC ↓ 2% concomitent cu Triumeq.

Cmax ↓ 11%

Riociguat/Abacavir Riociguat ↑ Este posibil să fie necesară reducerea

In vitro, abacavirul inhibă dozei de riociguat. Citiți informațiile

izoenzima CYP1A1. despre prescrierea riociguat pentru Administrarea recomandările în ceea ce privește

concomitentă a unei dozarea.

singure doze de riociguat (0,5 mg) la pacienții cu HIV cărora li s-a administrat Triumeq a dus la o creștere de aproximativ trei ori a

ASC(0-∞) a riociguat atunci când s-a comparat cu

ASC(0-∞) istorică a riociguat raportată la subiecții sănătoși.

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie consiliate cu privire la riscul potenţial de apariție a defectelor de tub neural asociate administrării dolutegravir (o componentă a Triumeq, vezi mai jos), inclusiv în ceea ce privește utilizarea unor metode eficace de contracepție.

Dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, trebuie discutate cu pacienta beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu Triumeq.

Experiența la om dintr-un studiu de supraveghere a rezultatelor nașterilor, desfășurat în Botswana arată o creștere ușoară a apariției defectelor de tub neural; 7 cazuri la 3591 de nașteri (0,19%; IÎ 95% 0,09%, 0,40%) la mamele care utilizau scheme terapeutice care conțin dolutegravir la momentul concepției, comparativ cu 21 de cazuri la 19361 de nașteri (0,11%: IÎ 95% 0,07%, 0,17%) la femeile expuse la scheme terapeutice care nu conțin dolutegravir la momentul concepției.

Incidenţa defectelor de tub neural în populaţia generală variază între 0,5-1 cazuri la 1000 de nou- născuţi vii (0,05-0,1%). Majoritatea defectelor de tub neural apar în primele 4 săptămâni ale dezvoltării embrionare după concepție (aproximativ 6 săptămâni după ultima sângerare menstruală). Dacă o sarcină este confirmată în primul trimestru, în timpul tratamentului cu Triumeq, beneficiile și riscurile continuării terapiei cu Triumeq, față de trecerea la un alt regim de tratament antiretroviral trebuie discutate cu pacienta, luând în considerare vârsta sarcinii și perioada critică de timp pentru apariția defectelor de tub neural.

Datele analizate din Registrul de sarcini cu tratament antiretroviral nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore la peste 600 de femei expuse la dolutegravir în timpul sarcinii, dar sunt în prezent insuficiente pentru a aborda riscul de defecte de tub neural.

În studiile de toxicitate la animal asupra funcției de reproducere derulate cu dolutegravir, nu s-au constatat rezultate negative în ceea ce privește dezvoltarea, inclusiv defecte de tub neural (vezi pct. 5.3).

Peste 1000 de rezultate ale expunerii la dolutegravir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru nu prezintă nicio dovadă de risc crescut de toxicitate fetală/neonatală. Triumeq poate fi utilizat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină atunci când beneficiile preconizate justifică riscul potenţial pentru făt.

Dolutegravir traversează bariera placentară la om. La femeile gravide care sunt în evidență cu HIV, concentrația mediană a dolutegravir la nivelul cordonului ombilical fetal a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare în comparație cu concentrația plasmatică periferică la mamă.

Nu există informații suficiente cu privire la efectele dolutegravirului asupra nou-născuților.

În ceea ce priveşte lamivudina, un volum mare de date (peste 5200 de rezultate din primul trimestru) nu indică un nivel de toxicitate care să provoace malformaţii. În cazul abacavir, un volum moderat de date (peste 1200 de rezultate din primul trimestru) nu indică un nivel de toxicitate care să provoace malformaţii.

Abacavir şi lamivudină pot inhiba multiplicarea celulară şi s-a demonstrat că abacavir este carcinogen în cazul animalelor studiate (vezi pct. 5.3). Relevanţa clinică a acestor rezultate este necunoscută.

S-a demonstrat in vitro şi in vivo, că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă un grad variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la sugari cu HIV-negativ, expuşi in utero şi/sau în perioada postnatală la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).

Dolutegravir se excretă în laptele matern în cantități mici (s-a indicat un raport mediu lapte matern/plasma maternă al dolutegravir de 0,033). Nu există suficiente date în ceea ce privește efectele dolutegravir asupra nou-născuților/sugarilor.

Abacavirul şi produşii săi de metabolism sunt excretaţi în laptele femelelor de şobolan. Abacavirul este de asemenea excretat în laptele matern.

Pe baza observaţiilor la peste 200 perechi mamă/copil trataţi pentru infecţia cu HIV a fost demonstrat că, concentraţiile plasmatice de lamivudină la sugarii alăptaţi de mame tratate pentru infecţia cu HIV sunt foarte mici (< 4% din concentraţia plasmatică maternă) şi scad progresiv până la concentraţii nedetectabile atunci când copii alăptaţi ajung la vârsta de 24 saptămâni. Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării abacavirului şi lamivudinei la copii cu vârsta mai mică de trei luni.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita

transmiterea HIV.

Nu există date referitoare la efectele dolutegravir, abacavir sau lamivudină asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei. Studiile la animale nu au indicat existenţa unor efecte ale dolutegravir, abacavir sau lamivudină asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei (vezi pct. 5.3).

Triumeq nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi că s-au raportat cazuri de ameţeli în timpul tratamentului cu dolutegravir. Starea clinică a pacientului şi profilul reacţiilor adverse ale Triumeq trebuie avute în vedere când se evaluează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, ca urmare a administrării de dolutegravir şi abacavir/lamivudină au fost greaţa (12%), insomnia (7%), ameţeala (6%) şi durerile de cap (6%).

Multe dintre reacţiile adverse enumerate în tabelul de mai jos (greaţă, vomă, diaree, febră, letargie, erupţii cutanate) sunt des întâlnite la pacienţii cu hipersensibilitate datorată abacavir. Prin urmare, pacienţii care prezintă oricare dintre aceste simptome trebuie evaluaţi cu atenţie pentru detectarea prezenţei acestei hipersensibilităţi (vezi pct. 4.4). S-au raportat cazuri foarte rare de eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică unde nu a putut fi exclusă varianta hipersensibilităţii datorate abacavir. În aceste cazuri, administrarea medicamentelor care conţin abacavir trebuie întreruptă definitiv.

Cele mai severe reacții adverse asociate tratamentului cu dolutegravir şi abacavir/lamivudină observate la pacienţi individuali au reacţiile de hipersensibilitate care au inclus erupţii cutanate și efecte hepatice severe (vezi pct. 4.4 şi descrierea reacţiilor adverse selectate la acest punct).

Reacțiile adverse cu componentele Triumeq din studii clinice şi experienţe post-comercializare sunt enumerate în Tabelul 2 folosind criteriile pe aparate, sisteme şi organe și frecvența absolută. Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).

Tabelul 2: Lista în format tabelar al reacţiilor adverse asociate administrării concomitente de dolutegravir + abacavir/lamivudină într-o analiză a datelor din: studii clinice de Fază IIb şi IIIb sau din experienţa după punerea pe piaţă şi privind reacţiile adverse la tratamentul cu dolutegravir, abacavir şi lamivudină din studii clinice şi experienţa după punerea pe piaţă, la folosirea cu alte antiretrovirale.

Frecvenţă Reacţie adversă

Mai puţin frecvente: Neutropenie1, anemie1, trombocitopenie1

Foarte rare: Aplazie eritrocitară pură1

Frecvente: Hipersensibilitate (vezi pct. 4.4)

Mai puţin frecvente: Sindromul reactivării imune (vezi pct. 4.4)

Frecvente: Anorexie1

Mai puţin frecvente: Hipertrigliceridemie, hiperglicemie

Foarte rare: Acidoză lactică1

Foarte frecvente: Insomnie

Frecvente: Vise anormale, depresie, anxietate1, coşmaruri, tulburări de

somn Mai puţin frecvente: Gânduri suicidare sau tentativă de suicid (în special în cazul

pacienţilor cu antecedente de depresie sau boli psihice), atac de panică Rare sinucid finalizat (în special la pacienţii cu antecedente de depresie sau boli psihice)

Foarte frecvente: Cefalee

Frecvente: Ameţeală, somnolenţă, letargie1

Foarte rare: Neuropatie periferică1, parastezie1

Frecvente: Tuse1, simptome nazale1

Foarte frecvente: Greaţă, diaree

Frecvente: Vărsături, flatulenţă, dureri abdominale, dureri abdomen

superior, distensie abdominală, disconfort abdominal, boala refluxului gastro-esofagian, dispepsie Rare: Pancreatită1

Frecvente: Creșteri ale valorilor alaninaminotransferazei (ALT) și/sau

ale aspartataminotransferazei (AST) Mai puţin frecvente: Hepatită

Rare: Insuficiență hepatică acută1, bilirubină crescută2

Frecvente: Erupţii cutanate, prurit, alopecie1

Foarte rare: Eritem polimorf1, sindrom Stevens-Johnson1, necroliză

epidermică toxică1 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Frecvente: Artralgie1, tulburări musculare1 (inclusiv mialgie1)

Rare: Rabdomioliză1

Foarte frecvente: Oboseală

Frecvente: Astenie, febră1, stare de rău1

Investigaţii:

Frecvente: Creşteri ale CPK, greutate crescută

Rare: Creşteri ale amilazei1 1Această reacţie adversă a fost identificată din studiile clinice sau experienţa după punerea pe piaţă pentru dolutegravir, abacavir sau lamivudină la administrarea concomitentă cu alte antiretrovirale sau din experienţa după punerea pe piaţă pentru Triumeq. 2 În asociere cu transaminaze crescute.

Atât abacavir, cât şi dolutegravir sunt asociate unui risc de reacţii de hipersensibilitate (RHS), întâlnite mai des în cazul abacavir. Reacţiile de hipersensibilitate observate pentru fiecare dintre aceste medicamente (descrise mai jos) au în comun manifestări cum ar fi febra şi/sau erupţiile cutanate cu alte simptome, indicând afectarea mai multor organe. Durata până la debut a fost de regulă de 10-14 zile pentru reacţiile asociate atât abacavir, cât şi dolutegravir, cu toate că reacţiile la abacavir pot apărea în orice moment în timpul terapiei. Tratamentul cu Triumeq trebui oprit imediat dacă RHS nu pot fi excluse pe motive clinice, iar terapia cu Triumeq sau alte medicamente care conţin abacavir sau dolutegravir nu mai trebuie reluată niciodată. Consultaţi pct. 4.4 pentru detalii suplimentare cu privire la gestionare în cazul suspiciunii de RHS la Triumeq.

Hipersensibilitate la dolutegravir

Simptomele au inclus erupţii cutanate, manifestări sistemice şi uneori disfuncţii ale organelor, inclusiv reacţii hepatice severe.

Hipersensibilitate la abacavir

Semnele şi simptomele reacţiilor de hipersensibilitate sunt enumerate mai jos. Acestea au fost identificate fie în urma studiilor clinice, fie în timpul monitorizării după punerea pe piaţă. Cele întâlnite la cel puţin 10% dintre pacienţii cu reacţii de hipersensibilitate sunt scrise cu caractere îngroşate.

Aproximativ toţi pacienţii cu reacţie de hipersensibilitate prezintă febră şi/sau erupţii cutanate (de regulă maculopapulare sau urticariene) ca parte componentă a sindromului; cu toate acestea s-au observat şi reacţii de hipersensibilitate fără erupţii cutanate tranzitorii sau febră. Alte simptome cheie includ simptomele gastro-intestinale, respiratorii sau constituţionale, cum ar fi letargia şi starea de rău.

Cutanate Erupţii cutanate (de regulă maculopapulare sau urticariene)

Tract gastro-intestinal Greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale, ulceraţii bucale

Tract respirator Dispnee, tuse, durere în gât, sindrom de detresă respiratorie la adult,

insuficienţă respiratorie Diverse Febră, letargie, stare generală de rău, edeme, limfadenopatie, hipotensiune arterială, conjunctivită, anafilaxie

Neurologice/psihiatrice Cefalee, parestezii

Hematologice Limfopenie

Ficat/pancreas Creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice, hepatită, insuficienţă hepatică

Musculo-scheletice Mialgii, rar mioliză, artralgii, creşterea creatinfosfokinazei

Urologice Creşterea valorilor creatininei, insuficienţă renală

Simptomele asociate acestor RHS se agravează în cazul continuării terapiei şi pot pune viaţa în pericol, iar în anumite cazuri au fost fatale.

Reluarea terapiei cu abacavir după o RHS cauzată de abacavir determină o revenire a simptomelor în termen de câteva ore. De regulă, această revenire a HSR este mai severă decât manifestarea iniţială şi poate include hipotensiune care pune viaţa în pericol şi deces. Reacţii similare s-au produs în mod frecvent după reînceperea administrării de abacavir pacienţilor care au prezentat doar unul dintre simptomele cheie de hipersensibilitate (vezi mai sus) înainte de întreruperea abacavir; şi în cazuri foarte rare au fost întâlnite la pacienţii care au reînceput terapia fără simptome anterioare de RHS (mai exact, pacienţi consideraţi a fi toleranţi la abacavir).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV avansată sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile asimptomatice sau oportuniste reziduale. Au fost raportate şi boli autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi astfel de cazuri se pot manifesta şi la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4) Modificări ale valorilor de laborator

S-au observat creşteri ale nivelului creatininei serice în prima săptămână de tratament cu dolutegravir, acesta rămânând stabil pe parcursul a 96 de săptămâni. În studiul SINGLE, o modificare medie de la valoarea iniţiala de 12,6 µmol/l a fost observată după 96 de săptămâni de tratament. Aceste modificări nu sunt considerate ca fiind relevante clinic, deoarece nu reflectă o modificare a ratei de filtrare glomerulare.

În cadrul terapiei cu dolutegravir au fost de asemenea raportate creşteri asimptomatice ale creatin fosfokinazei (CPK) asociate în principal exerciţiului fizic.

Infecţie concomitentă cu hepatita B sau C

În studiile de Fază III referitoare la dolutegravir a fost permisă înscrierea pacienţilor cu infecţie concomitentă cu hepatită B și/sau C, cu condiția ca analizele hepatice la momentul iniţial să nu depășească de 5 ori limita superioară a valorilor normale (ULN). În general, profilul de siguranță la pacienții cu infecție concomitentă cu hepatită B și/sau C a fost similar cu cel observat la pacienţii fără infecție concomitentă cu hepatită B și/sau C, deși frecvenţa valorilor anormale ale AST și ALT a fost mai mare în subgrupul de pacienţi cu infecție concomitentă cu hepatită B și/sau C pentru toate grupurile de tratament.

Nu există studii clinice cu privire la efectele Triumeq asupra copiilor şi adolescenţilor. Efectul componentelor individuale a fost investigat la sugari, copii și adolescenţi.

Pe baza datelor disponibile referitoare la utilizarea dolutegravir în combinaţie cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul sugarilor, copiilor și adolescenţilor, nu au fost identificate alte probleme de siguranță în afara celor observate la populaţia adultă.

Componentele individuale ale abacavir şi lamivudină au fost investigate separat şi ca nucleozid dual de fond, concomitent cu terapia antiretrovirală pentru a trata pacienţii netrataţi anterior ART şi ART- experimentaţi din categoria copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV (datele referitoare la utilizarea abacavir şi lamivudină la copii mai puţin de trei luni sunt limitate). Nu au existat alte tipuri de reacții adverse în afara celor observate la populaţia adultă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată via sistemul naţional de raportare indicat în Anexa V.

Nu s-au identificat semne sau simptome specifice în caz de supradozaj după doză unică de dolutegravir, abacavir sau de lamivudină, cu excepţia celor enumerate ca reacţii adverse.

Controlul ulterior trebuie să fie conform indicaţiilor clinice sau recomandărilor centrelor naţionale ale medicamentului, unde este cazul. Nu există un tratament specific pentru o supradoză de Triumeq. Dacă apare supradozajul, pacientul trebuie monitorizat corespunzător, după cum este necesar. Deoarece lamivudina este dializabilă, hemodializa continuă poate fi folosită în tratamentul supradozajului, însă acest lucru nu a fost studiat. Nu se cunoaşte dacă abacavirul poate fi îndepărtat prin dializă peritoneală sau prin hemodializă. Întrucât dolutegravir este puternic legat de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminat în mod semnificativ prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR13

Dolutegravir inhibă integraza HIV prin legarea de situl activ al integrazei şi prin blocarea fazei de transfer catenar a integrării acidului dezoxiribonucleic (ADN) retroviral, care este esențială pentru ciclul de replicare HIV.

Abacavirul şi lamivudina sunt inhibitori selectivi potenţi ai HIV-1 şi ai HIV-2. Atât abacavirul, cât şi lamivudina, sunt metabolizaţi secvenţial de către kinazele intracelulare în 5’-trifosfaţii (TP) corespunzători, care reprezintă formele active cu timp de înjumătăţire intracelulară prelungit care sprijină administrarea unei singure doze zilnice (vezi pct. 5.2). Lamivudina - TP (un analog pentru citidină) şi carbovirul - TP (forma de trifosfat activ a abacavirului, un analog al guanozinei) reprezintă substraturi şi inhibitori competitivi ai revers transcriptazei (RT) HIV. Cu toate acestea, acţiunea lor principală antivirală este realizată prin încorporarea formei monofosfat în lanţul de ADN viral, ducând la oprirea formării lanţului. Trifosfaţii de abacavir şi lamivudină au afinitate semnificativ mai mică pentru ADN polimerazele celulelor gazdă.

S-a demonstat că dolutegravir, abacavir şi lamivudină inhibă replicarea tulpinilor de HIV obţinute în laborator sau izolate clinic într-un număr de celule tip incluzând liniile celulare T transformate, monocite/macrofage derivate din linii şi culturi primare de limfocite activate din sângele periferic (PMBC) şi monocite/macrofage. Concentraţia de substanţă activă necesară pentru a împiedica replicarea virală cu 50% (IC50 - concentraţie inhibitorie 50%) a variat în funcţie de tipul de virus şi de tipul celulei gazdă.

IC50 pentru dolutegravir din diverse tulpini de laborator prin intermediul PBMC a fost de 0,5 nM, iar atunci când s-au utilizat celule MT-4, a variat de la 0,7-2 nM. IC50 similare au fost observate pentru tulpinile clinice izolate, fără nicio diferență majoră între subtipuri; într-un panou de 24 de tulpini izolate HIV-1 ale ramurilor A, B, C, D, E, F și G și grupul O, valoarea medie a IC50 a fost de 0,2 nM (interval 0,02 - 2,14 ). Valoarea medie a IC50 pentru 3 tulpini izolate HIV-2 a fost de 0,18 nm (interval 0,09 - 0,61).

Pentru abacavir, IC50 medie contra tulpinilor de laborator de HIV-1IIIB şi HIV-1HXB2 a variat de la 1,4 la 5,8 µM. Valoarea mediană sau valorile medii ale IC50 pentru lamivudină împotriva tulpinilor de laborator de HIV-1 a variat de la 0,07 la 2,3 µM. Valoarea medie a IC50 împotriva tulpinilor de laborator de HIV-2 (LAV2 şi EHO) a variat de la 1,57 la 7,5 µM pentru abacavir şi de la 0,16 la 0,51 µM pentru lamivudină.

Valorile IC50 de abacavir împotriva subtipurilor (A-G) ale grupului M de HIV-1 au variat de la 0,002 la 1,179 µM, împotriva Grupului O de la 0,022 la 1,21 µM, şi împotriva izolatelor HIV-2 de la 0,024 la 0,49 µM. Pentru lamivudină, valorile IC50 împotriva subtipurilor (A-G) de HIV-1 au variat de la 0,001 la 0,170 µM, împotriva Grupului O de la 0,030 la 0,160 µM şi împotriva izolatelor HIV-2 de la 0,002 la 0,120 µM în celulele mononucleate din sângele periferic.

Izolatele HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; şi Subtipul C sau CRF_AC, n = 13) de la 37 pacienţi netrataţi, din Africa şi Asia, au fost susceptibile la abacavir (IC50 modificări < 2,5 ori), şi lamivudină (IC50 modificări < 3,0 ori), cu excepţia a două izolate CRF02_AG cu modificări de 2,9 şi 3,4 ori pentru abacavir. Izolatele din Grupul O de la pacienţi netrataţi anterior cu antivirale testate pentru activitatea lamivudinei au fost foarte sensibile.

Combinaţia de abacavir şi lamivudină a prezentat activitate antivirală pe culturi celulare împotriva izolatelor din non-subtipul B şi HIV-2, cu activitate antivirală echivalentă prezentată pentru izolatele din subtipul B.

Nu au fost observate efecte antagoniste in vitro în cazul dolutegravir și al altor medicamente antiretrovirale (medicamente testate: stavudină, abacavir, efavirenz, nevirapină, lopinavir, amprenavir, enfuvirtidă, maraviroc, adefovir și raltegravir). În plus, ribavirină nu a avut niciun efect evident asupra activității dolutegravir.

Activitatea antivirală a abacavir asupra culturii celulare nu a fost neutralizată la combinarea cu inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT) didanosină, emtricitabină, lamivudină, stavudină, tenofovir, zalcitabină sau zidovudină, inhibitorul non-nucleozidic de revers transcriptază (NINRT) nevirapină sau inhibitorul de protează (IP) amprenavir.

Nu au fost observate efecte antagoniste in vitro în cazul lamivudinei și al altor medicamente antiretrovirale (medicamente testate: abacavir, didanosină, nevirapină, zalcitabină şi zidovudină).

În ser uman 100 %, transferul mediu al proteinelor a fost de 75 ori, rezultând o valoare IC90 de 0,064 ug/ml ajustată în funcţie de proteine. Studiile privind legarea de proteinele plasmatice in vitro indică faptul că legarea abacavirului de proteinele plasmatice umane, la concentraţii terapeutice, este mică spre moderată (~49%). Lamivudina are o farmacocinetică liniară la dozele terapeutice şi, in vitro, prezintă o legare redusă de proteinele plasmatice(mai puţin de 36%).

Rezistenţa in vitro: (dolutegravir)

Pasajul serial este utilizat pentru a studia evoluția rezistenței in vitro. La utilizarea tulpinilor de laborator HIVIII în cursul pasajului cu durata de peste 112 zile, mutaţiile selectate au apărut încet, cu substituții în pozițiile S153Y și F. Aceste mutaţii nu au fost selectate la pacienţii tratați cu dolutegravir în studiile clinice. Folosind tulpina NL432, au fost selectate mutațiile E92Q (FC 3) și G193E (de asemenea FC 3). Aceste mutaţii au fost selectate la pacienţii cu rezistenţă pre-existentă la raltegravir care au fost trataţi apoi cu dolutegravir (prezentate ca mutaţii secundare pentru dolutegravir).

