SIRANALEN 300mg capsule MEDOCHEMIE - prospect medicament

Fiecare capsulă conţine pregabalină 75 mg.

Fiecare capsulă conţine pregabalină 150 mg.

Fiecare capsulă conţine pregabalină 300 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat și sodiu.

Siranalen 300 mg capsule conţine carmoisină (E122).

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 8,25 mg și sodiu 0,003 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 16,5 mg și sodiu 0,005 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 33 mg, carmoisină (E 122) 0,088 mg și sodiu 0,008

mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule gelatinoase cu cap albastru si corp alb, de mărime 4 (aproximativ 14, 3 mm în lungime),

ce conțin o pulbere de culoare aproape albă.

Capsule gelatinoase cu cap alb/corp alb, de mărime 2 (aproximativ 18 mm în lungime), ce

conțin pulbere de culoare aproape albă.

Capsule gelatinoase cu cap maro/corp alb, de mărime 0 (aproximativ 21,4 mm în lungime), ce

conțin pulbere de culoare aproape albă.

Siranalen este indicat pentru tratamentul durerii neuropate periferice şi centrale la adulţi.

Siranalen este indicat ca tratament adjuvant, la adulţii cu convulsii parţiale, cu sau fără generalizare

secundară.

Siranalen este indicat pentru tratamentul tulburării anxioase generalizate (TAG) la adulţi.

Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi, administrată în 2 sau 3 prize.

Tratamentul cu pregabalină poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi, administrată fracţionat în două

sau trei prize. În funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza maximă de 600 mg pe zi, după încă un interval de 7 zile.

Tratamentul cu pregabalină poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi, administrată fracţionat în două

sau trei prize. În funcţie de răspunsul individual şi tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după o săptămână. Doza maximă de 600 mg pe zi poate fi atinsă după încă o săptămână.

Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi, administrată fracționat în două sau trei prize. Necesitatea

tratamentului trebuie reevaluată regulat.

Tratamentul cu pregabalină trebuie iniţiat cu doza de 150 mg pe zi. În funcţie de răspunsul individual

şi tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de o săptămână.

După încă o săptămână, doza poate fi crescută la 450 mg pe zi. Doza maximă de 600 mg pe zi poate fi

atinsă după încă o săptămână.

În conformitate cu practica clinică actuală, dacă tratamentul cu pregabalină trebuie întrerupt, se

recomandă ca acest lucru să fie făcut treptat, în decurs de de minim o săptămână, indiferent de indicaţie (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Pregabalina se elimină din circulaţia sistemică în primul rând prin excreţie renală, sub formă de

medicament netransformat. Deoarece clearance-ul pregabalinei este direct proporţional cu clearance- ul creatininei (vezi pct. 5.2), reducerea dozei la pacienţii cu afectare a funcţiei renale trebuie individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei (Clcr), după cum se prezintă în Tabelul 1 şi determinat conform următoarei formule:

1,23x[140 - vârstă (ani)] x greutate (kg) Clcr(ml/min) = [ ] (x 0,85 pentru femei)

creatinină serică (µmol/l) Pregabalina se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore).

Pentru pacienţii care efectiează ședințe de hemodializă, doza zilnică de pregabalină trebuie ajustată pe

baza funcţiei renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinei pe baza funcţiei renale

Doza totală de pregabalină * Schema de

Clearance-ul creatininei (Clcr)

administrare (ml/min) Doza de iniţiere Doza maximă

(mg/zi) (mg/zi) ≥ 60 150 600 BID sau TID ≥ 30 până la < 60 75 300 BID sau TID ≥ 15 până la < 30 25 până la 50** 150 O dată pe zi sau BID < 15 25** 75 O dată pe zi Suplimentarea dozei după hemodializă (mg)

25 100 Doza unică+ TID = divizată în trei prize

BID = divizată în două prize

* Doza totală de pregabalină (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de schema de administrare, fiind exprimată în mg/doză

**Aceste doze nu pt fi utilizate folosind concentrațiile de Siranalen. Sunt diponibile alte produse în concentrații mai mici de 75 mg.

+ Doza suplimentară se administrează ca doză unică.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea administrării pregabalinei la copii cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţi (între 12

şi 17 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2, dar nu se poate emite nicio recomandare cu privire la doze.

La pacienţii vârstnici este necesară scăderea dozei de pregabalină, din cauza scăderii funcţiei renale

(vezi pct.5.2).

Siranalen poate fi administrat cu sau fără alimente.

Siranalen este numai pentru administrare orală.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi cu diabet zaharat care au prezentat creștere

ponderală în timpul tratamentului cu pregabalină pot necesita ajustarea dozelor medicamentelor hipoglicemiante.

