PACLITAXEL ACCORD 6mg/ml concentrat soluție perfuzabilă - prospect medicament

Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare mililitru de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine paclitaxel 6 mg.

Un flacon conţine paclitaxel 5 ml (corespunzător la paclitaxel 30 mg).

Un flacon conţine paclitaxel 16,7 ml (corespunzător la paclitaxel 100 mg).

Un flacon conţine paclitaxel 25 ml (corespunzător la paclitaxel 150 mg).

Un flacon conţine paclitaxel 50 ml (corespunzător la paclitaxel 300 mg).

Un flacon conţine paclitaxel 100 ml (corespunzător la paclitaxel 600 mg).

Ulei de ricin 35 polietoxilat (macrogolglicerol de ricinoleat 35) 527,0 mg/ml și etanol anhidru 391

mg/ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţie limpede, incoloră până

la uşor gălbuie, fără particule vizibile prezente, cu pH-ul cuprins între 3,0-5,5 şi osmolaritate > 4000 mOsm/l.

Carcinom ovarian: în chimioterapia de primă linie a cancerului ovarian, Paclitaxel Accord este

indicat pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian avansat sau afecţiune reziduală (> 1 cm), după laparotomia iniţială, în asociere cu cisplatină.

În chimioterapia de linia a doua a cancerului ovarian, Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul

carcinomului ovarian metastazat, după eşecul terapiei standard cu compuşi de platină.

Carcinom de sân: ca terapie adjuvantă, Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul pacienţilor

cu carcinom de sân cu afectare ganglionară, după terapia cu antraciclină şi ciclofosfamidă (AC).

Tratamentul adjuvant cu Paclitaxel Accord trebuie privit ca o alternativă la terapia extinsă cu AC.

Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul iniţial al cancerului de sân avansat local sau cu

metastaze, fie în asociere cu antraciclină la pacienţii la care terapia cu antracicline este adecvată fie în asociere cu trastuzumab la pacienţii care prezintă o exprimare în exces a receptorului 2 pentru factorul de creştere epidermal (HER-2) de grad 3+, determinat prin imunohistochimie şi pentru care tratamentul cu antraciclină nu este adecvat (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

În monoterapie, Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul carcinomului de sân metastazat la

pacienţii la care terapia standard cu antraciclină a eşuat sau nu sunt candidaţi pentru tratamentul standard cu antraciclină.

Carcinom bronho-pulmonar avansat altul decât cu celule mici: Paclitaxel Accord, în asociere cu

cisplatina, este indicat pentru tratamentul carcinomului bronho-pulmonar avansat altul decât cu celule mici (NSCLC), la pacienţilor cărora nu li se vor efectua intervenţii chirurgicale curative şi/sau radioterapiei.

Sarcom Kaposi la pacienţi cu SIDA: Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu

formă avansată de sarcom Kaposi (SK) la pacienţii cu SIDA, după eşecul tratamentului anterior cu antraciclină înglobată în lipozomi.

Această indicaţie este susţinută de un număr limitat de date privind eficacitatea tratamentului,

rezumatul studiilor relevante fiind prezentat la pct. 5.1.

Paclitaxel Accord trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specialist oncolog, în unităţi

specializate în administrarea medicamentelor citotoxice (vezi pct. 6.6).

Toţi pacienţii trebuie trataţi anterior cu corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H2,

înaintea terapiei cu Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, de exemplu:

Medicament Doză Administrare înainte de Paclitaxel Accord

dexametazonă 20 mg oral* sau Pentru administrare orală: aproximativ 12 şi 6 ore i.v. sau pentru administrare i.v.: 30 până la 60 de minute difenhidramină** 50 mg i.v. 30 până la 60 de minute cimetidină sau 300 mg i.v. 30 până la 60 de minute ranitidină 50 mg i.v.

*8-20 mg pentru pacienţii cu SK

** sau un antihistaminic echivalent, de exemplu clorfeniramină Chimioterapie de primă linie a carcinomului ovarian: deşi se fac investigaţii şi asupra altor scheme

de administrare, se recomandă o asociere de paclitaxel şi cisplatină. În funcţie de durata perfuziei, se recomandă două doze diferite de paclitaxel: paclitaxel 175 mg/m2 administrat intravenos în decurs de 3 ore, urmat de cisplatină în doză de 75 mg/m2 la fiecare trei săptămâni sau paclitaxel 135 mg/m2 sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 24 de ore, urmat de cisplatină 75 mg/m2, la fiecare trei săptămâni (vezi pct. 5.1).

Chimioterapie de linia a doua a carcinomului ovarian: doza recomandată de paclitaxel este de

175 mg/m2, administrată în decurs de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni.

Chimioterapie adjuvantă în carcinomul de sân: doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m2,

administrată în decurs de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni, pentru patru cicluri terapeutice, aplicată după terapia cu AC.

Chimioterapie de primă linie a carcinomului de sân: când este utilizat în asociere cu doxorubicină

(50 mg/m2), paclitaxel trebuie administrat la 24 de ore după doxorubicină. Doza recomandată de paclitaxel este de 220 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). Când este utilizat în asociere cu trastuzumab, doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni (vezi pct. 5.1). Perfuzia de paclitaxel poate fi iniţiată în ziua următoare după administrarea primei doze de trastuzumab sau imediat după dozele ulterioare de trastuzumab, dacă doza anterioară de trastuzumab a fost bine tolerată (pentru detalii privind administrarea trastuzumabului vezi Rezumatul caracteristicilor produsului Herceptin).

Chimioterapie de linia a doua a carcinomului de sân: doza recomandată de paclitaxel este de

175 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni.

Tratamentul formei avansate de carcinom bronho-pulmonar altul decât cu celule mici

(NSCLC): doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrată în decurs de 3 ore, urmată de cisplatină 80 mg/m2, la fiecare 3 săptămâni.

Tratamentul SK la pacienţii cu SIDA: doza recomandată de paclitaxel este de 100 mg/m2,

administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare două săptămâni.

Dozele ulterioare de paclitaxel trebuie administrate în funcţie de tolerabilitatea individuală a

pacientului.

Paclitaxel nu trebuie readministrat decât dacă numărul neutrofilelor este ≥ 1500/mm3 (≥ 1000/mm3

pentru pacienţii cu SK) şi numărul trombocitelor este ≥ 100000/mm3 (≥ 75000/mm3 pentru pacienţii cu SK). Pacienţiilor care prezintă neutropenie severă (neutrofilele < 500/mm3 pentru o săptămână sau mai

mult) sau cu neuropatie periferică severă trebuie să li se administreze o doză mai mică cu 20% în următoarele cicluri de tratament (25% pentru pacienţii cu SK) (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: nu există date adecvate disponibile pentru recomandarea

modificărilor dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie trataţi cu paclitaxel.

Paclitaxel nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza

lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Trebuie luate măsuri de precauție înaintea manipulării sau administrării medicamentului.

Concentratul pentru soluție perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct. 6.6) și trebuie

administrat doar intravenos.

Paclitaxel Accord trebuie administrat intravenos printr-un filtru inclus în linia de perfuzie, prevăzut cu

o membrană microporoasă ≤ 0,22 μm (vezi pct. 6.6).

Paclitaxel Accord este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate severă la paclitaxel sau la oricare

dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, în special la uleiul de ricin 35 polietoxilat (vezi pct. 4.4).

Paclitaxel Accord nu trebuie utilizat la pacienţii cu valoarea iniţială a neutrofilelor <1500/mm3 (<

1000/mm3 pentru pacienţii cu SK) la iniţierea tratamentului.

Paclitaxel Accord este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).

În SK, Paclitaxel Accord este, de asemenea, contraindicat la pacienţii cu infecţii concomitente, grave

şi necontrolate.