În experimentele de selecție ulterioare în care s-au utilizat izolate clinice de subtipul B, mutația R263K

a fost observată la toate cele cinci tulpini izolate (după 20 de săptămâni și în continuare). La izolatele din subtipul C (n=2) și A/G (n=2), substituția integrazei R263K a fost selectată la un singur izolat, iar G118R - la două izolate. R263K a fost raportată la doi pacienți individuali, ART experimentaţi, netrataţi anterior cu INI, cu subtipurile B și C din programul clinic, dar fără efecte asupra susceptibilităţii dolutegravir in vitro. G118R reduce sensibilitatea la dolutegravir în cazul mutaţiilor direcţionate pe sit (FC 10), dar nu a fost detectat la pacienţii cărora li s-a administrat dolutegravir în programul de Faza III.

Mutațiile primare pentru raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q şi T66I) nu afectează sensibilitatea in vitro a dolutegravir ca mutaţiile unice. Când mutaţiile enumerate ca mutaţii secundare asociate inhibitorului de integrază (pentru raltegravir/elvitegravir) sunt adăugate la aceste mutaţii primare (excluzând Q148) în experimentele cu mutaţii direcţionate pe sit, sensibilitatea dolutegravir rămâne la, sau în jurul FC virus de tip sălbatic. În cazul mutaţiei Q148, se observă creşterea FC al dolutegravir pe măsură ce creşte numărul mutaţiilor secundare. Efectul mutaţiilor Q148 (H/R/K) a fost, de asemenea, verificat în experimentele de pasaj in vitro cu mutaţii direcţionate pe sit. În pasajul serial cu tulpina NL432, începând cu mutaţiile direcţionate pe sit care adăpostesc N155H sau E92Q, nu a fost observată selecția ulterioară a rezistenței (FC nemodificat în jurul 1). În contrast, începând cu mutanta care adăposteşte mutația Q148H (FC 1), a fost observată o varietate de mutații secundare urmată de o creștere consecutivă a FC la valori > 10. Nu a fost determinată o valoare de referinţă fenotipică clinic relevantă (FC vs. virus de tip sălbatic); rezistenţa genotipică a fost un factor predictiv mai bun privind rezultatul.

Șapte sute cinci izolate rezistente la raltegravir obţinute de la pacienți tratați cu raltegravir au fost analizate în ceea ce priveşte sensibilitatea la dolutegravir. Dolutegravir are un FC < 10 comparat cu 94 % dintre cele 705 izolate clinice.

Rezistenţa in vivo: (dolutegravir)

La pacienţii netrataţi anterior, care au primit dolutegravir + 2 INRT în Faza IIb și Faza III, nu s-a observat dezvoltarea rezistenței la clasa de integraze sau la clasa de INRT (n = 876, urmărire de 48-96 săptămâni).

La pacienţii cu tratamente anterioare eșuate, dar netrataţi anterior cu clasa integrazelor (studiul

SAILING), au fost observate substituții ale inhibitorului de integrază la 4/354 dintre pacienţii (urmărire la 48 săptămâni) trataţi cu dolutegravir, care a fost administrat în combinaţie cu o terapie de fond (BR) selectată de investigator. Dintre aceștia patru, doi subiecți au prezentat o substituție unică de integrază R263K, cu o FC maximă de 1,93, un subiect a prezentat o substituție de integrază polimorfă V151V/I cu o FC maximă de 0,92 și un subiect a prezentat mutații preexistente de integrază și se presupune ca a fost expus la integrază sau infectat cu un virus rezistent la integrază prin transmitere. Mutația R263K a fost de asemenea selectată in vitro (vezi mai sus).

Rezistenţa in vitro şi in vivo: (abacavir şi lamivudină)

Izolatele de HIV-1 rezistente la abacavir au fost selectate in vitro şi in vivo şi sunt asociate cu modificări genotipice specifice ale regiunii de codon RT (codoni M184V, K65R, L74V şi Y115F). Mai întâi a apărut selecţia mutaţiei M184V şi a determinat creşterea de 2 ori a IC50, sub scăderea clinică a abacavir de 4,5 ori. Incubarea virală continuă la concentraţii crescânde de medicament a determinat selecţia mutantei duble RT 65R/184V şi 74V/184V sau mutantei triple RT 74V/115Y/184V. Două mutaţii au determinat modificări de 7 până la 8 ori ale sensibilităţii la abacavir iar pentru a determina o modificare de mai mult de 8 ori a sensibilităţii au fost necesare combinaţii de trei mutaţii.

Rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică apariţia unei înlocuiri de aminoacizi din regiunea M184I sau, mai frecvent, din regiunea M184V, în apropiere de situsul activ al RT virale. Această variantă apare atât in vitro cât şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi cu regimuri antiretrovirale care conţin lamivudină. Mutaţiile M184V prezintă o susceptibilitate mult redusă la lamivudină şi capacitate replicativă virală diminuată in vitro. M184V este asociată unei creşteri de aproape 2 ori a rezistenţei la abacavir, dar nu conferă rezistenţă clinică pentru abacavir.

Izolatele rezistente la abacavir pot prezenta de asemenea o sensibilitate scăzută la lamivudină.

Combinaţia de abacavir/lamivudină a indicat o susceptibilitate scăzută la viruşi cu substituţiile K65R cu sau fără substituţia M184V/I şi la viruşii cu L74V plus substituţia M184V/I.

Rezistenţa încrucişată între dolutegravir sau abacavir sau lamivudină şi antiretrovirale din alte categorii, cum ar fi PI sau NNRTI, este puţin probabilă.

Nu au fost observate efecte relevante asupra intervalului QTc, cu doze ce depăşesc de aproximativ trei ori doza clinică. Nu au fost efectuate studii similare cu abacavir sau lamivudină.

Eficacitatea Triumeq la subiecții infectați cu HIV, care nu au fost trataţi anterior, se bazează pe analizele datelor dintr-o serie de studii clinice. Analizele au inclus două studii clinice randomizate, internaționale, dublu-orb, controlate activ, SINGLE (ING114467) şi SPRING-2 (ING113086), studiul internaţional, deschis, controlat activ FLAMINGO (ING114915) şi studiul ARIA (ING117172) randomizat, deschis, controlat activ, multicentric, de demonstrare a non-inferiorităţii.

Studiul STRIIVING (201147), a fost un studiu randomizat, deschis, controlat activ, multicentric, de demonstrare a non-inferiorităţii care a investigat schimbarea terapiei la subiecţii cu supresie virologică fără antecedente cunoscute de rezistenţă la nicio clasă de medicamente.

În studiul SINGLE, 833 de pacienţi au fost trataţi cu 50 mg dolutegravir comprimate filmate o dată pe zi, plus o doză fixă de abacavir-lamivudină (DTG + ABC/3TC), fie o doză fixă de efavirenz-tenofovir- emtricitabină (EFV/TDF/FTC). La momentul iniţial, vârsta medie a pacienţilor era de 35 de ani, 16 % erau femei, 32 % - necaucazieni, 7 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei C şi 4 % erau încadraţi în Clasa C- CDC, aceste caracteristici fiind similare între grupurile de tratament. Rezultatele din săptămâna 48 (inclusiv rezultatele în funcţie de co-variabilele cheie la momentul iniţial) sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Rezultate virologice la tratament randomizat în SINGLE la 48 de săptămâni (algoritm instantaneu)

48 de săptămâni DTG 50 mg + ABC/3TC EFV/TDF/FTC

O dată pe zi O dată pe zi

N = 414 N = 419

HIV-1 ARN <50 copii/ml 88% 81%

Diferența de tratament * 7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%)

Absenţa răspunsului 5% 6% virologic†

Nu există date virologice la fereastra de 48 de 7% 13% săptămâni

Motive

Studiu/medicament studiat întrerupt ca urmare a reacţiilor adverse sau 2% 10%

decesului ‡ Studiu/medicament studiat întrerupt din alte motive§ 5% 3%

Date lipsă în timpul ferestrei, dar menţinere în studiu 0 < 1%

HIV-1 ARN < 50 copii/ml la covariatele iniţiale

Încărcătura virală la momentul iniţial (copii/ml) n/N (%) n/N (%)

≤ 100,000 253/280 (90%) 238/288 (83%) > 100,000 111/134 (83%) 100/131 (76%) CD4+ la momentul iniţial (celule/mm3)

< 200 45/57 (79%) 48/62 (77%) 200 la < 350 143/163 (88%) 126/159 (79%) ≥ 350 176/194 (91%) 164/198 (83%) Sex

Bărbat 307/347 (88%) 291/356 (82%)

Femeie 57/67 (85%) 47/63 (75%)

Caucazian 255/284 (90%) 238/285 (84%)

Afro-American/African

Indigeni/Alta 109/130 (84%) 99/133 (74%)

Vârsta (ani) < 50 319/361 (88%) 302/375 (81%) ≥ 50 45/53 (85%) 36/44 (82%)

* Ajustat în funcţie de factorii de stratificare la momentul iniţial. † Include subiecţii care au întrerupt tratamentul înainte de Săptămâna 48 din cauza lipsei sau pierderii eficacităţii şi subiecţii care sunt ≥ 50 copii în fereastra de la săptămâna 48. ‡ Include subiecţii care au întrerupt tratamentul din cauza unei reacţii adverse sau decesului la orice moment din Ziua 1 până la analiza din fereastra din Săptămâna 48, dacă nu au rezultat date virologice despre tratament în perioada de analiză. § Include motive cum ar fi retragerea consimţământului, neurmărirea evoluţiei, mutare, abateri de la protocol. Note: ABC/3TC = abacavir 600 mg, lamivudină 300 mg sub formă de Kivexa/Epzicom în combinaţie cu doză fixă (FDC) EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir disoproxil 245 mg, emtricitabină 200 mg sub formă Atripla FDC.

În cadrul analizei primare la 48 de săptămâni, proporţia de pacienţi cu supresie virologică în braţul de tratament cu dolutegravir + ABC/3TC, a fost superioară celei din braţul de tratament cu EFV/TDF/FTC, p=0,003, aceeaşi diferenţă de tratament fiind observată la subiecţi definiţi de nivelul iniţial al ARN HIV (<sau> 100000 copii/ml). Durata medie până la supresia virală a fost mai scurtă cu ABC/3TC + DTG (28 faţă de 84 zile, p < 0,0001). Modificarea medie ajustată a numărului de celule CD4+ T faţă de momentul iniţial a fost de 267 celule faţă de 208 celule/mm3, respectiv (p < 0,001). Atât analiza duratei până la supresia virală şi cea a modificării faţă de momentul iniţial au fost pre- specificate şi ajustate pentru multiplicitate. La 96 de săptămâni, răspunsul a fost de 80% faţă de 72%, respectiv. Diferenţa la momentul final a rămas semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,006). Răspunsurile mai mari statistic la DTG+ABC/3TC au fost determinate de un nivel mai ridicat al retragerilor ca urmare a RA în braţul de tratament cu EFV/TDF/FTC, indiferent de încărcătura virală. Diferenţele generale de tratament din Săptămâna 96 sunt aplicabile pacienţilor cu încărcături virale mari sau mici la momentul iniţial. La 144 de săptămâni din cadrul studiului deschis SINGLE, supresia virusologică a fost menţinută, braţul de tratament cu DTG + ABC/3TC (71%) a prezentat rezultate superioare faţă de braţul de tratament cu EFV/ TDF/ FTC (63%), diferenţa de tratament a fost 8,3% (2,0, 14,6).

În studiul SPRING -2, 822 de pacienţi au fost trataţi fie cu 50 mg dolutegravir comprimate filmate o dată pe zi sau cu 400 mg raltegravir de două ori pe zi (orb), ambele cu doza fixă ABC/3TC (aproximativ 40%) sau TDF/FTC (aproximativ 60%), administrate în studiu deschis. Datele demografice iniţiale şi rezultatele sunt prezentate în Tabelul 4. Dolutegravir a prezentat rezultate non- inferioare la raltegravir, inclusiv în subgrupul de pacienţi trataţi cu terapie de fond abacavir/lamivudină.

Tabelul 4: Date demografice şi rezultate virologice ale tratamentului randomizat SPRING-2 (algoritm instantaneu)

DTG RAL 400mg 50 mg de două ori pe

o dată pe zi zi + 2 NRTI + 2 NRTI N = 411 N = 411

Vârsta medie (ani) 37 35

Femei 15% 14%

Non-caucazian 16% 14%

Hepatită B şi/sau C 13% 11%

CDC grupa C 2% 2%

Tratament de fond ABC/3TC 41% 40%

Săptămâna 48 rezultate de eficacitate

HIV-1 ARN <50 copii/ml 88% 85%

Diferenţe de tratament * 2,5% (IÎ 95%: -2,2%, 7,1%)

Lipsă răspuns virologic † 5% 8%

Nu există date virologice în fereastra din Săptămâna 48 7% 7%

Motive

Studiu/medicament studiat întrerupt din cauza efectelor adverse sau decesului ‡ 2% 1%

Studiu/medicament studiat întrerupt din alte motive§ 5% 6%

HIV-1 RNA < 50 copii/ml pentru ABC/3TC 86% 87%

Săptămâna 96 rezultate de eficacitate

HIV-1 ARN < 50 copii/ml 81% 76%

Diferenţe de tratament * 4,5% (IÎ 95%: -1,1%, 10,0%)

HIV-1 ARN < 50 copii/ml pentru ABC/3TC 74% 76% * Ajustat în funcţie de factorii de stratificare la momentul iniţial. † Include subiecţii care au întrerupt tratamentul înainte de Săptămâna 48 din cauza lipsei sau pierderii eficacităţii şi subiecţii care sunt ≥ 50 copii în fereastra de la săptămâna 48. ‡ Include subiecţii care au întrerupt tratamentul din cauza unei reacţii adverse sau decesului la orice moment din Ziua 1 până la analiza din fereastra din Săptămâna 48, dacă nu au rezultat date virologice despre tratament în perioada de analiză. § Include motive cum ar fi abaterile de la protocol, neurmărirea evoluţiei şi retragerea consimţământului. Note: DTG = dolutegravir, RAL = raltegravir.

În studiul FLAMINGO, 485 de pacienţi au fost trataţi cu 50 mg dolutegravir comprimate filmate o dată pe zi sau darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg o dată pe zi, ambele cu ABC/3TC (aproximativ 33%) sau cu TDF/FTC (aproximativ 67%).Toate tratamentele au fost administrate în fază deschisă. Principalele date demografice şi rezultatele sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: Date demografice şi rezultatele virologice din Săptămâna 48 ale tratamentului randomizat

FLAMINGO (algoritm instantaneu)

DTG 50 mg DRV+RTV o dată pe zi 800mg + 100mg + 2 NRTI o dată pe zi

+2 NRTI N = 242 N = 242

Vârsta medie (ani) 34 34

Femei 13% 17%

Non-caucazian 28% 27%

Hepatită B şi/sau C 11% 8%

CDC grupa C 4% 2%

Tratament de fond ABC/3TC 33% 33%

Săptămâna 48 Rezultate de eficacitate

HIV-1 ARN < 50 copii/ml 90% 83%

Diferenţe de tratament * 7,1% (IÎ 95%: 0,9%, 13,2%)

Lipsă răspuns virologic † 6% 7%

Nu există date virologice în fereastra din Săptămâna 48 4% 10%

Motive

Studiu/medicament studiat întrerupt din cauza efectelor adverse sau decesului ‡ 1% 4%

Studiu/medicament studiat întrerupt din alte motive§ 2% 5%

Date lipsă în timpul ferestrei, despre studiu <1% 2%

HIV-1 ARN <50 copii/ml pentru ABC/3TC 90% 85%

Durata medie până la supresia virală ** 28 zile 85 zile * Ajustat în funcţie de factorii de stratificare la momentul iniţial, p=0,025. † Include subiecţii care au întrerupt tratamentul înainte de Săptămâna 48 din cauza lipsei sau pierderii eficacităţii şi subiecţii care sunt ≥ 50 copii în fereastra de la săptămâna 48. ‡ Include subiecţii care au întrerupt tratamentul din cauza unei reacţii adverse sau decesului la orice moment din Ziua 1 până la analiza din fereastra din Săptămâna 48, dacă nu au rezultat date virologice despre tratament în perioada de analiză. § Include motive cum ar fi retragerea consimţământului, neurmărirea evoluţiei, abaterile de la protocol. ** p < 0,001. Note: DRV+RTV =darunavir + ritonavir, DTG = dolutegravir.

La 96 de săptămâni, supresia virusologică în cadrul grupului tratat cu dolutegravir (80%) a fost superioară grupului tratat cu DRV/r (68%), (diferenţa de tratament ajustată: [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; IÎ 95%: [4,7, 20,2]). Ratele de răspuns terapeutic la 96 de săptămâni au fost 82% în cadrul grupului tratat cu DTG+ABC/3TC şi 75% în cadrul grupului tratat cu DRV/r+ABC/3TC.

În studiul ARIA (ING117172), studiu randomizat, deschis, controlat activ, multicentric, cu grupuri paralele, de demonstrare a non-inferiorităţii, 499 femei adulte cu infecţie cu HIV-1 netratate anterior cu antiretrovirale au fost randomizate în raport 1:1 pentru a primi fie DTG/ABC/3TC FDC comprimate filmate 50 mg/600 mg/300 mg fie atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus tenofovir disproxil/emtricitabină 245 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), toate administrate o dată pe zi.

Tabelul 6: Date demografice şi rezultate virologice la 48 de săptămâni ale tratamentului randomizat în studiul ARIA (algoritm instantaneu)

DTG/ABC/3TC ATV+RTV+TDF/FTC

FDC FDC

N = 248 N = 247

Vârsta medie (ani) 37 37

Femei 100 % 100 %

Non-caucazian 54 % 57 %

Hepatită B şi/sau C 6 % 9 %

CDC grupa C 4 % 4 %

Săptămâna 48 rezultate de eficacitate

HIV-1 ARN < 50 copii/ml 82 % 71 %

Diferenţe de tratament 10,5 (3,1% - 17,8%) [p = 0,005].

Lipsă răspuns virologic 6 % 14 %

Motive

Datele din fereastră nu sunt sub valoarea prag 2 % 6 % de 50 copii/ml

Studiu/medicament studiat întrerupt ca 2 % <1 % urmare a absenţei eficacităţii

Studiu/medicament studiat întrerupt din alte 3 % 7 % motive, în timp ce valorile nu se situau sub cea prag

Fără date virologice 12 % 15 %

Studiu/medicament studiat întrerupt ca urmare a 4 % 7 %

EA sau decesului

Studiu/medicament studiat întrerupt din alte 6 % 6 % motive

Date lipsă în timpul ferestrei, dar menţinere în 2 % 2 % studiu

EA = Eveniment advers.

HIV-1= virusul imunodeficienţei umane

DTG/ABC3/3TC FDC - abacavir/dolutegravir/lamivudină în combinaţie cu doză fixă

ATV+RTV+TDF/FTC FDC - atanazavir plus ritonavir plus tenofovir disproxil/emtricitabină în combinaţie cu doză fixă

STRIIVING (201147) este un studiu cu durata de 48 de săptămâni, randomizat, deschis, controlat activ, multicentric, de demonstrare a non-inferiorităţii la pacienţi fără antecedente de absenţă a răspunsului la tratament şi fără rezistenţă cunoscută la nicio clasă de medicamente. Subiecţii cu supresie virologică (HIV-1 ARN < 50 copii/ml) au fost randomizaţi (în raport 1:1) pentru a continua tratamentul antiretroviral utilizat la momentul respectiv (2 INRT plus fie un IP, NINRT sau INI) sau pentru a trece la ABC/DTG/3TC FDC comprimate filmate o dată pe zi (schimbare precoce a tratamentului). Infecţia concomitentă cu virusul hepatitic B a fost unul dintre principalele criterii de excludere. Pacienţii au fost în principal caucazieni (66%) sau de rasă neagră (28%) şi bărbaţi (87%). Principala cale de transmitere a fost contactul homosexual (73%) sau heterosexual (29%). Proporţia de pacienţi cu status serologic pozitiv pentru virusul hepatitic C a fost de 7%. Intervalul median de la iniţierea terapiei antiretrovirale a fost de aproximativ 4,5 ani.

Tabelul 7: Rezultate virologice la tratament randomizat în studiul STRIIVING (algoritm instantaneu)

Rezultatele clinice în studiu (niveluri plasmatice ale HIV-1 ARN <50 copii/ml) la săptămâna 24 şi săptămâna 48 - analiză instantanee (populaţie ITT-E) ABC/DTG/3TC Menţinerea ART Schimbare Schimbare

FDC precoce tardivă

N = 275 N = 278 ABC/DTG/3TC ABC/DTG/3TC n (%) n (%) FDC FDC

N = 275 N = 244 n (%) n (%)

Reperul temporal al Ziua 1 până în Ziua 1 până în S Ziua 1 până în S24 până în S evaluării S 24 24 S 48 48

Succes virologic 85 % 88 % 83 % 92 %

Eşec virologic 1 % 1 % < 1 % 1 %

Motive

Datele din fereastră nu 1 % 1 % <1 % 1 % sunt sub valoarea prag

Fără date virologice 14 % 10 % 17 % 7 %

Studiu/medicament 4 % 0 % 4 % 2 % studiat întrerupt ca urmare a EA sau decesului

Studiu/medicament 9 % 10 % 12 % 3 % studiat întrerupt din alte motive

Date lipsă în timpul 1 % < 1 % 2 % 2 % ferestrei, dar menţinere în studiu

ABC/DTG/3TC FDC = abacavir/dolutegravir/lamivudină în combinaţie cu doză fixă (FDC); EA = eveniment advers; ART = terapie antiretrovirală; HIV-1 = virusul imunodeficienţei umane tip 1; ITT-E = populaţia intenţiei de tratament cu expunere la acesta; S = săptămâna.

Supresia virologică (HIV-1 ARN < 50 copii/ml) în grupul ABC/DTG/3TC FDC (85%) a fost non- inferioară statistic grupurilor la care s-a menţinut terapia antiretrovirală (88%) la 24 de săptămâni. Diferenţa ajustată asociată valorilor procentuale şi IÎ 95% [ABC/DTG/3TC comparativ cu terapia antiretrovirală menţinută] a fost de 3,4%; IÎ 95%: [-9,1, 2,4]. După 24 de săptămâni toţi subiecţii rămaşi au trecut la ABC/DTG/3TC FDC (schimbare tardivă a tratamentului). S-au menţinut niveluri similare de supresie virologică în ambele grupuri, de schimbare precoce şi tardivă a tratamentului la 48 de săptămâni.