În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusiv

cazuri de angioedem. Dacă apar simptome de angioedem, de exemplu edem facial, perioral sau al căilor respiratorii superioare, tratamentul cu pregabalină trebuie întrerupt imediat.

Tratamentul cu pregabalină s-a asociat cu ameţeală şi somnolenţă, care pot creşte incidenţa leziunilor

accidentale (căderi accidentale) la populaţia vârstnică. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, au existat, de asemenea, raportări de pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală. De aceea, pacienţii trebuie avertizaţi să fie prudenţi, până când se obişnuiesc cu posibilele reacţii adverse la medicament.

În cadrul studiilor clinice controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi cărora li s-a administrat

pregabalină, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, a fost raportată vedere înceţoşată, care a dispărut în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice care au inclus teste oftalmologice, incidenţa reducerii acuităţii vizuale şi a modificărilor de câmp vizual a fost mai mare la pacienţii trataţi cu pregabalină, decât la pacienţii la care s-a administrat placebo; incidenţa modificărilor examenului fundului de ochi a fost mai mare la pacienţii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1).

În cadrul experienţei de după punerea pe piață, au fost de asemenea raportate reacţii adverse vizuale,

inclusiv pierdere a vederii, înceţoşare a vederii sau alte modificări ale acuităţii vizuale, dintre care multe au fost tranzitorii. Întreruperea tratamentului cu pregabalină poate duce la dispariţia sau reducerea acestor simptome vizuale.

Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, iar întreruperea tratamentului cu pregabalină, în câteva

cazuri, a demonstrat reversibilitatea acestei reacţii adverse.

Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice

administrate concomitent, atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalină, şi care să susţină monoterapia cu pregabalină.

După întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalină, la unii pacienţi s-au

observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele evenimente: insomnie, cefalee, greaţă, anxietate, diaree, sindrom gripal, nervozitate, depresie, durere, convulsii, hiperhidroză şi ameţeli, sugerând dependenţă fizică. La începutul tratamentului, pacientul trebuie avertizat despre acestea.

În timpul administrării pregabalinei sau la scurt timp după întreruperea administrării pregabalinei, pot

apărea convulsii, incluzând status epilepticus şi convulsii de tip grand mal.

În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalină, datele sugerează că

incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză.

După punerea pe piaţă, au existat raportări de insuficienţă cardiacă congestivă la anumiţi pacienţi

cărora li s-a administrat pregabalină. Aceste reacţii au fost de cele mai multe ori raportate la pacienţi vârstnici cu funcţie cardiovasculară compromisă. Pregabalina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Reacţia adversă poate să dispară la întreruperea tratamentului cu pregabalină.

În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării,

incidenţa reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central şi în special a somnolenţei a fost crescută. Aceasta poate fi atribuită unui efect aditiv, apărut din cauza administrării concomitente a medicamentelor (de exemplu antispastice) necesare în tratamentul acestei patologii.

Acest fapt trebuie luat în considerare atunci când se prescrie pregabalină pentru tratamentul acestei

patologii.

Ideaţia suicidară şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente

antiepileptice în câteva indicaţii. O meta-analiză a studiilor clinice randomizate, placebo controlate, efectuate cu medicamente antiepileptice a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut şi din datele disponibile nu se exclude posibilitatea unui risc crescut pentru pregabalină.

Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne ale ideaţiei suicidare şi ale comportamentului

suicidar şi trebuie să fie luat în considerare un tratament adecvat. Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc pacienţii) trebuie să fie îndrumaţi să ceară sfatul medicului pentru identificarea primelor semne ale apariţiei ideaţiei suicidare sau comportamentului suicidar.

După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente legate de scăderea funcţiei tractului gastro-

intestinal inferior (de exemplu obstrucţie intestinală, ileus paralitic, constipaţie) atunci când pregabalina a fost administrată concomitent cu medicamente care pot induce constipaţia, cum sunt analgezicele opioide. Pot fi luate în considerare măsuri de prevenire a constipaţiei (în mod special la femei şi pacienţi vârstnici), atunci când pregabalina şi opioidele sunt utilizate concomitent.

Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii pregabalinei concomitent cu opioide, din cauza riscului de

deprimare a SNC (vezi pct. 4.5). Într-un studiu de caz-control efectuat la utilizatori de opioide, pacienţii tratați cu pregabalină concomitent cu un opioid au prezentat un risc crescut de deces asociat opioidelor, comparativ cu utilizarea opioidelor în monoterapie (riscul relativ ajustat [RRa], 1,68 [IÎ 95%, 1,19 până la 2,36]). Acest risc crescut a fost observat la doze mici de pregabalină (≤ 300 mg, RRa 1,52 [IÎ 95%, 1,04-2,22]) și a existat o tendință pentru un risc mai mare la doze mari de

pregabalină (> 300 mg, RRa 2,51 [IÎ 95 %, 1,24-5,06]).

