QUETIAPINA ACCORD 50mg comprimate eliberare prelungită - prospect medicament

N05AH04 quetiapină

Medicamentul QUETIAPINA ACCORD 50mg conține substanța quetiapină , cod ATC N05AH04 - Sistemul nervos | Antipsihotice | Diazepine, oxazepine, tiazepine și oxepine .

Date generale despre QUETIAPINA ACCORD 50mg ACCORD

Substanța: quetiapină

Data ultimei liste de medicamente: 01-03-2024

Codul comercial: W66339007

Concentrație: 50mg

Forma farmaceutică: comprimate eliberare prelungită

Cantitate: 60

Prezentare produs: cutie cu blist pvc-pvdc/al x60 compr elib prel

Tip produs: generic

Preț: 32.48 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ACCORD HEALTHCARE LIMITED - MAREA BRITANIE

APP deținător: ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP. Z O.O. - POLONIA

Număr APP: 11223/2018/07

Valabilitate: 30 luni

Concentrațiile disponibile pentru quetiapină

100mg, 150mg, 200mg, 25mg, 25mg/100mg/200mg, 300mg, 400mg, 50mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu quetiapină

Conținutul prospectului pentru medicamentul QUETIAPINA ACCORD 50mg comprimate eliberare prelungită

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Quetiapină Accord 50 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 50 mg (sub formă de fumarat de

quetiapină).

Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine 140,925 mg lactoză monohidrat.

Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimate filmate, de culoarea piersicii, rotunde, biconvexe, având inscripţionat 'Q50” pe una din

feţe şi netede pe cealaltă faţă.

Notă: diametrul comprimatului este de 11,2 ± 0,2 mm

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru:

* Tratamentul schizofreniei

* Tratamentul tulburării bipolare:

- episoade maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare

- episoade depresive majore asociate tulburării bipolare

- prevenirea recidivei episoadelor maniacale sau depresive la pacienţii cu afecţiune bipolară care au răspuns la tratamentul cu quetiapină.

* Tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore la pacienţii cu tulburare depresivă majoră (TDM), care au nu au răspuns optim la monoterapia cu antidepresiv (vezi pct. 5.1). Înainte de începerea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de siguranţă al quetiapinei comprimate cu eliberare prelungită (vezi pct. 4.4).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Există scheme diferite de dozare pentru fiecare indicaţie. Prin urmare, trebuie să se asigure că pacienţii

primesc informaţii clare cu privire la doza corespunzătoare pentru afecţiunea lor.

Adulţi

Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe asociate

tulburării bipolare Quetiapina Accord ar trebui să fie administrată cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la

începutul tratamentului este de 300 mg în Ziua 1 şi 600 mg în Ziua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg, cu toate acestea dacă este justificată clinic, doza poate fi crescută la 800 mg pe zi. Doza trebuie ajustată în intervalul de dozaj eficient între 400 mg şi 800 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului. Pentru tratamentul de întreţinere în schizofrenie, nu este necesară ajustarea dozei.

Pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburării bipolare

Quetiapina Accord se administrează înainte de culcare. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de

tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică recomandată este de 300 mg. În studiile clinice, nu a fost observat niciun beneficiu suplimentar în grupul tratat cu 600 mg, în comparație cu grupul tratat cu 300 mg (vezi pct. 5.1). Cazuri individuale pot prezenta beneficii terapeutice la o doză de 600 mg. Dozele mai mari de 300 mg trebuie iniţiate de către medicii cu experienţă în tratarea tulburării bipolare. La unii pacienţi, în cazul intoleranţei, studiile clinice au indicat faptul că reducerea dozei la un minim de 200 mg poate fi luată în considerare.

Pentru prevenirea recidivei în boala bipolară

Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive şi mixte în tulburarea bipolară, pacienţii

care au răspuns la tratamentul cu quetiapină pentru tratamentul acut al tulburării bipolare ar trebui să continue tratamentul cu aceeaşi doză de quetiapină administrată înainte de culcare. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, în intervalul 300 până la 800 mg/zi. Este important ca pentru tratamentul de întreţinere să fie utilizată doza minimă eficientă.

Pentru tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore în TDM

Quetiapina ar trebui administrată înainte de culcare. Doza zilnică de la începutul tratamentului este de

50 mg în Ziua 1 şi 2, şi 150 mg în Ziua 3 şi 4. A fost observat efectul antidepresiv la doze de150 şi 300 mg/zi în studiile pe termen scurt ca tratament adjuvant (cu amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină - a se vedea pct. 5.1 Proprietăţi farmacodinamice) şi la doze de 50 mg/zi în studiile cu monoterapie pe termen scurt.

Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mari. Prin urmare, clinicienii ar trebui să se

asigure că este utilizată cea mai mică doză eficientă pentru tratament, începând cu 50 mg/zi.

Necesitatea de a creşte doza la 150-300 mg/zi trebuie să se bazeze pe evaluarea fiecărui pacient.

Schimbarea de la tratamentul cu quetiapină comprimate cu eliberare imediată

Pentru un dozaj mai convenabil, pacienților care sunt în prezent trataţi cu doze divizate de quetiapină

comprimate cu eliberare imediată li se poate schimba tratamentul cu quetiapină comprimate cu eliberare prelungită, la doza zilnică totală echivalentă, administrată o dată pe zi. Poate fi necesară ajustarea individuală a dozei.

Vârstnici

Similar altor antipsihotice şi antidepresive, se recomandă prudenţă la administrarea quetiapinei cu

eliberare prelungită la vârstnici, în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a dozei. Poate fi necesar ca ajustarea treptată a dozei să se facă mai lent, iar doza terapeutică zilnică să fie mai mică decât cea utilizată la pacienţii mai tineri. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei s-a redus cu 30- 50% la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici trebuie să înceapă cu doze de 50 mg/zi. Doza poate fi crescută în trepte de 50 mg/zi până la o doză eficientă, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient.

La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în TDM, administrarea trebuie să înceapă cu o

doză de50 mg/zi în zilele 1-3, crescând doza la 100 mg/zi în Ziua 4 şi 150 mg/zi în Ziua 8. Ar trebui utilizată cea mai mică doză eficientă, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient, în cazul în care este necesară creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu ar trebui să se facă înainte de ziua 22 de tratament.

Nu au fost evaluate eficienţa şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive în

cadrul afecţiunii bipolare.

Copii şi adolescenţi

Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor cu vârsta

sub 18 ani din cauza lipsei de experienţă privind siguranţa administrării acestui medicament la această grupă de vârstă. Datele existente din studiile clinice placebo controlate sunt prezentate în pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică

Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea se recomandă precauţie la

administrarea quetiapinei cu eliberare prelungită la pacienţii cu insuficienţă hepatică, în special în timpul perioadei iniţiale de administrare. La pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, administrarea se va începe cu doze de 50 mg/zi. Dozele vor fi crescute zilnic cu 25 până la 50 mg, până la o doză eficientă, în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient.

Modul de administrare

Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrate o dată pe zi, fără alimente.

Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie divizate, mestecate sau zdrobite.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii acestui medicament enumerați la

pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450, cum sunt

inhibitorii proteazei HIV, medicamente antifungice azolice, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă, este contraindicată. (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deoarece quetiapina are mai multe indicații, profilul de siguranţă ar trebui să fie luat în considerare în

ceea ce priveşte diagnosticul fiecărui pacient şi doza administrată.