Rezistenţa de novo la pacienţii care înregistrează eşec în terapie în SINGLE, SPRING-2 şi

FLAMINGO

Rezistenţa de novo nu a fost detectată în grupa de integrază sau grupa INRT la pacienţii care au fost trataţi cu dolutegravir + abacavir/lamivudină în cele trei studii menţionate. Pentru comparatori rezistenţa tipică a fost detectată cu TDF/FTC/EFV (SINGLE; şase cu rezistenţă asociată NINRT şi una cu rezistenţă majoră la INRT) şi cu 2 INRT + raltegravir (SPRING-2; patru cu rezistenţă majoră la INRT şi una cu rezistenţă la raltegravir), în timp ce rezistenţa de novo nu a fost detectată la pacienţii trataţi cu 2 INRT + DRV/RTV (FLAMINGO).

Într-un studiu de Fază I/II în curs de desfăşurare, multicentic, deschis, de 48 de săptămâni (IMPAACT

P1093/ING112578), parametrii farmacocinetici, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea dolutegravir au fost evaluaţi/te în regimuri combinate la sugari, copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1 cu vârsta ≥ 4 săptămâni până la < 18 ani, dintre care majoritatea au fost expuşi tratamentului.

Dolutegravir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale a fost evaluat la subiecți infectați cu HIV- 1, netrataţi anterior sau care au fost expuşi tratamentului, INSTI- netratați, cu vârsta de cel puțin 4 săptămâni până la 18 ani, un studiu clinic deschis, multicentric, în curs de desfășurare, pentru determinarea dozei, IMPAACT P1093. Subiecții au fost stratificați în cohorte în funcție de vârstă; subiecții cu vârsta cuprinsă între 12 și mai puțin de 18 ani au fost înscriși în Cohorta I, iar subiecții cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani au fost înscriși în Cohorta IIA. În ambele cohorte, 67% (16/24) dintre subiecții care au primit doza recomandată (determinată în funcție de greutate și vârstă) au obținut ARN HIV 1 mai puțin de 50 de copii pe ml în săptămâna 48 (algoritm instantaneu).

Abacavir și lamivudină o dată pe zi, în asociere cu un al treilea medicament antiretroviral, au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric (ARROW) la subiecți infectați cu HIV-1, care nu au primit tratament. Subiecții randomizați la o doză zilnică (n = 331) și care cântăreau cel puțin 25 kg au primit abacavir 600 mg și lamivudină 300 mg, fie ca entități unice, fie ca FDC. În săptămâna 96, 69% dintre subiecții cărora li s-a administrat abacavir și lamivudină o dată pe zi în asociere cu un al treilea medicament antiretroviral, au avut ARN HIV-1 mai puțin de 80 de copii per ml.

Comprimatul filmat Triumeq s-a dovedit a fi bioechivalent cu comprimatul filmat de dolutegravir şi comprimatul cu combinaţie în doză fixă de abacavir/lamivudină (ABC/3TC FDC) administrate separat. Acest lucru a fost demonstrat într-un studiu de bioechivalenţă cu doză unică, dublu-încrucişat pentru Triumeq (în post) comparativ cu 1 comprimat x 50 mg dolutegravir, plus 1 comprimat x 600mg abacavir/300 mg lamivudină (în post) la subiecţi sănătoşi (n=66).

Biodisponibilitatea relativă a abacavirului și a lamivudinei administrate sub formă de comprimate dispersabile este comparabilă cu comprimatele filmate. Biodisponibilitatea relativă a dolutegravirului administrat sub formă de comprimate dispersabile este de aproximativ 1,7 ori mai mare decât comprimatele filmate. Astfel, comprimatele dispersabile Triumeq nu sunt direct interschimbabile cu comprimatele filmate Triumeq (vezi pct. 4.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale dolutegravir, lamivudinei şi abacavir sunt descrise mai jos.

Dolutegravir, abacavir şi lamivudină sunt absorbite rapid în urma administrării orale.

Biodisponibilitatea absolută a dolutegravir nu a fost stabilită. La adulţi, biodisponibilitatea absolută a abacavirului şi lamivudinei după administrare orală este de aproximativ 83% şi respectiv 80-85%. Durata medie până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (tmax) este de aproximativ 2 până la 3 ore (în urma administrării dozei în forma combinată), 1,5 ore şi 1 oră pentru dolutegravir, abacavir şi respectiv lamivudină.

Expunerea la dolutegravir a fost în general similară pentru subiecţii sănătoşi şi cei infectaţi cu HIV-1.

La subiecţii adulţi infectaţi cu HIV-1, în urma administrării de dolutegravir 50 mg comprimate filmate o dată pe zi, parametrii farmacocinetici stabili (media geometrică [%CV]) în baza analizelor farmacocinetice asupra populaţiei au fost ASC(0-24) = 53,6 (27) µg.h/ml, Cmax = 3,67 (20) µg/ml, şi Cmin = 1,11 (46) µg/ml. În urma administrării unei doze unice de 600 mg de abacavir, media (CV) Cmax este de 4,26 µg/ml (28%), iar media (CV) ASC∞ este de 11,95 µg.h/ml (21%). În urma administrării orale de doze multiple de lamivudină 300 mg o dată pe zi timp de şapte zile, media (CV) Cmax stabilă este de 2,04 µg/ml (26%), iar media (CV) ASC24 este de 8,87 µg.h/ml (21%).

Efectul unei mese bogate în grăsimi asupra comprimatului filmat Triumeq a fost evaluat într-un subgrup de subiecți (n=12) din studiul de bioechivalență dublu-încrucișat cu doză unică. Cmax plasmatică şi ASC de dolutegravir în urma administrării de Triumeq comprimate filmate cu o masă bogată în grăsimi au fost cu 37% şi respectiv 48% mai mari decât cele în urma administrării de Triumeq comprimate filmate în regim de post. Pentru abacavir a existat o scădere a Cmax cu 23%, iar ASC nu s-a modificat. Expunerea la lamivudină a fost similară cu şi fără alimente. Aceste rezultate arată că Triumeq comprimate filmate poate fi luat cu sau fără alimente.

Volumul aparent de distribuţie al dolutegravir (în urma administrării orale a suspensiei, Vd/F) este estimat la 12,5 l. Studiile cu privire la administrarea intravenoasă de abacavir şi lamivudină au arătat că volumul mediu aparent de distribuţie este de 0,8, respectiv 1,3 l/kg.

Conform datelor in vitro dolutegravir se leagă în proporţie ridicată (> 99 %) de proteinele plasmatice umane. Legarea dolutegravir de proteinele plasmatice se face independent de concentrația de dolutegravir. Raportul concentrației radioactive sanguine și plasmatice totale asociate medicamentului avea o valoare medie între 0,441 şi 0,535, indicând o asociere minimă de radioactivitate cu componentele celulare sanguine. Fracțiunea liberă a dolutegravir în plasmă este crescută în prezenţa unor valori mici ale albuminei serice (< 35 g/l), după cum se observă la subiecții cu insuficiență hepatică moderată. Studiile in vitro cu privire la legarea proteinelor plasmatice arată că abacavir se leagă în proporţie mică spre moderată (~ 49%) de proteinele plasmatice umane la concentraţiile terapeutice. Lamivudina prezintă farmacocinetică liniară în intervalul dozei terapeutice şi arată o legare limitată a proteinelor plasmatice in vitro (< 36%).

Dolutegravir, abacavir şi lamivudină sunt prezente în lichidul cerebrospinal (CSF).

La 13 subiecţi netrataţi anterior aflaţi într-un regim stabil de administrare a dolutegravir plus abacavir/lamivudină, concentraţia de dolutegravir în CSF a avut valoarea medie de 18 ng/ml (comparabilă concentraţiei plasmatice fără legare şi peste IC50). Studiile referitoare la abacavir indică un raport CSF la ASC plasmatică între 30 şi 44%. Valorile observate ale concentraţiilor maxime sunt de 9 ori mai mari decât IC50 al abacavir de 0,08 µg/ml sau 0,26 µM atunci când abacavir este administrat 600 mg de două ori pe zi. Raportul mediu al concentraţiilor CSF/ser lamivudină la 2-4 ore după administrarea orală a fost de aproximativ 12%. Adevărata amploare a pătrunderii CNS a lamivudinei şi relaţia acesteia cu eficacitatea clinică sunt necunoscute.

Dolutegravir este prezent în tractul genital feminin și masculin. ASC în lichidul cervicovaginal, țesutul cervical și țesutul vaginal erau 6-10% din valoarea plasmatică corespunzătoare în starea de echilibru. ASC în materialul seminal a fost de 7% și 17% în țesutul rectal faţă de valoarea plasmatică corespunzătoare în starea de echilibru.

Dolutegravir este metabolizat în principal prin glucuronidare via UGT1A1 cu o componentă CYP3A minoră (9,7% din doza totală administrată în cadrul unui studiu de echilibru al maselor derulat pe oameni). Dolutegravir este compusul predominant care circulă în plasmă; eliminarea renală a substanței active nemodificate este scăzută (< 1 % din doză). Cincizeci şi trei la sută din doza orală totală este excretată în materiile fecale în formă nemodificată. Nu se cunoaște dacă acest lucru se datorează integral sau parţial substanței active neabsorbite sau excreției biliare a conjugatului glucuronidat, care poate fi degradat suplimentar, pentru a forma compusul părinte în lumenul intestinal. Treizeci și doi la sută din doza orală totală este excretată în urină, reprezentată fiind de glucuronoconjugatul eter al dolutegravir (18,9% din doza totală), de metabolitul rezultat prin N- dezalchilare (3,6% din doza totală), precum și de un metabolit format prin oxidarea carbonului benzilic (3,0% din doza totală).

Abacavirul se metabolizează în principal pe cale hepatică, iar 2% din doza administrată se elimină pe cale renală sub formă neschimbată. La om, principala cale de metabolizare este reprezentată de alcool dehidrogenază şi de glucuronidare, ducând la formarea de acid 5’-carboxilic şi de 5’-glucuronid, care reprezintă aproximativ 66% din doza administrată. Aceşti metaboliţi sunt excretaţi în urină.

Metabolizarea lamivudinei reprezintă o cale minoră de eliminare. Lamivudina se elimină în principal pe cale renală, sub forma de lamivudină netransformată. Probabilitatea interacţiunii metabolice a altor medicamente cu lamivudina este mică, având în vedere metabolizarea hepatică redusă a acesteia (5- 10%).

In vitro, dolutegravir nu a demonstrat o inhibare directă sau o inhibare slabă (IC50>50 μM) a enzimelor citocromului P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, al UGT1A1 sau UGT2B7, sau a transportorilor Pgp, BCRP, BSEP, a polipeptidei 1B1 transportoare de anioni organici (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, a proteinei 2 asociată cu rezistenţa la medicamente (MRP2) sau MRP4. In vitro, dolutegravir nu a indus CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. Pe baza datelor nu se estimează ca dolutegravir să afecteze farmacocinetica medicamentelor care constituie substraturi ale acestor enzime sau transportori majori (vezi pct. 4.5).

In vitro, dolutegravir nu a fost substrat pentru OATP 1B1, OATP 1B3 sau OCT 1.

In vitro, abacavir nu a inhibat sau indus activitatea enzimelor CYP (altele decât CYP1A1 şi CYP3A4 [potențial limitat], vezi pct. 4.5) şi demonstrează o inhibiţie slabă sau absenţa oricărei inhibiţii a OATP1B1, OAT1B3, TCO1, TCO2, BCRP şi P-gp sau TPET-2K. Prin urmare, nu se anticipează că abacavir va afecta concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori.

Abacavir nu a fost metabolizat semnificativ de către enzimele CYP. In vitro, abacavir nu a reprezentat un substrat al OATP1B1, OATP1B3, TCO1, TCO2, OAT1, TPET1, TPET 2K, MRP2 sau MRP4, prin urmare nu se aşteaptă ca medicamentele ce modulează activitatea acestor transportori să afecteze concentraţiile plasmatice de abacavir.

In vitro, lamivudina nu a inhibat sau indus activitatea enzimelor CYP (precum CYP3A4, CYP2C9 sau

CYP2D6) şi demonstrează o inhibiţie slabă sau absenţa oricărei inhibiţii a OATP1B1, OAT1B3,

TCO3, BCRP, P-gp, TPET1 sau TPET-2K. Prin urmare, nu se anticipează că lamivudina va afecta concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori.

Lamivudina nu a fost metabolizată semnificativ de către enzimele CYP.

Dolutegravir are timp de înjumătăţire de ~14 ore. Clearance-ul oral aparent (Cl/F) este de aproximativ 1 l/oră la pacienţii infectaţi cu HIV potrivit unei analize farmacocinetice a populaţiei.

Valoarea medie a timpul de înjumătăţire plasmatică al abacavir este de aproximativ 1,5 ore. Media geometrică a timpilor de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru carbovirtrifosfat(TP) în faza de platou a fost de 20,6 ore. În urma administrării de doze orale multiple de abacavir 300 mg de două ori pe zi nu există o acumulare semnificativă de abacavir. Eliminarea abacavirului se face prin metabolizare hepatică şi excreţia ulterioară, în principal pe cale renală, a metaboliţilor. Metaboliţii urinari şi abacavirul, eliminat ca atare pe cale renală, reprezintă aproximativ 83% din doza de abacavir administrată. Restul se elimină prin materiile fecale.

Timpul de înjumătăţire pentru lamivudină este de 18 până la 19 ore. La pacienţii la care s-a administrat lamivudină 300 mg o dată pe zi, timpul de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru lamivudină- TP a crescut la 16-19 ore. Clearance-ul sistemic mediu pentru lamivudină este de aproximativ 0,32 l/oră/kg, predominant prin eliminare pe cale renală (> 70%) prin sistemul de transport cationic organic. Studiile pe pacienţi cu insuficienţă renală au arătat că eliminarea lamivudinei este afectată de disfuncţia renală. În cazul pacienţilor cu clearance de creatinină < 30 ml/min este necesară reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică

Într-un studiu randomizat, cu interval de dozare, pacienţii infectaţi cu HIV-1 trataţi doar cu dolutegravir (ING111521) au prezentat o activitate antivirală rapidă şi dependentă de doză, cu scădere medie a HIV-1 ARN de 2,5 log10 în ziua 11 pentru doza de 50 mg. Această reacţie antivirală s-a menţiunt timp de 3 până la 4 zile după ultima doză în grupul care a primit 50 mg.

Farmacocinetică intracelulară

Media geometrică a timpilor de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru carbovir-TP în faza de platou a fost de 20,6 ore, comparativ cu media geometrică a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru abacavir de 2,6 ore. Timpul de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru lamivudină-TP a crescut la 16-19 ore, sprijinind administrarea unei singure doze zilnice de ABC şi 3TC.

Datele farmacocinetice pentru dolutegravir, abacavir şi lamivudină au fost obţinute separat.

Dolutegravir este metabolizat și eliminat în principal de ficat. O doză unică de dolutegravir 50 mg a fost administrată la 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (Child - Pugh clasa B) și la 8 adulți sănătoși corespunzatori din grupul martor. În timp ce concentraţia plasmatică totală de dolutegravir a fost similară, o creştere de 1,5- 2 ori a fracţiunii nelegate a dolutegravir a fost observată în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu grupul martor. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii dolutegravir nu a fost studiat.

Abacavirul se metabolizează în principal hepatic. Farmacocinetica abacavirului a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) la care s-a administrat o doză unică de 600 mg. Rezultatele au arătat că a existat o creştere medie de 1,89 ori (1,32; 2,70) a ASC pentru abacavir şi o creştere de 1,58 ori (1,22; 2,04) a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Nu sunt posibile recomandări pentru reducerea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară având în vedere variabilitatea mare a expunerii la abacavir.

Datele obţinute de la pacienţi cu insuficienţă hepatică medie şi severă demonstrează că farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată semnificativ de disfuncţia hepatică.

Potrivit datelor obţinute pentru abacavir, administrarea Triumeq este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.

Datele farmacocinetice pentru dolutegravir, abacavir şi lamivudină au fost obţinute separat.

Clearance-ul renal al substanţei active nemodificate reprezintă un parcurs mic pentru eliminarea dolutegravir. Asupra subiecţilor cu insuficienţă renală severă (CrCl < 30 ml/min) a fost efectuat un studiu al farmacocineticii dolutegravir. Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice importante din punct de vedere clinic între subiecţii cu insuficienţă renală severă (CrCl < 30 ml/min) şi subiecţii sănătoşi. Efectul dolutegravir nu a fost studiat în cazul pacienţilor aflaţi pe dializă, cu toate că nu se anticipează existenţa de diferenţe.

Abacavirul este metabolizat în principal pe cale hepatică şi aproximativ 2% este eliminat nemodificat în urină. Farmacocinetica abacavirului la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal este similară cu cea de la pacienţii cu funcţie renală normală.

Studiile cu lamivudină au evidenţiat concentraţii plasmatice (ASC) crescute la pacienţii cu disfuncţie renală, prin scăderea clearance-ului.

Potrivit datelor despre lamivudină, administrarea Triumeq este contraindicată la pacienţii cu clearance al creatininei < 30 ml/min.

Analiza farmacocinetică populaţională a dolutegravir în care s-au folosit date obţinute de la adulţi infectaţi cu HIV-1, a demonstrat că nu a existat niciun efect clinic relevant din punct de vedere al vârstei asupra expunerii dolutegravir.

Datele farmacocinetice pentru dolutegravir, abacavir şi lamivudină la subiecții cu vârsta > 65 ani sunt limitate.

Farmacocinetica comprimatelor filmate și dispersabile de dolutegravir la sugari, copii și adolescenți infectați cu HIV-1 cu vârsta ≥ 4 săptămâni până la < 18 ani a fost evaluată în două studii în curs de desfășurare (IMPAACT P1093/ING112578 și ODYSSEY/201296). ASC0-24ore și C24ore medii ale dolutegravir la copii și adolescenți infectați cu HIV-1 și cântărind cel puțin 14 kg au fost comparabile cu cele la adulți după 50 mg o dată pe zi sau 50 mg de două ori pe zi. Cmax medie este mai mare la copii, dar creșterea nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic, deoarece profilurile de siguranță au fost similare la copii și adulți.

Sunt disponibile date farmacocinetice pentru abacavir și lamivudină la copii și adolescenți cărora li se administrează regimuri de doze recomandate de soluție orală și comprimate. Parametrii farmacocinetici sunt comparabili cu cei raportați la adulți. La copiii și adolescenții cu greutatea cuprinsă între 14 kg și mai puțin de 25 kg, la dozele recomandate, expunerile estimate (ASC0-24ore) pentru abacavir și lamivudină cu Triumeq comprimate dispersabile se încadrează în intervalul de expunere estimat al componentelor individuale pe baza modelării și simulării farmacocinetice populaționale.

Polimorfisme ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor

Nu există nici o dovadă potrivit căreia polimorfismele comune din enzimele care metabolizează medicamentele ar modifica farmacocinetica dolutegravir într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic. În cadrul unei metaanalize care a folosit probe farmacogenomice colectate în studii clinice la subiecți sănătoși, subiecții cu genotipuri UGT1A1 (n = 7) care conferă o metabolizare lentă a dolutegravir au avut un clearance cu 32% mai mic al dolutegravir și un ASC cu 46% mai mare în comparație cu subiecții cu genotipuri asociate unui metabolism normal prin UGT1A1 (n = 41).

Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de Faza IIb şi de Faza III pentru adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al sexului asupra expunerii dolutegravir. Nu există dovezi că ar fi necesară o ajustare a dozei de dolutegravir, abacavir sau lamivudină potrivit efectelor sexului asupra parametrilor farmacocinetici.

Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de Faza IIb şi de Faza III pentru adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al rasei asupra expunerii dolutegravir. Farmacocinetica dolutegravir după administrarea unei singure doze orale la pacienții japonezi este aparent similară cu parametrii observaţi la subiecţii din Vest (SUA). Nu există dovezi că ar fi necesară o ajustare a dozei de dolutegravir, abacavir sau lamivudină potrivit efectelor rasei asupra parametrilor farmacocinetici.

Analiza farmacocinetică populaţională a evidenţiat faptul că infecţia concomitentă cu virusul hepatitei

C nu a avut nici un efect semnificativ clinic asupra expunerii la dolutegravir. Există date limitate referitoare la pacienții cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B (vezi pct. 4.4).

Cu excepţia testului negativ in vivo cu micronuclei la şobolan, care a testat efectele combinaţiei de abacavir şi lamivudină, nu sunt disponibile date privind efectele combinaţiei dolutegravir, abacavir şi lamivudină la animale.

Dolutegravir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen în cursul analizelor in vitro la bacterii și celule de mamifere (în culturi) şi al testului micronucleic in vivo al rozătoarelor.

Nici abacavirul, nici lamivudina nu au avut efecte mutagene în testele bacteriene, dar similar altor analogi nucleozidici, inhibă replicarea ADN-ului celular în testele in vitro la mamifere, cum ar fi testul pe celulele din limfomul de şoarece. Rezultatele testului in vivo cu micronuclei la şobolan cu abacavir şi lamivudină au fost negative.

În studiile in vivo nu s-a evidenţiat activitate genotoxică pentru lamivudină. Abacavir are un potenţial scăzut de producere a leziunilor cromozomiale, atât in vitro cât şi in vivo, la concentraţii mari testate.

Nu s-a studiat potenţialul carcinogen al combinaţiei dolutegravir, abacavir şi lamivudină. Dolutegravir nu s-a dovedit a fi carcinogen în studiile pe termen lung efectuate la șoarece și șobolan. În studiile de carcinogenicitate pe termen lung, cu administrare orală, efectuate la şobolan şi şoarece, lamivudina nu a demonstrat potenţial carcinogen. Studiile de carcinogenicitate cu abacavir, administrat pe cale orală la şoarece şi şobolan, au evidenţiat o creştere a incidenţei tumorilor maligne şi benigne. Tumorile maligne au interesat la ambele specii glandele prepuţului la masculi şi glandele clitorisului la femele, iar la şobolan au interesat glanda tiroidă la masculi şi ficatul, vezica urinară, nodulii limfatici şi ţesutul subcutanat la femele.

Majoritatea acestor tumori au apărut la cea mai mare doză de abacavir, cea de 330 mg/kg şi zi la şoarece şi de 600 mg/kg şi zi la şobolan. A făcut excepţie tumora glandelor prepuţului, care a apărut la o doză de 110 mg/kg la şoarece. Expunerea sistemică la nivelul care nu produce efecte la şoarece şi şobolan, a fost de 3 şi respectiv 7 ori mai mare decât expunerea sistemică la om, în timpul terapiei. Chiar dacă relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută, aceste date sugerează că riscul carcinogen la om este depăşit de beneficiul clinic.