Au fost raportate cazuri de administrare incorectă, abuz și dependență. Se recomandă prudenţă în cazul

pacienţilor cu antecedente de abuz de substanţe, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome de administrare incorectă, abuz sau dependență de pregabalină (au fost raportate: dezvoltarea toleranţei, creşterea dozelor, comportament de căutare de droguri).

Au fost raportate cazuri de encefalopatie, cele mai multe fiind la pacienţi cu afecţiuni prexistente, care

pot determina apariţia encefalopatiei.

Siranalen conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,

deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Siranalen 300 mg capsule conţine carmoisină (E122) care poate provoca reacţii alergice.

Siranalen conţine sodiu. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per 1 capsulă,

adică practic 'nu conţine sodiu”.

Deoarece pregabalina se excretă în urină predominant ca medicament netransformat, prezintă o

metabolizare neglijabilă la om (<2% din doza regăsită în urină sub formă de metaboliţi), metabolizarea medicamentului nu este inhibată in vitro, precum şi din cauza faptului că nu se leagă de proteinele plasmatice, interacţiunile farmacocinetice sunt improbabile.

În acest sens, în studiile in vivo nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante clinic între

pregabalină şi fenitoină, carbamazepină, acid valproic, lamotrigină, gabapentină, lorazepam, oxicodonă sau etanol. În studiile farmacocinetice populaţionale s-a demonstrat că antidiabeticele orale, diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina şi topiramatul nu influenţează clinic semnificativ clearance-ului pregabalinei.

Administrarea concomitentă a pregabalinei cu contraceptivele orale noretisteronă şi/sau etinilestradiol

nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a niciuneia dintre substanţe.

Pregabalina poate amplifica efectele etanolului şi lorazepamului.

În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, există raportări de insuficienţă respiratorie, comă şi

decese la pacienţii trataţi cu pregabalină concomitent cu opioide şi/sau alte medicamente cu efect deprimant asupra sistemului nervos central (SNC). Pregabalina pare să aibă efect aditiv în tulburările funcţiei cognitive şi a funcţiei motorii grosiere determinate de oxicodonă.

La voluntarii vârstnici nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacodinamice specifice. Studiile

de interacţiune s-au realizat numai la adulţi.

Deoarece riscul potenţial la om nu este cunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze

metode contraceptive eficace.

Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinei de către femeile gravide.

Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul

potenţial la om nu este cunoscut.

Pregabalina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar (beneficiul terapeutic

matern depăşeşte net riscul potenţial pentru făt).

Pregabalina se excretă în laptele uman (vezi pct. 5.2). Efectul pregabalinei asupra

nou-născuţilor/sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu pregabalină, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu sunt disponibile date clinice privind efectele pregabalinei asupra fertilităţii la femeii.

Într-un studiu clinic de evaluare a efectului pregabalinei asupra motilităţii spermatozoizilor, subiecţi

sănătoşi de sex masculin au fost expuşi la pregabalină în doză de 600 mg/zi. După 3 luni de tratament, nu au existat efecte asupra motilităţii spermatozoizilor.

Un studiu de fertilitate efectuat la femelele de şobolan a evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii.

Studiile de fertilitate la şobolani masculi au evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii şi dezvoltării.

Relevanţa clinică a acestor observaţii este necunoscută (vezi pct. 5.3).

Pregabalina poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau

de a folosi utilaje. Pregabalina poate determina ameţeli şi somnolenţă şi, de aceea, poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule, să nu folosească utilaje complexe sau să nu se implice în alte activităţi potenţial periculoase, decât dacă se cunoaşte în ce mod medicamentul afectează aceste activităţi.

Într-un studiu clinic în care au fost incluşi peste 8900 pacienţi cu expunere la pregabalină, dintre care

peste 5600 au fost implicaţi în studii dublu-orb placebo controlate, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată. În toate studiile controlate, frecvenţa întreruperii administrării din cauza reacţiilor adverse a fost de 12% pentru pacienţii cărora li s-a administrat pregabalină şi de 5% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu pregabalină au fost ameţeala şi somnolenţa.

În tabelul de mai jos, toate reacţiile adverse care apar cu o incidenţă mai mare decât cea observată în

grupu cu administrare de placebo şi la mai mult de un pacient sunt prezentate pe clase şi frecvenţă [foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (caer nu poate fi estimată din datele disponibile)]. În cadrul aceleiaşi categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse prezentate pot fi asociate şi cu bolile preexistente şi/sau cu medicamentele

administrate concomitent.

În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării,

incidenţa reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul SNC şi în special a somnolenţei a fost crescută (vezi pct. 4.4).