Paclitaxel Accord trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea

medicamentelor chimioterapice antineoplazice. Echipamentul corespunzător terapiei de susţinere a funcţiilor vitale trebuie să fie disponibil, deoarece pot apărea reacţii semnificative de hipersensibilitate.

Dată fiind posibilitatea extravazării, se recomandă monitorizarea atentă a locului de perfuzare, pentru a

fi observată posibila infiltraţie pe durata administrării medicamentului.

Pacienţii trebuie trataţi în prealabil cu corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H2

(vezi pct. 4.2).

Paclitaxel Accord trebuie administrat înaintea cisplatinei când acestea sunt utilizate în asociere (vezi

pct. 4.5).

Reacţii semnificative de hipersensibilitate caracterizate prin dispnee şi hipotensiune arterială

necesitând tratament, angioedem şi urticarie generalizată au apărut la < 1% dintre pacienţii trataţi cu paclitaxel, după o premedicaţie adecvată. Cel mai probabil aceste reacţii sunt mediate de histamină. În cazul unor reacţii de hipersensibilitate severe, perfuzia cu paclitaxel trebuie întreruptă imediat, trebuie iniţiată terapia simptomatică şi pacientului nu trebuie să i se mai administreze acest medicament.

Mielosupresia (neutropenia primară) reprezintă toxicitatea limitantă a dozei. Trebuie instituită

monitorizarea frecventă a numărului elementelor figurate sanguine. Tratamentul nu trebuie reluat până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare ≥ 1500/mm3 (≥ 1000/mm3 pentru pacienţii cu SK) şi numărul trombocitelor nu revine la o valoare ≥ 100000/mm3 (≥ 75000/mm3 pentru pacienţii cu SK). În cadrul studiului clinic pentru SK, la majoritatea pacienţilor s-a administrat factor de stimulare al coloniilor de granulocite (G-CSF).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică pot prezenta un risc crescut de toxicitate, în special de

mielosupresie gradul 3-4. Nu sunt disponibile date care să susţină că toxicitatea paclitaxelului este crescută dacă medicamentul este administrat sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la pacienţi cu funcţia hepatică uşor afectată. Când paclitaxel este administrat sub formă de perfuzie cu durată mai lungă, o creştere a mielosupresiei poate fi remarcată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea unei mielosupresii marcate (vezi pct. 4.2). Nu există date adecvate pentru recomandarea modificării dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2).

Nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu colestază iniţială severă. Pacienţii cu insuficienţă hepatică

severă nu trebuie trataţi cu paclitaxel.

Anomalii de conducere cardiacă severe au fost raportate, rar, după tratamentul cu paclitaxel în

monoterapie. Dacă pacienţii prezintă anomalii de conducere cardiacă severe la nivelul cordului în timpul administrării de paclitaxel, trebuie administrată o terapie adecvată şi funcţia cardiacă trebuie monitorizată continuu în timpul tratamentului ulterior cu paclitaxel. În timpul administrării de paclitaxel au fost observate hipotensiune arterială, hipertensiune arterială şi bradicardie; de obicei, pacienţii sunt asimptomatici şi, în general, nu necesită tratament. Se recomandă monitorizarea frecventă a semnelor vitale, în special în decursul primei ore de perfuzie cu paclitaxel. Evenimente cardiovasculare severe au fost observate, mai frecvent, la pacienţii cu NSCLC comparativ cu cei cu cancer de sân sau ovarian. În cadrul studiului clinic SIDA-SK, a fost observat un singur caz de insuficienţă cardiacă determinată de paclitaxel.

Când paclitaxel este utilizat în asociere cu doxorubicină sau trastuzumab pentru tratamentul iniţial al

cancerului de sân metastazat, trebuie acordată atenţie monitorizării funcţiei cardiace. Pacienţii care sunt candidaţi pentru tratamentul cu paclitaxel în aceste asocieri trebuie să efectueze o examinare cardiacă iniţială, incluzând anamneza, examenul fizic, ECG, ecocardiograma şi/sau arteriografia cu achiziţie multiplă (MUGA). Funcţia cardiacă trebuie monitorizată pe întreaga durată a tratamentului (de exemplu, la fiecare 3 luni). Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacienţilor la care apar tulburări cardiace şi medicii trebuie să evalueze cu atenţie doza cumulată (mg/m2) de antraciclină administrată, atunci când se iau decizii privind frecvenţa evaluării funcţiei ventriculare. Când testele indică deteriorarea funcţiei cardiace, chiar şi asimptomatică, medicii trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile clinice ale continuării terapiei faţă de potenţiala afectare cardiacă, incluzând posibila afectare ireversibilă. Dacă se decide continuarea tratamentului, funcţia cardiacă trebuie monitorizată mai frecvent (de exemplu, la fiecare 1-2 cicluri terapeutice). Pentru mai multe detalii vezi Rezumatul caracteristicilor produsului Herceptin sau doxorubicină.

Deşi apariţia neuropatiei periferice este frecventă, dezvoltarea unor simptome severe este rară. În

cazuri severe, se recomandă o reducere cu 20% (25% pentru pacienţii cu SK) a dozei pentru toate ciclurile terapeutice ulterioare cu paclitaxel. La pacienţii cu NSCLC şi la cei trataţi cu paclitaxel ca terapie de primă linie pentru cancerul ovarian, administrarea paclitaxelului sub formă de perfuzie cu durata de trei ore, în asociere cu cisplatină, a dus la o incidenţă mai mare a neurotoxicităţii severe, decât în cazul administrării paclitaxelului ca monoterapie sau a asocierii ciclofosfamidei urmată de cisplatină.

Trebuie acordată atenţie evitării administrării de paclitaxel pe cale intraarterială, având în vedere că, în

studiile de toleranţă locală efectuate la animale, au fost observate reacţii severe la nivelul ţesuturilor, după administrarea intraarterială.

Paclitaxel administrat în asociere cu radioterapia pulmonară, indiferent de ordinea lor cronologică,

poate contribui la apariţia pneumonitei interstiţiale.

Deoarece Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol anhidru (391

mg/ml), trebuie luată în considerare apariţia unor efecte asupra SNC şi a altor efecte.

Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine ulei de ricin 35 polietoxilat,

care poate provoca reacţii alergice severe.

Colita pseudomembranoasă a fost raportată rar, incluzând cazuri de pacienţi care nu au fost trataţi

concomitent cu antibiotice. Această reacţie trebuie considerată în cadrul diagnosticului diferenţial al cazurilor de diaree severă sau persistentă, apărute în timpul sau la scurt timp după tratamentul cu paclitaxel.

La pacienţii cu SK, mucozita severă este rară. Dacă apar reacţii severe, doza de paclitaxel trebuie

redusă cu 25%.

Paclitaxel s-a dovedit a fi teratogen, embriotoxic şi mutagen în cadrul mai multor sisteme

experimentale.

Prin urmare, femeile şi bărbaţii aflaţi în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive

eficace în timpul tratamentului şi până la 6 luni după tratamentul cu paclitaxel (vezi pct. 4.6).

Contracepţia hormonală este contraindicată în cazul tumorilor pozitive pentru receptor hormonal.

În schema de administrare a Paclitaxel Accord ca terapie de primă linie în carcinomul ovarian, se

recomandă ca Paclitaxel Accord să fie administrat înaintea cisplatinei. Când Paclitaxel Accord este administrat înaintea cisplatinei, profilul de siguranţă al Paclitaxel Accord corespunde cu cel raportat la utilizarea lui în monoterapie. Când paclitaxelul a fost administrat după cisplatină, pacienţii au prezentat o mielosupresie marcată şi o scădere cu aproximativ 20% a clearence-ului paclitaxelului.

Pacientele tratate cu Paclitaxel Accord în asociere cu cisplatină pot prezenta un risc crescut de a

dezvolta insuficienţă renală, comparativ cu cele tratate cu cisplatină în monoterapie, în cazul cancerelor aparatului genital feminin.