Toxicitatea la doze repetate

Efectul tratamentului zilnic pe termen lung cu doze mari de dolutegravir a fost evaluat în studii de toxicitate a dozelor orale repetate la șobolan (până la 26 săptămâni) și la maimuță (până la 38 de săptămâni). Efectul principal al dolutegravir s-a manifestat prin intoleranță gastro-intestinală sau iritații la șobolan și maimuță la doze care generează expuneri sistemice de aproximativ 38 şi 1,5 ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi, pe baza ASC, respectiv. Deoarece se consideră că intoleranța gastro-intestinală (GI) se datorează administrării substanței active locale, parametrii mg/kg sau mg/m2 sunt factori adecvaţi de determinare a siguranței pentru această toxicitate. Intoleranța GI la maimuțe s-a produs la de 30 ori doza umană echivalentă mg/kg (pe baza 50 kg umane) şi de 11 ori doza umană mg/m2 echivalentă pentru o doză clinică zilnică totală de 50 mg.

În studiile toxicologice, s-a evidenţiat că abacavir creşte greutatea ficatului la şoarece şi maimuţă.

Semnificaţia clinică nu este cunoscută. Studiile clinice nu au evidenţiat că abacavir este hepatotoxic.

În plus, la om nu s-a observat autoinducerea metabolismului abacavir sau inducerea metabolismului altor medicamente metabolizate hepatic.

După administrarea abacavirului timp de doi ani la şoarece şi şobolan, s-a observat apariţia degenerării miocardice uşoare. Expunerea sistemică a fost de 7 - 21 ori mai mare decât expunerea sistemică la om. Nu s-a stabilit semnificaţia clinică a acestei observaţii.

În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale, s-a demonstrat că dolutegravir, lamivudină şi abacavir traversează placenta.

Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de șobolan, la doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 și până la ziua 17 de gestație nu a provocat toxicitate maternă, efecte toxice asupra dezvoltării sau teratogenitate (de 50 de ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg la administrarea concomitentă de abacavir şi lamivudină conform ASC).

Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de iepure la doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 până în ziua 18 de gestație nu a provocat efecte toxice asupra dezvoltării sau teratogenităţii (de 0,74 de ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg la administrarea concomitentă de abacavir şi lamivudină conform ASC). La iepuri, toxicitatea maternă (scăderea consumului de alimente, cantităţi reduse/inexistente de materii fecale/urină, suprimarea creșterii în greutate) a fost observată la 1000 mg/kg (de 0,74 de ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg la administrarea concomitentă de abacavir şi lamivudină conform ASC).

În studiile la animale, lamivudină nu a avut efecte teratogene, însă au existat indicii privind creşterea numărului de decese embrionare precoce la iepure, la nivele de expunere sistemică relativ scăzute comparativ cu expunerea umană. Nu s-a observat un efect similar la şobolan, chiar la nivele foarte mari de expunere sistemică.

Abacavirul a demonstrat toxicitate pe embrionul în dezvoltare şi pe fetus la şobolan, dar nu şi la iepure. Aceste rezultate au inclus greutate fetală scăzută, edem fetal şi creştere a incidenţei variaţiilor/malformaţiilor, deces precoce intrauterin şi moarte fetală tardivă. Nu se pot trage concluzii privind potenţialul teratogen al abacavirului pe baza acestor efecte toxice embrio-fetale.

Studiile de fertilitate la şobolan au evidenţiat că dolutegravir, abacavir şi lamivudină nu au efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine.

Manitol (E421)

Celuloză microcristalină

Povidonă (K29/32)

Amidonglicolat de sodiu

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic - parțial hidrolizat

Dioxid de titan

Macrogol

Talc

Oxid negru de fer

Oxid roşu de fer.

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se păstra flaconul bine închis. Nu îndepărtaţi desicantul.

Acest medicament nu necesită o temperatură specială de păstrare.

Flacoane PEÎD (polietilenă de înaltă densitate) albe, închise cu capac din polipropilenă, securizat pentru copii, cu sigiliu cu linie de inducţie cu o faţă de polipropilenă. Fiecare flacon conţine 30 de comprimate filmate şi un desicant.

Ambalaje colective cu 90 (3 ambalaje a câte 30) de comprimate filmate. Fiecare ambalaj de 30 de comprimate filmate conţine un desicant.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort

Olanda

EU/1/14/940/001

EU/1/14/940/002

Data primei autorizări: 1 Septembrie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 Iunie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA MEDICAMENTULUI Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg comprimate dispersabile

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat dispersabil conține dolutegravir 5 mg (sub formă de sare de sodiu), abacavir 60 mg (sub formă de sulfat) şi lamivudină 30 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat dispersabil

Comprimate dispersabile de culoare galbenă, biconvexe, în formă de capsulă, de aproximativ 14 x 7 mm, inscripționate cu 'SV WTU” pe o față.

4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Triumeq este indicat în tratamentul infecției cu Virusul Imunodeficienței Umane (HIV) la copii cu greutate corporală de cel puțin 14 kg până la mai puțin de 25 kg (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Înaintea începerii tratamentului cu medicamente care conţin abacavir, trebuie realizată o evaluare pentru depistarea alelei HLA-B*5701 pentru toţi pacienţii infectaţi cu HIV, indiferent de originea rasială (vezi pct. 4.4). Abacavir nu trebuie utilizat în cazul pacienţilor cunoscuţi ca purtători ai alelei HLA-B*5701.

4.2 Doze şi mod de administrare Terapia trebuie prescrisă de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Copii (cu o greutate de cel puțin 14 kg până la mai puțin de 25 kg)

Doza recomandată de Triumeq comprimate dispersabile este determinată în funcție de greutate (vezi

Tabelul 1).

Tabel 1 Recomandări privind doza de comprimat dispersabil la copiii cu o greutate de cel

puțin 14 kg până la mai puțin de 25 kg Greutatea corporală (kg) Doza zilnică Numărul de comprimate 14 până la mai 25 mg DTG, 300 mg ABC, 150 Cinci puțin de 20 mg 3TC o dată pe zi

20 până la mai 30 mg DTG, 360 mg ABC, 180 Şase puțin de 25 mg 3TC o dată pe zi DTG = dolutegravir, ABC = abacavir, 3TC = lamivudină.

Copii (cu greutatea de cel puțin 14 kg), administrat concomitent cu inductori enzimatici puternici

Doza recomandată de dolutegravir trebuie modificată atunci când comprimatele dispersabile Triumeq sunt administrate concomitent cu etravirină (fără inhibitori de protează potențați), efavirenz, nevirapină, rifampicină, tipranavir/ritonavir, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital și sunătoare (vezi Tabelul 2).

Tabel 2 Recomandări privind doza de comprimat dispersabil la copiii cu o greutate de cel

puțin 14 kg până la mai puțin de 25 kg atunci când se administrează concomitent cu inductori enzimatici puternici Greutatea corporală (kg) Doza zilnică Numărul de comprimate 14 până la mai puțin 25 mg DTG, 300 mg ABC, 150 Cinci de 20 mg 3TC o dată pe zi

ŞI ŞI

O doză suplimentară de 25 mg Consultați eticheta comprimatelor comprimate dispersabile de dispersabile de dolutegravir. dolutegravir, administrată la aproximativ 12 ore după Triumeq.* SAU SAU Consultați eticheta comprimatelor O doză suplimentară de 40 mg de filmate de dolutegravir. dolutegravir comprimate filmate, administrată la aproximativ 12 ore după Triumeq.* 20 până la mai puțin 30 mg DTG, 360 mg ABC, 180 Şase de 25 mg 3TC o dată pe zi ŞI ŞI

O doză suplimentară de 30 mg Consultați eticheta comprimatelor comprimate dispersabile de dispersabile de dolutegravir. dolutegravir, administrată la aproximativ 12 ore după Triumeq.* SAU SAU Consultați eticheta comprimatelor O doză suplimentară de 50 mg de filmate de dolutegravir. dolutegravir comprimate filmate, administrată la aproximativ 12 ore după Triumeq.*

*În aceste cazuri, medicul trebuie să consulte informațiile despre medicament individuale pentru dolutegravir.

Sunt disponibile medicamente individuale cu dolutegravir, abacavir sau lamivudină, destinate cazurilor în care este indicată întreruperea sau ajustarea dozelor uneia dintre substanţele active. În aceste cazuri, medicul trebuie să citească informaţiile specifice fiecărui medicament în parte.

O doză separată de dolutegravir (comprimate filmate sau comprimate dispersabile) este recomandat în cazul în care este indicată o ajustare a dozei din cauza interacțiunilor cu alte medicamente [de exemplu cu rifampicină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare, etravirină (fără administrare de inhibitori de protează potențați), efavirenz, nevirapină sau tipranavir/ritonavir (vezi Tabelul 2 și pct. 4.5)].

Comprimate filmate

Triumeq este disponibil sub formă de comprimate filmate pentru pacienții care cântăresc cel puțin 25 kg. Biodisponibilitatea dolutegravirului din comprimatele filmate și tabletele dispersabile nu este comparabilă; prin urmare, acestea nu trebuie utilizate ca înlocutori direcţi (vezi pct. 5.2).

Dacă pacientul omite o doză de Triumeq, acesta trebuie s-o ia cât mai curând posibil, cu condiţia ca administrarea următoarei doze să nu fie necesară în următoarele 4 ore. În cazul în care următoarea doză trebuie administrată în termen de 4 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și va urma schema obișnuită de tratament.

Există disponibile date limitate cu privire la utilizarea de dolutegravir, abacavir şi lamivudină la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. Nu există dovezi conform cărora pacienții vârstnici ar necesita o doză diferită faţă de pacienții adulți mai tineri (vezi pct. 5.2).

Nu există date disponibile privind utilizarea lamivudinei la copiii cu insuficiență renală care cântăresc mai puțin de 25 kg. Prin urmare, Triumeq nu este recomandat pentru utilizare la adolescenți sau copii cu o greutate de cel puțin 14 kg până la mai puțin de 25 kg cu un clearance al creatininei mai mic de 50 ml/min (vezi pct. 5.2).

Abacavir este metabolizat în principal la nivel hepatic. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, prin urmare utilizarea Triumeq nu este recomandată decât dacă este considerată necesară. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) este necesară monitorizarea atentă, inclusiv monitorizarea valorilor concentraţiei plasmatice ale abacavirului, dacă este posibil (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea Triumeq pentru tratamentul copiilor care cântăresc cel puțin 14 kg nu au fost determinate încă. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Triumeq poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Triumeq trebuie dispersat în apa de băut.

Comprimatul(ele) trebuie dispersat(e) complet în 20 ml de apă de băut, înainte de înghițire. Nu mestecați, tăiați sau zdrobiți comprimatele. Doza de medicament trebuie administrată în 30 de minute de la preparare. Dacă au trecut mai mult de 30 de minute, doza trebuie spălată și trebuie pregătită o nouă doză (vezi pct. 6.6 și Instrucțiuni pas cu pas de utilizare).

4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu medicamente cu intervale terapeutice înguste, care sunt substraturi ale transportorului cationic organic 2 (OCT2), incluzând, dar fără a se limita la, fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină; vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacţii de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8)

Atât abacavir, cât şi dolutegravir sunt asociate unui risc de reacţii de hipersensibilitate (RHS) (vezi pct. 4.8) şi au în comun manifestări cum ar fi febra şi/sau erupţiile cutanate cu alte simptome, indicând implicarea mai multor organe. Nu se poate stabili clinic dacă o RHS cu Triumeq ar fi determinată de abacavir sau de dolutegravir. Reacţiile de hipersensibilitate au fost observate mai des în cazul abacavir, unele dintre acestea punând viaţa în pericol şi în cazuri rare fiind letale, dacă nu au fost controlate corespunzător. Riscul de RHS asociate abacavir este semnificativ la pacienţii purtători ai alelei HLA-B*5701. Cu toate acestea, RHS asociate abacavir au fost raportate cu frecvenţă scăzută şi la pacienţi care nu sunt purtători ai acestei alele.

Aşadar, următoarele reguli trebuie respectate întotdeauna:

- trebuie verificat întotdeauna statusul alelei HLA-B*5701 înainte de iniţierea terapiei

- tratamentul cu Triumeq nu trebuie niciodată iniţiat la pacienţi cu alela HLA-B*5701 pozitivă, nici la pacienţi cu alela HLA-B*5701 negativă care au avut o suspiciune de RHS la abacavir într-un tratament precedent cu abacavir.

- Tratamentul cu Triumeq trebuie întrerupt imediat, chiar în absenţa alelei HLA-B*5701 dacă este suspectată o RHS. Întârzierea întreruperii tratamentului cu Triumeq după declanşarea hipersensibilităţii poate determina o reacţie care să pună viaţa în pericol. Trebuie monitorizată starea clinică inclusiv aminotransferazele hepatice şi bilirubina.

- După oprirea tratamentului cu Triumeq ca urmare a suspectării unei RHS, tratamentul cu Triumeq sau orice alt medicament care conţine abacavir sau dolutegravir nu mai trebuie reiniţiat niciodată.

- Reluarea administrării de medicamente care conţin abacavir în urma unei suspiciuni de RSH datorate abacavir determină o revenire imediată a simptomelor în decurs de câteva ore. De regulă, revenirea este mult mai severă decât manifestarea iniţială şi poate include hipotensiune arterială, care pune viaţa în pericol, şi deces.

- Pentru a evita reluarea tratamentului cu abacavir şi dolutegravir, pacienţii care s-au confruntat cu o RHS vor fi sfătuiţi să arunce comprimatele de Triumeq rămase.

Descriere clinică a RHS

Reacţiile de hipersensibilitate au fost raportate la < 1% din pacienţii trataţi cu dolutegravir în cadrul studiilor clinice şi au fost caracterizate prin erupţii cutanate, manifestări sistemice şi uneori disfuncţii ale organelor, inclusiv reacţii hepatice severe.

RHS determinate de abacavir au fost bine caracterizate în cadrul studiilor clinice şi pe parcursul expunerii de după punerea pe piaţă. De regulă, simptomele au apărut în primele şase săptămâni (durata medie până la declanşare de 11 zile) de la începerea tratamentului cu abacavir, deşi aceste reacţii pot apărea oricând în timpul terapiei.

Aproape toate RHS determinate de abacavir vor include febra şi/sau erupţiile cutanate. Alte semne şi simptome observate ca parte a RHS determinate de abacavir sunt prezentate în detaliu la pct. 4.8 (Descrierea reacţiilor adverse selectate), inclusiv simptomele respiratorii şi gastro-intestinale, care pot determina diagnosticarea greşită a RHS ca boală respiratorie (pneumonie, bronşită, faringită) sau gastroenterită. Simptomele asociate acestei RHS se agravează dacă terapia este continuată şi pot pune viaţa în pericol. De regulă, aceste simptome dispar după întreruperea administrării de abacavir.

Rareori, pacienţii care au întrerupt tratamentul din alte cauze decât simptomele RHS s-au confruntat cu reacţii care pun viaţa în pericol în decurs de câteva ore de la re-iniţierea terapiei cu abacavir (vezi pct. 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate). În aceste cazuri, reînceperea administrării de abacavir trebuie efectuată într-un cadru în care se poate acorda asistenţă medicală de urgenţă.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide şi greutăţii, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Nu s-a stabilit profilul de siguranţă şi eficacitate al administrării Triumeq la pacienţii cu afecţiuni hepatice subiacente importante. Administrarea Triumeq nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

În timpul terapiei antiretrovirale asociate, pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută de apariţie a tulburărilor funcţiei hepatice şi trebuie monitorizaţi conform ghidurilor de practică medicală curente. Dacă la acești pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Pacienţi cu hepatită cronică B sau C

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu terapie antiretrovirală combinată, prezintă un risc crescut de reacţii adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul folosirii concomitente a terapiei antivirale pentru hepatită B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile despre aceste medicamente.

Triumeq conţine lamivudină, care acţionează împotriva hepatitei B. Abacavir şi dolutegravir nu au această acţiune. De regulă, mono-terapia cu lamivudină nu este considerată potrivită pentru tratamentul hepatitei B, întrucât riscul de dezvoltare a rezistenţei hepatitei B este ridicat. Dacă Triumeq este utilizat la pacienţi cu infecţie concomitentă cu hepatita B, de regulă este necesar un antiviral suplimentar. Se vor consulta ghidurile de tratament corespunzătoare.

Dacă administrarea Triumeq este întreruptă la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virus hepatitic B, se recomandă monitorizarea periodică atât a testelor funcţionale hepatice, cât şi a markerilor de replicare a VHB, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) poate apărea o reacţie inflamatorie la germenii patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali, care poate provoca afectare clinică gravă sau agravarea simptomelor. De regulă, aceste reacţii se pot observa în primele săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple elocvente sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii localizate şi/sau generalizate cu mycobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (denumită adesea PPC). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie instituit tratament. Boli autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului.

La începutul terapiei cu dolutegravir, la pacienţii cu infecţie concomitentă cu hepatită B şi/sau C au fost observate creşteri ale indicilor hepatici care corespund sindromului de reactivare imună. În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu hepatită B şi/sau C se recomandă monitorizarea indicilor hepatici. (Vezi ‘Pacienţi cu hepatită cronică B sau C’ de la începutul acestei secţiuni şi pct. 4.8).

Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.

Cu toate că, datele obţinute din studii clinice şi observaţionale cu abacavir prezintă rezultate inconsecvente, mai multe studii sugerează un risc crescut de evenimente cardiovasculare (în special infarct miocardic) la pacienții tratați cu abacavir. Prin urmare, atunci când se prescrie Triumeq, se vor lua măsuri pentru reducerea la minim a tuturor factorilor de risc care pot fi modificaţi (de exemplu, fumat, hipertensiune arterială, hiperlipidemie).

În plus, atunci când se tratează pacienții cu risc cardiovascular crescut, trebuie luate în considerare opțiunile de tratament alternative față de terapia cu abacavir.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, bifosfonaţi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu Triumeq sau alte terapii antiretrovirale nu vindecă infecţia cu HIV şi pot dezvolta în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii alte infecţiei cu HIV. De aceea, pacienţii trebuie să rămână în continuare sub supravegherea strictă a medicilor cu experienţă în tratarea acestor afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.

Rezistenţa la medicament

Utilizarea Triumeq nu este recomandată la pacienții cu rezistență la inhibitori de integrază, deoarece nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la adolescenții, copii și sugari rezistenți la inhibitori de integrază.

Interacţiunile medicamentului

Doza recomandată de dolutegravir trebuie ajustată când este administrată concomitent cu rifampicină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare, etravirină (fără administrare de inhibitori de protează potențați), efavirenz, nevirapină sau tipranavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).

Triumeq nu trebuie administrat concomitent cu antiacide care conţin cationi polivalenţi. Se recomandă administrarea Triumeq cu 2 ore înainte sau la 6 ore după aceste medicamente (vezi pct. 4.5).

Atunci când este administrat cu alimente, Triumeq și suplimentele sau multivitaminele care conțin calciu, fier sau magneziu pot fi administrate în același timp. Dacă Triumeq se administrează în condiții de post alimentar, se recomandă ca administrarea de suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu să fie făcută la 2 ore după sau 6 ore înainte de administrarea Triumeq (vezi pct. 4.5).

Administrarea de dolutegravir a determinat creşterea concentraţiilor de metformin. Se va avea în vedere o ajustare a dozei de metformin la iniţierea şi încetarea coadministrării de dolutegravir cu metformin, pentru a menţine controlul glicemiei (vezi pct. 4.5). Metformin este eliminat pe cale renală şi, prin urmare, este importantă monitorizarea funcţiei renale în timpul administrării concomitente cu dolutegravir. Acestă combinaţie poate creşte riscul de acidoză lactică la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (stadiul 3a al clearance-ului creatininei [CrCl] 45- 59 ml/minut) şi se recomandă o abordare prudentă. Este foarte important să se ia în considerare reducerea dozei de metformin.

Nu este recomandată administrarea concomitentă de lamivudină şi cladribină (vezi pct. 4.5).

Triumeq nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin dolutegravir, abacavir, lamivudină sau emtricitabină, cu excepția cazului în care este indicată o ajustare a dozei de dolutegravir din cauza interacțiunilor cu alte medicamente (vezi pct. 4.5).

Triumeq conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Triumeq conţine dolutegravir, abacavir şi lamivudină, prin urmare orice interacţiune identificată individual pentru aceste substanţe este relevantă şi pentru Triumeq. Nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative clinic între dolutegravir, abacavir şi lamivudină.

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii dolutegravir-ului, abacavir-ului şi lamivudinei

Dolutegravir este eliminat în principal prin metabolizare de către uridin difosfat glucoroniltransferază (UGT)1A1. Dolutegravir este de asemenea un substrat al UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glicoproteinei P (P-gp) şi al proteinei de rezistenţă la tratament în cancerul de sân (breast cancer resistance protein, BCRP). Aşadar, administrarea concomitentă a Triumeq şi altor medicamente care inhibă UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 şi/sau P-gp poate creşte concentraţia plasmatică a dolutegravir. Medicamentele care induc aceste enzime sau transportori pot reduce concentraţia plasmatică a dolutegravir şi efectul terapeutic al dolutegravir (vezi Tabel 3).

Absorbţia dolutegravir este redusă de anumite medicamente antiacide (vezi Tabel 3).

Abacavirul este metabolizat de UGT (UGT2B7) şi alcooldehidrogenază; administrarea concomitentă de inductori (de exemplu, rifampicină, carbamazepină şi fenitoină) sau inhibitori enzimatici (de exemplu, acid valproic) ai UGT sau cu compuşi eliminaţi prin intermediul alcooldehidrogenazei ar putea modifica expunerea la abacavir.

Lamivudina se elimină renal. Secreţia renală activă a lamivudinei în urină este mediată prin intermediul TCO2 şi al transportorilor polimedicament şi de extruzie a toxinelor (TPET1 şi TPET- 2K). S-a evidenţiat faptul că trimetoprim (un inhibitor al acestor transportori de medicament) creşte concentraţiile plasmatice ale lamivudinei, însă creşterea generată nu a fost semnificativă din punct de vedere clinic (vezi Tabelul 3). Dolutegravir este un inhibitor de TCO2 şi de TPET1, dar, potrivit unei analize a studiilor, concentraţiile de lamivudină au fost similare cu sau fără administrarea concomitentă de dolutegravir, ceea ce indică faptul că dolutegravir nu influenţează expunerea la lamivudină in vivo. Lamivudina este, de asemenea, un substrat al transportotului TCO1 implicat în captarea hepatică. Întrucât eliminarea pe cale hepatică are un rol minor în clearance-ul lamivudinei, este puţin probabil ca interacţiunile medicamentoase cauzate de inhibiţia TCO1 să fie semnificative clinic.