În lista de mai jos, cu caractere italice, sunt incluse reacţii adverse adiţionale raportate după punerea pe

piaţă.

Clasificare pe aparate, Reacţie adversă la medicament

sisteme şi organe Infecţii şi infestări

Frecvente Rinofaringită

Mai puţin frecvente Neutropenie

Mai puţin frecvente Hipersensibilitate

Rare Angioedem, reacţii alergice

Frecvente Apetit alimentar crescut

Mai puţin frecvente Anorexie, hipoglicemie

Frecvente Stare de euforie, confuzie, iritabilitate, dezorientare, insomnie, libido scăzut

Mai puţin frecvente Halucinaţii, atac de panică, nelinişte, agitaţie, depresie, comportament

depresiv, stare de exaltare, agresivitate, labilitate emoţională, depersonalizare, găsirea cu dificultate a cuvintelor, vise anormale, libido crescut, anorgasmie, apatie Rare Dezinhibiţie

Foarte frecvente Ameţeală, somnolenţă, cefalee

Frecvente Ataxie, tulburări de coordonare, tremor, dizartrie, amnezie, tulburări de

memorie, tulburări de atenţie, parestezii, hipoestezii, sedare, tulburări de echilibru, letargie Mai puţin frecvente Sincopă, stupoare, mioclonii, pierdere a conştienţei, hiperactivitate

psihomotorie, dischinezie, ameţeală ortostatică (posturală), tremor intenţional, nistagmus, tulburări cognitive, afectare mentală, tulburări de vorbire, hiporeflexie, hiperestezie, senzaţie de arsură, ageuzie, stare generală de rău Rare Convulsii, parosmie, hipochinezie, disgrafie

Frecvente Vedere înceţoşată, diplopie

Mai puţin frecvente Pierdere a vederii periferice, tulburări de vedere, tumefiere oculară, afectare a

câmpului vizual, reducere a acuităţii vizuale, dureri oculare, astenopie, fotopsie, xeroftalmie, hiperlacrimaţie, iritare oculară Rare Pierdere a vederii, keratită, oscilopsie, alterare profundă a percepţiei vizuale,

midriază, strabism, percepţie de imagini strălucitoare Tulburări acustice şi vestibulare

Frecvente Vertij

Mai puţin frecvente Hiperacuzie

Mai puţin frecvente Tahicardie, bloc atrioventricular de gradul I, bradicardie sinusală, insuficienţă

cardiacă congestivă Rare Prelungire a intervalului QT, tahicardie sinusală, aritmie sinusală

Mai puţin frecvente Eritem facial tranzitoriu, bufeuri, hipotensiune arterială, hipertensiune

arterială, extremităţi reci Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente Dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, rinită, sforăit, uscăciune nazală

Rare Edem pulmonar, contracție la nivelul gâtului

Frecvente Vărsături, greaţǎ, xerostomie, constipaţie, diaree, distensie abdominală,

flatulenţă Mai puţin frecvente Reflux gastro-esofagian, hipersecreţie salivară, hipoestezie orală

Rare Ascită, pancreatită, tumefiere a limbii, disfagie

Mai puţin frecvente Valori mari ale enzimelor hepatice*

hepatice* Rare Icter

Foarte rare Insuficienţă hepatică, hepatită

Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente Erupţii cutanate papulare, urticarie, hiperhidroză, prurit

Rare Sindrom Stevens Johnson, transpiraţii reci

Frecvente Crampe musculare, artralgii, dureri lombare, dureri la nivelul membrelor,

spasm cervical Mai puţin frecvente Tumefieri articulare, mialgii, spasme musculare, durere cervicală, rigiditate

musculară Rare Rabdomioliză

Mai puţin frecvente Incontinenţă urinară, disurie

Rare Insuficienţă renală, oligurie, retenţie urinară

Frecvente Disfuncţie erectilă

Mai puţin frecvente Disfuncţie sexuală, ejaculare întârziată, dismenoree, mastodinie

Rare Amenoree, scurgeri mamelonare, mărirea în volum a sânilor, ginecomastie

Frecvente Edeme periferice, edeme, mers anormal, căzături, senzaţie de ebrietate, stare

de rău, fatigabilitate Mai puţin frecvente Edem generalizat, edem facial, constricție toracică, pirexie, astenie, sete,

durere, frisoane Investigaţii diagnostice

Frecvente Creştere a greutăţii corporale

Mai puţin frecvente Creştere a creatinfosfokinazei sanguine, creşterea valorilor glicemiei, creştere

a creatininemiei, scădere a numărului de trombocite, scădere a potasemiei,

scădere a greutăţii corporale Rare Scădere a numărului de leucocite

* Creştere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT) şi aspartataminotransferazei (AST).