Deoarece eliminarea doxorubicinei şi a metaboliţilor săi activi poate fi redusă când paclitaxelul şi

doxorubicina sunt administrate la un interval prea mic de timp unul de celălalt, Paclitaxel Accord ca tratament iniţial al cancerului de sân metastatic trebuie administrat la 24 de ore după doxorubicină (vezi pct. 5.2).

Metabolizarea paclitaxelului este catalizată, în parte, de izoenzimele citocromului P450 CYP2C8 și

CYP3A4. Prin urmare, în absența unui studiu de interacțiune farmacocinetică medicament-

medicament, trebuie să se exercite precauție atunci când se administrează paclitaxel concomitent cu medicamente cunoscute pentru a inhiba CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol și alți antifungici imidazolici, eritromicină, fluoxetină, gemfibrozil, clopidogrel, saquinavir, indinavir și nelfinavir) deoarece toxicitatea paclitaxelului poate fi crescută datorită expunerii mai mari la paclitaxel. Administrarea paclitaxel concomitent cu medicamente cunoscute pentru a induce CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, efavirenz, nevirapină) nu este recomandată, deoarece eficacitatea poate fi compromisă din cauza expunerilor mai mici de paclitaxel.

Studiile efectuate la pacienţii cu SK, care utilizau concomitent mai multe medicamente, au sugerat

faptul că clearance-ul sistemic al paclitaxelului a fost semnificativ mai mic în prezenţa nelfinavirului şi ritonavirului, dar nu şi a indinavirului. Sunt disponibile insuficiente informaţii privind interacţiunea cu alţi inhibitori de protează. În consecinţă, paclitaxelul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează inhibitori de protează ca terapie concomitentă.

Există date foarte limitate privind utilizarea paclitaxel la femeile gravide. Paclitaxel este suspectat că

produce malformaţii grave dacă este administrat în timpul sarcinii. S-a demonstrat că paclitaxelul este embriotoxic şi fetotoxic la iepuri şi reduce fertilitatea la şobolani. Similar altor medicamente citotoxice, Paclitaxel Accord poate afecta fătul dacă este administrat la femei gravide. Prin urmare, Paclitaxel Accord nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. De asemenea,

Paclitaxel Accord nu trebuie utilizat la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează o metodă de

contracepţie eficace, decât dacă starea clinică a mamei necesită tratament cu paclitaxel.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în cursul terapiei şi

timp de 6 luni după întreruperea tratamentului cu Paclitaxel Accord.

Pacienţii bărbaţi trataţi cu paclitaxel sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul terapiei şi timp de 6 luni

după întreruperea tratamentului cu Paclitaxel Accord.

Paclitaxel Accord este contraindicat în cursul alăptării (vezi pct. 4.3). Nu se ştie dacă paclitaxelul se

excretă în laptele uman. Studiile la animale au demonstrat că paclitaxelul se elimină în laptele matern (vezi pct. 5.3). Alăptarea trebuie întreruptă în cursul tratamentului.

Paclitaxel Accord a indus infertilitate la şobolanii masculi (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscută relevanţa

pentru om. Pacienţii bărbaţii trebuie să solicite consiliere privind crioconservarea spermei înainte de tratamentul cu paclitaxel, din cauza posibilităţii infertilităţii ireversibile.

Paclitaxel Accord nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi

utilaje. Cu toate acestea, trebuie notat că această formă farmaceutică conţine alcool etilic (vezi pct. 4.4 şi 6.1).

Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi scăzută datorită conţinutului în alcool

etilic al acestui medicament.

Cu excepţia situaţiilor în care s-a menţionat altfel, următoarele informaţii se referă la baza de date

privind siguranţa globală la 812 pacienţi cu tumori solide trataţi cu paclitaxel în monoterapie în cadrul studiilor clinice. Având în vedere că pacienţii cu SK constituie o populaţie foarte specifică, la sfârşitul acestei secţiuni este prezentat un capitol special referitor la un studiu clinic desfăşurat la 107 astfel de pacienţi.

Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse, cu excepţia situaţiilor în care s-a menţionat altfel, sunt în

general similare la pacienţii trataţi cu paclitaxel pentru carcinom ovarian, carcinom de sân sau NSCLC. Niciunul dintre efectele toxice observate nu a fost influenţat, în mod clar, de vârstă.

O reacţie semnificativă de hipersensibilitate care poate pune viaţa în pericol (caracterizată prin

hipotensiune arterială care a necesitat tratament, angioedem, detresă respiratorie care a necesitat terapie bronhodilatoare sau urticarie generalizată) a apărut la doi dintre pacienţi (< 1%). Treizeci şi patru de procente dintre pacienţi (17% din toate curele) au manifestat reacţii uşoare de hipersensibilitate. Aceste reacţii uşoare, în principal hiperemia facială şi erupţia cutanată tranzitorie, nu au necesitat tratament şi nici nu au dus la întreruperea tratamentului cu paclitaxel.

Mielosupresia a reprezentat cea mai frecventă reacţie adversă semnificativă. Neutropenia severă (<0,5

x 109 celule/l) a apărut la 28% dintre pacienţii, dar nu a fost asociată cu episoade febrile. Numai 1% dintre pacienţi au prezentat neutropenie severă timp de ≥ 7 zile.

La 11% dintre pacienţi a fost raportată trombocitopenie. Cel puţin o dată pe durata studiului, trei

procente dintre pacienţi au prezentat un număr de trombocite < 50000/mm3. Anemia a fost observată la 64% dintre pacienţi, dar a fost severă (Hb <5 mmol/l) numai la 6% dintre pacienţi. Incidenţa şi severitatea anemiei sunt în relaţie cu valorile iniţiale ale hemoglobinei.

Neurotoxicitatea, în principal neuropatia periferică, a părut a fi mai frecventă şi în formă mai severă

în cazul perfuzării pe durata a 3 ore a 175 mg/m2 (85% neurotoxicitate, 15% forme severe) decât în cazul perfuzării pe durata a 24 de ore a 135 mg/m2 (25% neuropatie periferică, 3% forme severe ) când paclitaxelul a fost asociat cu cisplatina. La pacienţii cu NSCLC şi pacienţii cu cancer ovarian trataţi cu paclitaxel în perfuzie cu durata de 3 ore urmat de cisplatină, există o creştere aparentă a incidenţei neurotoxicităţii severe. Neuropatia periferică poate apărea după prima cură şi se poate agrava în cazul creşterii expunerii la Paclitaxel Accord. În câteva cazuri, neuropatia periferică a determinat întreruperea tratamentului cu paclitaxel. De obicei, simptomele senzitive s-au ameliorat sau remis, în decurs de câteva luni după întreruperea tratamentului cu paclitaxel. Neuropatiile preexistente datorate unor terapii anterioare, nu reprezintă o contraindicaţie pentru terapia cu Paclitaxel Accord. Mai mult, s-a demonstrat că neuropatiile periferice pot persista după mai mult de 6 luni de la oprirea administrării paclitaxelului.

Artralgia sau mialgia au afectat 60% dintre pacienţi şi au fost severe la 13% dintre pacienţi.

Reacţiile apărute la locul de injectare, în timpul administrării intravenoase, pot conduce la apariţia

de edem local, durere, eritem şi induraţie; ocazional, extravazarea poate duce la celulită. Au fost raportate cazuri de tegumente umede şi/sau descuamarea pielii, uneori în legătură cu extravazarea. De asemenea, pot să apară modificări de culoare la nivel cutanat. A fost raportată, rar, reapariţia reacţiilor cutanate la locul extravazării anterioare cu ocazia administrării de paclitaxel în alt loc, ceea ce poate fi numită o reacţie de 'reamintire”. Până în prezent nu se cunoaşte un tratament specific al reacţiilor de extravazare.