Deşi abacavirul şi lamivudina sunt substraturi ale BCRP şi P-gp in vitro, probabilitatea ca inhibitorii acestor transportori de eflux să aibă un impact clinic relevant asupra concentraţiilor plasmatice de abacavir sau lamivudină este foarte redusă (vezi pct. 5.2), având în vedere gradul înalt de biodisponibilitate absolută a abacavirului şi lamivudinei.

Efectul dolutegravir, abacavir şi lamivudină asupra farmacocineticii altor medicamente

In vivo, dolutegravir nu a avut vreun efect asupra midazolamului, un substrat al CYP3A4. Pe baza datelor in vivo şi/sau in vitro nu se estimează ca dolutegravir să afecteze farmacocinetica medicamentelor care constituie substraturi ale acestor enzime sau transportori majori cum sunt CYP3A4, CYP2C9 şi Pgp (pentru mai multe informaţii vezi pct. 5.2).

In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii renali TCO2 şi TPET1. In vivo, s-a observat la pacienți o scădere a clearance-ului creatininei cu 10-14 % (fracţia secretoare este dependentă de transportul TCO2 şi TPET1). In vivo, dolutegravir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor a căror excreție depinde de TCO2 şi/sau TPET1 (de exemplu fampridină [cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină], metformin) (vezi Tabel 3).

In vitro, dolutegravir a inhibat asimilarea renală a transportorilor anionici organici (OAT)1 și OAT3.

Pe baza lipsei eficienţei asupra farmacocineticii in vivo a substratului OAT a tenofovir, inhibarea in vivo a OAT1 este puţin probabilă. Inhibarea in vivo a OAT3 nu a fost studiată. Dolutegravir poate crește concentraţia plasmatică a medicamentelor pentru care excreţia este dependentă de OAT3.

In vitro, abacavir a demonstrat potențialul de a inhiba izoenzima CYP1A1 şi un potențial limitat de inhibare a metabolizării prin intermediul CYP3A4. Abacavir a inhibat TPET1, dar nu se cunosc consecinţele clinice ale acestei inhibiţii.

In vitro, abacavir a inhibat TCO1 şi TCO2, dar nu se cunosc consecinţele clinice ale acestei inhibiţii.

Interacțiunile stabilite și cele teoretice cu medicamentele antiretrovirale și non-antiretrovirale selectate sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul interacţiunilor

Interacțiunile dintre dolutegravir, abacavir, lamivudină și medicamentele administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 1 (creșterea este indicată prin '↑' , scăderea - prin '↓', nicio modificare - prin '↔', aria de sub curba variației în timp a concentrației plasmatice prin “ASC”, concentraţia plasmatică maximă observată prin “Cmax”, concentraţia la sfârşitul intervalului de dozare prin “Cτ”). Tabelul nu trebuie să fie considerat ca fiind exhaustiv, dar este reprezentativ pentru categoriile studiate.

Tabelul 3: Interacţiuni medicamentoase

Medicamente în funcție de Interacțiune Recomandări privind administrarea ariile terapeutice modificarea mediei concomitentă

geometrice (%) Medicamente antiretrovirale

Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei

Etravirină fără inhibitori de Dolutegravir ↓ Etravirina fără inhibitori de protează protează potenţaţi//Dolutegravir ASC ↓ 71% potenţaţi a redus concentrația plasmatică Cmax ↓ 52% a dolutegravir. Doza recomandată de

Cτ ↓ 88% dolutegravir trebuie ajustată pentru pacienții care iau etravirină fără

Etravirină ↔ inhibitori de protează potențați. (inducţia enzimelor

UGT1A1 şi CYP3A) Copii care cântăresc cel puțin 14 kg

până la mai puțin de 25 kg:

Recomandările de dozare sunt furnizate în Tabelul 2 (vezi pct. 4.2)

Lopinavir+ritonavir+etravirină/ Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir ASC ↑ 11%

Cmax ↑ 7%

Cτ ↑ 28%

Lopinavir ↔

Ritonavir ↔

Etravirină ↔

Darunavir+ritonavir+etravirină/ Dolutegravir ↓ Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir ASC ↓ 25%

Cmax ↓ 12%

Cτ ↓ 36%

Darunavir ↔

Ritonavir ↔

Etravirină ↔

Efavirenz/Dolutegravir Dolutegravir ↓ Doza recomandată de dolutegravir

ASC ↓ 57% trebuie ajustată atunci când este

Cmax ↓ 39% administrată concomitent cu efavirenz.

Cτ ↓ 75%

Efavirenz ↔ (grupuri de Copii care cântăresc cel puțin 14 kg control precedente) până la mai puțin de 25 kg: (inducţia enzimelor Recomandările de dozare sunt furnizate UGT1A1 şi CYP3A) în Tabelul 2 (vezi pct. 4.2) Nevirapină/Dolutegravir Dolutegravir ↓ Administrarea concomitentă cu (Nu s-a studiat, dar nevirapină poate reduce concentraţia datorită inducţiei, este de plasmatică a dolutegravir ca urmare a aşteptat o scădere a inducţiei enzimelor şi nu a fost studiată. expunerii sistemice Este foarte probabil ca efectul observate ca şi în cazul nevirapinei asupra expunerii la efavirenz) dolutegravir să fie similar celui produs de efavirenz. Doza recomandată de dolutegravir trebuie ajustată atunci când este administrată concomitent cu nevirapină.

Copii care cântăresc cel puțin 14 kg până la mai puțin de 25 kg:

Recomandările de dozare sunt furnizate în Tabelul 2 (vezi pct. 4.2)

Rilpivirină Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC ↑ 12%

Cmax ↑ 13%

Cτ ↑ 22%

Rilpivirina ↔

Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT)

Tenofovir Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei când

ASC ↑ 1% Triumeq este administrat concomitent

Cmax ↓ 3% cu inhibitori nucleozidici ai revers

Cτ ↓ 8% transcriptazei.

Tenofovir ↔

Emtricitabină, didanosină, Nu a fost studiată Administrarea concomitentă de Triumeq stavudină, zidovudină. interacţiunea şi medicamente care conţin emtricitabină nu este recomandată, deoarece atât lamivudina (din Triumeq), cât şi emtricitabina sunt analogi de citidină (de ex.: există risc de interacţiuni intracelulare (vezi pct. 4.4)) Inhibitori de protează

Atazanavir/Dolutegravir Dolutegravir ↑ Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC ↑ 91%

Cmax ↑ 50%

Cτ ↑ 180%

Atazanavir ↔ (grupuri de control precedente) (inducţia enzimelor

UGT1A1 şi CYP3A)

Atazanavir+ ritonavir/ Dolutegravir ↑ Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir ASC ↑ 62%

Cmax ↑ 34%

Cτ ↑ 121%

Atazanavir ↔

Ritonavir ↔

Tipranavir+ritonavir/ Dolutegravir ↓ Doza recomandată de dolutegravir

Dolutegravir ASC ↓ 59% trebuie ajustată atunci când este

Cmax ↓ 47% administrată concomitent cu

Cτ ↓ 76% tipranavir/ritonavir.

Tipranavir ↔ Copii care cântăresc cel puțin 14 kg

Ritonavir ↔ până la mai puțin de 25 kg: (inducţia enzimelor Recomandările de dozare sunt furnizate

UGT1A1 şi CYP3A) în Tabelul 2 (vezi pct. 4.2)

Fosamprenavir+ritonavir/ Dolutegravir↓ Fosamprenavir/ritonavir reduce

Dolutegravir ASC ↓ 35% concentraţiile de dolutegravir, dar

Cmax ↓ 24% potrivit unui număr limitat de date,

Cτ ↓ 49% acestea nu au determinat scăderea eficienţei în studii de Fază III. Nu este

Fosamprenavir↔ necesară ajustarea dozei

Ritonavir ↔ (inducţia enzimelor

UGT1A1 şi CYP3A)

Lopinavir+ritonavir/ Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir ASC ↓ 4%

Cmax ↔ 0%

C24↓ 6%

Lopinavir ↔

Ritonavir ↔

Lopinavir+ritonavir/ Abacavir abacavir ASC ↓ 32%

Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir ↓ Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir ASC ↓ 22%

Cmax ↓ 11%

Cτ ↓ 38%

Darunavir ↔

Ritonavir ↔ (inducţia enzimelor

UGT1A1 şi CYP3A)

Alte medicamente antivirale

Daclatasvir/Dolutegravir Dolutegravir ↔ Daclatasvir nu a modificat concentraţia

ASC ↑ 33% plasmatică a dolutegravir într-o măsură

Cmax ↑ 29% relevantă clinic. Dolutegravir nu a

Cτ ↑ 45% modificat concentraţia plasmatică a

Daclatasvir ↔ daclatasvir. Nu este necesară ajustarea

dozei.

Medicamente anti-infecţioase

Trimetoprim/sulfametoxazol Interacţiunea nu a fost Nu este necesară ajustarea dozei de (Cotrimoxazol)/Abacavir studiată Triumeq, cu excepţia cazului în care pacientul are insuficienţă renală (vezi Trimetoprim/sulfametoxazol Lamivudină: pct. 4.2). (Cotrimoxazol)/Lamivudină ASC ↑43% (160 mg/800 mg o dată pe zi Cmax ↑7% timp de 5 zile/300 mg în doză unică) Trimetoprim:

ASC ↔

Sulfametoxazol:

ASC ↔

(inhibarea transportorilor cationici organici) Medicamente utilizate pentru tratamentul infecţiilor cu microbacterii

Rifampicină/Dolutegravir Dolutegravir ↓ Doza de dolutegravir trebuie ajustată

ASC ↓ 54% atunci când este administrată

Cmax ↓ 43% concomitent cu rifampicină.

Cτ ↓ 72% (inducţia enzimelor Copii care cântăresc cel puțin 14 kg

UGT1A1 şi CYP3A) până la mai puțin de 25 kg:

Recomandările de dozare sunt furnizate în Tabelul 2 (vezi pct. 4.2)

Rifabutină Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC ↓ 5%

Cmax ↑ 16%

Cτ ↓ 30% (inducţia enzimelor

UGT1A1 şi CYP3A)

Anticonvulsivante

Carbamazepină/Dolutegravir Dolutegravir ↓ Doza recomandată de dolutegravir

ASC ↓ 49% trebuie ajustată atunci când este

Cmax ↓ 33% administrată concomitent cu

Cτ ↓ 73% carbamazepină.

Copii care cântăresc cel puțin 14 kg până la mai puțin de 25 kg:

Recomandările de dozare sunt furnizate în Tabelul 2 (vezi pct. 4.2)

Fenobarbital/Dolutegravir Dolutegravir↓ Doza recomandată de dolutegravir

Fenitoină/Dolutegravir (Interacţiunea nu a fost trebuie ajustată atunci când este

Oxcarbazepină/Dolutegravir studiată, este anticipată o administrată concomitent cu acești

Carbamazepină/Dolutegravir scădere din cauza inductori metabolici. inducţiei enzimelor

UGT1A1 şi CYP3A, este Copii care cântăresc cel puțin 14 kg de aşteptat o scădere a până la mai puțin de 25 kg: expunerii sistemice Recomandările de dozare sunt furnizate asemănătoare celei în Tabelul 2 (vezi pct. 4.2) observate la carbamazepină) Antihistaminice (Antagonişti ai receptorilor histaminergici H2)

Ranitidină Interacţiunea nu a fost Nu este necesară ajustarea dozei.

studiată.

Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic.

Cimetidină Interacţiunea nu a fost Nu este necesară ajustarea dozei. studiată.

Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic.

Citotoxice

Cladribină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost Administrarea concomitentă de Triumeq

studiată. şi cladribină este contraindicată (vezi pct. 4.4).

In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei ducând la un potenţial risc de pierdere a eficacităţii cladribinei în caz de asociere, în mediul clinic. Unele descoperiri clinice susţin, de asemenea, o posibilă interacţiune între lamivudină și cladribină.

Opioide

Metadonă/Abacavir Abacavir: Ajustarea dozei de metadonă probabil (40 până la 90 mg o dată pe zi, ASC ↔ nu este necesară la majoritatea timp de 14 zile/600 mg în doză Cmax ↓35% pacienţilor; ocazional, poate fi necesară unică, apoi 600 mg de două ori ajustarea dozei de metadonă. pe zi, timp de 14 zile) Metadonă:

Cl/F ↑22%

Retinoizi

Compuşi retinoizi Interacţiunea nu a fost Date insuficiente pentru a recomanda (de exemplu Isotretinoin) studiată ajustarea dozei.

Interacţiune posibilă având în vedere calea de eliminare comună, prin intermediul alcooldehidrogenazei (component abacavir).

Etanol/Dolutegravir Interacţiunea nu a fost Nu este necesară ajustarea dozei.

Etanol/Lamivudină studiată (Inhibarea alcooldehidrogenazei)

Etanol/Abacavir Abacavir: (0,7 g/kg în doză unică/600 mg ASC ↑ 41% în doză unică) Etanol:

ASC ↔

Sorbitol soluţie (3,2 g; 10,2 g; O singură doză de 300 mg Atunci când este posibil, evitaţi 13,4 g)/Lamivudină de lamivudină soluţie administrarea pe termen lung a Triumeq orală împreună cu medicamente care conţin sorbitol sau alţi polialcooli cu acţiune Lamivudină: osmotică sau alcooli derivaţi din monozaharide (de exemplu xilitol,

ASC ↓ 14%; 32%; 36% manitol, lactitol, maltitol). Luaţi în

Cmax ↓ 28%; 52%; 55% considerare o monitorizare mai

frecventă a încărcării virale cu HIV-1 în cazurile în care administrarea concomitentă pe termen lung nu poate fi evitată.

Blocante ale canalelor de potasiu

Fampridină (cunoscută, de Fampridină ↑ Administrarea concomitentă cu asemenea, ca dolutegravir are potențialul de a cauza dalfampridină)/Dolutegravir crize convulsive, din cauza concentrației plasmatice crescute a fampridinei prin intermediul inhibării transportorului TCO2; administrarea concomitentă nu a fost studiată. Administrarea concomitentă a fampridinei cu Triumeq este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Antiacide şi suplimente

Antiacide care conţin magneziu/ Dolutegravir ↓ Antiacidele care conțin magneziu/ aluminiu/Dolutegravir ASC ↓ 74% aluminiu trebuie administrate la un Cmax ↓ 72% anumit interval de timp de la administrarea de Triumeq (minim la 2 (Legături complexe cu ore după sau cu 6 ore înainte de ioni polivalenţi) administrarea Triumeq).

Suplimente de calciu/ Dolutegravir ↓ - Atunci când sunt administrate cu

Dolutegravir ASC ↓ 39% alimente, Triumeq și suplimentele sau

Cmax ↓ 37% multivitaminele care conțin calciu, fier

C24 ↓ 39% sau magneziu pot fi administrate în (Legături complexe cu același timp. ioni polivalenţi)

Suplimente de fier/ Dolutegravir Dolutegravir ↓ - Dacă Triumeq este administrat în

ASC ↓ 54% condiții de post alimentar, aceste

Cmax ↓ 57% suplimente trebuie administrate la cel

C24 ↓ 56% puțin 2 ore după sau 6 ore înainte de (Legături complexe cu administrarea Triumeq. ioni polivalenţi)

Multivitamine (conţinând Dolutegravir ↓ Reducerile expunerii la dolutegravir la calciu, fier sau ASC ↓ 33% starea de echilibru au fost observate în magneziu)/Dolutegravir C ↓ 35% cazul administrării de dolutegravir și a max C 32% acestor suplimente în condiții de post 24 ↓ alimentar. După ingestia de alimente,

modificările expunerii după administrarea concomitentă cu suplimentele de calciu sau fier au fost influențate de efectul alimentelor, rezultând o expunere similară cu cea obținută cu dolutegravir administrat în condiții de post alimentar.

Prednison Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC ↑ 11%

Cmax ↑ 6%

Cτ ↑ 17%

Metformin/Dolutegravir Metformin ↑ Trebuie avută în vedere o ajustare a

Dolutegravir ↔ dozei de metformin la iniţierea şi

Atunci când este încetarea coadministrării de dolutegravir administrat concomitent cu metformin, pentru a menţine cu 50 mg dolutegravir controlul glicemiei. La pacienţii cu o dată pe zi: insuficienţă renală moderată trebuie Metformin avută în vedere o ajustare a dozei de ASC ↑ 79% metformin atunci când este administrată Cmax ↑ 66% concomitent cu dolutegravir, datorită Atunci când este creşterii riscului de acidoză lactică la administrat concomitent pacienţii cu insuficienţă renală moderată cu 50 mg dolutegravir ca urmare a concentraţiei crescute de de două ori pe zi: metformin (vezi pct. 4.4). Metformin ASC ↑ 145 % Cmax ↑ 111% Medicamente din plante

Sunătoare/Dolutegravir Dolutegravir↓ Doza recomandată de dolutegravir (Nu s-a studiat, dar este trebuie ajustată atunci când este

de aşteptat o scădere administrată concomitent cu sunătoare. datorită inducţiei enzimelor UGT1A1 şi Copii care cântăresc cel puțin 14 kg CYP3A, o scădere a până la mai puțin de 25 kg: expunerii sistemice Recomandările de dozare sunt furnizate observate ca şi în cazul în Tabelul 2 (vezi pct. 4.2) carbamazepinei).

Etinil estradiol (EE) şi Efectul dolutegravir: Dolutegravir nu a avut niciun efect

Norgestromină EE ↔ farmacodinamic asupra hormonului (NGMN)/Dolutegravir ASC ↑ 3% luteinizant (LH), asupra hormonului

Cmax ↓ 1% foliculostimulant (FSH) și asupra progesteronului. Ajustarea dozei de

Efectul dolutegravir: contraceptive orale nu este necesară,

NGMN ↔ atunci când se administrează

ASC ↓ 2% concomitent cu Triumeq.

Cmax ↓ 11%

Riociguat/Abacavir Riociguat ↑ Este posibil să fie necesară reducerea

In vitro, abacavirul inhibă dozei de riociguat. Citiți informațiile

izoenzima CYP1A1. despre prescrierea riociguat pentru Administrarea recomandările în ceea ce privește

concomitentă a unei dozarea.

singure doze de riociguat (0,5 mg) la pacienții cu HIV cărora li s-a administrat Triumeq a dus la o creștere de aproximativ trei ori a

ASC(0-∞) a riociguat atunci când s-a comparat cu

ASC(0-∞) istorică a riociguat raportată la subiecții sănătoși.

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

4.6 Fertilitate, sarcină şi alăptare Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie consiliate cu privire la riscul potenţial de apariție a defectelor de tub neural asociate administrării dolutegravir (o componentă a Triumeq, vezi mai jos), inclusiv în ceea ce privește utilizarea unor metode eficace de contracepție.

Dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, trebuie discutate cu pacienta beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu Triumeq.

Experiența la om dintr-un studiu de supraveghere a rezultatelor nașterilor, desfășurat în Botswana arată o creștere ușoară a apariției defectelor de tub neural; 7 cazuri la 3591 de nașteri (0,19%; IÎ 95% 0,09%, 0,40%) la mamele care utilizau scheme terapeutice care conțin dolutegravir la momentul concepției, comparativ cu 21 de cazuri la 19361 de nașteri (0,11%: IÎ 95% 0,07%, 0,17%) la femeile expuse la scheme terapeutice care nu conțin dolutegravir la momentul concepției.

Incidenţa defectelor de tub neural în populaţia generală variază între 0,5-1 cazuri la 1000 de nou- născuţi vii (0,05-0,1%). Majoritatea defectelor de tub neural apar în primele 4 săptămâni ale dezvoltării embrionare după concepție (aproximativ 6 săptămâni după ultima sângerare menstruală). Dacă o sarcină este confirmată în primul trimestru, în timpul tratamentului cu Triumeq, beneficiile și riscurile continuării terapiei cu Triumeq, față de trecerea la un alt regim de tratament antiretroviral trebuie discutate cu pacienta, luând în considerare vârsta sarcinii și perioada critică de timp pentru apariția defectelor de tub neural.

Datele analizate din Registrul de sarcini cu tratament antiretroviral nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore la peste 600 de femei expuse la dolutegravir în timpul sarcinii, dar sunt în prezent insuficiente pentru a aborda riscul de defecte de tub neural.

În studiile de toxicitate la animal asupra funcției de reproducere derulate cu dolutegravir, nu s-au constatat rezultate negative în ceea ce privește dezvoltarea, inclusiv defecte de tub neural (vezi pct. 5.3).

Peste 1000 de rezultate ale expunerii la dolutegravir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru nu prezintă nicio dovadă de risc crescut de toxicitate fetală/neonatală. Triumeq poate fi utilizat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină atunci când beneficiile preconizate justifică riscul potenţial pentru făt.

Dolutegravir traversează bariera placentară la om. La femeile gravide care sunt în evidență cu HIV, concentrația mediană a dolutegravir la nivelul cordonului ombilical fetal a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare în comparație cu concentrația plasmatică periferică la mamă.

Nu există informații suficiente cu privire la efectele dolutegravirului asupra nou-născuților.

În ceea ce priveşte lamivudina, un volum mare de date (peste 5200 de rezultate din primul trimestru) nu indică un nivel de toxicitate care să provoace malformaţii. În cazul abacavir, un volum moderat de date (peste 1200 de rezultate din primul trimestru) nu indică un nivel de toxicitate care să provoace malformaţii.

Abacavir şi lamivudină pot inhiba multiplicarea celulară şi s-a demonstrat că abacavir este carcinogen în cazul animalelor studiate (vezi pct. 5.3). Relevanţa clinică a acestor rezultate este necunoscută.

S-a demonstrat in vitro şi in vivo, că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă un grad variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la sugari cu HIV-negativ, expuşi in utero şi/sau în perioada postnatală la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).

Dolutegravir se excretă în laptele matern în cantități mici (s-a indicat un raport mediu lapte matern/plasma maternă al dolutegravir de 0,033). Nu există suficiente date în ceea ce privește efectele dolutegravir asupra nou-născuților/sugarilor.

Abacavirul şi produşii săi de metabolism sunt excretaţi în laptele femelelor de şobolan. Abacavirul este de asemenea excretat în laptele matern.

Pe baza observaţiilor la peste 200 perechi mamă/copil trataţi pentru infecţia cu HIV a fost demonstrat că, concentraţiile plasmatice de lamivudină la sugarii alăptaţi de mame tratate pentru infecţia cu HIV sunt foarte mici (< 4% din concentraţia plasmatică maternă) şi scad progresiv până la concentraţii nedetectabile atunci când copii alăptaţi ajung la vârsta de 24 săptămâni. Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării abacavirului şi lamivudinei la copii cu vârsta mai mică de trei luni.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.