La unii pacienţi, după întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalină, s-au

observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele reacţii: insomnie, cefalee, greaţă, anxietate, diaree, sindrom gripal, convulsii, nervozitate, depresie, dureri, hiperhidroză şi ameţeli, sugerând dependenţă fizică. La începutul tratamentului, pacientul trebuie informat despre acestea.

În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalină, datele sugerează că

incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză.

Profilul de siguranţă al pregabalinei observat în patru studii efectuate la la pacienţi copii şi adolescenţi

cu convulsii parţiale cu sau fără generalizare secundară (un studiu cu privire la siguranţă şi eficacitate, cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi cu vârsta de la 4 până la 16 ani, n=295, un studiu cu durata de 14 zile privind eficacitatea şi siguranţa la pacienţi cu vârsta de la 1 lună până la sub 4 ani, n=175; un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, n=65; şi un studiu de continuare cu privire la siguranţă, în regim deschis, cu durata de 1 an, n=54) a fost similar cu cel observat în studiile la adulţi, la pacienţi cu epilepsie. Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiul cu durata de 12 săptămâni la tratamentul cu pregabalină au fost somnolenţă, pirexie, infecţii ale tractului respirator superior, creştere a poftei de mâncare, creştere în greutate şi rinofaringită. Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiul cu durata de 14 zile la tratamentul cu pregabalină au fost somnolenţă, infecţii ale tractului respirator superior şi pirexie (vezi pct. 4.2, 5.1 și pct. 5.2).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478 - RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: + 4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, cele mai frecvent raportate reacţii adverse observate în

cazul supradozajului cu pregabalină au inclus somnolenţă, stare confuzională, agitaţie şi stare de nelinişte. De asemenea, au fost raportate şi convulsii.

Au fost raportate cazuri rare de comă.

Tratamentul supradozajului cu pregabalină trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi, dacă este

necesar, poate include hemodializă (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX16

Substanţa activă, pregabalina, este un analog al acidului gama-aminobutiric [acidul (S)-3-

(aminometil)-5-metilhexanoic)].

Pregabalina se leagă de o subunitate auxiliară (α2- δ proteina) a canalelor de calciu voltaj-dependente

din sistemul nervos central.

În studii, eficacitatea pregabalinei s-a demonstrat în cazul neuropatiei diabetice, nevralgiei

postherpetice şi leziunilor măduvei spinării. Nu s-a studiat eficacitatea pe alte modele de durere neuropată.

S-au efectuat 10 studii clinice controlate, pe o perioadă mai mare de 13 săptămâni, cu o schemă de

administrare de două ori pe zi (BID) şi pe o perioadă de până la 8 săptămâni cu o schemă de administrare de trei ori pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru schemele de administrare BID şi TID au fost similare.

În studiile clinice desfăşurate pe o perioadă de până la 12 săptămâni pentru durerea neuropată

periferică şi cea centrală s-a observat o reducere a durerii încă din prima săptămână, care s-a menţinut pe toată durata tratamentului.

În studiile clinice controlate privind durerea neuropată periferică, la 35% dintre pacienţii trataţi cu

pregabalină şi la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50% a scorului durerii. Pentru pacienţii care nu au dezvoltat somnolenţă, o asemenea îmbunătăţire s-a observat la 33% dintre pacienţii trataţi cu pregabalină şi la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Pentru pacienţii care au dezvoltat somnolenţă, frecvenţa răspunsului a fost de 48% pentru pregabalină şi de 16% pentru placebo.

În studiul clinic controlat privind durerea neuropată centrală, la 22% dintre pacienţii trataţi cu

pregabalină şi la 7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50% a scorului durerii.

S-au efectuat 3 studii clinice controlate, desfăşurate pe o durată de 12 săptămâni, fie cu administrarea

dozei de două ori pe zi (BID), fie cu cu administrarea dozei de trei ori pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru shemele de administrare BID şi TID au fost similare.

Reducerea frecvenţei convulsiilor s-a observat încă din prima săptămână de tratament.

Eficacitatea şi siguranţa pregabalinei ca tratament adăugat pentru indicaţia de epilepsie la pacienţii

copii cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţi nu au fost stabilite. Evenimentele adverse observate în cadrul unui studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, care a înrolat pacienţi cu vârsta între 3 luni şi 16 ani (n=65) cu convulsii cu debut parţial, au fost similare cu cele observate la adulţi.

Rezultatele unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, realizat la 295 pacienţi copii

şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani şi ale unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, realizat la 175 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa pregabalinei ca terapie adăugată pentru tratamentul convulsiilor cu debut parţial şi ale unui studiu cu privire la siguranţă, în regim deschis, cu durata de 1 an, efectuat la 54 pacienţi copii şi adolescenţi cu epilepsie, cu vârsta între 3 luni şi 16 ani, indică faptul că evenimentele adverse reprezentate de febră cu valori mari şi infecţii ale căilor respiratoria superioare au fost observate cu frecvenţă mai mare, decât în studiile efectuate la adulţi cu epilepsie (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.2).