În unele cazuri, debutul reacţiei de la locul de injectare a fost observat în timpul unei perfuzii de durată

sau abia după un interval de o săptămână până la 10 zile.

Alopecia: Alopecia a fost observată la 87% dintre pacienți și a fost cu debut brusc. O cădere a părului

pronunțată ≥50% este de așteptat la majoritatea pacienților care prezintă alopecie.

A fost raportată coagulare intravasculară diseminată (CID), adesea în asociere cu sepsis sau

insuficiență multiplă de organe.

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse asociate cu administrarea de paclitaxel în monoterapie,

sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, în stadiul metastatic (812 pacienţi trataţi în cadrul studiilor clinice), precum şi pe cele raportate în cadrul supravegherii de după punerea pe piaţă a paclitaxelului*.

Cele din urmă pot fi atribuite paclitaxelului indiferent de schema de tratament.

Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (≥1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Clasificarea pe sisteme și Frecvența/Reacțiile adverse

organe Infecţii şi infestări: Foarte frecvente: infecţie (în principal infecţii la nivelul aparatului

urinar şi respirator superior), cu raportări de cazuri finalizate cu deces Mai puţin frecvente: şoc septic

Rare*: pneumonie, peritonită, septicemie

Foarte rare*: colită pseudomembranoasă

Tulburări hematologice şi Foarte frecvente: mielosupresie, neutropenie, anemie,

limfatice: trombocitopenie, leucopenie, sângerări Rare*: neutropenie febrilă

Foarte rare*: leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic

Cu frecvență necunoscută: coagulare intravasculară diseminată

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente: reacţii minore de hipersensibilitate (în principal

imunitar: hiperemie facială excesivă şi erupţie cutanată tranzitorie) Mai puţin frecvente: reacţii semnificative de hipersensibilitate care

necesită tratament (de exemplu, hipotensiune arterială, edem angioneurotic, detresă respiratorie, urticarie generalizată, frisoane, dorsalgie, durere toracică anterioară, tahicardie, durere abdominală, durere la nivelul extremităţilor, diaforeză şi hipertensiune arterială) Rare*: reacţii anafilactice

Foarte rare*: şoc anafilactic

Cu frecvență necunoscută*: bronhopasm

Tulburări metabolice şi de Rare*: deshidratare

nutriţie: Foarte rare*: anorexie Cu frecvenţă necunoscută*: sindrom de liză tumorală

Tulburări psihice: Foarte rare*: stare de confuzie

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente: neurotoxicitate (în principal: neuropatie

nervos: periferică) Rare*: neuropatie motorie ** (având ca rezultat o stare de

slabiciune minoră la nivelul extremităţilor) Foarte rare*: convulsii “grand mal“, neuropatie vegetativă

(determinând ileus paralitic şi hipotensiune arterială ortostatică), encefalopatie, convulsii, ameţeli, ataxie, cefalee Tulburări oculare: Foarte rare*: tulburări la nivelul nervului optic şi/sau tulburări de

vedere (scotoame scintilante), în special la pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate Cu frecvenţă necunoscută *: edem macular, fotopsie, flocoane

vitroase Tulburări acustice şi Foarte rare*: pierderea auzului, ototoxicitate, tinitus, vertij

vestibulare:

Tulburări cardiace: Frecvente: bradicardie.

Mai puţin frecvente: infarct miocardic, bloc AV şi sincopă,

cardiomiopatie, tahicardie ventriculară asimptomatică, tahicardie cu bigeminism Rare: insuficienţă cardiacă

Foarte rare*: fibrilaţie atrială, tahicardie supraventriculară

Tulburări vasculare: Foarte frecvente: hipotensiune arterială

Mai puţin frecvente: tromboză, hipertensiune arterială,

tromboflebită Foarte rare*: şoc

Cu frecvenţă necunoscută*: flebită

Tulburări respiratorii, Rare*: insuficienţă respiratorie, embolism pulmonar, fibroză

toracice şi mediastinale: pulmonară, pneumonie interstiţială, dispnee, efuziune pleurală Foarte rare*: tuse

Tulburări gastro-intestinale: Foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă,

Rare*: obstrucţie intestinală, perforaţie intestinală, colită

ischemică, pancreatită Foarte rare*: tromboză mezenterică, colită neutropenică, ascită,

esofagită, constipaţie Tulburări hepatobiliare: Foarte rare*: necroză hepatică, encefalopatie hepatică (ambele cu

cazuri raportate de deces) Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente: alopecie.

ţesutului subcutanat: Frecvente: modificări uşoare şi tranzitorii la nivelul unghiilor şi modificări cutanate Rare*: prurit, erupţie cutanată tranzitorie, eritem

Foarte rare*: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică,

eritem polimorf, dermatită exfoliativă, urticarie, onicoliză (pacienţii care efectuează terapia trebuie să utilizeze protecţie împotriva razelor solare la nivelul mâinilor şi picioarelor) Cu frecvenţă necunoscută*: sclerodermie, Sindrom de

eritrodisestezie palmo-plantară* Tulburări musculo- Foarte frecvente: artralgie, mialgie

scheletice şi ale ţesutului Cu frecvenţă necunoscută*: lupus eritematos sistemic conjunctiv:

Tulburări generale şi la Foarte frecvente: inflamații ale mucoaselor

nivelul locului de Frecvente: reacţii la locul injectării (incluzând edem localizat, administrare: durere, eritem, induraţie, ocazional în caz de extravazare se poate ajunge la celulită, fibroză cutanată şi necroză cutanată) Rare*: febră, astenie, edem, stare generală de rău

Investigaţii diagnostice: Frecvente: creştere severă a valorilor serice a AST (GOT), creştere

severă a valorilor plasmatice ale fosfatazei alcaline Mai puţin frecvente: creştere severă a bilirubinei

Rare*: creştere a creatininemiei

*raportate în cadrul supravegherii de după punerea pe piaţă

** Poate persista după mai mult de 6 luni de la oprirea administrării paclitaxelului Pacienţii cu cancer de sân cărora li s-a administrat paclitaxel ca tratament adjuvant, după administrarea

de AC, au manifestat toxicitate neurosenzorială mai marcată, reacţii de hipersensibilitate, artralgie/mialgie, anemie, infecţii, febră, greaţă/vărsături şi diaree, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat AC în monoterapie. Cu toate acestea, frecvenţa acestor evenimente a fost concordantă cu utilizarea paclitaxelului în monoterapie, aşa cum s-a menţionat anterior.

Tratament asociat

Menţiunile care urmează se referă la două studii clinice majore, referitoare la chimioterapia de primă

linie a carcinomului ovarian (paclitaxel + cisplatină: peste 1050 de pacienţi), două studii de fază III referitoare la tratamentul de primă linie a cancerului de sân metastazat: unul investigând asocierea cu doxorubicină (paclitaxel + doxorubicină: 267 de pacienţi), altul investigând asocierea cu trastuzumab (analiză de subgrup planificată paclitaxel + trastuzumab: 188 de pacienţi) şi două studii de fază III referitoare la tratamentul NSCLC avansat (paclitaxel + cisplatină: peste 360 de pacienţi) (vezi pct.

5.1).

În cazul administrării sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, ca chimioterapie de primă linie a

cancerului ovarian, neurotoxicitatea, artralgia/mialgia şi hipersensibilitate au fost raportate ca fiind mai frecvente şi severe, la pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel urmat de cisplatină, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat ciclofosfamidă urmată de cisplatină. Mielosupresia a părut a fi mai puţin frecventă şi severă, în cazul administrării de paclitaxel sub forma unei perfuzii cu durata de 3 ore urmat de cisplatină, comparativ cu administrarea de ciclofosfamidă urmată de cisplatină.