Pe termen lung eficienţa şi siguranţa ca terapie adjuvantă la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate, însă

pe termen lung, eficienţa şi siguranţa a fost evaluată la pacienţii adulţi în monoterapie (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 şi 17 ani)

Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza

lipsei de date privind utilizarea la această grupă de vârstă.

Studiile clinice cu quetiapină au arătat că, în plus faţă de profilul de siguranţă cunoscut identificat la

adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse au apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (creşterea apetitului alimentar, creşteri ale prolactinemiei, vărsături, rinită şi sincopă) sau pot avea implicaţii diferite pentru copii şi adolescenţi (simptome extrapiramidale și iritabilitate), iar unul din efectele identificate nu a fost observat la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). Au fost observate, de asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene la copii şi adolescenţi.

În plus, implicaţiile cu privire la siguranţă utilizării pe termen lung a tratamentului cu quetiapină în

ceea ce priveşte creşterea şi maturizarea nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţii pe termen lung pentru dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.

În studiile clinice placebo controlate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă

crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru schizofrenie, manie bipolară și depresie bipolară (vezi pct. 4.8).

Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice

Depresia în tulburarea bipolară este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, de autovătămare şi

suicid (evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisiuni semnificative.

Deoarece ameliorarea poate să nu apară în timpul primelor câteva săptămâni sau mai mult de

tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări.

Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid poate creşte în stadiile iniţiale ale

recuperării.

În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după

întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru boala tratată.

Alte afecţiuni psihice pentru care quetiapina este utilizată pot fi, de asemenea, asociate cu un risc

crescut de apariţie a evenimentelor legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot fi comorbidităţi ale episoadelor depresive majore. Aşadar, aceleaşi precauţii, similare tratamentului pacienţilor cu episoade depresive majore, ar trebui să fie respectate în cazul tratamentului pacienţilor cu alte afecţiuni psihice.

Pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă un grad semnificativ de

ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului sunt cunoscuţi a fi predispuşi a avea gânduri suicidare sau tentative de suicid şi trebuie să beneficieze de o monitorizare atentă în timpul tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice placebo controlate asupra medicamentelor antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta mai mică de 25 de ani.

Supravegherea atentă a pacienţilor şi în special a celor cu risc crescut ar trebui să însoţească

tratamentul în special în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc pacienţii) ar trebui să fie avertizaţi cu privire la necesitatea de a urmări orice modificare a stării clinice, comportament sau ideaţie suicidară şi modificări neobişnuite ale comportamentului şi să solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome.

În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate, a fost observat la pacienţii cu episoade depresive

majore în tulburarea bipolară, un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii adulţi tineri (cu vârste sub 25 de ani), care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei trataţi cu placebo (3,0% faţă de 0%, respectiv). În studiile clinice, la pacienţii cu TDM incidenţa de evenimente legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârste sub 25 de ani) a fost de 2,1% (3/144) pentru quetiapină şi 1,3% (1/75) pentru placebo. Un studiu de populație al quetiapinei retrospectiv, pentru tratamentul pacienților cu tulburare depresivă majoră, a arătat un risc crescut de automutilare și suicid la pacienții cu vârste cuprinse între 25 și 64 de ani fără antecedente de automutilare în timpul utilizării quetiapinei împreună cu alte antidepresive.

Risc metabolic

Având în vedere riscul observat în cadrul studiilor clinice privind agravarea profilului metabolic,

incluzând modificări ale greutății corporale, glicemiei (vezi hiperglicemia) și profilului lipidelic, parametrii metabolici ai pacienților trebuie evaluați la inițierea tratamentului și controlați cu regularitate în timpul tratamentului. Agravarea acestor parametri trebuie tratată corespunzător din punct de vedere clinic (vezi de asemenea pct. 4.8).

Simptome extrapiramidale

În studiile clinice placebo controlate la pacienţii adulţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă

crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru episoade depresive majore în cadrul tulburării bipolare şi în cadrul tulburării depresive majore (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte

subiectiv neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Acest lucru este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi dăunătoare.

Diskinezie tardivă

Dacă apar semne şi simptome ale diskineziei tardive, scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu

quetiapină ar trebui luate în considerare. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau pot apărea chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Somnolenţă şi ameţeli

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, cum este sedarea (vezi

pct. 4.8). În studiile clinice referitoare la tratamentul pacienţilor cu depresie bipolară şi tulburare depresivă majoră, debutul a fost de obicei în primele 3 zile de tratament şi a fost predominant de intensitate uşoară până la moderată.

Pacienţii care se confruntă cu somnolenţă de intensitate severă pot necesita monitorizarea mai

frecventă pentru minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei, sau până la ameliorarea simptomelor şi poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului.

Hipotensiune arterială ortostatică

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli conexe (vezi

pct. 4.8), din moment ce episoadele de somnolenţă au debutat de obicei în timpul perioadei iniţiale de creştere treptată a dozei de quetiapină. Acest lucru ar putea creşte riscul de rănire accidentală (căderi), în special la vârstnici. Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu potenţialele efectele ale medicamentului.

Quetiapina ar trebui să fie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare cunoscute, boli

cerebrovasculare, sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Scăderea dozei sau administrarea treptată ar trebui să fie luată în considerare în special dacă apare hipotensiunea arterială ortostatică la pacienţii cu boli cardiovasculare subiacente.

Sindrom de apnee în somn

Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienții care au folosit quetiapina. Quetiapina trebuie

utilizată cu precauţie la pacienții care primesc concomitent deprimante ale sistemului nervos central și care au antecedente sau risc de apnee de somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau bărbații.

Convulsii

În studiile clinice controlate nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la

pacienţii trataţi cu quetiapină sau placebo. Nu sunt disponibile date referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu istoric de convulsii. Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazul tratamentului administrat pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).

Sindromul neuroleptic malign

Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu quetiapină (vezi

pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării mentale, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă şi creşterea valorilor creatin-fosfokinazei. Într-un astfel de caz, tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt şi administrat un tratament medical adecvat.

Neutropenie severă și agranulocitoză

Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 109/l) a fost raportată în studiile clinice efectuate cu

quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de câteva luni de la începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza administrată. În perioada după punerea pe piaţă, unele cazuri au fost fatale. Printre factorii de risc posibili pentru neutropenie se numără pre-existenţa unui număr mic de leucocite şi neutropenie indusă de medicamente în antecedente. Cu toate acestea, unele cazuri au apărut la pacienţi fără factori de risc preexistenţi. Quetiapina trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 109/L.

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie și trebuie

monitorizată valoarea neutrofilelor (până când acestea depăşesc < 1,5 X 109) (vezi pct 4.8).

Posibilitatea apariţiei neutropeniei trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă o infecţie sau

febră, în special în absenţa unui/unor factor(i) de risc predispozant(ţi) evidenți şi aceasta trebuie tratată corespunzator în funcţie de simtomatologia clinică.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat apariţia unor semne/simptome caracteristice pentru

agranulocitoză sau infecţie (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau durere în gât) la orice moment în timpul tratamentului cu Quetiapină Accord. La aceşti pacienţi, numărul de leucocite trebuie monitorizată permanent şi trebuie determinată imediat valoarea absolută a numărului de neutrofile, în special în absenţa factorilor predispozanţi.