Nu există date referitoare la efectele dolutegravir, abacavir sau lamivudină asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei. Studiile la animale nu au indicat existenţa unor efecte ale dolutegravir, abacavir sau lamivudină asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Triumeq nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi că s-au raportat cazuri de ameţeli în timpul tratamentului cu dolutegravir.

4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, ca urmare a administrării de dolutegravir şi abacavir/lamivudină au fost greaţa (12%), insomnia (7%), ameţeala (6%) şi durerile de cap (6%).

Multe dintre reacţiile adverse enumerate în tabelul de mai jos (greaţă, vomă, diaree, febră, letargie, erupţii cutanate) sunt des întâlnite la pacienţii cu hipersensibilitate datorată abacavir. Prin urmare, pacienţii care prezintă oricare dintre aceste simptome trebuie evaluaţi cu atenţie pentru detectarea prezenţei acestei hipersensibilităţi (vezi pct. 4.4). S-au raportat cazuri foarte rare de eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică unde nu a putut fi exclusă varianta hipersensibilităţii datorate abacavir. În aceste cazuri, administrarea medicamentelor care conţin abacavir trebuie întreruptă definitiv.

Cele mai severe reacții adverse asociate tratamentului cu dolutegravir şi abacavir/lamivudină observate la pacienţi individuali au reacţiile de hipersensibilitate care au inclus erupţii cutanate și efecte hepatice severe (vezi pct. 4.4 şi descrierea reacţiilor adverse selectate la acest punct).

Reacțiile adverse cu componentele Triumeq din studii clinice şi experienţe post-comercializare sunt enumerate în Tabelul 4 folosind criteriile pe aparate, sisteme şi organe și frecvența absolută. Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).

Tabelul 4: Lista în format tabelar al reacţiilor adverse asociate administrării concomitente de dolutegravir + abacavir/lamivudină într-o analiză a datelor din: studii clinice de Fază IIb şi IIIb sau din experienţa după punerea pe piaţă şi privind reacţiile adverse la tratamentul cu dolutegravir, abacavir şi lamivudină din studii clinice şi experienţa după punerea pe piaţă, la folosirea cu alte antiretrovirale.

Frecvenţă Reacţie adversă

Mai puţin frecvente: Neutropenie1, anemie1, trombocitopenie1

Foarte rare: Aplazie eritrocitară pură1

Frecvente: Hipersensibilitate (vezi pct. 4.4)

Mai puţin frecvente: Sindromul reactivării imune (vezi pct. 4.4)

Frecvente: Anorexie1

Mai puţin frecvente: Hipertrigliceridemie, hiperglicemie

Foarte rare: Acidoză lactică1

Foarte frecvente: Insomnie

Frecvente: Vise anormale, depresie, anxietate1, coşmaruri, tulburări de

somn Mai puţin frecvente: Gânduri suicidare sau tentativă de suicid (în special în cazul

pacienţilor cu antecedente de depresie sau boli psihice), atac de panică Rare sinucid finalizat (în special la pacienţii cu antecedente de depresie sau boli psihice)

Foarte frecvente: Cefalee

Frecvente: Ameţeală, somnolenţă, letargie1

Foarte rare: Neuropatie periferică1, parastezie1

Frecvente: Tuse1, simptome nazale1

Foarte frecvente: Greaţă, diaree

Frecvente: Vărsături, flatulenţă, dureri abdominale, dureri abdomen

superior, distensie abdominală, disconfort abdominal, boala refluxului gastro-esofagian, dispepsie Rare: Pancreatită1

Frecvente: Creșteri ale valorilor alaninaminotransferazei (ALT) și/sau

ale aspartataminotransferazei (AST) Mai puţin frecvente: Hepatită

Rare: Insuficiență hepatică acută1, bilirubină crescută2

Frecvente: Erupţii cutanate, prurit, alopecie1

Foarte rare: Eritem polimorf1, sindrom Stevens-Johnson1, necroliză

epidermică toxică1 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Frecvente: Artralgie1, tulburări musculare1 (inclusiv mialgie1)

Rare: Rabdomioliză1

Foarte frecvente: Oboseală

Frecvente: Astenie, febră1, stare de rău1

Investigaţii:

Frecvente: Creşteri ale CPK, greutate crescută

Rare: Creşteri ale amilazei1 1Această reacţie adversă a fost identificată din studiile clinice sau experienţa după punerea pe piaţă pentru dolutegravir, abacavir sau lamivudină la administrarea concomitentă cu alte antiretrovirale sau din experienţa după punerea pe piaţă pentru Triumeq. 2 În asociere cu transaminaze crescute.

Atât abacavir, cât şi dolutegravir sunt asociate unui risc de reacţii de hipersensibilitate (RHS), întâlnite mai des în cazul abacavir. Reacţiile de hipersensibilitate observate pentru fiecare dintre aceste medicamente (descrise mai jos) au în comun manifestări cum ar fi febra şi/sau erupţiile cutanate cu alte simptome, indicând afectarea mai multor organe. Durata până la debut a fost de regulă de 10-14 zile pentru reacţiile asociate atât abacavir, cât şi dolutegravir, cu toate că reacţiile la abacavir pot apărea în orice moment în timpul terapiei. Tratamentul cu Triumeq trebui oprit imediat dacă RHS nu pot fi excluse pe motive clinice, iar terapia cu Triumeq sau alte medicamente care conţin abacavir sau dolutegravir nu mai trebuie reluată niciodată. Consultaţi pct. 4.4 pentru detalii suplimentare cu privire la gestionare în cazul suspiciunii de RHS la Triumeq.

Hipersensibilitate la dolutegravir

Simptomele au inclus erupţii cutanate, manifestări sistemice şi uneori disfuncţii ale organelor, inclusiv reacţii hepatice severe.

Hipersensibilitate la abacavir

Semnele şi simptomele reacţiilor de hipersensibilitate sunt enumerate mai jos. Acestea au fost identificate fie în urma studiilor clinice, fie în timpul monitorizării după punerea pe piaţă. Cele întâlnite la cel puţin 10% dintre pacienţii cu reacţii de hipersensibilitate sunt scrise cu caractere îngroşate.

Aproximativ toţi pacienţii cu reacţie de hipersensibilitate prezintă febră şi/sau erupţii cutanate (de regulă maculopapulare sau urticariene) ca parte componentă a sindromului; cu toate acestea s-au observat şi reacţii de hipersensibilitate fără erupţii cutanate tranzitorii sau febră. Alte simptome cheie includ simptomele gastro-intestinale, respiratorii sau constituţionale, cum ar fi letargia şi starea de rău.

Cutanate Erupţii cutanate (de regulă maculopapulare sau urticariene)

Tract gastro-intestinal Greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale, ulceraţii bucale

Tract respirator Dispnee, tuse, durere în gât, sindrom de detresă respiratorie la adult,

insuficienţă respiratorie Diverse Febră, letargie, stare generală de rău, edeme, limfadenopatie, hipotensiune arterială, conjunctivită, anafilaxie

Neurologice/psihiatrice Cefalee, parestezii

Hematologice Limfopenie

Ficat/pancreas Creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice, hepatită, insuficienţă hepatică

Musculo-scheletice Mialgii, rar mioliză, artralgii, creşterea creatinfosfokinazei

Urologice Creşterea valorilor creatininei, insuficienţă renală

Simptomele asociate acestor RHS se agravează în cazul continuării terapiei şi pot pune viaţa în pericol, iar în anumite cazuri au fost fatale.

Reluarea terapiei cu abacavir după o RHS cauzată de abacavir determină o revenire a simptomelor în termen de câteva ore. De regulă, această revenire a HSR este mai severă decât manifestarea iniţială şi poate include hipotensiune care pune viaţa în pericol şi deces. Reacţii similare s-au produs în mod frecvent după reînceperea administrării de abacavir pacienţilor care au prezentat doar unul dintre simptomele cheie de hipersensibilitate (vezi mai sus) înainte de întreruperea abacavir; şi în cazuri foarte rare au fost întâlnite la pacienţii care au reînceput terapia fără simptome anterioare de RHS (mai exact, pacienţi consideraţi a fi toleranţi la abacavir).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV avansată sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile asimptomatice sau oportuniste reziduale. Au fost raportate şi boli autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi astfel de cazuri se pot manifesta şi la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4) Modificări ale valorilor de laborator

S-au observat creşteri ale nivelului creatininei serice în prima săptămână de tratament cu dolutegravir, acesta rămânând stabil pe parcursul a 96 de săptămâni. În studiul SINGLE, o modificare medie de la valoarea iniţiala de 12,6 µmol/l a fost observată după 96 de săptămâni de tratament. Aceste modificări nu sunt considerate ca fiind relevante clinic, deoarece nu reflectă o modificare a ratei de filtrare glomerulare.

În cadrul terapiei cu dolutegravir au fost de asemenea raportate creşteri asimptomatice ale creatin fosfokinazei (CPK) asociate în principal exerciţiului fizic.

Infecţie concomitentă cu hepatita B sau C

În studiile de Fază III referitoare la dolutegravir a fost permisă înscrierea pacienţilor cu infecţie concomitentă cu hepatită B și/sau C, cu condiția ca analizele hepatice la momentul iniţial să nu depășească de 5 ori limita superioară a valorilor normale (ULN). În general, profilul de siguranță la pacienții cu infecție concomitentă cu hepatită B și/sau C a fost similar cu cel observat la pacienţii fără infecție concomitentă cu hepatită B și/sau C, deși frecvenţa valorilor anormale ale AST și ALT a fost mai mare în subgrupul de pacienţi cu infecție concomitentă cu hepatită B și/sau C pentru toate grupurile de tratament.

Nu există studii clinice cu privire la efectele Triumeq asupra copiilor şi adolescenţilor. Efectul componentelor individuale a fost investigat la sugari, copii și adolescenţi.

Pe baza datelor disponibile referitoare la utilizarea dolutegravir în combinaţie cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul sugarilor, copiilor și adolescenţilor, nu au fost identificate alte probleme de siguranță în afara celor observate la populaţia adultă.

Componentele individuale ale abacavir şi lamivudină au fost investigate separat şi ca nucleozid dual de fond, concomitent cu terapia antiretrovirală pentru a trata pacienţii netrataţi anterior ART şi ART- experimentaţi din categoria copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV (datele referitoare la utilizarea abacavir şi lamivudină la copii mai puţin de trei luni sunt limitate). Nu au existat alte tipuri de reacții adverse în afara celor observate la populaţia adultă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată via sistemul naţional de raportare indicat în Anexa V.

4.9 Supradozaj Nu s-au identificat semne sau simptome specifice în caz de supradozaj după doză unică de dolutegravir, abacavir sau de lamivudină, cu excepţia celor enumerate ca reacţii adverse.

Controlul ulterior trebuie să fie conform indicaţiilor clinice sau recomandărilor centrelor naţionale ale medicamentului, unde este cazul. Nu există un tratament specific pentru o supradoză de Triumeq. Dacă apare supradozajul, pacientul trebuie monitorizat corespunzător, după cum este necesar. Deoarece lamivudina este dializabilă, hemodializa continuă poate fi folosită în tratamentul supradozajului, însă acest lucru nu a fost studiat. Nu se cunoaşte dacă abacavirul poate fi îndepărtat prin dializă peritoneală sau prin hemodializă. Întrucât dolutegravir este puternic legat de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminat în mod semnificativ prin dializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR13

Dolutegravir inhibă integraza HIV prin legarea de situl activ al integrazei şi prin blocarea fazei de transfer catenar a integrării acidului dezoxiribonucleic (ADN) retroviral, care este esențială pentru ciclul de replicare HIV.

Abacavirul şi lamivudina sunt inhibitori selectivi potenţi ai HIV-1 şi ai HIV-2. Atât abacavirul, cât şi lamivudina, sunt metabolizaţi secvenţial de către kinazele intracelulare în 5’-trifosfaţii (TP) corespunzători, care reprezintă formele active cu timp de înjumătăţire intracelulară prelungit care sprijină administrarea unei singure doze zilnice (vezi pct. 5.2). Lamivudina - TP (un analog pentru citidină) şi carbovirul - TP (forma de trifosfat activ a abacavirului, un analog al guanozinei) reprezintă substraturi şi inhibitori competitivi ai revers transcriptazei (RT) HIV. Cu toate acestea, acţiunea lor principală antivirală este realizată prin încorporarea formei monofosfat în lanţul de ADN viral, ducând la oprirea formării lanţului. Trifosfaţii de abacavir şi lamivudină au afinitate semnificativ mai mică pentru ADN polimerazele celulelor gazdă.

S-a demonstat că dolutegravir, abacavir şi lamivudină inhibă replicarea tulpinilor de HIV obţinute în laborator sau izolate clinic într-un număr de celule tip incluzând liniile celulare T transformate, monocite/macrofage derivate din linii şi culturi primare de limfocite activate din sângele periferic (PMBC) şi monocite/macrofage. Concentraţia de substanţă activă necesară pentru a împiedica replicarea virală cu 50% (IC50 - concentraţie inhibitorie 50%) a variat în funcţie de tipul de virus şi de tipul celulei gazdă.

IC50 pentru dolutegravir din diverse tulpini de laborator prin intermediul PBMC a fost de 0,5 nM, iar atunci când s-au utilizat celule MT-4, a variat de la 0,7-2 nM. IC50 similare au fost observate pentru tulpinile clinice izolate, fără nicio diferență majoră între subtipuri; într-un panou de 24 de tulpini izolate HIV-1 ale ramurilor A, B, C, D, E, F și G și grupul O, valoarea medie a IC50 a fost de 0,2 nM (interval 0,02 - 2,14 ). Valoarea medie a IC50 pentru 3 tulpini izolate HIV-2 a fost de 0,18 nm (interval 0,09 - 0,61).

Pentru abacavir, IC50 medie contra tulpinilor de laborator de HIV-1IIIB şi HIV-1HXB2 a variat de la 1,4 la 5,8 µM. Valoarea mediană sau valorile medii ale IC50 pentru lamivudină împotriva tulpinilor de laborator de HIV-1 a variat de la 0,07 la 2,3 µM. Valoarea medie a IC50 împotriva tulpinilor de laborator de HIV-2 (LAV2 şi EHO) a variat de la 1,57 la 7,5 µM pentru abacavir şi de la 0,16 la 0,51 µM pentru lamivudină.

Valorile IC50 de abacavir împotriva subtipurilor (A-G) ale grupului M de HIV-1 au variat de la 0,002 la 1,179 µM, împotriva Grupului O de la 0,022 la 1,21 µM, şi împotriva izolatelor HIV-2 de la 0,024 la 0,49 µM. Pentru lamivudină, valorile IC50 împotriva subtipurilor (A-G) de HIV-1 au variat de la 0,001 la 0,170 µM, împotriva Grupului O de la 0,030 la 0,160 µM şi împotriva izolatelor HIV-2 de la 0,002 la 0,120 µM în celulele mononucleate din sângele periferic.

Izolatele HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; şi Subtipul C sau CRF_AC, n = 13) de la 37 pacienţi netrataţi, din Africa şi Asia, au fost susceptibile la abacavir (IC50 modificări < 2,5 ori), şi lamivudină (IC50 modificări < 3,0 ori), cu excepţia a două izolate CRF02_AG cu modificări de 2,9 şi 3,4 ori pentru abacavir. Izolatele din Grupul O de la pacienţi netrataţi anterior cu antivirale testate pentru activitatea lamivudinei au fost foarte sensibile.

Combinaţia de abacavir şi lamivudină a prezentat activitate antivirală pe culturi celulare împotriva izolatelor din non-subtipul B şi HIV-2, cu activitate antivirală echivalentă prezentată pentru izolatele din subtipul B.

Nu au fost observate efecte antagoniste in vitro în cazul dolutegravir și al altor medicamente antiretrovirale (medicamente testate: stavudină, abacavir, efavirenz, nevirapină, lopinavir, amprenavir, enfuvirtidă, maraviroc, adefovir și raltegravir). În plus, ribavirină nu a avut niciun efect evident asupra activității dolutegravir.

Activitatea antivirală a abacavir asupra culturii celulare nu a fost neutralizată la combinarea cu inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT) didanosină, emtricitabină, lamivudină, stavudină, tenofovir, zalcitabină sau zidovudină, inhibitorul non-nucleozidic de revers transcriptază (NINRT) nevirapină sau inhibitorul de protează (IP) amprenavir.

Nu au fost observate efecte antagoniste in vitro în cazul lamivudinei și al altor medicamente antiretrovirale (medicamente testate: abacavir, didanosină, nevirapină, zalcitabină şi zidovudină).

În ser uman 100 %, transferul mediu al proteinelor a fost de 75 ori, rezultând o valoare IC90 de 0,064 ug/ml ajustată în funcţie de proteine. Studiile privind legarea de proteinele plasmatice in vitro indică faptul că legarea abacavirului de proteinele plasmatice umane, la concentraţii terapeutice, este mică spre moderată (~49%). Lamivudina are o farmacocinetică liniară la dozele terapeutice şi, in vitro, prezintă o legare redusă de proteinele plasmatice (mai puţin de 36%).

Rezistenţa in vitro: (dolutegravir)

Pasajul serial este utilizat pentru a studia evoluția rezistenței in vitro. La utilizarea tulpinilor de laborator HIVIII în cursul pasajului cu durata de peste 112 zile, mutaţiile selectate au apărut încet, cu substituții în pozițiile S153Y și F. Aceste mutaţii nu au fost selectate la pacienţii tratați cu dolutegravir în studiile clinice. Folosind tulpina NL432, au fost selectate mutațiile E92Q (FC 3) și G193E (de asemenea FC 3). Aceste mutaţii au fost selectate la pacienţii cu rezistenţă pre-existentă la raltegravir care au fost trataţi apoi cu dolutegravir (prezentate ca mutaţii secundare pentru dolutegravir).

În experimentele de selecție ulterioare în care s-au utilizat izolate clinice de subtipul B, mutația R263K

a fost observată la toate cele cinci tulpini izolate (după 20 de săptămâni și în continuare). La izolatele din subtipul C (n=2) și A/G (n=2), substituția integrazei R263K a fost selectată la un singur izolat, iar G118R - la două izolate. R263K a fost raportată la doi pacienți individuali, ART experimentaţi, netrataţi anterior cu INI, cu subtipurile B și C din programul clinic, dar fără efecte asupra susceptibilităţii dolutegravir in vitro. G118R reduce sensibilitatea la dolutegravir în cazul mutaţiilor direcţionate pe sit (FC 10), dar nu a fost detectat la pacienţii cărora li s-a administrat dolutegravir în programul de Faza III.

Mutațiile primare pentru raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q şi T66I) nu afectează sensibilitatea in vitro a dolutegravir ca mutaţiile unice. Când mutaţiile enumerate ca mutaţii secundare asociate inhibitorului de integrază (pentru raltegravir/elvitegravir) sunt adăugate la aceste mutaţii primare (excluzând Q148) în experimentele cu mutaţii direcţionate pe sit, sensibilitatea dolutegravir rămâne la, sau în jurul FC virus de tip sălbatic. În cazul mutaţiei Q148, se observă creşterea FC al dolutegravir pe măsură ce creşte numărul mutaţiilor secundare. Efectul mutaţiilor Q148 (H/R/K) a fost, de asemenea, verificat în experimentele de pasaj in vitro cu mutaţii direcţionate pe sit. În pasajul serial cu tulpina NL432, începând cu mutaţiile direcţionate pe sit care adăpostesc N155H sau E92Q, nu a fost observată selecția ulterioară a rezistenței (FC nemodificat în jurul 1). În contrast, începând cu mutanta care adăposteşte mutația Q148H (FC 1), a fost observată o varietate de mutații secundare urmată de o creștere consecutivă a FC la valori > 10. Nu a fost determinată o valoare de referinţă fenotipică clinic relevantă (FC vs. virus de tip sălbatic); rezistenţa genotipică a fost un factor predictiv mai bun privind rezultatul.

Șapte sute cinci izolate rezistente la raltegravir obţinute de la pacienți tratați cu raltegravir au fost analizate în ceea ce priveşte sensibilitatea la dolutegravir. Dolutegravir are un FC < 10 comparat cu 94 % dintre cele 705 izolate clinice.

Rezistenţa in vivo: (dolutegravir)

La pacienţii netrataţi anterior, care au primit dolutegravir + 2 INRT în Faza IIb și Faza III, nu s-a observat dezvoltarea rezistenței la clasa de integraze sau la clasa de INRT (n = 876, urmărire de 48-96 săptămâni).

La pacienţii cu tratamente anterioare eșuate, dar netrataţi anterior cu clasa integrazelor (studiul

SAILING), au fost observate substituții ale inhibitorului de integrază la 4/354 dintre pacienţii (urmărire la 48 săptămâni) trataţi cu dolutegravir, care a fost administrat în combinaţie cu o terapie de fond (BR) selectată de investigator. Dintre aceștia patru, doi subiecți au prezentat o substituție unică de integrază R263K, cu o FC maximă de 1,93, un subiect a prezentat o substituție de integrază polimorfă V151V/I cu o FC maximă de 0,92 și un subiect a prezentat mutații preexistente de integrază și se presupune ca a fost expus la integrază sau infectat cu un virus rezistent la integrază prin transmitere. Mutația R263K a fost de asemenea selectată in vitro (vezi mai sus).

Rezistenţa in vitro şi in vivo: (abacavir şi lamivudină)

Izolatele de HIV-1 rezistente la abacavir au fost selectate in vitro şi in vivo şi sunt asociate cu modificări genotipice specifice ale regiunii de codon RT (codoni M184V, K65R, L74V şi Y115F). Mai întâi a apărut selecţia mutaţiei M184V şi a determinat creşterea de 2 ori a IC50, sub scăderea clinică a abacavir de 4,5 ori. Incubarea virală continuă la concentraţii crescânde de medicament a determinat selecţia mutantei duble RT 65R/184V şi 74V/184V sau mutantei triple RT 74V/115Y/184V. Două mutaţii au determinat modificări de 7 până la 8 ori ale sensibilităţii la abacavir iar pentru a determina o modificare de mai mult de 8 ori a sensibilităţii au fost necesare combinaţii de trei mutaţii.

Rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică apariţia unei înlocuiri de aminoacizi din regiunea M184I sau, mai frecvent, din regiunea M184V, în apropiere de situsul activ al RT virale. Această variantă apare atât in vitro cât şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi cu regimuri antiretrovirale care conţin lamivudină. Mutaţiile M184V prezintă o susceptibilitate mult redusă la lamivudină şi capacitate replicativă virală diminuată in vitro. M184V este asociată unei creşteri de aproape 2 ori a rezistenţei la abacavir, dar nu conferă rezistenţă clinică pentru abacavir.