Pentru chimioterapia de primă linie a cancerului de sân metastazat, neutropenia, anemia, neuropatia

periferică, artralgia/mialgia, astenia, febra şi diareea au fost raportate mai frecvent şi sub o formă mai severă, în cazul administrării de paclitaxel (220 mg/m2) sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la 24 de ore după administrarea doxurubicinei (50 mg/m2), comparativ cu terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, ciclofosfamidă 500 mg/m2). Greaţa şi vărsăturile au părut a fi mai puţin frecvente şi severe, în cazul schemei de administrare paclitaxel (220 mg/m2)/doxorubicină (50 mg/m2), comparativ cu schema de administrare standard FAC. Utilizarea corticosteroizilor ar putea contribui la reducerea frecvenţei şi severităţii greţei şi vărsăturilor la braţul tratat cu paclitaxel/doxorubicină.

Când paclitaxelul a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore în asociere cu

trastuzumab ca tratament de primă linie la pacienţii cu cancer de sân metastazat, următoarele evenimente (indiferent de relaţia cu paclitaxel sau trastuzumab) au fost raportate mai frecvent decât în cazul paclitaxelului utilizat ca monoterapie: insuficienţă cardiacă (8% faţă de 1%), infecţie (46% faţă de 27%), frisoane (42% faţă de 4%), febră (47% faţă de 23%), tuse (42% faţă de 22%), erupţie cutanată tranzitorie (39% faţă de 18%), artralgie (37% faţă de 21%), tahicardie (12% faţă de 4%), diaree (45% faţă de 30%), hipertonie (11% faţă de 3%), epistaxis (18% faţă de 4%), acnee (11% faţă de 3%), herpes simplex (12% faţă de 3%), răniri accidentale (13% faţă de 3%), insomnie (25% faţă de 13%), rinită (22% faţă de 5%), sinuzită (21% faţă de 7%) şi reacţie la locul de injectare (7% faţă de 1%).

Anumite diferenţe ale frecvenţei de apariţie pot fi datorate creşterii numărului şi duratei tratamentelor,

în cazul asocierii paclitaxel/trastuzumab, faţă de administrarea de paclitaxel în monoterapiei.

Evenimentele severe au fost raportate cu aceeaşi frecvenţă pentru paclitxel/trastuzumab şi pentru

paclitaxel în monoterapie.

Când doxorubicina a fost administrată în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul cancerului de sân

metastazat, anomalii ale contractilităţii cardiace (reducerea cu ≥ 20% a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng) au fost observate la 15% dintre pacienţi, faţă de 10% la cei trataţi cu schema standard FAC. Insuficienţa cardiacă congestivă a fost observată la < 1% atât la pacienţii trataţi cu paclitaxel/doxorubicină, cât şi la cei trataţi cu schema standard FAC. Administrarea de trastuzumab în asociere cu paclitaxel la pacienţii trataţi anterior cu antracicline a dus la o creştere a frecvenţei şi severităţii disfuncţiei cardiace faţă de monoterapia cu paclitaxel (clasa NYHA I/II 10% faţă de 0%; clasa NYHA III/IV 2% faţă de 1%) şi a fost, rar, asociată cu decesul (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab). Cu excepţia acestor cazuri rare, toţi pacienţii au răspuns corespunzător la tratamentul medical.

Pneumonita de iradiere a fost raportată la pacienţii trataţi concomitent prin radioterapie.

Sarcom Kaposi la pacienţii cu SIDA

Aşa cum reiese din datele unui studiu clinic care a inclus 107 pacienţi, cu excepţia reacţiilor adverse

hematologice şi hepatice (vezi mai jos), frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt, în general, similare în cazul pacienţilor cu SK şi a celor trataţi cu paclitaxel în monoterapie pentru alte tumori solide.

Tulburări hematologice şi limfatice: supresia măduvei hematopoietice a fost toxicitatea principală

care a limitat doza. Neutropenia este forma de toxicitate hematologică cea mai importantă. În cursul primei cure de tratament, a apărut o neutropenie severă (<500 celule/mm3) la 20% dintre pacienţi. Pe întreaga perioadă de tratament, neutropenia severă a fost observată la 39% dintre pacienţi. Neutropenia a fost prezentă la 41% dintre pacienţi pentru mai mult de 7 zile şi la 8% dintre pacienţi pentru 30-35 de

zile. Aceasta s-a remis în decurs de 35 de zile la toţi pacienţii monitorizaţi. Incidenţa neutropeniei de gradul 4 cu durată ≥ 7 zile a fost de 22%.

Febra neutropenică în relaţie cu paclitaxelul a fost raportată la 14% dintre pacienţi şi la 1,3% dintre

ciclurile terapeutice. În timpul administrării paclitaxelului, au existat 3 episoade septice (2,8%) cu evoluţie letală, legate de utilizarea acestui medicament.

Trombocitopenia a fost observată la 50% dintre pacienţi şi a fost severă (<50000 celule/mm3) în 9%

dintre cazuri. Numai 14% dintre pacienţi au prezentat o scădere a numărului de trombocite < 75000 celule/mm3, cel puţin o dată pe durata tratamentului. Episoade hemoragice în relaţie cu paclitaxelul au fost raportate la < 3% dintre pacienţi, dar episoadele hemoragice au fost localizate.

Anemia (Hb <11 g/dl) a fost observată la 61% dintre pacienţi şi a fost severă (Hb <8 g/dl) în 10%

dintre cazuri. Transfuziile de masă eritocitară au fost necesare la 21% dintre pacienţi.

Tulburări hepatobiliare: dintre pacienţii (>50% trataţi cu inhibitori de protează) cu o funcţie

hepatică iniţial normală, 28%, 43% şi 44% au prezentat valori crescute ale bilirubinemiei, fosfatazei alcaline, respectiv AST (SGOT). Pentru fiecare dintre aceşti parametri, creşterile au fost severe în 1% dintre cazuri.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu paclitaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie

monitorizat cu atenţie. Tratamentul trebuie direcţionat spre principalele reacţii toxice anticipate, care constau în supresia măduvei hematopoietice, neurotoxicitate periferică şi mucozită.

Supradozajul la copii şi adolescenţi poate fi asociat cu toxicitate acută produsă de alcoolul etilic.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice (taxani), codul ATC: L01CD01.

Paclitaxelul este un medicament antimicrotubular, care iniţiază asamblarea microtubulilor din dimerii

de tubulină şi stabilizează microtubulii prin prevenirea depolimerizării. Această stabilizare conduce la inhibarea reorganizării dinamice normale a reţelei microtubulare, care este esenţială pentru funcţiile celulare vitale în interfază şi mitoză. În plus, paclitaxelul induce formarea de înşiruiri sau grupări anormale de microtubuli pe tot parcursul ciclului celular şi a mai multor poziţii steliforme de microtubuli în cursul mitozei.

În chimioterapia de primă linie a carcinomului ovarian, siguranţa şi eficacitatea utilizării paclitaxelului

au fost evaluate în cadrul a două studii principale, randomizate, controlate (faţă de ciclofosfamidă 750 mg/m2/cisplatină 75 mg/m2). În cadrul studiului Intergrup (BMS CA 139-209), la peste 650 de paciente cu cancer ovarian primar aflate în stadiul IIb-c, III sau IV s-a administrat un număr de maximum 9 cure de tratament cu paclitaxel (175 mg/m2 în perfuzie cu durata de 3 ore) urmate de cisplatină (75 mg/m2) sau medicaţia control. Cel de-al doilea studiu principal (GOG-111/BMS CA 139-022) a evaluat maxim 6 cure cu paclitaxel (135 mg/m² în perfuzie cu durata de 24 de ore) urmat de cisplatină (75 mg/m²) sau medicaţia control, la peste 400 de paciente cu cancer ovarian primar în stadiul III/IV, cu o tumoră reziduală > 1 cm după efectuarea laparotomie sau cu metastaze la distanţă.

Deşi cele două scheme diferite de administrare a paclitaxelului nu au fost comparate direct între ele, în

ambele studii pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel în asociere cu cisplatină au prezentat o frecvenţă de răspuns semnificativ mai mare, un timp până la apariţia progresiei tumorale semnificativ mai lung şi un timp de supravieţuire mai lung comparativ cu terapia standard. La pacientele cu cancer ovarian avansat la care s-a administrat paclitaxel/cisplatină în perfuzie cu durata de 3 ore, a fost observată o incidenţă mai crescută a neurotoxicităţii şi artralgiei/mialgiei, dar o reducere a mielosupresiei, faţă de pacientele cărora li s-a administrat ciclofosfamidă/cisplatină.

Carcinom de sân

În tratamentul adjuvant al carcinomului de sân, 3121 de pacienţi cu carcinom de sân cu afectare

ganglionară au fost trataţi cu paclitaxel ca terapie adjuvantă sau cu niciun fel de chimioterapie, după patru cure cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Perioada mediană de urmărire a fost de 69 de luni. În general, pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel au manifestat o reducere semnificativă cu 18% a riscului de recurenţă a bolii faţă de pacienţii cărora li s-a administrat numai AC (p=0,0014) şi o reducere semnificativă cu 19% a riscului de deces (p=0,0044) faţă de pacienţii cărora li s-a administrat numai AC. Analizele retrospective au demonstrat beneficii la toate subgrupele de pacienţi. La pacienţii la care testul pentru receptorii hormonali a fost negativ/tumori necunoscute, reducerea riscului recurenţei bolii a fost de 28% (IÎ 95%: 0,59 - 0,86). La subgrupul de pacienţi cu testul pozitiv pentru receptorii hormonali tumorali, reducerea riscului recurenţei bolii a fost de 9% (IÎ 95%: 0,78 - 1,07).

Cu toate acestea, proiectul studiului nu a investigat efectul terapiei prelungite cu AC pentru mai mult

de 4 cicluri terapeutice. Nu se poate exclude numai pe baza acestui singur studiu, că efectele observate se pot datora parţial duratei diferite a chimioterapiei între cele două braţe (AC 4 cicluri, AC + paclitaxel 8 cicluri). Prin urmare, tratamentul adjuvant cu paclitaxel trebuie considerat ca o alternativă la terapia prelungită cu AC.

Într-un al doilea studiu clinic de mari dimensiuni, privind tratamentul adjuvant al cancerului de sân cu

afectare ganglionară ce a utilizat un proiect similar, 3060 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra sau nu patru cure de paclitaxel la doze mari de 225 mg/m2, după 4 cure cu AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). În cazul unei perioade mediane de urmărire de 64 de luni, la pacienţii cărora

li s-a administrat paclitaxel s-a înregistrat o reducere semnificativă de 17% a riscului de recurenţă a bolii faţă de pacienţii cărora li s-a administrat numai AC (p=0,006); tratamentul cu paclitaxel a fost asociat cu o reducere cu 7% a riscului de deces (IÎ 95%: 0,78-1,12). Analizarea tuturor subgrupelor au favorizat braţul tratat cu paclitaxel. În cadrul acestui studiu, pacienţii cu test pozitiv pentru receptorii hormonali tumorali au avut o reducere a riscului recurenţei bolii de 23% (IÎ 95%: 0,6 - 0,92); la subgrupul de pacienţi cu test negativ pentru receptorii hormonali, reducerea riscului de recurenţă a bolii a fost de 10% (IÎ 95%: 0,7 - 1,11).

* În tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastazat, eficacitatea şi siguranţa utilizării paclitaxelului a fost evaluată în două studii clinice pivot, de fază III, randomizate, controlate, deschise. În primul studiu (BMS CA 139-278), asocierea de doxorubicină (50 mg/m2) administrată în bolus, urmată la un interval de 24 de ore de paclitaxel (220 mg/m2 în perfuzie cu durata de 3 ore) (AT) a fost comparată cu schema standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, ciclofosfamidă 500 mg/m2), ambele administrate la fiecare 3 săptămâni, pentru un total de 8 cure.

În acest studiu randomizat, au fost incluşi 267 de pacienţi cu cancer de sân metastazat, care fie au

fost trataţi anterior cu chimioterapie, fie au fost trataţi numai cu chimioterapice neantraciclinice ca tratament adjuvant. Rezultatele au demonstrat o diferenţă semnificativă privind timpul până la progresia bolii, la pacienţii cărora li s-a administrat AT, comparativ cu cei cărora li s-au administrat FAC (8,2 faţă de 6,2 luni, p=0,029). Perioada mediană de supravieţuire a fost favorabilă asocierii paclitaxel/doxorubicină faţă de FAC (23,0 faţă de 18,3 luni, p=0,004). În braţele tratate cu AT şi FAC, 44%, respectiv 48% au fost trataţi cu chimioterapie ulterioară care a inclus taxani la 7%, respectiv 50%. Rata generală de răspuns a fost, de asemenea, semnificativ mai mare la braţul cu AT faţă de braţul FAC (68% faţă de 55%). Răspunsuri complete au fost observate la 19% dintre pacienţii din braţul paclitaxel/doxorubicină faţă de 8% dintre pacienţii braţului FAC. Toate rezultatele privind eficacitatea au fost ulterior confirmate de o analiză independentă de tip orb.

* În al doilea studiu pivot, eficacitatea şi siguranţa în utilizare a asocierii paclitaxel şi Herceptin au fost evaluate într-o analiză de subgrup planificată (pacienţii cu cancer de sân metastazat cărora li s-a administrat anterior tratament adjuvant cu antracicline) a studiului HO648g. Eficacitatea Herceptin în asociere cu paclitaxel, la pacienţii cărora nu li s-a administrat anterior tratament

adjuvant cu antracicline, nu a fost demonstrată. Asocierea de trastuzumab (4 mg/kg doză iniţială, apoi 2 mg/kg săptămânal) şi paclitaxel (175 mg/m2) în perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni, a fost comparată cu administrarea paclitaxelului în monoterapie (175 mg/m2) sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni la 188 de pacienţi cu cancer de sân metastazat, care exprimau HER-2 în exces (2+ sau 3+ determinat prin metode imunohistochimice) şi care au fost trataţi anterior cu antracicline. Paclitaxelul a fost administrat la fiecare 3 săptămâni, timp de cel puţin 6 cicluri terapeutice, în timp ce tratamentul cu trastuzumab a fost administrat săptămânal până la progresia bolii. Studiul a demonstrat un beneficiu semnificativ pentru asocierea paclitaxel/trastuzumab, în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (6,9 luni faţă de 3,0 luni), rata de răspuns (41% faţă de 17%) şi durata de răspuns (10,5 luni faţă de 4,5 luni) faţă de monoterapia cu paclitaxel. Cea mai semnificativă toxicitate observată în cazul asocierii paclitaxel/trastuzumab a fost disfuncţia cardiacă (vezi pct. 4.8).

Carcinom bronho-pulmonar avansat altul decât cu celule mici

În tratamentul formelor avansate de NSCLC, paclitaxel 175 mg/m2 urmat de cisplatină 80 mg/m2 a

fost evaluat în cadrul a două studii de faza III (367 de pacienţi cărora li s-a administrat tratament care conţinea şi paclitaxel). Ambele studii au fost randomizate, unul făcând comparaţie cu tratamentul cu cisplatină 100 mg/m2, celălalt utilizând ca şi comparator tenipozid 100 mg/m2 urmat de cisplatină 80 mg/m2 (367 pacienţi incluşi în comparaţie). Rezultatele din fiecare studiu au fost similare. Pentru criteriul final principal al mortalităţii nu au existat diferenţe semnificative între schema de tratament conţinând paclitaxel şi cea conţinând comparatorul (durata mediană de supravieţuire 8,1 şi 9,5 luni pentru schema de tratament cu paclitaxel faţă de 8,6 şi 9,9 luni a comparatorului). În mod similar, nu au existat diferenţe semnificative între tratamente privind supravieţuirea fără progresie a bolii. A existat un beneficiu semnificativ din punct de vedere al ratei de răspuns clinic. Rezultatele privind calitatea vieţii indică un beneficiu al schemei terapeutice cu paclitaxel în ceea ce priveşte pierderea apetitului alimentar şi oferă dovezi clare privind inferioritatea schemelor care conţin paclitaxel în ceea ce priveşte neuropatia periferică (p<0,008).

Sarcom Kaposi la pacienţi cu SIDA

În tratamentul SK la pacienţi cu SIDA, eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu paclitaxel au fost

investigate în cadrul unui studiu necomparativ la pacienţii cu forme avansate de SK, trataţi anterior cu chimioterapie pe cale sistemică. Criteriul final principal a fost răspunsul tumoral. Dintre cei 107 pacienţi, 63 au fost consideraţi ca fiind rezistenţi la antraciclinele înglobate în lipozomi. Acest subgrup de pacienţi este considerat a fi populaţia de referinţă în ceea ce priveşte eficacitatea. Frecvenţa generală de succes (răspuns complet/parţial) după 15 cicluri de tratament a fost de 57% (IÎ 44 - 70%) la pacienţii rezistenţi la antraciclinele înglobate în lipozomi. Peste 50% dintre răspunsuri au fost evidente după primele 3 cicluri de tratament. La pacienţii rezistenţi la antraciclinele înglobate în lipozomi, frecvenţa răspunsurilor a fost comparabilă pentru pacienţii care nu au fost trataţi niciodată cu un inhibitor de protează (55,6%) şi cei trataţi cu unul, cu cel puţin 2 luni înainte de tratamentul cu paclitaxel (60,9%). Valoarea mediană a timpului până la progresie, în populaţia de referinţă, a fost de 468 de zile (IÎ 95% 257-NE). Valoarea mediană a timpului de supravieţuire nu a putut fi calculată, dar limita inferioară a intervalului pentru 95% a fost de 617 zile la pacienţii de referinţă.

După administrarea intravenoasă a paclitaxelului, concentraţia plasmatică de paclitaxel prezintă o

reducere bifazică. Parametrii farmacocientici ai paclitaxelului au fost determinaţi după perfuzii cu durata de 3 şi 24 de ore, la doze de 135 şi 175 mg/m2. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică estimat variază între 3 şi 52,7 ore şi valorile medii ale clearance-ului corporal total rezultat dintr-un model farmacocinetic necompartimental variază între 11,6 şi 24 l/oră şi m2; clearance-ul corporal total pare să scadă odată cu creşterea concentraţiei plasmatice de paclitaxel. Valoarea medie a volumului de distribuţie la starea de echilibru este cuprinsă între 198 şi 688 l/m2, indicând o distribuţie extensivă extravasculară şi/sau legare tisulară. În cazul perfuziei cu durata de 3 ore creşterea dozelor duce la o farmacocinetică neliniară a paclitaxelului. La o creştere cu 30% a dozei, de la 135 până la 175 mg/m2, valorile Cmax şi ASC-∞ au crescut cu 75%, respectiv 81%.

După o doză administrată intravenos de 100 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, la 19

pacienţi cu SK, valoarea medie a Cmax a fost de 1,530 ng/ml (variind între 761-2,860 ng/ml) şi valoarea medie a ASC a fost de 5,619 ng.oră şi ml (variind între2,609 - 9,428 ng.oră şi ml). Clearance-ul a fost de 20,6 l/oră şi m2 (variind între 11 - 38) şi volumul de distribuţie a fost de 291 l/m2 (variind între 121

- 638). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 23,7 ore (variind între 12 - 33).

Variabilitatea între pacienţi în urma expunerii sistemice la paclitaxel a fost minimă. Nu există dovezi

privind acumularea de paclitaxel în urma ciclurilor terapeutice repetate.

În studiile in vitro privind legarea de proteinele plasmatice umane, s-a evidenţiat o legare a 89 - 98%

din medicament. Prezenţa cimetidinei, ranitidinei, dexametazonei sau difenhidraminei nu afectează legarea de proteinele plasmatice a paclitaxelului.

Distribuţia paclitaxelului în organism nu a fost elucidată în totalitate la om. Valorile medii privind

cantitatea cumulativă a medicamentului nemodificat în urină au variat între 1,3% - 12,6% din doza administrată, indicând un clearance extrarenal mai intens. Metabolizarea hepatică şi clearance-ul biliar pot constitui principalul mecanism pentru distribuţia paclitaxelului. Paclitaxelul pare a fi metabolizat, în principal, de enzimele citocromului P450. După administrarea de paclitaxel radiomarcat, în medie 26,2% şi 6% din radioactivitate a fost eliminată prin fecale sub formă de 6α-hidroxipaclitaxel, 3'-p-hidroxipaclitaxel, respectiv 6α-3'-p-dihidroxipaclitaxel. Formarea acestor metaboliţi hidroxilaţi este catalizată de CYP 2C8, CYP3A4, respectiv de ambele enzime CYP2C8 şi CYP3A4. Nu a fost investigat efectul disfuncţiei hepatice sau renale asupra eliminării paclitaxelului în

urma administrării în perfuzie cu durata de 3 ore. Parametrii farmacocinetici obţinuţi de la un pacient care a efectuat hemodializă, căruia i s-a administrat perfuzie cu paclitaxel 135 mg/m2, cu durată de 3 ore, au avut valori cuprinse în limitele celor obţinute de la pacienţii nedializaţi.

În studiile clinice, în care au fost asociate paclitaxel şi doxorubicină, distribuţia şi eliminarea

doxorubicinei şi a metaboliţilor săi au fost prelungite. Expunerea plasmatică totală la doxorubicină a fost cu 30% mai mare în cazul în care paclitaxelul a fost administrat imediat după doxorubicină faţă de cazul în care între administrarea celor două medicamente a existat un interval de 24 de ore.

Pentru informaţii privind utilizarea paclitaxel în asociere cu alte medicamente, vă rugăm a se vedea

Rezumatele caracteristicilor produsului pentru cisplatină, doxorubicină sau trastuzumab pentru

informaţii privind utilizarea acestor medicamente.

Potenţialul carcinogen al paclitaxelului nu a fost studiat. Cu toate acestea, paclitaxelul este un

medicament potenţial carcinogen şi genotoxic, datorită mecanismului farmacodinamic de acţiune.

Paclitaxelul s-a dovedit mutagen, în sistemele de teste pentru mamifere, atât in vitro cât şi în cele in

vivo.

De asemenea, s-a demonstrat că paclitaxelul este embriotoxic şi fetotoxic la iepuri şi reduce fertilitatea

la şobolani.

Reacţia adversă asupra organelor reproductive masculine a fost observată la doze mici, afectarea

fertilităţii masculine şi feminine fiind observată la doze toxice. Toxicitatea embrio-fetală indicată de mortalitatea intrauterină, creşterea resorbţiilor şi deceselor fetale au fost observate la doze toxice materne, la şobolani şi iepuri. La iepuri, efecte teratogene au fost observate la doze sub toxicitatea maternă. Excreţia limitată a paclitaxelului a fost observată în laptele femelelor de şobolan care alăptau.

Paclitaxel nu a fost mutagen, dar a produs aberaţii cromozomiale in vitro şi in vivo. Potenţialul

carcinogen al paclitaxelului nu a fost studiat. Efectele neurotoxice întârziate au fost observate histopatologic, după doze repetate, fără dovadă/cu dovadă limitată a însănătoşirii.

Etanol anhidru

Ulei de ricin 35 polietoxilat (macrogolglicerol de ricinoleat 35)

Uleiul de ricin 35 polioxietoxilat poate duce la extragerea de DEHP [di-(2-etilhexil)ftalat] din

recipientele din clorură polivinil plastifiat (PVC), la concentraţii care cresc cu timpul şi concentraţia soluţiei. În consecinţă, prepararea, păstrarea şi administrarea soluţiei diluate de paclitaxel trebuie făcute utilizându-se echipament care să nu conţină PVC.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la punctul

6.6.

Flacon înainte de deschidere:

2 ani.

După deschidere, înainte de diluare

Stabilitatea chimică şi fizică a medicamentului în utilizare a fost demonstrată pentru o perioadă de 28

de zile, la o temperatură de 25°C, după multiple perforări cu acul şi extrageri a medicamentului. Din punct de vedere microbiologic, după deschiderea flaconului, medicamentul poate fi păstrat maxim 28 de zile la o temperatură de 25°C. În cazul utilizării altor timpi şi condiţii de păstrare, responsabilitatea aparţine utilizatorului.

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei preparate pentru perfuzie în utilizare a fost demonstrată la

temperaturi de 5°C şi 25°C, timp de 7 zile, prin diluare cu soluţie de glucoză 5% şi timp de 14 zile prin diluare cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi între 2 până la 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Congelarea nu afectează flacoanele nedeschise.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

Flacoane din sticlă tip I (cu dop din cauciuc omniflex sigilat cu capsă din aluminiu de tip fip-off)

conţinând paclitaxel 30 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg în 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml, respectiv 100 ml soluţie.

Flacoanele sunt ambalate separat în cutie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Manipulare: similar altor medicamente neoplazice trebuie acordată atenţie în cursul manipulării

Paclitaxel Accord. Diluarea trebuie făcută în condiţii aseptice, de către personal instruit, într-o zonă de

preparare rezervată acestui scop. Trebuie purtate mănuşi de protecţie corespunzătoare. Trebuie luate măsuri de precauţie pentru evitarea contactului cu tegumentele şi mucoasele. În cazul contactului cu tegumentele, zona trebuie spălată cu apă şi săpun. După expunerea topică, s-a observat apariţia de furnicături, arsuri şi înroşire. În cazul contactului cu mucoasele, acestea trebuie clătite bine cu apă.

După inhalare au fost raportate dispnee, durere toracică, senzaţii de arsuri la nivelul faringelui şi

greaţă. Dacă flacoanele nedeschise sunt congelate, se poate forma un precipitat care se redizolvă prin agitarea uşoară a flaconului sau fără agitare, după ce acesta atinge temperatura camerei. Calitatea medicamentului nu este afectată. Dacă soluţia rămâne tulbure sau se observă apariţia unui precipitat insolubil, flaconul trebuie aruncat. După multiple perforări cu acul şi extrageri ale medicamentului, flacoanele îşi păstrează stabilitatea microbiologică, chimică şi fizică până la 28 de zile la o temperatură de 25°C. În cazul utilizării altor timpi şi condiţii de păstrare, responsabilitatea aparţine utilizatorului.

Nu trebuie utilizate dispozitivele Chemo-Dispensing Pin sau dispozitive similare care prezintă

componente ascuţite, deoarece pot duce la intrarea dopului în flacon şi astfel la pierderea sterilităţii.

Prepararea pentru administrarea intravenoasă: înaintea perfuzării, Paclitaxel Accord trebuie diluat

prin utilizarea unor tehnici aseptice cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau o soluţie de glucoză 5% sau cu un amestec de soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi soluţie de glucoză 5% sau soluţie perfuzabilă Ringer conţinând soluţie de glucoză 5%, până la o concentraţie finală cuprinsă între 0,3 şi 1,2 mg/ml.

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei preparate pentru perfuzie în utilizare a fost demonstrată la

temperaturi de 5°C şi 25°C, timp de 7 zile, prin diluare cu soluţie de glucoză 5% şi timp de 14 zile prin diluare cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi între 2 până la 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

După diluare soluţia este numai pentru o singură utilizare.

În cursul preparării, soluţiile pot prezenta un aspect tulbure, aceasta atribuindu-se formulării

vehiculului şi nu poate fi îndepărtat prin filtrare. Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat prin intermediul unui filtru încorporat în linia de perfuzie, cu membrană microporoasă cu diametrul ≤ 0,22 μm. Nu au fost observate pierderi semnificative în ceea ce priveşte puterea de acţiune a medicamentului în urma administrării simulate a soluţie prin intermediul liniilor de perfuzie intravenoasă conţinând filtrele încorporate.

Au fost raportate rare cazuri de formare a precipitatului în timpul perfuzării, de obicei spre sfârşitul

perioadei de perfuzare de 24 de ore. Deşi cauza acestor precipitări nu a fost elucidată, cel mai probabil este legată de suprasaturarea soluţiei diluate. Pentru a reduce riscul de precipitare, Paclitaxel Accord trebuie utilizat cât mai repede posibil după diluare şi trebuie evitată agitarea excesivă, vibrarea sau scuturarea. Seturile de perfuzare trebuie spălate cu atenţie înainte de utilizare. În timpul perfuzării, aspectul soluţiei trebuie inspectat în mod regulat şi perfuzia trebuie oprită în cazul apariţiei unui precipitat.

Pentru a reduce la minim expunerea pacientului la DEHP (di-2-etilhexi-ftalat) care poate fi extras din

pungile şi seturile de perfuzie sau din alte instrumente medicale din PVC plastifiat, soluţiile diluate de paclitaxel trebuie păstrate în flacoane care nu sunt din PVC (din sticlă, polipropilenă) sau pungi de plastic (polipropilenă, poliofefină) şi administrate prin intermediul seturilor de perfuzie din polietilenă.

Utilizarea dispozitivelor de filtrare (de exemplu IVEX-2) care prezintă tuburi scurte de intrare şi/sau

evacuare din PVC plastifiat nu a condus la o eliberare semnificativă de DEHP.

Eliminare: orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu

reglementările locale.

Instrucţiuni de protecţie pentru prepararea soluţiei perfuzabile de paclitaxel

1. Trebuie utilizate camere de protecţie şi trebuie purtate mănuşi de protecţie, precum şi halate de protecţie. Dacă nu există cameră de protecţie disponibilă trebuie utilizate măşti şi ochelari de protecţie.

2. Femeile gravide sau care pot deveni gravide nu trebuie să manipuleze acest medicament.

3. Flacoanele deschise, cum sunt flacoanele cu soluţie injectabilă şi flacoanele cu perfuzie, canulele utilizate, seringile, cateterele, tuburile şi reziduurile de citostatice trebuie considerate ca reziduuri periculoase şi se elimină în conformitate cu reglementările locale pentru REZIDUURI PERICULOASE.

4. Urmaţi intrucţiunile de mai jos în cazul vărsării conţinutului flaconului: - trebuie purtate halate de protecţie - sticla spartă trebuie colectată şi pusă în containere pentru REZIDUURI PERICULOASE - suprafeţele contaminate trebuie spălate bine, cu cantităţi mari de apă rece -

suprafeţele spălate trebuie apoi şterse bine şi materialele utilizate pentru ştergere trebuie eliminate ca REZIDUURI PERICULOASE.

5. În cazul contactului Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă cu pielea, zona expusă trebuie spălată bine cu apă şi apoi cu săpun şi apă. În cazul contactului cu mucoasele, zona expusă trebuie bine spălată cu apă. Dacă simţiţi orice disconfort adresaţi-vă unui medic.

6. În cazul contactului Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă cu ochii, spălaţi bine ochii cu apă rece. Adresaţi-vă oftalmologului imediat.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia

8588/2016/01-02-03-04-05

Data reînnoirii autorizație - Februarie 2016

Iulie 2022