Efecte anticolinergice (muscarinice)

Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru câteva

subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția de reacții adverse ce reflectă efecte anticolinergice când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent cu alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție urinară, hipertrofie prostatică semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate, presiune intraoculară crescută sau glaucom cu unghi inchis (vezi pct. 4.5, pct. 4.8, 5.1 și 4.9).

Interacţiuni:

Vezi şi pct. 4.5.

Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice cum sunt

carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, care poate influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că avantajele tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă treptat, şi dacă este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic (de exemplu valproatul de sodiu).

Greutate

Creşterea ponderală a fost raportată la pacienţii care au fost trataţi cu quetiapină, şi ar trebui să fie

monitorizată şi tratată adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afecţiunilor psihiatrice (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Hiperglicemie

Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau

comă, s-a raportat rar, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, a fost raportată o creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Monitorizarea clinică adecvată se recomandă, în conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afecţiunilor psihiatrice. Pacienţii trataţi cu orice tip de medicament antipsihotic, inclusiv quetiapina, ar trebui să fie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat în ceea ce priveşte modificarea valorilor glicemice. Greutatea trebuie monitorizată în mod regulat.

Profilul lipidic

Creşteri ale valorilor trigliceridelor, LDL şi ale colesterolului total, şi scăderi ale valorilor

colesterolului HDL au fost observate în studiile clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Modificările profilului lipidic trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Prelungirea intervalului QT

În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire

persistentă absolută a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului QT la doze terapeutice de quetiapină (vezi pct 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor

antipsihotice, se recomandă prudenţă în prescrierea acestui medicament la pacienţii cu boli cardiovasculare sau antecedente de prelungire a intervalului QT. Se recomandă de asemenea prudenţă în prescrierea quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT şi în administrare concomitentă cu alte neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de QT prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).

Cardiomiopatie şi Miocardită

Cardiomiopatia şi miocardita au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă (vezi pct.

4.8).. În cazul pacienţilor cu suspiciune de cardiomiopatie sau miocardită, întreruperea tratamentului cu quetiapină trebuie luată în considerare.

Reacții adverse cutanate severe

Reacțiile adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza

epidermică toxică (NET) și reacţia la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (RMESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale, au fost raportate foarte rar în asociere cu tratamentul cu quetiapină. RACS se prezintă frecvent ca o combinație a următoarelor simptome: erupție cutanată extensivă sau dermatită exfoliativă, febră, limfadenopatie și, posibil, eozinofilie. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții cutanate severe, administrarea quetiapinei trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

Sindromul de întrerupere

Simptome acute de întrerupere a tratamentului cum sunt insomnia, greaţa, cefaleea, diareea,

vărsăturile, ameţelile, iritabilitatea au fost descrise după întreruperea bruscă a quetiapinei. Se recomandă oprirea tratamentului prin reducerea treptată a dozei timp de una până la două săptămâni (vezi pct. 4.8).

Pacienţi vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei

Quetiapina nu este aprobată pentru tratamentul psihozei din cadrul demenţei.

Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de

aproximativ 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu unele antipsihotice atipice. Un risc crescut nu poate fi exclus nici în cazul altor antipsihotice şi nici pentru alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accidentul vascular cerebral.

În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere

a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, comparativ cu placebo. În două

studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la acelaşi grup de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% în grupul cu placebo.

În cadrul acestor studii pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă.

Pacienți vârstnici cu boala Parkinson (PD)/parkinsonism

Un studiu retrospectiv bazat pe populație privind quetiapina pentru tratamentul pacienților cu MDD, a

arătat un risc crescut de deces în timpul utilizării quetiapinei la pacienții cu vârsta >65 de ani. Această asociere nu a fost prezentă atunci când pacienții cu PD au fost eliminați din analiză. Trebuie să se manifeste prudență dacă quetiapina este prescrisă pacienților vârstnici cu PD.

Disfagia

Au fost raportate cazuri de disfagie în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Quetiapina

trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.

Constipaţia şi obstrucţia intestinală

Constipaţia reprezintă un factor de risc pentru obstrucţia intestinală. Constipaţia şi obstrucţia

intestinală au fost raportate la administrarea quetiapinei (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Aceasta include şi raportări de cazuri letale la pacienţi care prezentau un risc mai crescut de obstrucţie intestinală, incluzându-i pe cei care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală şi/sau nu prezentau simptome de constipaţie. Pacienţii cu obstrucţie intestinală/ileus trebuie monitorizaţi atent şi îngrijiţi urgent.

Tromboembolism venos (TEV)

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente

antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc pentru TEV trebuie identificaţi înainte şi în timpul tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Pancreatită

Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Printre

raportările de după punerea pe piaţă, deşi nu toate cazurile au fost agravate de factori de risc, mulţi pacienţi au prezentat factori de risc care sunt cunoscuţi ca fiind asociaţi pancreatitei, precum valori crescute ale trigliceridelor (vezi pct. 4.4), litiază biliară şi consum de alcool.

Informaţii suplimentare

Există date limitate privind administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în

tratamentul episoadelor maniacale acute moderate până la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine tolerată (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de tratament.

Lactoză

Quetiapină Accord 50 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză. Pacienţii cu probleme

ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Quetiapină Accord 50 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine sodiu

Quetiapina Accord 50 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine mai puțin de 1 mmol de sodiu

(23 mg) per comprimat, adică, în esență, 'nu conține sodiu”.

Utilizare greșită și abuz

Au fost raportate cazuri de utilizare greșită și abuz. Este necesară prudență atunci când se prescrie

quetiapină la pacienții cu antecedente de abuz de alcool sau de medicamente.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Având în vedere că efectele quetiapinei se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,

se recomandă administrarea sa cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central, precum şi împreună cu alcoolul etilic.

Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice

(muscarinice) (vezi pct. 4.4).

Enzima CYP3A4 este principala izoenzimă a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea

quetiapinei. Într-un studiu privind interacţiunile efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea simultană a quetiapinei (doze de 25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a determinat o creştere de 5

până la 8 ori mai mare a ASC de quetiapină. Ca urmare, este contraindicată utilizarea quetiapinei concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu este recomandată administrarea quetiapinei cu suc de grepfrut.

Într-un studiu clinic cu doze repetate pentru evaluarea farmacocinetică a quetiapinei administrate

anterior sau în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al enzimelor hepatice), administrarea concomitentă a carbamazepinei a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (evaluată prin valoarea ASC), în medie cu 13% faţă de expunerea în timpul administrării quetiapinei în monoterapie, cu toate acestea, la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice, ce poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapină.

Administrarea quetiapinei concomitent cu fenitoina (un inductor al enzimelor microzomale) a

determinat o creştere semnificativă a clearance-ului plasmatic pentru quetiapină cu aproximativ 450%.

La pacienţii la care se administrează un inductor enzimatic, tratamentul cu quetiapină trebuie început

doar dacă medicul consideră că avantajele tratamentului cu quetiapină depăşeşte riscurile întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic. Este important ca orice eventuală modificare a tratamentului cu inductorul enzimatic să fie treptată şi, dacă este cazul, acesta să fie înlocuit cu un noninductor (de exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4).

Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată semnificativ de administrarea concomitentă a

antidepresivelor cum sunt imipramina (un inhibitor cunoscut al CYP2D6) sau fluoxetina (un inhibitor cunoscut al CYP3A4 şi CYP2D6).

Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ în urma administrării

concomitente a antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Utilizarea concomitentă a comprimatelor de quetiapină şi tioridazină a provocat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.

Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în urma administrării concomitente cu cimetidina.

Farmacocinetica litiului nu a fost modificată în cazul administrării concomitente cu quetiapină.

Într-un studiu randomizat cu o durată de 6 săptămâni, în cadrul căruia s-a comparat administrarea

concomitentă de litiu şi Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită cu utilizarea decomparativ cu placebo şi Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi adulţi cu manie acută, a fost observată o incidenţă mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor), somnolenţei şi creşterii în greutate în grupul căruia i s-a asociat litiu, comparativ cu grupul căruia la care s-a administrat asociat placebo (vezi şi pct. 5.1).

Farmacocinetica valproatului de sodiu şi quetiapinei nu au fost modificate într-o măsură relevantă

clinic în cazul administrării concomitente. Un studiu retrospectiv efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu valproat, quetiapină sau ambele, a arătat o incidenţă crescută a leucopeniei şi neutropeniei în grupul la care s-a administrat terapia combinată comparativ cu grupul la care s-a utilizat monoterapia.

Nu au fost efectuate studii formale de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit pentru

boli cardiovasculare.

Se recomandă prudenţă în administrarea quetiapinei concomitent cu medicamente despre care se ştie

că provoacă dezechilibre electrolitice sau prelungesc intervalul QT.

Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive în imunoevaluarea enzimatică pentru metadonă şi

antidepresive triciclice la pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină. Confirmarea rezultatelor discutabile în ceea ce priveşte imunoevaluarea printr-o tehnică adecvată cromatografică este recomandată.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
Primul trimestru

Cantitatea moderată de date publicate din evoluţia sarcinilor expuse (între 300-1000 de sarcini duse la

termen), colectate atât de la cazuri individuale cât şi din studii observaţionale, nu sugerează un risc crescut de malformaţii cauzate de tratament. Totuşi, pe baza datelor disponibile, nu se poate trage o concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere. (vezi pct.

5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale.

Trimestrul al treilea

Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea

trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat cazuri de agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări alimentare.

Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Alăptarea

Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excreţia quetiapinei în

laptele matern, se pare că la doze terapeutice excreţia quetiapinei este inconstantă. În lipsa unor date ferme, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a tratamentului cu Quetiapină Accord, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru

femeie.

Fertilitatea

Efectul quetiapinei asupra fertilităţii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la creşterea

prolactinemiei au fost observate la şoareci, deşi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,

quetiapina poate afecta activităţile care necesită vigilenţă şi poate provoca somnolenţă. De aceea, pacienţii vor fi sfătuiţi să nu conducă sau să folosească utilaje până la cunoaşterea sensibilităţii individuale la aceasta.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse (RA) cel mai frecvent raportate în cazul utilizării acestui medicament (≥10%) includ

somnolenţă, ameţeli, cefalee, xerostomie, simptome de sevraj (întrerupere), creşterea valorilor colesterolului total (predominant ale LDL-colesterolului), scăderea valorilor HDL-colesterolului, creştere ponderală, scăderea hemoglobinei şi simptome extrapiramidale.

Incidenţa reacţiilor adverse asociate tratamentului cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos

(Tabelul 1) conform formatului recomandat de Consiliul Organizaţiilor Internaţionale pentru Ştiinţe Medicale (CIOMS III Working Group, 1995).

Tabel 1 Reacții adverse asociate tratamentului cu quetiapină

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte

frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte Cu

sisteme și frecvente frecvente rare frecvență organe necunoscut ă Tulburări Scăderea 1,

Leucopenie Neutropenie, Agranuloci

hematologi hemoglobi Trombocitop 26 28 toză ce și 22 scăderea nei enie, anemie, limfatice numărului de scăderea neutrofile, numărului de creșterea 13 numărului de trombocite eozinofile Tulburări Hipersensibi Reacție

ale litate anafilacti sistemului (incluzând 5 că imunitar reacţii alergice cutanate) Tulburări Hiperprolacti Scăderi ale Secreţie

endocrine 15 24 nemie , T liber, inadecvată scăderi ale a hipotiroi 24 hormonului T total, 21

4 dism antidiuretic scăderi ale T liber,

scăderi ale T total,

creșteri ale TSH

Tulburări Creşteri ale Apetit Hiponatremi Sindrom

metabolice concentraţi alimentar 19 29 e , diabet metabolic şi de ilor serice crescut, 1,5

nutriţie de creşterea zaharat trigliceri glucozei în Exacerbarea 10,30 sânge până la unui diabet de zaharat pre- Creșteri ale valori

hiperglicemi existent colesterole 6,30 miei totale ce (predomin ant LDL coleste rol)11, 30 Scăderea

HDL

colesterolu lui17, 30, Creştere

ponderală8, Tulburări Vise Somnambu Tulburări

psihice anormale şi lism şi psihice coşmaruri, simptomat Ideaţie ologie

suicidară şi asociată ca vorbit în comportame somn sau nt suicidar tulburări alimentare legate de somn Tulburări 4,

Ameţeli dizartrie 1

Convulsii ,

ale 16, Sindromul sistemului somnolenţ picioarelor nervos 2, 16 neliniştite, ă , Diskinezie cefalee, 1,5 tardivă , simtome 4,16 extrapiram sincopă 1,21 Stare de idale confuzie Tulburări 4

Tahicardie , Prelungirea Cardiomiopat

cardiace 23 intervalului ie, miocardită palpitații 1,12,18 QT ,

bradicardie Tulburări Vedere

oculare încețoșată Tulburări Hipotensiun Tromboem Atac

vasculare e arterială bolism Vascular 4,16 1 34 ortostatică venos Cerebral Tulburări 23

Dispnee Rinită Rinită

respiratori i toracice și mediastina le Tulburări Xerostomi Constipație, 7

Disfagie Pancreatită

gastro- e dispepsie, 1 , intestinale 25 vărsături obstrucție intestinală/i leus paraliticus Tulburări Creşteri ale Creşteri ale 5

Icter ,

hepatobili alaninaminot aspartatamin Hepatită are ransferazei otransferazei serice serice 3 3 (ALT) (AST) Creșteri ale

concentrațiil or plasmatice a gama-GT Afecţiuni Angioedem Necroliză

cutanate şi 5 , sindrom epidermică ale Stevens- toxică, ţesutului 5 eritem subcutanat Johnson multiform, Erupție

cutanată tranzitorie cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), vasculită cutanată Tulburări Rabdomiol

musculo- iză scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări Retenție

renale și urinară ale căilor urinare Sarcină, Sindrom de

afecţiuni întrerupere puerperale 31 neonatal şi perinatale Tulburări Disfuncție Priapism,

ale sexuală galactoree, aparatului mărire în genital şi volum a sânului sânilor, tulburări menstruale Tulburări Simptome Astenie Sindrom

generale şi de uşoară, edem neuroleptic la nivelul întrerupere periferic, 1 malign , locului de 1, 9 iritabilitate, hipotermie administra pirexie re Investigații Creşteri ale

diagnostic concentraţi e ei

plasmatice a creatin

fosfokinaze i 1. Vezi pct. 4.4.

2. Somnolenţa poate apărea, de regulă, în timpul primelor două săptămâni de tratament şi ea dispare în general odată cu administrarea continuă a quetiapinei.