Izolatele rezistente la abacavir pot prezenta de asemenea o sensibilitate scăzută la lamivudină.

Combinaţia de abacavir/lamivudină a indicat o susceptibilitate scăzută la viruşi cu substituţiile K65R cu sau fără substituţia M184V/I şi la viruşii cu L74V plus substituţia M184V/I.

Rezistenţa încrucişată între dolutegravir sau abacavir sau lamivudină şi antiretrovirale din alte categorii, cum ar fi PI sau NNRTI, este puţin probabilă.

Nu au fost observate efecte relevante asupra intervalului QTc, cu doze ce depăşesc de aproximativ trei ori doza clinică. Nu au fost efectuate studii similare cu abacavir sau lamivudină.

Eficacitatea Triumeq la subiecții infectați cu HIV, care nu au fost trataţi anterior, se bazează pe analizele datelor dintr-o serie de studii clinice. Analizele au inclus două studii clinice randomizate, internaționale, dublu-orb, controlate activ, SINGLE (ING114467) şi SPRING-2 (ING113086), studiul internaţional, deschis, controlat activ FLAMINGO (ING114915) şi studiul ARIA (ING117172) randomizat, deschis, controlat activ, multicentric, de demonstrare a non-inferiorităţii.

Studiul STRIIVING (201147), a fost un studiu randomizat, deschis, controlat activ, multicentric, de demonstrare a non-inferiorităţii care a investigat schimbarea terapiei la subiecţii cu supresie virologică fără antecedente cunoscute de rezistenţă la nicio clasă de medicamente.

În studiul SINGLE, 833 de pacienţi au fost trataţi cu 50 mg dolutegravir comprimate filmate o dată pe zi, plus o doză fixă de abacavir-lamivudină (DTG + ABC/3TC), fie o doză fixă de efavirenz-tenofovir- emtricitabină (EFV/TDF/FTC). La momentul iniţial, vârsta medie a pacienţilor era de 35 de ani, 16 % erau femei, 32 % - necaucazieni, 7 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei C şi 4 % erau încadraţi în Clasa C- CDC, aceste caracteristici fiind similare între grupurile de tratament. Rezultatele din săptămâna 48 (inclusiv rezultatele în funcţie de co-variabilele cheie la momentul iniţial) sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: Rezultate virologice la tratament randomizat în SINGLE la 48 de săptămâni (algoritm instantaneu)

48 de săptămâni DTG 50 mg + ABC/3TC EFV/TDF/FTC

O dată pe zi O dată pe zi

N=414 N=419

HIV-1 ARN <50 copii/ml 88% 81%

Diferența de tratament * 7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%)

Absenţa răspunsului 5% 6% virologic†

Nu există date virologice la fereastra de 48 de 7% 13% săptămâni

Motive

Studiu/medicament studiat întrerupt ca urmare a reacţiilor adverse sau 2% 10%

decesului ‡ Studiu/medicament studiat întrerupt din alte motive§ 5% 3%

Date lipsă în timpul ferestrei, dar menţinere în studiu 0 <1%

HIV-1 ARN < 50 copii/ml la covariatele iniţiale

Încărcătura virală la momentul iniţial (copii/ml) n/N (%) n/N (%)

≤ 100,000 253/280 (90%) 238/288 (83%) > 100,000 111/134 (83%) 100/131 (76%) CD4+ la momentul iniţial (celule/mm3)

< 200 45/57 (79%) 48/62 (77%) 200 to < 350 143/163 (88%) 126/159 (79%) ≥ 350 176/194 (91%) 164/198 (83%) Sex

Bărbat 307/347 (88%) 291/356 (82%)

Femeie 57/67 (85%) 47/63 (75%)

Caucazian 255/284 (90%) 238 /285 (84%)

Afro-American/African

Indigeni/Alta 109/130 (84%) 99/133 (74%)

Vârsta (ani) < 50 319/361 (88%) 302/375 (81%) ≥ 50 45/53 (85%) 36/44 (82%)

* Ajustat în funcţie de factorii de stratificare la momentul iniţial. † Include subiecţii care au întrerupt tratamentul înainte de Săptămâna 48 din cauza lipsei sau pierderii eficacităţii şi subiecţii care sunt ≥50 copii în fereastra de la săptămâna 48. ‡ Include subiecţii care au întrerupt tratamentul din cauza unei reacţii adverse sau decesului la orice moment din Ziua 1 până la analiza din fereastra din Săptămâna 48, dacă nu au rezultat date virologice despre tratament în perioada de analiză. § Include motive cum ar fi retragerea consimţământului, neurmărirea evoluţiei, mutare, abateri de la protocol. Note: ABC/3TC = abacavir 600 mg, lamivudină 300 mg sub formă de Kivexa/Epzicom în combinaţie cu doză fixă (FDC) EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir disoproxil 245 mg, emtricitabină 200 mg sub formă Atripla FDC.

În cadrul analizei primare la 48 de săptămâni, proporţia de pacienţi cu supresie virologică în braţul de tratament cu dolutegravir + ABC/3TC, a fost superioară celei din braţul de tratament cu EFV/TDF/FTC, p=0,003, aceeaşi diferenţă de tratament fiind observată la subiecţi definiţi de nivelul iniţial al ARN HIV (<sau> 100000 copii/ml). Durata medie până la supresia virală a fost mai scurtă cu ABC/3TC + DTG (28 faţă de 84 zile, p<0,0001). Modificarea medie ajustată a numărului de celule CD4+ T faţă de momentul iniţial a fost de 267 celule faţă de 208 celule/mm3, respectiv (p<0,001). Atât analiza duratei până la supresia virală şi cea a modificării faţă de momentul iniţial au fost pre- specificate şi ajustate pentru multiplicitate. La 96 de săptămâni, răspunsul a fost de 80% faţă de 72%, respectiv. Diferenţa la momentul final a rămas semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,006). Răspunsurile mai mari statistic la DTG+ABC/3TC au fost determinate de un nivel mai ridicat al retragerilor ca urmare a RA în braţul de tratament cu EFV/TDF/FTC, indiferent de încărcătura virală. Diferenţele generale de tratament din Săptămâna 96 sunt aplicabile pacienţilor cu încărcături virale mari sau mici la momentul iniţial. La 144 de săptămâni din cadrul studiului deschis SINGLE, supresia virusologică a fost menţinută, braţul de tratament cu DTG + ABC/3TC (71%) a prezentat rezultate superioare faţă de braţul de tratament cu EFV/ TDF/ FTC (63%), diferenţa de tratament a fost 8,3% (2,0, 14,6).

În studiul SPRING -2, 822 de pacienţi au fost trataţi fie cu 50 mg dolutegravir comprimate filmate o dată pe zi sau cu 400 mg raltegravir de două ori pe zi (orb), ambele cu doza fixă ABC/3TC (aproximativ 40%) sau TDF/FTC (aproximativ 60%), administrate în studiu deschis. Datele demografice iniţiale şi rezultatele sunt prezentate în Tabelul 6. Dolutegravir a prezentat rezultate non- inferioare la raltegravir, inclusiv în subgrupul de pacienţi trataţi cu terapie de fond abacavir/lamivudină.

Tabelul 6: Date demografice şi rezultate virologice ale tratamentului randomizat SPRING-2 (algoritm instantaneu)

DTG 50 mg RAL 400mg o dată pe zi de două ori pe + 2 NRTI zi

N=411 + 2 NRTI

N=411

Vârsta medie (ani) 37 35

Femei 15% 14%

Non-caucazian 16% 14%

Hepatită B şi/sau C 13% 11%

CDC grupa C 2% 2%

Tratament de fond ABC/3TC 41% 40%

Săptămâna 48 rezultate de eficacitate

HIV-1 ARN < 50 copii/ml 88% 85%

Diferenţe de tratament * 2,5% (IÎ 95%: -2,2%, 7,1%)

Lipsă răspuns virologic † 5% 8%

Nu există date virologice în fereastra din Săptămâna 48 7% 7%

Motive

Studiu/medicament studiat întrerupt din cauza efectelor adverse sau decesului ‡ 2% 1%

Studiu/medicament studiat întrerupt din alte motive§ 5% 6%

HIV-1 RNA < 50 copii/ml pentru ABC/3TC 86% 87%

Săptămâna 96 rezultate de eficacitate

HIV-1 ARN < 50 copii/ml 81% 76%

Diferenţe de tratament * 4,5% (IÎ 95%: -1,1%, 10,0%)

HIV-1 ARN < 50 copii/ml pentru ABC/3TC 74% 76% * Ajustat în funcţie de factorii de stratificare la momentul iniţial. † Include subiecţii care au întrerupt tratamentul înainte de Săptămâna 48 din cauza lipsei sau pierderii eficacităţii şi subiecţii care sunt ≥ 50 copii în fereastra de la săptămâna 48. ‡ Include subiecţii care au întrerupt tratamentul din cauza unei reacţii adverse sau decesului la orice moment din Ziua 1 până la analiza din fereastra din Săptămâna 48, dacă nu au rezultat date virologice despre tratament în perioada de analiză. § Include motive cum ar fi abaterile de la protocol, neurmărirea evoluţiei şi retragerea consimţământului. Note: DTG = dolutegravir, RAL = raltegravir.

În studiul FLAMINGO, 485 de pacienţi au fost trataţi cu 50 mg dolutegravir comprimate filmate o dată pe zi sau darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg o dată pe zi, ambele cu ABC/3TC (aproximativ 33%) sau cu TDF/FTC (aproximativ 67%).Toate tratamentele au fost administrate în fază deschisă. Principalele date demografice şi rezultatele sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7: Date demografice şi rezultatele virologice din Săptămâna 48 ale tratamentului randomizat

FLAMINGO (algoritm instantaneu)

DTG 50 mg DRV+RTV o dată pe zi 800mg + 100mg + 2 NRTI o dată pe zi

+2 NRTI N=242 N=242

Vârsta medie (ani) 34 34

Femei 13% 17%

Non-caucazian 28% 27%

Hepatită B şi/sau C 11% 8%

CDC grupa C 4% 2%

Tratament de fond ABC/3TC 33% 33%

Săptămâna 48 Rezultate de eficacitate

HIV-1 ARN < 50 copii/ml 90% 83%

Diferenţe de tratament * 7,1% (IÎ 95%: 0,9%, 13,2%)

Lipsă răspuns virologic † 6% 7%

Nu există date virologice în fereastra din Săptămâna 48 4% 10%

Motive

Studiu/medicament studiat întrerupt din cauza efectelor adverse sau decesului ‡ 1% 4%

Studiu/medicament studiat întrerupt din alte motive§ 2% 5%

Date lipsă în timpul ferestrei, despre studiu <1% 2%

HIV-1 ARN < 50copii/ml pentru ABC/3TC 90% 85%

Durata medie până la supresia virală ** 28 zile 85 zile * Ajustat în funcţie de factorii de stratificare la momentul iniţial, p = 0,025. † Include subiecţii care au întrerupt tratamentul înainte de Săptămâna 48 din cauza lipsei sau pierderii eficacităţii şi subiecţii care sunt ≥50 copii în fereastra de la săptămâna 48. ‡ Include subiecţii care au întrerupt tratamentul din cauza unei reacţii adverse sau decesului la orice moment din Ziua 1 până la analiza din fereastra din Săptămâna 48, dacă nu au rezultat date virologice despre tratament în perioada de analiză. § Include motive cum ar fi retragerea consimţământului, neurmărirea evoluţiei, abaterile de la protocol. ** p < 0,001. Note: DRV+RTV =darunavir + ritonavir, DTG = dolutegravir.

La 96 de săptămâni, supresia virusologică în cadrul grupului tratat cu dolutegravir (80%) a fost superioară grupului tratat cu DRV/r (68%), (diferenţa de tratament ajustată: [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; IÎ 95%: [4,7, 20,2]). Ratele de răspuns terapeutic la 96 de săptămâni au fost 82% în cadrul grupului tratat cu DTG+ABC/3TC şi 75% în cadrul grupului tratat cu DRV/r+ABC/3TC.

În studiul ARIA (ING117172), studiu randomizat, deschis, controlat activ, multicentric, cu grupuri paralele, de demonstrare a non-inferiorităţii, 499 femei adulte cu infecţie cu HIV-1 netratate anterior cu antiretrovirale au fost randomizate în raport 1:1 pentru a primi fie DTG/ABC/3TC FDC comprimate filmate 50 mg/600 mg/300 mg fie atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus tenofovir disproxil/emtricitabină 245 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), toate administrate o dată pe zi.

Tabelul 8: Date demografice şi rezultate virologice la 48 de săptămâni ale tratamentului randomizat în studiul ARIA (algoritm instantaneu)

DTG/ABC/3TC ATV+RTV+TDF/FTC

FDC FDC

N=248 N=247

Vârsta medie (ani) 37 37

Femei 100 % 100 %

Non-caucazian 54 % 57 %

Hepatită B şi/sau C 6 % 9 %

CDC grupa C 4 % 4 %

Săptămâna 48 rezultate de eficacitate

HIV-1 ARN < 50 copii/ml 82 % 71 %

Diferenţe de tratament 10,5 (3,1% - 17,8%) [p=0,005].

Lipsă răspuns virologic 6 % 14 %

Motive

Datele din fereastră nu sunt sub valoarea prag 2 % 6 % de 50 copii/ml

Studiu/medicament studiat întrerupt ca 2 % <1 % urmare a absenţei eficacităţii

Studiu/medicament studiat întrerupt din alte 3 % 7 % motive, în timp ce valorile nu se situau sub cea prag

Fără date virologice 12 % 15 %

Studiu/medicament studiat întrerupt ca urmare a 4 % 7 %

EA sau decesului

Studiu/medicament studiat întrerupt din alte 6 % 6 % motive

Date lipsă în timpul ferestrei, dar menţinere în 2 % 2 % studiu

EA = Eveniment advers.

HIV-1= virusul imunodeficienţei umane

DTG/ABC3/3TC FDC - abacavir/dolutegravir/lamivudină în combinaţie cu doză fixă

ATV+RTV+TDF/FTC FDC - atanazavir plus ritonavir plus tenofovir disproxil/emtricitabină în combinaţie cu doză fixă

STRIIVING (201147) este un studiu cu durata de 48 de săptămâni, randomizat, deschis, controlat activ, multicentric, de demonstrare a non-inferiorităţii la pacienţi fără antecedente de absenţă a răspunsului la tratament şi fără rezistenţă cunoscută la nicio clasă de medicamente. Subiecţii cu supresie virologică (HIV-1 ARN <50 copii/ml) au fost randomizaţi (în raport 1:1) pentru a continua tratamentul antiretroviral utilizat la momentul respectiv (2 INRT plus fie un IP, NINRT sau INI) sau pentru a trece la ABC/DTG/3TC FDC comprimate filmate o dată pe zi (schimbare precoce a tratamentului). Infecţia concomitentă cu virusul hepatitic B a fost unul dintre principalele criterii de excludere. Pacienţii au fost în principal caucazieni (66%) sau de rasă neagră (28%) şi bărbaţi (87%). Principala cale de transmitere a fost contactul homosexual (73%) sau heterosexual (29%). Proporţia de pacienţi cu status serologic pozitiv pentru virusul hepatitic C a fost de 7%. Intervalul median de la iniţierea terapiei antiretrovirale a fost de aproximativ 4,5 ani.

Tabelul 9: Rezultate virologice la tratament randomizat în studiul STRIIVING (algoritm instantaneu)

Rezultatele clinice în studiu (niveluri plasmatice ale HIV-1 ARN <50 copii/ml) la săptămâna 24 şi săptămâna 48 - analiză instantanee (populaţie ITT-E) ABC/DTG/3TC Menţinerea ART Schimbare Schimbare

FDC precoce tardivă

N=275 N=278 ABC/DTG/3TC ABC/DTG/3TC n (%) n (%) FDC FDC

N=275 N=244 n (%) n (%)

Reperul temporal al Ziua 1 până în Ziua 1 până în S Ziua 1 până în S24 până în S evaluării S 24 24 S 48 48

Succes virologic 85 % 88 % 83 % 92 %

Eşec virologic 1 % 1 % <1 % 1 %

Motive

Datele din fereastră nu 1 % 1 % <1 % 1 % sunt sub valoarea prag

Fără date virologice 14 % 10 % 17 % 7 %

Studiu/medicament 4 % 0 % 4 % 2 % studiat întrerupt ca urmare a EA sau decesului

Studiu/medicament 9 % 10 % 12 % 3 % studiat întrerupt din alte motive

Date lipsă în timpul 1 % <1 % 2 % 2 % ferestrei, dar menţinere în studiu

ABC/DTG/3TC FDC = abacavir/dolutegravir/lamivudină în combinaţie cu doză fixă (FDC); EA = eveniment advers; ART = terapie antiretrovirală; HIV-1 = virusul imunodeficienţei umane tip 1; ITT-E = populaţia intenţiei de tratament cu expunere la acesta; S = săptămâna.

Supresia virologică (HIV-1 ARN < 50 copii/ml) în grupul ABC/DTG/3TC FDC (85%) a fost non- inferioară statistic grupurilor la care s-a menţinut terapia antiretrovirală (88%) la 24 de săptămâni. Diferenţa ajustată asociată valorilor procentuale şi IÎ 95% [ABC/DTG/3TC comparativ cu terapia antiretrovirală menţinută] a fost de 3,4%; IÎ 95%: [-9,1, 2,4]. După 24 de săptămâni toţi subiecţii rămaşi au trecut la ABC/DTG/3TC FDC (schimbare tardivă a tratamentului). S-au menţinut niveluri similare de supresie virologică în ambele grupuri, de schimbare precoce şi tardivă a tratamentului la 48 de săptămâni.

Rezistenţa de novo la pacienţii care înregistrează eşec în terapie în SINGLE, SPRING-2 şi

FLAMINGO

Rezistenţa de novo nu a fost detectată în grupa de integrază sau grupa INRT la pacienţii care au fost trataţi cu dolutegravir + abacavir/lamivudină în cele trei studii menţionate. Pentru comparatori rezistenţa tipică a fost detectată cu TDF/FTC/EFV (SINGLE; şase cu rezistenţă asociată NINRT şi una cu rezistenţă majoră la INRT) şi cu 2 INRT + raltegravir (SPRING-2; patru cu rezistenţă majoră la INRT şi una cu rezistenţă la raltegravir), în timp ce rezistenţa de novo nu a fost detectată la pacienţii trataţi cu 2 INRT + DRV/RTV (FLAMINGO).

Într-un studiu de Fază I/II în curs de desfăşurare, multicentic, deschis, de 48 de săptămâni (IMPAACT

P1093/ING112578), parametrii farmacocinetici, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea dolutegravir au fost evaluaţi/te în regimuri combinate la sugari, copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1 cu vârsta ≥ 4 săptămâni până la < 18 ani, dintre care majoritatea au fost expuşi tratamentului.

Dolutegravir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale a fost evaluat la subiecți infectați cu HIV- 1, netrataţi anterior sau care au fost expuşi tratamentului, INSTI- netratați, cu vârsta de cel puțin 4 săptămâni până la 18 ani, un studiu clinic deschis, multicentric, în curs de desfășurare, pentru determinarea dozei, IMPAACT P1093. Subiecții au fost stratificați în cohorte în funcție de vârstă; subiecții cu vârsta cuprinsă între 12 și mai puțin de 18 ani au fost înscriși în Cohorta I, iar subiecții cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani au fost înscriși în Cohorta IIA. În ambele cohorte, 67% (16/24) dintre subiecții care au primit doza recomandată (determinată în funcție de greutate și vârstă) au obținut ARN HIV 1 mai puțin de 50 copii pe ml în săptămâna 48 (algoritm instantaneu).

Abacavir și lamivudină o dată pe zi, în asociere cu un al treilea medicament antiretroviral, au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric (ARROW) la subiecți infectați cu HIV-1, care nu au primit tratament. Subiecții randomizați la o doză zilnică (n = 331) și care cântăreau cel puțin 25 kg au primit abacavir 600 mg și lamivudină 300 mg, fie ca entități unice, fie ca FDC. În săptămâna 96, 69% dintre subiecții cărora li s-a administrat abacavir și lamivudină o dată pe zi în asociere cu un al treilea medicament antiretroviral, au avut ARN HIV-1 mai puțin de 80 copii per ml.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice Comprimatul filmat Triumeq s-a dovedit a fi bioechivalent cu comprimatul filmat de dolutegravir şi comprimatul cu combinaţie în doză fixă de abacavir/lamivudină (ABC/3TC FDC) administrate separat. Acest lucru a fost demonstrat într-un studiu de bioechivalenţă cu doză unică, încrucişat pentru Triumeq (în post) comparativ cu 1 comprimat x 50 mg dolutegravir, plus 1 comprimat x 600 mg abacavir/300 mg lamivudină (în post) la subiecţi sănătoşi (n=66).

Biodisponibilitatea relativă a abacavirului și a lamivudinei administrate sub formă de comprimate dispersabile este comparabilă cu comprimatele filmate. Biodisponibilitatea relativă a dolutegravirului administrat sub formă de comprimate dispersabile este de aproximativ 1,7 ori mai mare decât comprimatele filmate. Astfel, comprimatele dispersabile Triumeq nu sunt direct interschimbabile cu comprimatele filmate Triumeq (vezi pct. 4.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale dolutegravir, lamivudinei şi abacavir sunt descrise mai jos.

Dolutegravir, abacavir şi lamivudină sunt absorbite rapid în urma administrării orale.

Biodisponibilitatea absolută a dolutegravir nu a fost stabilită. La adulţi, biodisponibilitatea absolută a abacavirului şi lamivudinei după administrare orală este de aproximativ 83% şi respectiv 80-85%. Durata medie până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (tmax) este de aproximativ 2 până la 3 ore (în urma administrării dozei în forma combinată), 1,5 ore şi 1 oră pentru dolutegravir, abacavir şi respectiv lamivudină.

Expunerea la dolutegravir a fost în general similară pentru subiecţii sănătoşi şi cei infectaţi cu HIV-1.

La subiecţii adulţi infectaţi cu HIV-1, în urma administrării de dolutegravir 50 mg comprimate filmate o dată pe zi, parametrii farmacocinetici stabili (media geometrică [%CV]) în baza analizelor farmacocinetice asupra populaţiei au fost ASC(0-24) = 53,6 (27) µg.h/ml, Cmax = 3,67 (20) µg/ml, şi Cmin = 1,11 (46) µg/ml. În urma administrării unei doze unice de 600 mg de abacavir, media (CV) Cmax este de 4,26 µg/ml (28%), iar media (CV) ASC∞ este de 11,95 µg.h/ml (21%). În urma administrării orale de doze multiple de lamivudină 300 mg o dată pe zi timp de şapte zile, media (CV) Cmax stabilă este de 2,04 µg/ml (26%), iar media (CV) ASC24 este de 8,87 µg.h/ml (21%).