În studiul cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo, au fost incluşi copii şi adolescenţi (vârsta

între 4 şi 16 ani) la care a fost administrat pregabalină 2,5 mg/kg şi zi (maxim 150 mg/zi), pregabalină 10 mg/kg şi zi (maxim 600 mg/zi), sau placebo. Procentul de pacienți la care s-a obținut o îmbunătăţire semnificativă a ratei convulsiilor cu debut parţial, faţă de momentul iniţial a fost de 40,6% în grupul de pacienţi trataţi cu pregabalină 10/mg/kg şi zi (p=0,0068, comparativ cu placebo), 29,1% în grupul de pacienţi trataţi cu pregabalină 2,5 mg/kg şi zi (p=0,2600, comparativ cu placebo) și 22,6% în grupul pacienţilor cărora și s-a administrat placebo.

În studiul controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, au fost incluşi pacienţi copii şi adolescenţi (vârsta

între 1 lună şi sub 4 ani) la care a fost administrat pregabalină 7 mg/kg/zi, pregabalină 14 mg/kg/zi sau placebo. Incidențele medii ale convulsiilor la momentul iniţial şi la vizita finală au fost de 4,7 şi 3,8 în grupul la care s-a administrat pregabalină 7 mg/kg/zi, 5,4 şi 1,4 în grupul la care s- a administrat pregabalină 14 mg/kg/zi şi, respectiv, 2,9 şi 2,3 în grupul la care s-a administrat placebo.

Administrarea dozei de pregabalină 14 mg/kg/zi a redus semnificativ frecvenţa transformată

logaritmic a convulsiilor cu debut parţial, faţă de placebo (p=0,0223); administrarea dozei de pregabalină 7 mg/kg/zi nu a demonstrat ameliorări faţă de placebo.

Pregabalina a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic controlat cu durată de 56 de săptămâni cu o

schemă de administrare BID. Pregabalina nu a demonstrat non-inferioritate, comparativ cu lamotrigina, din punct de vedere al criteriului final de evaluare, constând în 6 luni fără convulsii.

Pregabalina şi lamotrigina au fost similare din punct de vedere al siguranţei şi au fost la fel de bine

tolerate.

Pregabalina a fost investigată în 6 studii clinice controlate, cu durata de 4-6 săptămâni, un studiu la

vârstnici cu durata de 8 săptămâni şi un studiu pentru prevenirea recăderii pe termen lung, cu o fază în dublu-orb cu durata de 6 luni de prevenire a recăderii.

Ameliorarea simptomelor din TAG, aşa cum este reflectată de scala Hamilton de evaluare a anxietăţii

(HAM-A), s-a observat din prima săptămână.

În studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 săptămâni) la 52% dintre pacienţii trataţi cu pregabalină

şi 38% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o ameliorare cu cel puţin 50% a scorului HAM-A total între stadiul iniţial şi cel final al studiului.

În cadrul studiilor clinice controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi cărora li s-a administrat

pregabalină, decât la pacienţii la care s-a administrat placebo a fost raportată vedere înceţoşată, care a dispărut în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice controlate, testarea oftalmologică (incluzând testarea acuităţii vizuale, testarea formală a câmpului vizual şi examinarea fundoscopică prin dilatarea pupilei) a fost realizată la peste 3600 pacienţi. La aceşti pacienţi, acuitatea vizuală a fost redusă la 6,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat pregabalină şi la 4,8% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Modificările de câmp vizual au fost detectate la 12,4% dintre pacienţii trataţi cu pregabalină şi la 11,7% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Modificările fundoscopice au fost observate la 1,7% dintre pacienţii tratați cu pregabalină şi la 2,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Starea de echilibru farmacocinetic pentru pregabalină este similară la voluntarii sănătoşi și pacienţii cu

epilepsie care utilizează medicaţie antiepileptică.

Pregabalina se absoarbe rapid atunci când se administrează în condiții de repaus alimentar, cu

atingerea concentraţiei plasmatice maxime într-o oră după administrarea atât a unei doze unice, cât şi a dozelor repetate. Biodisponibilitatea orală a pregabalinei este estimată la ≥90% şi este independentă de doză. După administrări repetate, starea de echilibru este atinsă în 24 până la 48 ore. Viteza de absorbţie a pregabalinei este scăzută atunci când se administrează concomitent cu alimentele, rezultând scăderea Cmax cu aproximativ 25-30% şi întârzierea tmax cu aproximativ 2,5 ore. Totuşi, administrarea pregabalinei odată cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative clinic asupra gradului de absorbţie a pregabalinei.

În studiile preclinice, s-a demonstrat că pregabalina traversează bariera hematoencefalică la şoarece,

şobolan şi maimuţă. S-a demonstrat că pregabalina traversează placenta la șobolan şi este prezentă în laptele femelelor de şobolan. La om, volumul aparent de distribuţie al pregabalinei după administrarea orală este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalina nu se leagă de proteinele plasmatice.

La om, pregabalina are o metabolizare neglijabilă. După administrarea unei doze de pregabalină

marcată radioactiv, aproximativ 98% din radioactivitatea regasită în urină a fost sub formă de pregabalină netransformată. Derivatul N-metilat al pregabalinei , principalul metabolit al pregabalinei descoperit în urină, reprezintă 0,9% din doză. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizării enantiomerului S al pregabalinei la enantiomer R.

Pregabalina se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de

medicament netransformat. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al pregabalinei este de 6,3 ore. Clearance-ul plasmatic al pregabalinei şi clearance-ul renal sunt direct proporţionale cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2 Insuficienţă renală).

La pacienţii cu afectare a funcţiei renale sau care efectuează ședințe de hemodializă este necesară

ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Farmacocinetica pregabalinei este liniară la doze mai mari decât doza zilnică recomandată.

Variabilitatea farmacocinetică inter-individuală pentru pregabalină este mică (<20%). Farmacocinetica

în cazul administrării de dozelor repetate este predictibilă din datele pentru doza unică. De aceea, nu este necesară monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de pregabalină.

Studiile clinice evidenţiază că sexul nu influenţează clinic semnificativ concentraţiile plasmatice ale

pregabalinei .

Clearance-ul pregabalinei este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. În plus, pregabalina se

elimină eficace din plasmă prin hemodializă (după 4 ore de hemodializă concentraţiile plasmatice ale pregabalinei sunt scăzute cu aproximativ 50%). Deoarece eliminarea renală este calea majoră de eliminare, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară scăderea dozelor, iar după efectuarea şedinţelor de hemodializă sunt necesare doze suplimentare (vezi pct. 4.2 Tabel 1).

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece

pregabalina nu are o metabolizare semnificativă la om şi se excretă în urină predominant sub formă de medicament netransformat, se poate afirma că insuficienţa hepatică nu afectează semnificativ concentraţiile plasmatice ale pregabalinei .

Farmacocinetica pregabalinei a fost evaluată la pacienţii copii şi adolescenţi cu epilepsie (grupe de

vârstă: 1-23 luni, 2-6 ani, 7-11 ani şi 12-16 ani), cu sheme terapeutice de 2,5 mg/kg și zi, 5 mg/kg și zi, 10 mg/kg și zi şi 15 mg/kg și zi, într-un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea.

În general, după administrarea orală, în condiții de repaus almentar a pregabalinei la pacienţii copii şi

adolescenţi, timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost similar la toate grupele de vârstă şi a fost de 0,5 până la 2 ore după administrarea dozei.

Parametrii Cmax şi ASC ai pregabalinei au crescut liniar cu creşterea dozei în cadrul fiecărei grupe de

vârstă. ASC a fost mai mică cu 30% la pacienţii copii cu o greutate mai mică de 30 kg, pe baza unui clearance crescut, ajustat cu greutatea corporală, de 43% pentru aceşti pacienţi, în comparaţie cu pacienţii cu o greutate ≥30 kg.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost, în medie, de 3-4 ore la pacienţii copii cu

vârsta de până la 6 ani şi de 4-6 ore la cei cu vârsta de 7 ani şi peste.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat faptul că clearance-ul creatininei a fost o covariabilă

semnificativă a clearance-ului oral al pregabalinei, greutatea corporală a fost o covariabilă semnificativă a volumului aparent de distribuiţie după administrarea orală, iar aceste relaţii sunt similare la pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi.

Farmacocinetica pregabalinei la pacienţii cu vârsta sub 3 luni nu a fost studiată (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 şi

5.1).

Clearance-ul pregabalinei tinde să scadă odată cu înaintarea în vârstă. Această scădere a clearance-ului

oral al pregabalinei este în concordanță cu scăderea clearance-ului creatininei asociat cu înaintarea în vârstă. Scăderea dozelor de pregabalină poate fi necesară la pacienţi cu funcţie renală compromisă din cauza vârstei (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Farmacocinetica dozei de pregabalină 150 mg administrată la interval de 12 ore (doză zilnică de 300

mg) a fost evaluată la 10 femei care alăptau, la interval de cel puțin 12 săptămâni postpartum.

Alăptarea a avut o influență mică sau nicio influență asupra farmacocineticii pregabalinei. Pregabalina

a fost excretată în laptele uman, cu concentrații medii la starea de echilibru de aproximativ 76% din

cele din plasma maternă. Doza estimată primită de sugari prin lapte (presupunând un consum mediu de lapte matern de 150 ml/kg greutate corporală pe zi) de la mame care au utilizat pregabalină în doză de 300 mg/zi sau doza maximă de 600 mg/zi, ar fi de 0,31, respectiv 0,62 mg/kg greutate corporală pe zi.

Aceste doze estimate reprezintă aproximativ 7% din doza maternă zilnică totală calculată, exprimată în

mg/kg greutate corporală.

În studiile convenţionale privind siguranţa farmacologică la animale, pregabalina a fost bine tolerată la

doze relevante clinic. În studii privind toxicitatea după doze repetate la şobolan şi maimuţă s-au observat efecte asupra SNC, incluzând hipoactivitate, hiperactivitate şi ataxie. Creşterea incidenţei atrofiei retiniene observate frecvent la şobolanul vârstnic albinos s-a observat după expunerea îndelungată la pregabalină, de ≥ 5 ori mai mare decât expunerea medie la om, la doza maximă recomandată clinic.

S-a demonstrat că pregabalina nu este teratogenă la şoarece, şobolan sau iepure. Toxicitatea fetală la

şobolan şi iepure a apărut doar la expuneri cu mult peste expunerea la om. În studii privind toxicitatea prenatală/postnatală, pregabalina induce toxicitate asupra dezvoltării embrionilor de şobolan la expuneri > 2 ori faţă de expunerea maximă recomandată la om.

Reacţiile adverse asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele au fost observate numai la expuneri

suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice. Reacţiile adverse asupra organelor de reproducere masculine şi parametrilor spermei au fost reversibile şi au apărut numai la expuneri suficient de mari faţă de expunerile terapeutice sau au fost asociate cu procese degenerative spontane la nivelul organelor reproducătoare masculine la şobolan. Prin urmare aceste efecte au fost considerate cu relevanţă clinică scăzută sau lipsite de relevanţă clinică.

Bateriile de teste in vitro şi in vivo au arătat că pregabalina nu este genotoxică.

La şobolan şi la şoarece s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pregabalină, cu durata de 2 ani. La

şobolan, nu s-a observat apariţia de tumori, la expuneri mai mari de 24 ori faţă de expunerea medie umană la doza clinică maximă recomandată, de 600 mg/zi. La şoarece, nu s-a observat creşterea incidenţei tumorale la expuneri similare cu expunerea medie la om, dar s-a observat o creştere a incidenţei hemangiosarcomului la expuneri mai mari. Mecanismul non-genotoxic al formaţiunilor tumorale induse de pregabalină la şoarece implică modificări trombocitare şi proliferare celulară endotelială asociată. Aceste modificări trombocitare nu au fost prezente la şobolan sau la om, fapt bazat pe datele clinice pe termen scurt şi pe termen lung limitat. Nu există dovezi care să sugereze un risc asociat la om.

La puii de şobolan, tipurile de toxicitate nu diferă calitativ de cele observate la şobolanii adulţi. Totuşi,

puii de şobolan sunt mult mai sensibili. La expuneri terapeutice, au existat dovezi de semne clinice la nivel de SNC, de hiperactivitate şi bruxism şi câteva modificări în procesul de creştere (întreruperea tranzitorie a creşterii în greutate). Efecte asupra ciclului de împerechere s-au observat la expuneri de 5 ori mai mari față de expunerea terapeutică la om.

La puii de şobolan s-a observat reducerea răspunsului acustic neaşteptat, la 1-2 săptămâni după

expunerea > de 2 ori expunerea terapeutică la om. La nouă săptămâni după expunere, acest efect nu s- a mai observat.

Amidon de porumb

Lactoză monohidrat

Talc

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Laurilsulfat de sodiu

Apă purificată

Siranalen 75 mg:

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Albastru brevetat V (E131)

Laurilsulfat de sodiu

Apă purificată

Siranalen 150 mg:

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Laurilsulfat de sodiu

Apă purificată

Siranalen 300 mg:

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină,

Eritrozină (E127)

Carmoisină (E 122)

Albastru briliant FCF (E 133)

Laurilsulfat de sodiu

Apă purificată

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

Capsulele de Siranalen sunt disponibile în cutii cu blistere din PVC/Al sau din PVC-PVDC/Al

conținând 14, 21, 30, 56, 84, 100 și 112 capsule Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Medochemie Ltd.

1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol Cipru

13580/2020/01-14 13581/2020/01-14 13582/2020/01-14

Data primei autorizări - Octombrie 2016

Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2020

Decembrie 2020