3. A fost observată o creştere asimptomatică (de la valori normale la valori >3 x ULN la orice moment) a valorilor transaminazelor serice (ALT, AST) sau a valorilor gamma-GT la unii pacienţi la care se administrează quetiapină. Aceste creşteri au fost, de obicei, reversibile în cazul administrării continue a quetiapinei.

4. Similar altor antipsihotice cu activitate adrenergică alfa1, quetiapina poate induce hipotensiune arterială ortostatică de obicei, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii pacienţi, sincopă, în special în timpul perioadei iniţiale a tratamentului. (Vezi pct. 4.4).

5. Calculul frecvenţei acestor RA a fost făcut din datele obţinute după punerea pe piaţă a quetiapinei.

6. Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 7,0 mmol/L (≥126 mg/dL) sau glicemie postprandială ≥ 11,1 mmol/L (≥200 mg/dL) cel puţin o dată.

7. creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei la tratamentul cu quetiapină vs. placebo a fost observată în studiile clinice pentru depresie bipolară.

8. Pe baza creşterii ponderale cu > 7% faţă de valoarea iniţială. Apare predominant în timpul primelor săptămâni de tratament la adulţi.

9. În cadrul studiilor clinice placebo controlate cu quetiapină în monoterapie care au evaluat simptomele acute de întrerupere au fost observate cel mai frecvent următoarele simptome ale sindromului de întrerupere:

insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a descrescut semnificativ la o săptămână după întreruperea tratamentului.

10. Trigliceride ≥2,258mmol/L (≥200 mg/dL) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥1,694 mmol/L (≥150 mg/dL) (pacienţi <18 ani) la cel puţin o determinare.

11. Colesterol ≥6,2064mmol/L (≥240mg/dL) (pacienţi ≥18 ani) în cel puţin o ocazie sau ≥5,172 mmol/L (≥200 mg/dL) (pacienţi <18 ani) în cel puţin o ocazie. O creştere a colesterolului LDL de ≥0,769 mmol/L (≥30 mg/dL) a fost observată foarte frecvent. Modificarea medie în rândul pacienţilor care au avut această creştere a fost ≥1,07 mmol/L (41,7 mg/dL).

12. Vezi mai jos.

13. Trombocite ≥100 x 109/L în cel puţin o ocazie.

14. Pe baza rapoartelor din studiile clinice a evenimentelor adverse, creşterea valorilor creatinfosfokinazei sanguine nu este asociată cu sindrom neuroleptic malign.

15. Prolactinemia (pacienţi >18 ani): >20μg/L (>869,56pmol/L) bărbaţi; >30μg/L (>1304,34pmol/L) femei în orice moment.

16. Poate duce la căderi.

17. Colesterolul HDL: ≤1,025 mmol/L (<40 mg/dL ) la bărbaţi; ≤1,282 mmol/L (<50 mg/dL) la femei în orice moment.

18. Incidenţa la pacienţi care au o schimbare a QT de la <450 msec la ≥450 msec, cu o creştere ≥ 30 msec. În studiile placebo controlate cu quetiapină, modificarea medie şi incidenţa schimbării la pacienţi, la un nivel clinic semnificativ, este similară între quetiapină şi placebo.

19. Trecerea de la > 132 mmol/L la ≤ 132 mmol/L la cel puţin o determinare.

20. Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în timpul tratamentului cu quetiapină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

21. Vezi pct. 5.1 22. Scăderea hemoglobinei până la ≤ 8.07 mmol/L (≤13 g/l) la bărbați, 7.45 mmol/L (≤12 g/l) la femei, cel puţin o dată a apărut la 11% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină în cazul tuturor studiilor. Pentru aceşti pacienţi, scăderea maximă medie a hemoglobinei în orice moment a fost 1,50 g/l.

23. Aceste raportări au apărut adesea în contextul unor tahicardii, ameţeli, hipotensiuni ortostatice şi/sau afecţiuni cardiace/respiratorii subiacente.

24. Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în orice moment pe parcursul studiului. Variaţiile semnificative clinic ale T4 total, T4 liber, T3 total şi T3 liber sunt definite ca <0,8 x LLN (mol/l) şi TSH > 5 mIU/l la orice determinare.

25. Bazată pe creşterea frecvenţei episoadelor de vomă la pacienţii vârstnici (cu vârstă ≥65 de ani).

26. Bazată pe scăderi ale neutrofilelor de la valori iniţiale ≥1,5 x 109/l la valori <0,5 x 109/l în orice moment al tratamentului şi pe cazurile pacienţilor cu neutropenie severă (<0,5 x 109/l) şi infecţie în timpul tuturor studiilor clinice cu quetiapină (Vezi pct. 4.4).

27. Bazată pe variaţiile de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe parcursul tuturor studiilor. Modificarea eozinefilelor este definită ca >1x109celule/l în orice moment.

28. Bazată pe variaţiile de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe parcursul tuturor studiilor. Modificarea leucocitelor este definită ca ≤ 3x109 celule/l în orice moment.

29. Bazat pe rapoartele de reacţii adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.

30. În studiile clinice, s-a observat la unii pacienţi o înrăutăţire a mai mult de un factor metabolic ca greutatea, glicemia şi lipemia (vezi pct. 4.4).

31. Vezi pct. 4.6.

32. Poate apărea la iniţierea tratamentului sau imediat după aceasta, şi poate fi asociat cu hipotensiune şi/sau sincopă. Frecvenţa este bazată pe raportarea reacţiilor adverse de bradicardie şi a evenimentelor asociate în toate studiile clinice cu quetiapină.

33. Pe perioada tratamentului cu quetiapină au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, erupție cutanată tranzitorie cu eozinofilie și simptome

sistemice (DRESS) 34. Bazat pe un studiu epidemiologic retrospectiv și non-randomizat.

Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte subită, stop

cardiac şi torsada vârfurilor la utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate ca fiind efecte de clasă.

Copii şi adolescenţi

Aceleaşi reactii adverse prezentate mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi

adolescenţilor. Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 si 17 ani, faţă de populaţia adultă sau reacţiile adverse care nu au fost identificate la populaţia adultă.

Tabel 2 Reactii adverse la copii și adolescenți datorate tratamentului cu quetiapină care au apărut

cu o frecvență mai mare la copii și adolescenți decât la adulți, sau care nu au fost identificate la populația adultă Frecvenţa reacţiilor adverse a fost ierarhizată astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100,

<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).

Aparate, sisteme și organe Foarte frecvente Frecvente

Tulburări endocrine 1

Creșterea valorilor prolactinei

Tulburări metabolice şi de Creșterea apetitului alimentar

nutriţie Tulburări ale sistemului 3,4

Simptome extrapiramidale sincopă

nervos Tulburări vasculare 2

Creșterea tensiunii arteriale

Tulburări respiratorii, Rinitiă

toracice și mediastinale Tulburări gastro-intestinale Vărsături

Tulburări generale și la Irritabilitate3

nivelul locului de administrare (1). Valorile prolactinei (pacienţi < 18 ani): >20 μg/l (>869.56 pmol/l) bărbaţi;>26 μg/l (>1130.428 pmol/l) femei la toate determinările. Mai puţin de 1% din pacienţi a prezentat o creştere a valorilor prolactinei cu >100 μg/l.

(2). Bazat pe modificări deasupra pragului semnificativ clinic (adaptat de la Institutul Naţional de criterii de Sănătate) sau creşteri >20 mmHg pentru tensiune arterială sistolică sau >10 mmHg pentru tensiune arterială

diastolică la oricare determinare în două studii clinice controlate cu placebo în faza acută controlate (3-6 săptamâni) la copii şi adolescenţi.

(3). Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, însă iritabilitatea poate fi asociată cu diferite implicaţii clinice la copii şi adolescenți comparativ cu adulţii.

(4). Vezi pct.5.1.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

În general, semnele şi simptomele raportate au fost determinate de accentuarea efectelor farmacologice

cunoscute ale medicamentului, de exemplu somnolenţă şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială și efecte anti-colinergice.

Supradozajul poate determina prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză,

depresie respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir, şi/sau agitaţie, comă și deces.

Pacienţii cu boală cardiovasculară preexistentă severă au un risc crescut de apariţie a efectelor adverse

la supradozaj. (vezi pct 4.4 Hipotensiune arterială ortostatică).

Tratamentul supradozajului

Nu există un antidot specific pentru quetiapină. În cazurile de intoxicaţii severe, trebuie luat în

considerare supradozajul polimedicamentos şi trebuie instituite proceduri de terapie intensivă, inclusiv eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurând o oxigenare şi ventilare adecvate, precum şi monitorizarea şi susţinerea aparatului cardiovascular.

Având în vedere datele din literatură, pacienții cu delirium și agitație și cu sindrom anticolinergic clar

stabilit pot fi tratați cu fizostigmină, 1-2 mg (sub monitorizare ECG continuă). Acest tratament nu este recomandat ca un tratament standard, din cauza unui potențial efect negativ al fizostigminei asupra conductibilității cardiace. Fizostigmina poate fi utilizată numai în cazul lipsei anomaliilor ECG. Nu poate fi utilizată fizostigmina în cazul aritmiilor cardiace, blocului cardiac de orice grad sau lărgirii QRS.

Deşi nu a fost studiată prevenirea absorbţiei în caz de supradozaj, poate fi indicat lavajul gastric în

intoxicaţii severe şi, dacă este posibil, acesta trebuie efectuat într-o oră de la ingestie. Poate fi avută în vedere administrarea de cărbune activat.

În cazuri de supradozaj cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară la tratament trebuie abordată

terapeutic prin măsuri adecvate, cum este administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente simpatomimetice. Administrarea de adrenalină şi dopamină trebuie evitată, deoarece beta-stimularea poate agrava hipotensiunea arterială în cazul alfa-blocajului indus de quetiapină.

În cazul supradozajului cu quetiapină cu eliberare prelungită, există o întârziere a perioadei de sedare

maximă și a perioadei cu puls maxim, precum și prelungirea perioadei de recuperare comparativ cu supradozajul cu quetiapină cu eliberare imediată.

În cazul supradozajului cu quetiapină cu eliberare prelungită, a fost raportată formarea unui bezoar

gastric și se recomandă examene imagistice în scop diagnostic care să conducă tratamentul ulterior.

Este posibil ca lavajul gastric de rutină să nu îndepărteze eficient bezoarul din cauza consistenței

masei lipicioase similare gumei.

În unele cazuri a fost efectuată cu succes îndepărtarea endoscopică a bezoarului de cauză

medicamentoasă.

Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea trebuie continuate până la recuperarea pacientului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, oxazepine şi tiazepine

Codul ATC: N05AH04

Mecanism de acţiune

Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ prezent în plasma

umană, N-dezalchil quetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor.

Quetiapina şi N-dezalchil quetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-

HT2) şi receptorii dopaminergici D1 şi D2. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism

la nivelul receptorilor cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de receptorii D2 este cea care contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la simptomelor extrapiramidale (SEP) reduse ale quetiapinei comparativ cu antipsihoticele tipice. Quetiapina şi norquetiapina nu au o afinitate apreciabilă față de receptorii benzodiazepinici dar au o afinitate mare pentru receptorii alfa1-adrenergici şi histaminergici, o afinitate moderată faţă de receptorii alfa2- adrenergici. De asemenea, quetiapina nu are afinitate sau are o afinitate scăzută față de receptorii muscarinici, în timp ce norquetiapina are o afinitate moderată spre mare față de câțiva receptori muscarinici, ceea ce ar putea explica efectele anticolinergice (muscarinice). Inhibarea NET și acțiunea parțial agonistă a receptorilor 5HT1A a norquetiapinei poate contribui la eficacitatea terapeutică antidepresivă a quetiapinei cu eliberare prelungită.

Efecte farmacodinamice

Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De

asemenea, ea blochează acţiunea agoniştilor dopaminei, evaluată fie comportamental, fie electrofiziologic şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic al blocării receptorului D2.

În testele preclinice predictive ale SEP, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un

profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D2 după administrare pe termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează eficace receptorul dopaminergic D2. Quetiapina face dovada unei selectivităţi pentru sistemul limbic prin provocarea unei blocade a depolarizării la nivelul mezolimbic, dar fără implicarea neuronilor dopaminergici de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen lung. După administrarea administrarea pe termen scurt şi lung, quetiapina manifestă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus sensibilizate la haloperidol sau care nu au fost supuse niciodată tratamentului (vezi pct. 4.8).

Eficacitate clinică
Schizofrenie

Eficacitatea quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul schizofreniei a

fost demonstrată într-un studiu cu durata de 6 săptămâni placebo-controlat efectuat la pacienţi care întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi într-un studiu activ-controlat, de trecere de la administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic.

Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la

evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost asociată cu îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării dozelor de 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi, comparativ cu doza de 400 mg pe zi.

Într-un studiu de schimbare a medicaţiei cu durata de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă

rezultată a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între vizite. În cazul pacienţilor stabili care utilizau tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată 400 mg în doze de până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au fost trecuţi pe tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită într-o doză echivalentă, administrată însă o singură dată pe zi.

Într-un studiu de lungă durată la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi clinic care au urmat un tratament

de întreţinere cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderilor.

Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapina cu eliberare

prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat reacţii adverse noi asociate tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de până la 9 luni (medie de 7 luni) În mod particular, s-au raportat reacţii adverse corelate cu SEP şi creşterea ponderală, dar acestea nu s-au accentuat în cazul continuării tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită.

Tulburare bipolară

În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate

superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită a fost demonstrată comparativ cu placebo într-un studiu diferit, cu durata de 3 săptămâni. Quetiapina cu eliberare prelungită s-a administrat în doze de 400 până la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele de manie moderat - severe la 3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu episoade depresive din cadrul tulburării bipolare tip I sau

tip II, quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe zi, a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total.

În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni efectuate la pacienţi cu episoade depresive moderate

până la severe din cadrul tulburării afectivă bipolară tip I sau II, quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare imediată administrată în doze de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superior faţă de placebo în: îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul terapeutic definit ca îmbunătăţire cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de mărime a efectului la pacienţii trataţi cu doză de 300 mg quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată faţă de cei trataţi cu doza de 600 mg.

În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul de lungă

durată, la pacienţii care au răspuns la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.

În două studii de prevenire a recurenţei care au evaluat quetiapina administrată în asociere cu

stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapina a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea timpului până la prima recădere a oricărui tip de episod (maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost administrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.

Într-un studiu randomizat, cu durata de 6 săptămâni, cu litiu şi quetiapină comprimate cu eliberare

prelungită în comparaţie cu placebo şi quetiapină comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi adulţi cu manie acută, diferenţa în îmbunătăţirea medie a scorului YMRS dintre grupul cu terapie adjuvantă cu litiu şi grupul cu terapie adjuvantă cu placebo a fost de 2,8 puncte, iar diferenţa dintre procentajele de pacienţi care au răspuns la tratament (răspunsul fiind definit ca îmbunătăţire de 50% faţă de valorile de bază pe scala YMRS) a fost de 11% (79% în grupul cu terapie adjuvantă cu litiu, faţă de 68% în grupul cu terapie adjuvantă cu placebo).

Într-un studiu de lungă durată (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea

recurenţei la pacienţi tratati pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la apariția unui nou eveniment de tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208 (51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.

Episoade depresive majore în cadrul TDM

Două studii de scurtă durată (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la

cel puţin un antidepresiv. Administrarea quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doze de 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie adjuvantă la un tratament curent cu un antidepresiv (amitriptilină, bupropionă, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu un medicament antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).

Eficacitatea și siguranţa tratamentului de lungă durată la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul

terapiei adjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos).

Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină administrată sub formă de comprimate cu eliberare

prelungită administrată în monoterapie; totuşi quetiapina este indicată numai pentru utilizarea ca şi terapie adjuvantă:

În cadrul a 3 din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) ) efectuate la pacienţii cu

tulburare depresivă majoră, administrarea de quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, în doze de 50 mg, 150 mg şi 300 mg pe zi în monoterapie a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte).

În cadrul unui studiu cu privire la prevenţia recăderilor efectuat în monoterapie, pacienţii cu episoade

depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapina administrată timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină o dată pe zi, fie în grupul placebo timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de quetiapină în timpul fazei randomizate a fost de 177 mg/zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 34,4% la pacienţii din grupul placebo.

În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu

vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina administrată în doză variabilă în intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). În cadrul acestui studiu, pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită li s-a administrat doza de 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi crescută la 100 mg pe zi în ziua 4, la 150 mg pe /zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină a fost de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi 'Siguranţa clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea de quetiapină o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%.

Siguranţa clinică

În studiile clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu schizofrenie şi episoade

maniacale în cadrul tulburării bipolare, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu cea observată în cazul administrării de placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru placebo; episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În studii clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TDM şi depresie bipolară, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru placebo. În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo, cu monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapinei şi 2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei din cadrul tulburării bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în nici un grup de studiu.

În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni),

cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg/zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg (cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Un studiu randomizat, cu durata de 6 săptămâni, cu litiu şi quetiapină comprimate cu eliberare

prelungită în comparaţie cu placebo şi quetiapină comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi adulţi cu manie acută a indicat că asocierea quetiapinei comprimate cu eliberare prelungită cu litiu determină mai multe reacţii adverse (63% faţă de 48% în cazul asocierii de quetiapină comprimate cu eliberare prelungită şi placebo). Rezultatele în ce priveşte siguranţa au arătat o incidenţă mai crescută a simptomelor extrapiramidale raportate la 16,8% din pacienţii din grupul cu terapie adjuvantă cu litiu şi 6,6% din grupul cu terapie adjuvantă cu placebo, dintre care majoritatea au constat în tremor, raportat la 15,6% din pacienţii din grupul cu terapie adjuvantă cu litiu şi 4.9% din grupul cu terapie adjuvantă cu placebo. Incidenţa somnolenţei a fost mai mare în grupul tratat cu quetiapină comprimate cu eliberare prelungită şi litiu (12,7%) în comparaţie cu grupul tratat cu quetiapină comprimate cu eliberare prelungită şi placebo (5,5%). În plus, un procentaj mai mare dintre pacienţii din grupul tratat cu terapie adjuvantă cu litiu (8,0%) au avut creştere ponderală (_7%) la finalul tratamentului, în comparaţie cu pacienţii din grupul tratat cu terapie adjuvantă cu placebo (4,7%).

Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de

săptămâni) în cursul căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată în cursul căreia pacienţii au fost repartizaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau în grupul la care s- a administrat placebo. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea

în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul la care s+a administrat placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea medie în greutate a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă.

În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa

evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de cei la care s+a administrat placebo.

În toate studiile clinice de scurtă durată placebo controlate cu administrare în monoterapie efectuate la

pacienții cu număr de neutrofile la intrarea în studiu ≥ 1,5 X 109/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 X 109/l a fost de 1,72% la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de 0,73% la pacienţii la care s-a administrat placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate, deschise, cu comparator activ la pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5 X 109/l la intrarea în studiu), incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <0,5 X 109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 0% la cei la care s-a administrat placebo, iar incidenţa unui număr de neutrofile ≥0,5 - <1,0 X 109/l a fost de 0,75% la pacienţii trataţi cu quetiapină şi 0,11% la cei la care s-a administrat placebo.

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi mici ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor

tiroidieni. Incidenţa modificărilor TSH a fost de 3,2% pentru quetiapină comparativ cu 2,7% pentru placebo. Incidenţa modificărilor reciproce, potenţial clinic semnificative ale valorilor T3 sau T4 și TSH, în aceste studii au fost rare, iar modificările observate în valorile hormonilor tiroidieni nu au fost

asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic. Scăderea valorilor T4 total şi liber a fost maximă în primele şase săptămâni de tratament cu quetiapină, fără nicio reducere suplimentară la tratamentului pe termen lung. Pentru aproximativ 2/3 din toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociat cu o inversare a efectelor asupra T4 total şi liber, indiferent de durata tratamentului.

Cataractă/opacifierea cristalinului

Într-un studiu clinic privind evaluarea potenţialului cataractogenic al administrării de quetiapină (200-

800 mg pe zi) comparativ cu utilizarea de risperidona (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie sau cu tulburări schizoafective, procentul de pacienţi cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare în cazul administrării quetiapinei (4%) comparativ cu utilizarea de risperidonă (10%) la pacienţii cu cel puţin 21 de luni de la expunere.

Copii şi adolescenţi
Eficacitate clinică

Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo controlat, cu durata de 3

săptămâni efectuat pentru indicaţia de episoade maniacale (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul

schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi iar în ziua a doua a fost crescută la 100 mg la zi; apoi doza a fost ajustată treptat până la o doză ţintă (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie), prin creşterea cu 100 mg pe zi, doza fiind administrată în două sau trei prize zilnice.

În studiul efectuat la pacienţii cu manie, variaţia medie a scorului YMRS total la finalul studiului faţă

de valorile iniţiale (tratament activ versus placebo) a fost de -5,21 pentru quetiapină 400 mg pe zi şi - 6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. . Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%) a fost de 64% pentru doza de quetiapină de 400 mg pe zi, de 58% pentru doza de quetiapină de 600 mg pe zi şi de 37% în grupul la care s-a administrat placebo.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu schizofrenie, variaţia medie a scorului PANSS total la finalul

studiului faţăde valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu administrare de placebo) a fost de -8,16 pentru quetiapină în doză de 400 mg pe zi şi de -9,29 pentru quetiapină în doză de 800

mg pe zi. Nici schema terapeutică cu administrare de quetiapină în doză mică (400 mg pe zi), nici cea cu administrare de doză mare (800 mg pe zi) nu au fost superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, administrarea de dozele mai mari a determinat rate de răspuns mai mici.

Într-un al treilea studiu pe termen scurt, placebo-controlat, monoterapie cu quetiapină comprimate cu

eliberare prelungită, la pacienţii copii şi adolescenţi (10 - 17 ani) cu depresie bipolară, eficacitatea nu a fost demonstrată.

Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la

această grupă de vârstă.

Siguranță clinică

În studiile pediatrice cu quetiapină pe termen scurt, descrise mai sus, procentul SEP în braţul activ versus

placebo a fost de 12,9% versus. 5,3% în studiul la pacienţii cu schizofrenie, 3,6% versus 1,1% în studiul la pacienţii cu manie bipolară, şi 1,1% versus 0% in studiul la pacienţii cu depresie bipolară. Rata creşterii în greutate ≥ 7% faţă de valorile iniţiale în braţul activ faţă de placebo a fost de 17% versus 2,5% în studiul la pacienţi cu schizofrenie şi manie bipolară, şi de 13,7% versus 6,8% în studiul la pacienţii cu depresie bipolară. Incidenţa evenimentelor asociate suicidului în grupul activ comparativ cu placebo a fost de 1,4% versus 1,3% în studiul la pacienţii cu schizofrenie, 1,0% versus 0% în studiul la pacientii cu manie bipolară şi de 1,1% versus 0% în studiul cu depresie bipolară. În timpul fazei extinse de monitorizare post-tratament a studiului la pacienţii cu depresie bipolară, au apărut două evenimente asociate suicidului la doi pacienţi; unul dintre pacienţi urma tratament cu quetiapină la producerea evenimentului.

Siguranța pe termen lung

Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, reprezentând o extensie a studiilor de scurtă durată (n =

380 pacienţi), cu administrare de quetiapină în doze variabile, cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a oferit date de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea prolactinemiei, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct.

4.4 şi 4.8). În legătură cu creşterea în greutate, după efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii cu ritmul normal de creştere pe termen lung s-a considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin 0,5 deviaţie standard faţă de valoarea iniţială a IMC (indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă clinic a greutăţii; 18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină au întrunit acest criteriu după cel puţin 26

săptămâni de tratament.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul utilizării de quetiapină sub formă

de comprimate cu eliberare prelungită concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după administrare (Tmax). Valoarea maximă a concentraţiei molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.

Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare pentru doze de până la 800 mg pe zi. În

cazul în care quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este administrată o dată pe zi şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat sub formă de comprimate cu eliberare imediată administrată în două prize zilnice, ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) sunt echivalente dar, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este cu 13% mai mică. Când administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este comparată cu utilizarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, ASC a metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.

Într-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei administrată sub

formă de comprimate cu eliberare prelungită, ingestia concomitentă a unei mese hiperlipidice a determinat o creştere semnificativă a Cmax de aproximativ 50% şi o creştere a ASC de 20%. Nu se poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme farmaceutice poate fi şi mai mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra Cmax sau ASC al quetiapinei. Se recomandă ca quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe zi, fără alimente.

Distribuţie

Quetiapina este legată în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Quetiapina este metabolizată hepatic în proporţie mare, iar medicamentul care nu a fost metabolizat

reprezintă mai puţin de 5% din total măsurat în urină şi materiile fecale, după administrarea de quetiapină marcată cu izotop radioactiv.

În studiile in vitro s-a stabilit că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului P450 responsabilă

pentru metabolizarea quetiapinei. În principal se formează norquetipina şi este eliminată prin CYP3A4.

Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi

ai 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 a citocromului P450, in vitro. Inhibarea in vitro a CYP se observă doar la concentraţiile de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari decât cele observate la doze cuprinse între 300 şi 800 mg/zi la om. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma administrării quetiapinei concomitent cu alte medicamente să faciliteze inhibarea semnificativă din punct de vedere clinic a metabolizării celeilalte substanţe prin intermediul citocromului P450. Studiile la animale au arătat că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Cu toate acestea, într-un studiu de interacţiune specifică la pacienţii psihotici, nu a fost observată nici o creştere în activitatea citocromului P450 după administrarea de quetiapinei.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7

şi 12 ore, respectiv. Aproximativ 73% din medicamentul marcat radioactiv a fost excretat în urină şi 21% în materiile fecale, cu mai puţin de 5% din radioactivitatea totală, reprezentând medicament care nu a fost metabolizat. Fracţia molară dintre quetiapină liberă şi metabolit plasmatic uman activ de norquetiapină excretată în urină este <5%.

Grupe speciale de pacienţi
Sex

Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.

Vârstnici

Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30 până la 50% mai mic decât cel

observat la adulţi cu vârsta de 18 şi 65 de ani.

Insuficienţă renală

Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost redus cu aproximativ 25% la subiecţii cu

insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1.73 m2), dar valorile individuale ale clearance-ului sunt în intervalul de subiecţii normali.

Insuficienţă hepatică

Valoarea medie a clearance-ului quetiapinei plasmatice scade cu aproximativ 25% la persoanele cu

insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză alcoolică stabilă). Deoarece quetiapina este metabolizată hepatic, concentraţiile plasmatice crescute apar la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Ajustarea dozei poate fi necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Datele farmacocinetice au fost studiate pe un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12

adolescenţi, care se aflau în tratament în perioada de platou cu doze de quetiapină 400 mg de două ori pe zi. În perioada de platou, valorile plamatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la copii şi adolescenţi (între 10 şi 17 ani), au fost în general similare adulţilor, cu toate că Cmax la copii a fost la limita superioară a valorilor observate la adulţi. Valorile ASC şi Cmax pentru metabolitul activ, norquetiapina, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% şi respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28% şi respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu adulţii.

Nu există informaţii disponibile pentru quetiapina comprimate cu eliberare prelungită la copii şi

adolescenţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo.

La animalele de laborator, la un nivel de expunere cu relevanţă clinică, au fost observate următoarele

modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată.

La şobolani, a fost observată depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţe s-a observat

hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T3, scăderea hemoglobinemiei şi reducerea numărului de eritrocite şi leucocite; şi, la câini, opacifierea cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).

În cadrul unui studiu de toxicitate embriofetală la iepuri incidența flexării carpiene/tarsiene a fost

crescută. Acest efect a avut loc în prezența unor efecte evidente materne cum ar fi reducerea creșterii în greutate. Aceste efecte au apărut la expunerea maternă la concentrații plasmatice similare sau ușor mai ridicate ca cele umane la doze terapeutice maxime. Relevanța acestor constatări este necunoscută pentru om.

În cadrul unui studiu privind fertilitatea la șobolani, s-au observat reducerea fertilității la mascul și

sarcină falsă, perioade prelungite de diestru, creșterea intervalului precoital și reducerea ratei de sarcini. Aceste efecte sunt legate de concentrațiile plasmatice ridicate de prolactină și nu sunt relevante pentru om din cauza diferenței în controlul hormonal al reproducerii al fiecărei specii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Clorură de sodiu

Povidonă K-30

Celuloză microcristalină silicifiată (dioxid de siliciu şi celuloză microcristalină)

Talc

Stearat de magneziu

Film

Compoziţia unităţii de Opadry II 85F540003 roz:

Polivinil alcool

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350 (E 1521)

Talc

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid galben de fer (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

36 de luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu blistere din PVC/PVDC-Al sau cutie cu blistere din OPA/Al/PVC-Al. Mărimile de ambalaj

sunt de 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90 şi 100 comprimate cu eliberare prelungită.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale privind eliminarea.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11223/2018/1-18

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: - Iulie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2023