Efectul unei mese bogate în grăsimi asupra comprimatului filmat Triumeq a fost evaluat într-un subgrup de subiecți (n=12) din studiul de bioechivalență dublu-încrucișat cu doză unică. Cmax plasmatică şi ASC de dolutegravir în urma administrării de Triumeq comprimate filmate cu o masă bogată în grăsimi au fost cu 37% şi respectiv 48% mai mari decât cele în urma administrării de Triumeq comprimate filmate în regim de post. Pentru abacavir a existat o scădere a Cmax cu 23%, iar ASC nu s-a modificat. Expunerea la lamivudină a fost similară cu şi fără alimente. Aceste rezultate arată că Triumeq comprimate filmate poate fi luat cu sau fără alimente.

Volumul aparent de distribuţie al dolutegravir (în urma administrării orale a suspensiei, Vd/F) este estimat la 12,5 l. Studiile cu privire la administrarea intravenoasă de abacavir şi lamivudină au arătat că volumul mediu aparent de distribuţie este de 0,8, respectiv 1,3 l/kg.

Conform datelor in vitro dolutegravir se leagă în proporţie ridicată (> 99 %) de proteinele plasmatice umane. Legarea dolutegravir de proteinele plasmatice se face independent de concentrația de dolutegravir. Raportul concentrației radioactive sanguine și plasmatice totale asociate medicamentului avea o valoare medie între 0,441 şi 0,535, indicând o asociere minimă de radioactivitate cu componentele celulare sanguine. Fracțiunea liberă a dolutegravir în plasmă este crescută în prezenţa unor valori mici ale albuminei serice (< 35 g/l), după cum se observă la subiecții cu insuficiență hepatică moderată. Studiile in vitro cu privire la legarea proteinelor plasmatice arată că abacavir se leagă în proporţie mică spre moderată (~49%) de proteinele plasmatice umane la concentraţiile terapeutice. Lamivudina prezintă farmacocinetică liniară în intervalul dozei terapeutice şi arată o legare limitată a proteinelor plasmatice in vitro (< 36%).

Dolutegravir, abacavir şi lamivudină sunt prezente în lichidul cerebrospinal (CSF).

La 13 subiecţi netrataţi anterior aflaţi într-un regim stabil de administrare a dolutegravir plus abacavir/lamivudină, concentraţia de dolutegravir în CSF a avut valoarea medie de 18 ng/ml (comparabilă concentraţiei plasmatice fără legare şi peste IC50). Studiile referitoare la abacavir indică un raport CSF la ASC plasmatică între 30 şi 44%. Valorile observate ale concentraţiilor maxime sunt de 9 ori mai mari decât IC50 al abacavir de 0,08 µg/ml sau 0,26 µM atunci când abacavir este administrat 600 mg de două ori pe zi. Raportul mediu al concentraţiilor CSF/ser lamivudină la 2-4 ore după administrarea orală a fost de aproximativ 12%. Adevărata amploare a pătrunderii CNS a lamivudinei şi relaţia acesteia cu eficacitatea clinică sunt necunoscute.

Dolutegravir este prezent în tractul genital feminin și masculin. ASC în lichidul cervicovaginal, țesutul cervical și țesutul vaginal erau 6-10% din valoarea plasmatică corespunzătoare în starea de echilibru. ASC în materialul seminal a fost de 7% și 17% în țesutul rectal faţă de valoarea plasmatică corespunzătoare în starea de echilibru.

Dolutegravir este metabolizat în principal prin glucuronidare via UGT1A1 cu o componentă CYP3A minoră (9,7% din doza totală administrată în cadrul unui studiu de echilibru al maselor derulat pe oameni). Dolutegravir este compusul predominant care circulă în plasmă; eliminarea renală a substanței active nemodificate este scăzută (< 1 % din doză). Cincizeci şi trei la sută din doza orală totală este excretată în materiile fecale în formă nemodificată. Nu se cunoaște dacă acest lucru se datorează integral sau parţial substanței active neabsorbite sau excreției biliare a conjugatului glucuronidat, care poate fi degradat suplimentar, pentru a forma compusul părinte în lumenul intestinal. Treizeci și doi la sută din doza orală totală este excretată în urină, reprezentată fiind de glucuronoconjugatul eter al dolutegravir (18,9% din doza totală), de metabolitul rezultat prin N- dezalchilare (3,6% din doza totală), precum și de un metabolit format prin oxidarea carbonului benzilic (3,0% din doza totală).

Abacavirul se metabolizează în principal pe cale hepatică, iar 2% din doza administrată se elimină pe cale renală sub formă neschimbată. La om, principala cale de metabolizare este reprezentată de alcool dehidrogenază şi de glucuronidare, ducând la formarea de acid 5’-carboxilic şi de 5’-glucuronid, care reprezintă aproximativ 66% din doza administrată. Aceşti metaboliţi sunt excretaţi în urină.

Metabolizarea lamivudinei reprezintă o cale minoră de eliminare. Lamivudina se elimină în principal pe cale renală, sub forma de lamivudină netransformată. Probabilitatea interacţiunii metabolice a altor medicamente cu lamivudina este mică, având în vedere metabolizarea hepatică redusă a acesteia (5- 10%).

In vitro, dolutegravir nu a demonstrat o inhibare directă sau o inhibare slabă (IC50>50 μM) a enzimelor citocromului P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, al UGT1A1 sau UGT2B7, sau a transportorilor Pgp, BCRP, BSEP, a polipeptidei 1B1 transportoare de anioni organici (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, a proteinei 2 asociată cu rezistenţa la medicamente (MRP2) sau MRP4. In vitro, dolutegravir nu a indus CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. Pe baza datelor nu se estimează ca dolutegravir să afecteze farmacocinetica medicamentelor care constituie substraturi ale acestor enzime sau transportori majori (vezi pct. 4.5).

In vitro, dolutegravir nu a fost substrat pentru OATP 1B1, OATP 1B3 sau OCT 1.

In vitro, abacavir nu a inhibat sau indus activitatea enzimelor CYP (altele decât CYP1A1 şi CYP3A4 [potențial limitat], vezi pct. 4.5) şi demonstrează o inhibiţie slabă sau absenţa oricărei inhibiţii a OATP1B1, OAT1B3, TCO1, TCO2, BCRP şi P-gp sau TPET-2K. Prin urmare, nu se anticipează că abacavir va afecta concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori.

Abacavir nu a fost metabolizat semnificativ de către enzimele CYP. In vitro, abacavir nu a reprezentat un substrat al OATP1B1, OATP1B3, TCO1, TCO2, OAT1, TPET1, TPET 2K, MRP2 sau MRP4, prin urmare nu se aşteaptă ca medicamentele ce modulează activitatea acestor transportori să afecteze concentraţiile plasmatice de abacavir.

In vitro, lamivudina nu a inhibat sau indus activitatea enzimelor CYP (precum CYP3A4, CYP2C9 sau

CYP2D6) şi demonstrează o inhibiţie slabă sau absenţa oricărei inhibiţii a OATP1B1, OAT1B3,

TCO3, BCRP, P-gp, TPET1 sau TPET-2K. Prin urmare, nu se anticipează că lamivudina va afecta concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori.

Lamivudina nu a fost metabolizată semnificativ de către enzimele CYP.

Dolutegravir are timp de înjumătăţire de ~14 ore. Clearance-ul oral aparent (Cl/F) este de aproximativ 1 l/oră la pacienţii infectaţi cu HIV potrivit unei analize farmacocinetice a populaţiei.

Valoarea medie a timpul de înjumătăţire plasmatică al abacavir este de aproximativ 1,5 ore. Media geometrică a timpilor de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru carbovirtrifosfat(TP) în faza de platou a fost de 20,6 ore. În urma administrării de doze orale multiple de abacavir 300 mg de două ori pe zi nu există o acumulare semnificativă de abacavir. Eliminarea abacavirului se face prin metabolizare hepatică şi excreţia ulterioară, în principal pe cale renală, a metaboliţilor. Metaboliţii urinari şi abacavirul, eliminat ca atare pe cale renală, reprezintă aproximativ 83% din doza de abacavir administrată. Restul se elimină prin materiile fecale.

Timpul de înjumătăţire pentru lamivudină este de 18 până la 19 ore. La pacienţii la care s-a administrat lamivudină 300 mg o dată pe zi, timpul de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru lamivudină- TP a crescut la 16-19 ore. Clearance-ul sistemic mediu pentru lamivudină este de aproximativ 0,32 l/oră/kg, predominant prin eliminare pe cale renală (> 70%) prin sistemul de transport cationic organic. Studiile pe pacienţi cu insuficienţă renală au arătat că eliminarea lamivudinei este afectată de disfuncţia renală. În cazul pacienţilor cu clearance de creatinină < 30 ml/min este necesară reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică

Într-un studiu randomizat, cu interval de dozare, pacienţii infectaţi cu HIV-1 trataţi doar cu dolutegravir (ING111521) au prezentat o activitate antivirală rapidă şi dependentă de doză, cu scădere medie a HIV-1 ARN de 2,5 log10 în ziua 11 pentru doza de 50 mg. Această reacţie antivirală s-a menţiunt timp de 3 până la 4 zile după ultima doză în grupul care a primit 50 mg.

Farmacocinetică intracelulară

Media geometrică a timpilor de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru carbovir-TP în faza de platou a fost de 20,6 ore, comparativ cu media geometrică a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru abacavir de 2,6 ore. Timpul de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru lamivudină-TP a crescut la 16-19 ore, sprijinind administrarea unei singure doze zilnice de ABC şi 3TC.

Datele farmacocinetice pentru dolutegravir, abacavir şi lamivudină au fost obţinute separat.

Dolutegravir este metabolizat și eliminat în principal de ficat. O doză unică de dolutegravir 50 mg a fost administrată la 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (Child - Pugh clasa B) și la 8 adulți sănătoși corespunzatori din grupul martor. În timp ce concentraţia plasmatică totală de dolutegravir a fost similară, o creştere de 1,5- 2 ori a fracţiunii nelegate a dolutegravir a fost observată în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu grupul martor. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii dolutegravir nu a fost studiat.

Abacavirul se metabolizează în principal hepatic. Farmacocinetica abacavirului a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) la care s-a administrat o doză unică de 600 mg. Rezultatele au arătat că a existat o creştere medie de 1,89 ori (1,32; 2,70) a ASC pentru abacavir şi o creştere de 1,58 ori (1,22; 2,04) a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Nu sunt posibile recomandări pentru reducerea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară având în vedere variabilitatea mare a expunerii la abacavir.

Datele obţinute de la pacienţi cu insuficienţă hepatică medie şi severă demonstrează că farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată semnificativ de disfuncţia hepatică.

Potrivit datelor obţinute pentru abacavir, administrarea Triumeq este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.

Datele farmacocinetice pentru dolutegravir, abacavir şi lamivudină au fost obţinute separat.

Clearance-ul renal al substanţei active nemodificate reprezintă un parcurs mic pentru eliminarea dolutegravir. Asupra subiecţilor cu insuficienţă renală severă (CrCL <30 ml/min) a fost efectuat un studiu al farmacocineticii dolutegravir. Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice importante din punct de vedere clinic între subiecţii cu insuficienţă renală severă (CrCl <30 ml/min) şi subiecţii sănătoşi. Efectul dolutegravir nu a fost studiat în cazul pacienţilor aflaţi pe dializă, cu toate că nu se anticipează existenţa de diferenţe.

Abacavirul este metabolizat în principal pe cale hepatică şi aproximativ 2% este eliminat nemodificat în urină. Farmacocinetica abacavirului la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal este similară cu cea de la pacienţii cu funcţie renală normală.

Studiile cu lamivudină au evidenţiat concentraţii plasmatice (ASC) crescute la pacienţii cu disfuncţie renală, prin scăderea clearance-ului.

Pe baza datelor despre lamivudină, Triumeq comprimate dispersabile nu sunt recomandate pacienţilor cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min (vezi pct. 4.2).

Analiza farmacocinetică populaţională a dolutegravir în care s-au folosit date obţinute de la adulţi infectaţi cu HIV-1, a demonstrat că nu a existat niciun efect clinic relevant din punct de vedere al vârstei asupra expunerii dolutegravir.

Datele farmacocinetice pentru dolutegravir, abacavir şi lamivudină la subiecții cu vârsta > 65 ani sunt limitate.

Farmacocinetica comprimatelor filmate și dispersabile de dolutegravir la sugari, copii și adolescenți infectați cu HIV-1 cu vârsta ≥ 4 săptămâni până la < 18 ani a fost evaluată în două studii în curs de desfășurare (IMPAACT P1093/ING112578 și ODYSSEY/201296). ASC0-24ore și C24ore medii ale dolutegravir la copii și adolescenți infectați cu HIV-1 și cântărind cel puțin 14 kg au fost comparabile cu cele la adulți după 50 mg o dată pe zi sau 50 mg de două ori pe zi. Cmax medie este mai mare la copii, dar creșterea nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic, deoarece profilurile de siguranță au fost similare la copii și adulți.

Sunt disponibile date farmacocinetice pentru abacavir și lamivudină la copii și adolescenți cărora li se administrează regimuri de doze recomandate de soluție orală și comprimate. Parametrii farmacocinetici sunt comparabili cu cei raportați la adulți. La copiii și adolescenții cu greutatea cuprinsă între 14 kg și mai puțin de 25 kg, la dozele recomandate, expunerile estimate (ASC0-24ore) pentru abacavir și lamivudină cu Triumeq comprimate dispersabile se încadrează în intervalul de expunere estimat al componentelor individuale pe baza modelării și simulării farmacocinetice populaționale.

Polimorfisme ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor

Nu există nici o dovadă potrivit căreia polimorfismele comune din enzimele care metabolizează medicamentele ar modifica farmacocinetica dolutegravir într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic. În cadrul unei metaanalize care a folosit probe farmacogenomice colectate în studii clinice la subiecți sănătoși, subiecții cu genotipuri UGT1A1 (n = 7) care conferă o metabolizare lentă a dolutegravir au avut un clearance cu 32% mai mic al dolutegravir și un ASC cu 46% mai mare în comparație cu subiecții cu genotipuri asociate unui metabolism normal prin UGT1A1 (n = 41).

Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de Faza IIb şi de Faza III pentru adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al sexului asupra expunerii dolutegravir. Nu există dovezi că ar fi necesară o ajustare a dozei de dolutegravir, abacavir sau lamivudină potrivit efectelor sexului asupra parametrilor farmacocinetici.

Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de Faza IIb şi de Faza III pentru adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al rasei asupra expunerii dolutegravir. Farmacocinetica dolutegravir după administrarea unei singure doze orale la pacienții japonezi este aparent similară cu parametrii observaţi la subiecţii din Vest (SUA). Nu există dovezi că ar fi necesară o ajustare a dozei de dolutegravir, abacavir sau lamivudină potrivit efectelor rasei asupra parametrilor farmacocinetici.

Analiza farmacocinetică populaţională a evidenţiat faptul că infecţia concomitentă cu virusul hepatitei

C nu a avut nici un efect semnificativ clinic asupra expunerii la dolutegravir. Există date limitate referitoare la pacienții cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B (vezi pct. 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă Cu excepţia testului negativ in vivo cu micronuclei la şobolan, care a testat efectele combinaţiei de abacavir şi lamivudină, nu sunt disponibile date privind efectele combinaţiei dolutegravir, abacavir şi lamivudină la animale.

Dolutegravir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen în cursul analizelor in vitro la bacterii și celule de mamifere (în culturi) şi al testului micronucleic in vivo al rozătoarelor.

Nici abacavirul, nici lamivudina nu au avut efecte mutagene în testele bacteriene, dar similar altor analogi nucleozidici, inhibă replicarea ADN-ului celular în testele in vitro la mamifere, cum ar fi testul pe celulele din limfomul de şoarece. Rezultatele testului in vivo cu micronuclei la şobolan cu abacavir şi lamivudină au fost negative.

În studiile in vivo nu s-a evidenţiat activitate genotoxică pentru lamivudină. Abacavir are un potenţial scăzut de producere a leziunilor cromozomiale, atât in vitro cât şi in vivo, la concentraţii mari testate.

Nu s-a studiat potenţialul carcinogen al combinaţiei dolutegravir, abacavir şi lamivudină. Dolutegravir nu s-a dovedit a fi carcinogen în studiile pe termen lung efectuate la șoarece și șobolan. În studiile de carcinogenicitate pe termen lung, cu administrare orală, efectuate la şobolan şi şoarece, lamivudina nu a demonstrat potenţial carcinogen. Studiile de carcinogenicitate cu abacavir, administrat pe cale orală la şoarece şi şobolan, au evidenţiat o creştere a incidenţei tumorilor maligne şi benigne. Tumorile maligne au interesat la ambele specii glandele prepuţului la masculi şi glandele clitorisului la femele, iar la şobolan au interesat glanda tiroidă la masculi şi ficatul, vezica urinară, nodulii limfatici şi ţesutul subcutanat la femele.

Majoritatea acestor tumori au apărut la cea mai mare doză de abacavir, cea de 330 mg/kg şi zi la şoarece şi de 600 mg/kg şi zi la şobolan. A făcut excepţie tumora glandelor prepuţului, care a apărut la o doză de 110 mg/kg la şoarece. Expunerea sistemică la nivelul care nu produce efecte la şoarece şi şobolan, a fost de 3 şi respectiv 7 ori mai mare decât expunerea sistemică la om, în timpul terapiei. Chiar dacă relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută, aceste date sugerează că riscul carcinogen la om este depăşit de beneficiul clinic.

Toxicitatea la doze repetate

Efectul tratamentului zilnic pe termen lung cu doze mari de dolutegravir a fost evaluat în studii de toxicitate a dozelor orale repetate la șobolan (până la 26 săptămâni) și la maimuță (până la 38 de săptămâni). Efectul principal al dolutegravir s-a manifestat prin intoleranță gastro-intestinală sau iritații la șobolan și maimuță la doze care generează expuneri sistemice de aproximativ 38 şi 1,5 ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi, pe baza ASC, respectiv. Deoarece se consideră că intoleranța gastro-intestinală (GI) se datorează administrării substanței active locale, parametrii mg/kg sau mg/m2 sunt factori adecvaţi de determinare a siguranței pentru această toxicitate. Intoleranța GI la maimuțe s-a produs la de 30 ori doza umană echivalentă mg/kg (pe baza 50 kg umane) şi de 11 ori doza umană mg/m2 echivalentă pentru o doză clinică zilnică totală de 50 mg.

În studiile toxicologice, s-a evidenţiat că abacavir creşte greutatea ficatului la şoarece şi maimuţă.

Semnificaţia clinică nu este cunoscută. Studiile clinice nu au evidenţiat că abacavir este hepatotoxic.

În plus, la om nu s-a observat autoinducerea metabolismului abacavir sau inducerea metabolismului altor medicamente metabolizate hepatic.

După administrarea abacavirului timp de doi ani la şoarece şi şobolan, s-a observat apariţia degenerării miocardice uşoare. Expunerea sistemică a fost de 7 - 21 ori mai mare decât expunerea sistemică la om. Nu s-a stabilit semnificaţia clinică a acestei observaţii.

În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale, s-a demonstrat că dolutegravir, lamivudină şi abacavir traversează placenta.

Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de șobolan, la doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 și până la ziua 17 de gestație nu a provocat toxicitate maternă, efecte toxice asupra dezvoltării sau teratogenitate (de 50 de ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg la administrarea concomitentă de abacavir şi lamivudină conform ASC).

Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de iepure la doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 până în ziua 18 de gestație nu a provocat efecte toxice asupra dezvoltării sau teratogenităţii (de 0,74 de ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg la administrarea concomitentă de abacavir şi lamivudină conform ASC). La iepuri, toxicitatea maternă (scăderea consumului de alimente, cantităţi reduse/inexistente de materii fecale/urină, suprimarea creșterii în greutate) a fost observată la 1000 mg/kg (de 0,74 de ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg la administrarea concomitentă de abacavir şi lamivudină conform ASC).

În studiile la animale, lamivudină nu a avut efecte teratogene, însă au existat indicii privind creşterea numărului de decese embrionare precoce la iepure, la nivele de expunere sistemică relativ scăzute comparativ cu expunerea umană. Nu s-a observat un efect similar la şobolan, chiar la nivele foarte mari de expunere sistemică.

Abacavirul a demonstrat toxicitate pe embrionul în dezvoltare şi pe fetus la şobolan, dar nu şi la iepure. Aceste rezultate au inclus greutate fetală scăzută, edem fetal şi creştere a incidenţei variaţiilor/malformaţiilor, deces precoce intrauterin şi moarte fetală tardivă. Nu se pot trage concluzii privind potenţialul teratogen al abacavirului pe baza acestor efecte toxice embrio-fetale.

Studiile de fertilitate la şobolan au evidenţiat că dolutegravir, abacavir şi lamivudină nu au efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului

Acesulfam de potasiu

Crospovidonă

Manitol (E421)

Celuloză microcristalină

Povidonă

Celuloză microcristalină silicificată (celuloză, microcristalină; silice, coloidală anhidră)

Amidonglicolat de sodiu

Stearil fumarat de sodiu

Aromă de cremă de căpșuni

Sucraloză

Oxid galben de fer (E172)

Macrogol

Alcool polivinilic parțial hidrolizat

Talc

Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se păstra flaconul bine închis. Nu îndepărtaţi desicantul.Nu înghiți desicantul.

Acest medicament nu necesită o temperatură specială de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane PEÎD (polietilenă de înaltă densitate) albe, închise cu capac din polipropilenă, securizat pentru copii, cu sigiliu cu linie de inducţie cu o faţă de polipropilenă.

Fiecare flacon conţine 90 de comprimate dispersabile şi un desicant.

O măsură dozatoare din plastic cu gradaţii la intervale de 5 ml, între 15 ml și 40 ml, este furnizată împreună cu ambalajul.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Comprimatul dispersabil trebuie dispersat în apă de băut. Comprimatele trebuie dispersate complet în 20 ml de apă de băut, înainte de înghițire și trebuie administrate în decurs de 30 de minute de la preparare (vezi pct. 4.2 și Instrucțiuni pas cu pas de utilizare).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort

Olanda

8. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/940/003

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRI A AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 1 Septembrie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 Iunie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu