MYFENAX 250mg capsule TEVA - prospect medicament

L04AA06 micofenolat mofetil

Medicamentul MYFENAX 250mg conține substanța micofenolat mofetil , cod ATC L04AA06 - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Imunosupresoare | Imunosupresoare selective .

Date generale despre MYFENAX 250mg TEVA

Substanța: micofenolat mofetil

Data ultimei liste de medicamente: 01-03-2022

Codul comercial: W52877001

Concentrație: 250mg

Forma farmaceutică: capsule

Cantitate: 100

Prezentare produs: cutie cu blist pvc/pvdc/al x100 caps

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: TEVA PHARMACEUTICAL WORKS PRIVATE LTD. COMPANY - UNGARIA

APP deținător: TEVA PHARMA BV - OLANDA

Număr APP: 438/2008/01

Valabilitate: 2 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru micofenolat mofetil

Concentrațiile disponibile pentru micofenolat mofetil

250mg, 500mg

Conținutul prospectului pentru medicamentul MYFENAX 250mg capsule TEVA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Myfenax 250 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine micofenolat de mofetil 250 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule.

Corpul capsulei este de culoare portocaliu mediu opac, inscripţionat axial, cu cerneală neagră, cu '250”

Capacul capsulei este de culoare albastru deschis opac, inscripţionat axial, cu cerneală neagră, cu 'M”.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Myfenax este indicat, în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi, pentru profilaxia rejetului acut de grefă la pacienţii cărora li se efectuează transplant alogen renal, cardiac sau hepatic.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie început şi continuat de medici specialişti, calificaţi în mod adecvat în abordarea terapeutică a transplantului.

Doze
Utilizarea la pacienţii cu transplant renal
Adulţi

Tratamentul trebuie început în primele 72 ore după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant renal este de 1 g, administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g).

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani

Doza recomandată de micofenolat de mofetil este de 600 mg/m2, administrată oral, de două ori pe zi (până la maximum 2 g pe zi). Capsulele trebuie prescrise doar la pacienţii cu suprafaţă corporală de cel puţin 1,25 m2. La pacienţii cu suprafaţă corporală de 1,25-1,5 m2 se pot prescrie capsule de micofenolat de mofetil în doză de 750 mg de două ori pe zi (doză zilnică de 1,5 g). La pacienţii cu suprafaţă corporală mai mare de 1,5 m2 se pot prescrie capsule de micofenolat de mofetil în doză de 1 g de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g). Deoarece unele reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la acest grup de vârstă comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.8), pot fi necesare reducerea temporară a dozei sau întreruperea temporară a administrării medicamentului; pentru aceasta trebuie avuţi în vedere factorii clinici relevanţi, inclusiv severitatea reacţiei.

Copii cu vârsta < 2 ani

Există date limitate privind siguranţa și eficacitatea administrării la copii cu vârstă sub 2 ani. Acestea sunt insuficiente pentru a formula recomandări de dozaj şi, de aceea, nu este recomandată utilizarea medicamentului la acest grup de vârstă.

Utilizarea la pacienţii cu transplant cardiac
Adulţi

Tratamentul trebuie început în primele 5 zile după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant cardiac este de 1,5 g, administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 3 g).

Copii şi adolescenţi

Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii cu transplant cardiac.

Utilizarea la pacienţii cu transplant hepatic
Adulţi

Administrarea intravenoasă a micofenolatului de mofetil trebuie făcută în primele 4 zile după efectuarea transplantului hepatic, iar administrarea orală a Myfenax trebuie făcută imediat ce aceasta poate fi tolerată. Doza orală recomandată la pacienţii cu transplant hepatic este de 1,5 g, administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 3 g).

Copii şi adolescenţi

Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii cu transplant hepatic.

Utilizarea la grupe speciale de pacienți
Vârstnici

Dozele recomandate de 1 g, administrate de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal, şi de 1,5 g, administrate de două ori pe zi, la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic sunt adecvate pentru utilizare la pacienții vârstnici.

Insuficienţă renală

Cu excepţia perioadei imediat următoare efectuării transplantului, trebuie evitată utilizarea dozelor mai mari de 1 g, administrate de două ori pe zi, la pacienţii cu transplant renal şi cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare <°25 ml/min şi 1,73 m2). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii care prezintă întârziere post- operatorie a reluării funcţiei grefei renale (vezi pct. 5.2.). Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi cu insuficienţă renală cronică severă.

Insuficienţă hepatică severă

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu transplant renal şi cu boli severe ale parenchimului hepatic. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac şi cu boală severă a parenchimului hepatic.

Tratamentul în timpul episoadelor de rejet

Acidul micofenolic (AMF) este metabolitul activ al micofenolatului de mofetil. Rejetul transplantului renal nu determină modificări ale farmacocineticii AMF; de aceea, nu este necesară reducerea dozelor sau întreruperea administrării Myfenax. Nu există motive pentru ajustarea dozei de Myfenax după rejetul transplantului cardiac. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică obţinute în timpul rejetului transplantului hepatic.

Copii şi adolescenţi

Nu sunt disponibile date pentru tratamentul primului rejet de transplant sau a transplantului refractar la pacienţii copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului.

Întrucât micofenolatul de mofetil a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, capsulele nu trebuie deschise sau sfărâmate, pentru a evita inhalarea sau contactul direct dintre piele sau mucoase şi pulberea conţinută în capsule. Dacă totuşi acest contact se produce, se spală zona respectivă cu săpun şi apă din abundenţă; se clătesc ochii cu apă de la robinet.

4.3 Contraindicaţii

Myfenax nu trebuie utilizat de către pacienţii cu hipersensibilitate la micofenolat de mofetil, acid micofenolic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. S-au observat reacţii de hipersensibilitate la Myfenax (vezi pct. 4.8).

Myfenax nu trebuie utilizat de către femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode de contracepţie cu eficacitate ridicată (vezi pct. 4.6).

Tratamentul cu Myfenax nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, fără prezentarea unui test de sarcină cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizării neintenţionate în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6).

Myfenax nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există un alt tratament adecvat pentru a preveni rejetul de transplant (vezi pct. 4.6).

Myfenax nu trebuie utilizat de către femeile care alăptează (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În scopul de a ajuta pacienţii să evite expunerea fetală la micofenolatul de mofetil şi de a furniza Neoplasme

Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, inclusiv

Myfenax, au un risc crescut de a face limfoame şi alte boli maligne, mai ales ale pielii (vezi pct. 4.8).

Riscul pare a fi legat mai mult de intensitatea şi durata imunosupresiei decât de utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru minimalizarea riscului de apariţie a cancerului de piele, expunerea la lumina solară şi la radiaţiile ultraviolete (UV) trebuie limitată prin purtarea unor haine protectoare şi prin utilizarea unei creme ecran cu factor de protecţie mare.

Infecţii

Pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv Myfenax, au un risc crescut de infecţii oportuniste (bacteriene, fungice, virale şi cu protozoare), infecţii letale şi sepsis (vezi pct. 4.8). Astfel de infecţii includ reactivarea virală latentă, cum este reactivarea hepatitei B sau hepatitei C şi infecţii cauzate de polyomavirus (nefropatia asociată virusului BK, leucoencefalopatia multifocală progresivă LMP asociată virusului JC). Cazuri de hepatite datorate reactivării hepatitei B sau hepatitei C au fost raportate la pacienţii purtători trataţi cu medicamente imunosupresoare. Aceste infecţii sunt frecvent asociate cu o încărcătură totală mare de imunosupresoare şi pot duce la afecţiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi cu deteriorarea funcţiei renale sau cu simptome neurologice. Acidul micofenolic are un efect citostatic asupra limfocitelor T şi B, ca urmare poate apărea o severitate crescută a COVID-19 și trebuie avută în vedere iniţierea unor măsuri terapeutice adecvate.

La pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare s-au raportat cazuri de hipogamaglobulinemie în asociere cu infecţii recurente. La unele dintre aceste cazuri, înlocuirea micofenolatului de mofetil cu un alt medicament imunosupresor a avut drept rezultat revenirea la normal a valorilor serice ale IgG. În cazul pacienţilor care dezvoltă infecţii recurente, este necesară măsurarea valorilor imunoglobulinelor serice. În cazurile de hipogamaglobulinemie persistentă, relevantă clinic, trebuie avută în vedere iniţierea unor măsuri terapeutice adecvate, ţinând cont de efectele citostatice puternice ale acidului micofenolic asupra limfocitelor T şi B.

S-au publicat rapoarte de cazuri de bronşiectazie apărută la adulţii şi copiii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare. La unele dintre aceste cazuri, înlocuirea micofenolatului de mofetil cu un alt medicament imunosupresor a dus la ameliorarea simptomelor respiratorii. Riscul de apariţie a bronşiectaziei poate fi asociat cu hipogamaglobulinemie sau cu un efect direct asupra plămânului. Au existat, de asemenea, raportări izolate de boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară, unele dintre ele letale (vezi pct. 4.8). Se recomandă investigarea pacienţilor care prezintă simptome pulmonare persistente, cum sunt tusea şi dispneea.

Sânge şi sistem imunitar

Pacienţii cărora li se administrează Myfenax trebuie să fie monitorizaţi pentru a observa apariţia neutropeniei, care poate fi legată chiar de administrarea Myfenax, de medicamentele administrate concomitent, de infecţiile virale sau de oricare asociere a acestor cauze. Hemoleucograma trebuie efectuată la pacienţii care utilizează Myfenax săptămânal în prima lună, de două ori pe lună în a doua şi a treia lună de tratament, apoi lunar până la sfârşitul primului an. Dacă apare neutropenia (numărul maxim de neutrofile <°1,3 x 103/µl), poate fi adecvată întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu Myfenax.

Au fost raportate cazuri de aplazie pură de celule roşii (APCR) la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Mecanismul prin care micofenolatul de mofetil induce APCR este necunoscut. APCR poate fi rezolvată prin reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu Myfenax. La pacienţii transplantaţi, modificări ale tratamentului cu Myfenax pot fi făcute doar sub atentă supraveghere, pentru a minimaliza riscul de rejet al grefei (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cărora li se administrează Myfenax trebuie instruiţi să raporteze imediat orice semn de infecţie, echimoză sau sângerare neaşteptată sau orice altă manifestare de insuficienţă a măduvei osoase.

Pacienţii trebuie avertizaţi că, în timpul tratamentului cu Myfenax, vaccinările pot fi mai puţin eficace şi că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.5). Vaccinarea împotriva gripei poate fi utilă. Medicii care prescriu Myfenax trebuie să respecte ghidurile naţionale de vaccinare împotriva gripei.

Tract gastro-intestinal

Administrarea micofenolatului de mofetil s-a asociat cu creşterea incidenţei evenimentelor adverse ale aparatului digestiv, inclusiv a cazurilor rare de ulceraţie, hemoragie sau perforaţie a tractului gastro- intestinal, aceasta trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu boală activă gravă a aparatului digestiv.

Myfenax este inhibitor al IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenază). De aceea, trebuie evitată administrarea acestuia la pacienţii cu deficit ereditar rar de hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferază (HGPRT), cum sunt cei cu sindromul Lesch-Nyhan şi cei cu sindromul Kelley-Seegmiller.

Interacţiuni

Se recomandă prudenţă atunci când se schimbă terapia asociată, de la scheme de tratament care conţin imunosupresoare, care interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, de exemplu ciclosporină, la altele care nu au acest efect, de exemplu tacrolimus, sirolimus, belatacept sau invers, întrucât aceasta poate determina modificări ale expunerii la AMF. Medicamentele care interferează cu ciclul enterohepatic al AMF (de exemplu, colestiramină, antibiotice) trebuie utilizate cu prudenţă, din cauza potenţialului acestora de a reduce nivelurile plasmatice şi eficacitatea micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 4.5). Monitorizarea terapeutică a AMF poate fi indicată atunci când se schimbă terapia asociată (de exemplu, de la ciclosporină la tacrolimus sau viceversa) sau pentru a asigura o imunosupresie adecvată la pacienţii cu risc imunologic ridicat (de exemplu, risc al rejetului, tratament cu antibiotice, adăugarea sau eliminarea unui medicament cu care interacţionează).

Se recomandă ca micofenolatul de mofetil să nu fie administrat concomitent cu azatioprina, deoarece nu s-a studiat administrarea unei astfel de asocieri.

Nu a fost stabilit raportul risc/beneficiu al administrării micofenolatului de mofetil în asociere cu sirolimus (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţii vârstnici pot prezenta un risc crescut de reacţii adverse, cum sunt anumite infecţii (inclusiv boală tisulară invazivă determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastro-intestinale şi edem pulmonar, comparativ cu pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.8).

Efecte teratogene

Micofenolatul de mofetil este o substanţă activă cu un efect teratogen puternic la om. Au fost raportate cazuri de avort spontan (cu o rată de 45% până la 49%) şi de malformaţii congenitale (cu o rată estimată de 23% până la 27%) după expunerea la micofenolatul de mofetil în timpul sarcinii. Prin urmare, Myfenax este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există alte tratamente alternative adecvate pentru a preveni rejetul de transplant. Pacienţii de sex feminin cu potenţial fertil trebuie informaţi la începutul tratamentului cu privire la riscuri şi trebuie să respecte recomandările de la pct. 4.6 (de exemplu, metode contraceptive, teste de sarcină) înainte, în timpul şi după tratamentul cu micofenolat. Medicii trebuie să se asigure că femeile care utilizează micofenolat de mofetil înţeleg riscul de afectare a fătului şi sunt informaţi cu privire la necesitatea de a utiliza măsuri contraceptive eficiente şi de a solicita imediat consult medical dacă există riscul apariţiei unei sarcini.

Contracepţie (vezi pct. 4.6)

Datorită unor dovezi clinice solide care demonstrează un risc mare de avort şi malformaţii congenitale atunci când micofenolatul de mofetil este utilizat în timpul sarcinii, trebuie depuse toate eforturile pentru evitarea unei sarcini în timpul tratamentului. Ca urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3), înainte de începerea tratamentului cu Myfenax, în timpul şi timp de 6 săptămâni după încetarea tratamentului, cu excepţia cazului în care metoda contraceptivă aleasă este abstinenţa.Este de preferat să se utilizeze simultan două metode de contracepţie complementare pentru a reduce potenţialul unui eşec contraceptiv şi a unei sarcini nedorite.

Pentru sfaturi privind contracepţia la bărbaţi, vezi pct. 4.6.

Materiale educaţionale

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Aciclovir

S-au observat concentraţii plasmatice mai mari ale aciclovirului atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu aciclovir, în comparaţie cu cele observate în cazul administrării doar a aciclovir. Modificările farmacocineticii AMFG (glucuronoconjugatul fenolic al AMF) au fost minime (creşterea AMFG cu 8%) şi nu sunt considerate semnificative clinic. Deoarece concentraţiile plasmatice ale AMFG, precum şi cele ale aciclovirului, sunt crescute în prezenţa insuficienţei renale, există posibilitatea ca micofenolatul de mofetil şi aciclovirul sau promedicamentul acestuia, adică valaciclovirul, să intre în competiţie pentru secreţia tubulară şi pot să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente.

Antiacide şi inhibitori ai pompei de protoni (IPP)

Atunci când au fost administrate, concomitent cu micofenolatul de mofetil, antiacide cum sunt hidroxizii de magneziu şi aluminiu şi IPP, inclusiv lansoprazol şi pantoprazol, s-a observat scăderea expunerii la AMF. Nu au fost observate diferenţe semnificative la compararea ratelor de rejet de transplant sau ratelor de pierdere a grefei la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora li se administrează IPP, faţă de pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora nu li se administrează IPP. Aceste date permit extrapolarea acestui rezultat pentru toate antiacidele, deoarece atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu hidroxizi de magneziu şi aluminiu, scăderea expunerii a fost considerabil mai mică decât atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu IPP.

Medicamente care interferează cu recircularea enterohepatică (de exemplu, colestiramină, ciclosporină

A, antibiotice)

Medicamentele care interferează cu recircularea enterohepatică trebuie administrate cu precauţie, din cauza potenţialului acestora de a reduce eficacitatea micofenolatului de mofetil.

Colestiramină

După administrarea unei singure doze de 1,5 g de micofenolat de mofetil la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat în prealabil colestiramină 4 g de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat o scădere cu 40% a ASC a AMF (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Administrarea concomitentă trebuie făcută cu prudență, din cauza potențialului de a reduce eficacitatea micofenolatului de mofetil.

Ciclosporină A

Farmacocinetica ciclosporinei A (CsA) nu este afectată de micofenolatul de mofetil.

În contrast, dacă tratamentul asociat cu CsA este oprit, trebuie să se aştepte o creştere de aproximativ 30% a ASC a AMF. CsA interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, ducând la scăderea cu 30-50% a expunerii la AMF la pacienţii cu transplant renal trataţi cu micofenolat de mofetil şi CsA, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează sirolimus sau belatacept şi doze similare de micofenolat de mofetil (vezi şi pct. 4.4). Invers, trebuie anticipate modificări ale expunerii la AMF atunci când se decide schimbarea terapiei cu CsA cu unul dintre imunosupresoarele care nu interferează cu circuitul enterohepatic al AMF.

Antibioticele care elimină bacteriile ce produc β-glucuronidază în intestin (de exemplu, aminoglicozide, cefalosporine, fluorochinolone şi peniciline din clasele de antibiotice) pot interfera cu recircularea enterohepatică a AMFG/AMF, ducând astfel la o reducere a expunerii sistemice la AMF. Sunt disponibile informaţii referitoare la următoarele antibiotice:

Ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic

La pacienţii cu transplant renal au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentraţiilor plasmatice ale AMF minime, înregistrate înaintea administrării dozei, în zilele imediat următoare iniţierii tratamentului oral cu ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic. Acest efect a avut tendinţa de a se diminua pe parcursul perioadei de administrare a antibioticului şi a dispărut în câteva zile de la încetarea tratamentului cu antibiotic. Modificarea concentraţiilor minime, înregistrate înaintea administrării dozei, poate să nu exprime cu acurateţe modificările expunerii totale la AMF. De aceea, o modificare a dozei de Myfenax nu este în mod normal necesară în absenţa evidenţierii clinice a disfuncţiei grefei. Cu toate acestea, trebuie efectuată o monitorizare clinică atentă în timpul administrării asociate şi imediat după tratamentul antibiotic.

Norfloxacină şi metronidazol

La voluntarii sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni semnificative atunci când micofenolatul de mofetil

a fost administrat în asociere cu norfloxacină sau, separat, cu metronidazol. Cu toate acestea, asocierea dintre norfloxacină şi metronidazol scade expunerea la AMF cu aproximativ 30%, după o singură doză de micofenolat de mofetil.

Trimetoprim/sulfametoxazol

Nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii AMF.

Medicamente care afectează glucuronidarea (de exemplu, isavuconazol, telmisartan)

Administrarea concomitentă a AMF cu medicamente care afectează glucuronidarea poate modifica expunerea la AMF. Ca urmare, se recomandă precauție, atunci când se administrează aceste medicamente concomitent cu micofenolat de mofetil.

Isavuconazol

A fost observată o creştere a expunerii AMF (ASC0-∞) cu 35% în cazul administrării concomitente cu isavuconazol.

Telmisartan

Administrarea concomitentă a telmisartan şi micofenolat de mofetil a determinat o reducere de aproximativ 30% a concentraţiilor AMF. Telmisartan modifică eliminarea AMF prin amplificarea expresiei PPAR gama (receptorul gama activat al proliferării peroxizomale), care la rândul său duce la creşterea expresiei şi activităţii uridin difosfatglucuroniltransferazei izoforma 1A9 (UGT1A9). Comparând ratele rejetului de transplant, ratele de pierdere a grefei sau profilul reacţiilor adverse la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil cu şi fără medicaţie concomitentă cu telmisartan, nu s-au observat consecinţe clinice ale interacţiunilor medicamentoase farmacocinetice.

Ganciclovir

Pe baza rezultatelor unui studiu de administrare a dozei unice în care s-au utilizat dozele orale recomandate de micofenolat de mofetil în asociere cu ganciclovir, administrat intravenos, şi cunoscând efectele insuficienţei renale asupra farmacocineticii micofenolatului de mofetil (vezi pct. 4.2) şi farmacocineticii ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea în asociere a acestor medicamente (care intră în competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală) determină creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale AMFG şi ale ganciclovirului. Nu se anticipează alterări substanţiale ale farmacocineticii AMF şi nu sunt necesare ajustări ale dozelor micofenolatului de mofetil. La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează în asociere Myfenax şi ganciclovir sau promedicamentul acestuia, adică valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate de ganciclovir, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Contraceptive orale

Farmacodinamia și farmacocinetica contraceptivelor orale nu au fost afectate într-un grad relevant din punct de vedere clinic de administrarea în asociere a micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 5.2).

Rifampicină

La pacienţii care nu iau şi ciclosporină, administrarea concomitentă de micofenolat de mofetil şi rifampicină determină o scădere în expunerea AMF (ASC0-12ore) de 18% până la 70%. De aceea, se recomandă monitorizarea nivelelor expunerii AMF şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de Myfenax pentru menţinerea eficacităţii clinice când rifampicina este administrată concomitent.

Sevelamer

S-au observat scăderi în Cmax şi ASC0-12 ore ale AMF de 30%, respectiv 25%, când Myfenax a fost administrat în asociere cu sevelamer, fără nici o consecinţă clinică (de exemplu, rejecţia grefei). Totuşi, este recomandat să se administreze Myfenax cu cel puţin o oră înainte de sau la trei ore după ingestia de sevelamer, pentru a minimiza impactul asupra absorbţiei AMF. Nu există date privind asocierea micofenolatului de mofetil cu alţi agenţi de legare ai fosfatului în afară de sevelamer.

Tacrolimus

La pacienţii cu transplant hepatic la care s-a iniţiat tratamentul cu micofenolat de mofetil şi tacrolimus,

ASC şi Cmax ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului de mofetil, nu au fost semnificativ afectate prin administrarea în asociere de tacrolimus. În schimb, s-a observat o creştere cu aproximativ 20% a ASC a tacrolimus când au fost administrate doze repetate de micofenolat de mofetil (1,5 g de două ori pe zi dimineaţa şi seara) la pacienţii cu transplant hepatic care au primit tacrolimus. Cu toate acestea, la pacienţii cu transplant renal, concentraţiile plasmatice ale tacrolimus nu par să fie modificate de micofenolat de mofetil (vezi şi pct. 4.4).

Vaccinuri vii

Vaccinurile vii nu trebuie administrate pacienţilor cu insuficienţă a răspunsului imun. Răspunsul umoral la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi de asemenea pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Alte posibile interacţiuni

Administrarea concomitentă de probenecid şi micofenolat de mofetil la maimuţă a determinat creşterea de 3 ori a ASC a AMFG. Astfel, alte substanţe care sunt eliminate prin secreţie tubulară renală ar putea intra în competiţie cu AMFG şi, prin aceasta, ar putea determina creşterea concentraţiei plasmatice a AMFG sau a altor substanţe eliminate prin secreţie tubulară.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârstă fertilă

Trebuie evitată apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu micofenolat. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3) înainte de începerea tratamentului cu Myfenax, în timpul şi o perioadă de 6 săptămâni după încetarea tratamentului, cu excepţia cazului în care metoda contraceptivă aleasă este abstinenţa. Este de preferat să se utilizeze simultan două metode de contracepţie complementare.

Sarcina

Myfenax este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există un alt tratament adecvat disponibil pentru a preveni rejetul de transplant. Tratamentul nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, fără prezentarea unui test de sarcină cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizării neintenţionate în timpul sarcinii.

Pacienţii de sex feminin aflaţi la vârsta fertilă trebuie informaţi la începutul tratamentului cu privire la riscul crescut de avort spontan şi de malformaţii congenitale şi trebuie consiliaţi cu privire la prevenirea şi planificarea sarcinii.

Înainte de începerea tratamentului cu Myfenax, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să prezinte două teste de sarcină, din sânge sau din urină, cu o sensibilitate de minimum 25 mUI/ml, pentru a exclude expunerea neintenţionată a unui embrion la micofenolat de mofetil. Se recomandă ca al doilea test să fie efectuat la interval de 8 - 10 zile mai târziu după primul test. În cazul transplanturilor provenite de la donatori decedaţi, dacă nu este posibilă efectuarea a două teste cu 8 - 10 zile înainte de începerea tratamentului (din cauza momentului disponibilităţii organului de transplant), un test de sarcină trebuie efectuat imediat înainte de începerea tratamentului şi un alt test 8 - 10 zile mai târziu. Testele de sarcină trebuie repetate după cum este necesar din punct de vedere clinic (de exemplu, după ce este raportat un decalaj în utilizarea contracepţiei). Rezultatele tuturor testelor de sarcină trebuie discutate cu pacienta. Pacientele trebuie instruite să se adreseze imediat medicului lor dacă rămân gravide.

Micofenolatul de mofetil este o substanţă activă cu un efect teratogen puternic la om, prezentând risc crescut de avorturi spontane şi malformaţii congenitale în caz de expunere în timpul sarcinii; * S-au raportat cazuri de avorturi spontane la 45-49% dintre femeile gravide expuse la micofenolat mofetil, comparativ cu o rată raportată cu valori cuprinse între 12 şi 33% la pacientele cu transplant de organe solide tratate cu alte imunosupresoare decât micofenolat mofetil.

* Pe baza raportărilor din literatura de specialitate, cazurile de malformaţii congenitale au apărut la 23-27% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost expuse la micofenolat de mofetil în timpul sarcinii (comparativ cu 2 până la 3% dintre nou-născuţii vii din întreaga populaţie şi cu 4 până la 5% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost tratate cu alte imunosupresoare decât micofenolat de mofetil după un transplant de organ).

În perioada ulterioară punerii pe piaţă s-au observat malformaţii congenitale, inclusiv raportări de malformaţii congenitale multiple la copiii pacientelor expuse în timpul sarcinii la micofenolat în asociere cu alte imunosupresoare. Următoarele malformaţii congenitale au fost raportate cel mai frecvent: * Anomalii ale urechii (de exemplu, anomalii de formare sau absenţa urechii externe), atrezie a canalului auditiv extern (urechea medie); * Malformaţii faciale, cum sunt cheiloschizis, palatoschizis, micrognaţie şi hipertelorism orbital; * Anomalii ale ochiului (de exemplu, colobom); * Afecţiuni cardiace congenitale, cum sunt defecte de sept atrial şi ventricular; * Malformaţii ale degetelor (de exemplu, polidactilie, sindactilie); * Malformaţii traheo-esofagiene (de exemplu, atrezie esofagiană); * Malformaţii ale sistemului nervos, cum este spina bifida. * Anomalii renale În plus, au existat raportări izolate privind următoarele malformaţii:

* Microftalmie; * Chist de plex coroid congenital; * Agenezia septului pellucid; * Agenezia nervului olfactiv.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

La şobolan, s-a demonstrat că micofenolatul de mofetil se excretă în lapte. Nu se cunoaște dacă această substanţă se excretă în laptele uman. Datorită potenţialului de apariţie la sugarii alimentaţi natural a reacţiilor adverse grave determinate de micofenolatul de mofetil, administrarea Myfenax este contraindicată la mamele care alăptează (vezi pct. 4.3).

Bărbaţi

Dovezile disponibile clinice limitate nu evidenţiază existenţa unui risc crescut de malformaţii congenitale sau avort în urma expunerii pe cale paternă la micofenolat.

AMF este un teratogen puternic. AMF poate fi prezent în spermă. Pe baza dazelor de la animale, calculele privind cantitatea care ar putea fi transferată la femeie sugerează că s-ar transmite într-o proporţie prea mică pentru a avea vreun efect probabil. Studiile efectuate la animale au evidenţiat că, micofenolatul este genotoxic la concentraţii care depăşesc doar cu puţin nivelurile de expunere terapeutică la om, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra celulelor din spermă nu poate fi exclus complet.

Ca urmare, se recomandă următoarele măsuri de precauţie: utilizarea de către pacienţii de sex masculin activi din punct de vedere sexual sau de către partenerele acestora a unei metode de contracepţie sigure pe durata tratamentului pacientului de sex masculin şi timp de cel puţin 90 de zile după încetarea administrării micofenolatului de mofetil. Pacienţii de sex masculin cu potenţial fertil trebuie informaţi despre aceasta şi să discute cu personal calificat din domeniul sănătăţii cu privire la potenţialele riscuri de a deveni taţi.

Fertilitatea

Micofenolatul de mofetil nu a avut efect asupra fertilităţii şobolanilor masculi în cazul administrării orale de doze de până la 20 mg/kg şi zi. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a fost de 2 - 3 ori mai mare decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacienţii cu transplant renal şi de 1,3 - 2 ori mai mare decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacienţii cu transplant cardiac. Într-un studiu asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere efectuat la femelele de şobolan, administrarea orală de doze de 4,5 mg/kg şi zi a determinat malformaţii (incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie) la prima generaţie de urmaşi, în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a reprezentat aproximativ 0,5 ori din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacienţii cu transplant renal şi aproximativ 0,3 ori din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacienţii cu transplant cardiac. La următoarea generaţie sau la femele nu s-a evidenţiat niciun efect asupra parametrilor fertilităţii sau reproducerii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Micofenolatul de mofetil are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Micofenolatul de mofetil poate cauza somnolenţă, confuzie, ameţeală, tremor sau hipotensiune arterială, prin urmare, se recomandă precauţie pacienţilor atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Diareea (până la 52,6%), leucopenia (până la 45,8%), infecțiile bacteriene (până la 39,9%) şi vărsăturile (până la 39,1%) au fost printre cele mai frecvente reacţii adverse şi/sau grave asociate cu administrarea micofenolatului de mofetil în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi. Există, de asemenea, dovezi privind o frecvenţă mai mare de apariţie a anumitor tipuri de infecţii (vezi pct. 4.4 ).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă, clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de convenţia MedDRA, împreună cu frecvenţele lor, sunt prezentate în Tabelul 1. Categoria de frecvenţă corespunzătoare pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000). Din cauza diferenţelor mari observate în frecvenţa anumitor reacții adverse în cazul indicaţiilor de transplant diferite, frecvenţa este prezentată separat pentru pacienţii cu transplant renal, hepatic şi cardiac.

Tabelul 1 Reacții adverse

Reacţia adversă Transplant renal Transplant hepatic Transplant (MedDRA) cardiac

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă Frecvenţă Frecvenţă

Infecţii şi infestări

Infecţii bacteriene Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Infecţii fungice Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Infecţii cu protozoare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente

Infecţii virale Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Neoplasm benign Frecvente Frecvente Frecvente cutanat

Limfom Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente

Tulburare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente limfoproliferativă

Neoplasm Frecvente Frecvente Frecvente

Cancer cutanat Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente

Tulburări hematologice şi limfatice

Anemie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Aplazie eritrocitară Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente pură

Insuficienţă a măduvei Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente osoase

Echimoză Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Leucocitoză Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Leucopenie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Pancitopenie Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente

Pseudolimfom Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente

Trombocitopenie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Acidoză Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Hipercolesterolemie Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente

Hiperglicemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Hiperkaliemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Hiperlipidemie Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Hipocalcemie Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Hipopotasemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Hipomagneziemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Hipofosfatemie Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente

Hiperuricemie Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Gută Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Scădere în greutate Frecvente Frecvente Frecvente

Tulburări psihice

Stare confuzională Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Depresie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Insomnie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Reacţia adversă Transplant renal Transplant hepatic Transplant (MedDRA) cardiac

Aparate, sisteme şi organe

Agitație Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente

Anxietate Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Gândire anormală Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

Ameţeală Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Cefalee Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Hipertonie Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Parestezie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Somnolenţă Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Tremor Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Convulsii Frecvente Frecvente Frecvente

Disgeuzie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente

Tulburări cardiace

Tahicardie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Tulburări vasculare

Hipertensiune arterială Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Hipotensiune arterială Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Limfocel Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente

Tromboză venoasă Frecvente Frecvente Frecvente

Vasodilataţie Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Bronşiectazie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente

Tuse Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Dispnee Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Boală pulmonară Mai puţin frecvente Foarte rare Foarte rare interstiţială

Efuziuni pleurale Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Fibroză pulmonară Foarte rare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente

Tulburări gastro-intestinale

Distensie abdominală Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Durere abdominală Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Colită Frecvente Frecvente Frecvente

Constipaţie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Scădere a poftei de Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente mâncare

Diaree Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Dispepsie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Esofagită Frecvente Frecvente Frecvente

Eructații Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente

Flatulenţă Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Gastrită Frecvente Frecvente Frecvente

Hemoragie Frecvente Frecvente Frecvente gastrointestinală

Ulcer gastrointestinal Frecvente Frecvente Frecvente

Reacţia adversă Transplant renal Transplant hepatic Transplant (MedDRA) cardiac

Aparate, sisteme şi organe

Hiperplazie gingivală Frecvente Frecvente Frecvente

Ileus Frecvente Frecvente Frecvente

Ulcerații bucale Frecvente Frecvente Frecvente

Greaţă Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Pancreatită Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente

Stomatită Frecvente Frecvente Frecvente

Vărsături Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar

Hipersensibilitate Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente

Hipogamaglobulinemie Mai puţin frecvente Foarte rare Foarte rare

Tulburări hepatobiliare

Creşterea concentraţiei Frecvente Frecvente Frecvente plasmatice a fosfatazei alcaline

Creşterea concentraţiei Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente plasmatice a lactat- dehidrogenazei

Creşterea Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice

Hepatită Frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente

Hiperbilirubinemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Icter Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente

Tulburări cutanate și ale țesutului subcutanat

Acnee Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Alopecie Frecvente Frecvente Frecvente

Erupţie cutanată Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente tranzitorie

Hipertrofie cutanată Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Artralgie Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Slăbiciune musculară Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Tulburări renale și ale căilor urinare

Hipercreatininemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Creşterea concentraţiei Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente de uree din sânge

Hematurie Foarte frecvente Frecvente Frecvente

Insuficiență renală Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Astenie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Frisoane Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Edem Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Hernie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Indispoziţie Frecvente Frecvente Frecvente

Reacţia adversă Transplant renal Transplant hepatic Transplant (MedDRA) cardiac

Aparate, sisteme şi organe

Durere Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Febră Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Sindromul inflamator Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente acut asociat inhibitorilor sintezei de novo a purinei

Descrierea reacţiilor adverse selectate
Boli maligne

Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv cu asocieri de medicamente, inclusiv micofenolat de mofetil, au un risc crescut de a face limfoame şi alte boli maligne, mai ales ale pielii (vezi pct. 4.4). Datele privind siguranţa administrării pe o perioadă de 3 ani, la pacienţii cu transplant renal şi la cei cu transplant cardiac, nu au evidenţiat modificări neaşteptate ale incidenţiei bolilor maligne comparativ cu datele obţinute pe o perioadă de 1 an. Pacienţii cu transplant hepatic au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an, dar mai puţin de 3 ani.

Infecţii

Toţi pacienţii trataţi cu imunosupresoare prezintă un risc crescut de a face infecţii bacteriene, virale şi fungice (unele dintre ele conducând la deces), inclusiv cele cauzate de germeni oportunişti şi reactivare virală latentă. Riscul creşte odată cu încărcătura totală de imunosupresoare (vezi pct. 4.4). Cele mai severe infecții au fost sepsis, peritonită, meningită, endocardită, tuberculoză și infecția cu micobacterii atipice. Infecţiile cu germeni oportunişti apărute cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic, cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil (2 g sau 3 g pe zi) în asociere cu alte imunosupresoare şi care au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an, au fost candidoze cutaneo-mucoase, viremie/sindrom determinate de citomegalovirus (CMV) şi infecţie cu Herpes simplex. Procentul pacienţilor cu viremie/sindrom determinate de CMV a fost de 13,5%.La pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au fost raportate cazuri de nefropatie asociată virusului BK şi leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată virusului JC.

Tulburări hematologice și limfatice

Citopeniile, inclusiv leucopenia, anemia, trombocitopenia și pancitopenia, sunt riscuri cunoscute asociate cu micofenolat de mofetil și pot duce sau contribui la apariția unor infecții și hemoragii (vezi pct. 4.4). S-au raportat agranulocitoză și neutropenie, prin urmare, se recomandă monitorizarea periodică a pacienților cărora li se administrează micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.4). S-au raportat cazuri de anemie aplastică și insuficienţă a măduvei osoase la pacienții tratați cu micofenolat de mofetil, unele dintre acestea fiind letale.

Au fost raportate cazuri de aplazie pură de celule roşii (APCR) la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.4).

La pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil au fost observate cazuri izolate de morfologie anormală a neutrofilelor, incluzând anomalia dobândită Pelger-Huet. Aceste modificări nu sunt asociate cu deteriorarea funcţiei neutrofilelor. În investigaţiile hematologice, aceste modificări pot sugera o 'deviere la stânga” a maturităţii neutrofilelor, care poate fi interpretată greşit ca un semn al infecţiei la pacienţii imunosupresaţi cum ar fi cei care primesc micofenolat de mofetil.

Tulburări gastro-intestinale

Cele mai grave tulburări gastro-intestinale au fost ulcerația și hemoragia, care sunt riscuri cunoscute asociate cu administrarea de micofenolat de mofetil. În studiile clinice pivot, s-au raportat frecvent ulcere bucale, esofagiene, gastrice, duodenale și intestinale, complicate deseori cu hemoragii, precum și hematemeză, melenă și forme hemoragice de gastrită și colită. Cu toate acestea, cele mai frecvente tulburări gastro-intestinale, au fost diareea, greața și vărsăturile. Investigațiile endoscopice la pacienții cu diaree asociată cu micofenolat de mofetil au indicat cazuri izolate de atrofie a vilozităților intestinale (vezi pct. 4.4).

Hipersensibilitate

S-au raportat reacţii de hipersensibilitate, inclusiv edem angioneurotic şi reacţii anafilactice.

Sarcină, afecţiuni puerperale şi perinatale

S-au raportat cazuri de avort spontan la pacientele expuse la micofenolat de mofetil, în principal în primul trimestru, vezi pct. 4.6.

Afecţiuni congenitale

În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost observate malformaţii congenitale la copiii ai căror mame au fost expuse în timpul sarcinii la terapia cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare, vezi pct. 4.6.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Au existat raportări izolate de afecţiuni pulmonare interstiţiale şi fibroză pulmonară, unele dintre ele letale, la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. De asemenea, s-au raportat cazuri de bronşiectazie la copii şi adulţi.

Tulburări ale sistemului imunitar

La pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare s-a raportat hipogamaglobulinemie.

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

În timpul studiilor pivot s-a raportat foarte frecvent edemul, inclusiv edemul periferic, facial și scrotal.

De asemenea, s-au raportat foarte frecvent dureri musculoscheletice cum sunt mialgia și dureri de gât și de spate.

În perioada ulterioară punerii pe piață, a fost descris sindromul inflamator acut asociat inhibitorilor sintezei de novo a purinei, ca o reacție proinflamatorie paradoxală, asociată cu administrarea de micofenolat mofetil și acid micofenolic, caracterizat prin febră, artralgie, artrită, durere musculară și valori crescute ale markerilor inflamatori. Rapoartele de caz din literatură au arătat îmbunătățirea rapidă după întreruperea administrării medicamentului.

Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi

Tipul şi frecvenţa reacţiilor adverse raportate într-un studiu clinic, în care au fost recrutaţi 92 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, cărora li s-a administrat pe cale orală micofenolat de mofetil, în doză de 600 mg/m2 de două ori pe zi, au fost, în general, similare celor observate la pacienţii adulţi cărora li s-a administrat 1 g micofenolat de mofetil de două ori pe zi. Cu toate acestea, următoarele reacţii adverse cauzate de tratament au fost mai frecvente la copii şi adolescenţi, mai ales la copiii cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu cele apărute la adulţi: diaree, sepsis, leucopenie, anemie şi infecţie.

Pacienţi vârstnici

În general, pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) pot prezenta un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse cauzate de imunosupresie. Pacienţii vârstnici, cărora li se administrează Myfenax în cadrul tratamentului imunosupresor asociat, pot prezenta un risc crescut de a face anumite infecţii (inclusiv boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastrointestinale şi edem pulmonar comparativ cu persoanele mai tinere.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Rapoartele de supradozaj cu micofenolat de mofetil au fost primite din studiile clinice şi în timpul experienţei după autorizarea de punere pe piaţă. În multe dintre aceste cazuri nu au fost raportate evenimente adverse. În acele cazuri de supradozaj în care au fost raportate evenimente adverse, reacţiile se încadrează în profilul de siguranţă cunoscut al medicamentului.

Se aşteaptă ca un supradozaj al micofenolatului de mofetil ar putea avea ca rezultat deprimarea accentuată a sistemului imunitar şi creşterea sensibilităţii la infecţii, precum şi deprimarea măduvei osoase (vezi pct. 4.4). În caz de apariţie a neutropeniei, doza de Myfenax trebuie întreruptă sau redusă (vezi pct. 4.4).

Nu se aşteaptă ca prin hemodializă să se elimine cantităţi clinic semnificative de AMF sau AMFG.

Chelatorii acizilor biliari, cum ar fi colestiramina, pot elimina AMF prin reducerea recirculării enterohepatice a medicamentului (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC : L04A A06

Mecanism de acţiune

Micofenolatul de mofetil este esterul 2-morfolinoetil al acidului micofenolic (AMF). AMF este un inhibitor selectiv, necompetitiv şi reversibil al IMPDH şi, de aceea, inhibă calea de sinteză de novo a nucleotidului guanozină, fără încorporare în ADN. Deoarece proliferarea limfocitelor T şi B este dependentă în mod critic de sinteza de novo a purinelor, iar celelalte tipuri de celule pot utiliza căi accesorii, AMF are efecte citostatice mai puternice asupra limfocitelor decât asupra altor celule. În plus față de inhibarea IMPDH și deprivarea rezultată a limfocitelor, AMF influențează și punctele de control celulare responsabile de programarea metabolică a limfocitelor. S-a demonstrat, folosind celule umane T CD4+, că AMF mută activitățile transcripționale în limfocite dintr-o stare proliferativă în procese catabolice relevante pentru metabolism și supraviețuire, conducând la o stare de anergie a celulelor T, prin care celulele nu răspund la antigenul lor specific.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După admininistrarea orală, micofenolatul de mofetil este absorbit rapid şi în proporţie mare şi este metabolizat complet la primul pasaj hepatic (presistemic), fiind transformat în metabolitul său activ, AMF. Aşa cum o demostrează supresia rejetului acut de grefă după efectuarea unui transplant renal, activitatea imunosupresivă a micofenolatului de mofetil este corelată cu concentraţia plasmatică a AMF. Biodisponibilitatea medie a micofenolatului de mofetil administrat pe cale orală, estimată pe baza parametrilor farmacocinetici ai AMF, este de 94% comparativ cu cea estimată în cazul administrării intravenoase a micofenolatului de mofetil. Alimentele nu au avut nici un efect asupra gradului de absorbţie (ASC a AMF) a micofenolatului de mofetil când acesta a fost administrat în doză de 1,5 g de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal. Cu toate acestea, Cmax a AMF a scăzut cu 40% în prezenţa alimentelor. După administrare orală, micofenolatul de mofetil nu este decelabil în plasmă.

Distribuţie

De obicei, ca rezultat al recirculării enterohepatice, se observă creşteri secundare ale concentraţiei plasmatice a AMF la aproximativ 6-12 ore după administrare. Asocierea colestiraminei (4 g de trei ori pe zi) determină o scădere a ASC a AMF de aproximativ 40%, indicând existenţa unui circuit enterohepatic semnificativ. În concentraţii plasmatice relevante clinic, AMF este legat în proporţie de 97% de albuminele plasmatice. În perioada imediat ulterioară transplantului (< 40 de zile după transplant), pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic au prezentat valori ASC medii ale AMF cu aproximativ 30% mai scăzute şi valori ale Cmax cu aproximativ 40% mai scăzute decât după un interval mai îndelungat de la transplant (la 3 - 6 luni după transplant).

Metabolizare

AMF este metabolizat în principal de glucuronil transferază (izoforma UGT1A9), formând glucuronoconjugatul fenolic inactiv al AMF (AMFG). In vivo, AMFG este reconvertit înapoi la AMF liber pe calea circuitului enterohepatic. Se formează, de asemenea, un compus acilglucuronoconjugat minor (AcAMFG). AcAMFG este activ farmacologic şi se presupune că este responsabil de unele reacţii adverse ale micofenolatului de mofetil (diaree, leucopenie).

Eliminare

O cantitate neglijabilă de medicament este excretată în urină ca AMF (<°1% din doză). Administrarea orală a micofenolatului de mofetil marcat radioactiv a evidențiat recuperarea completă a dozei administrate; 93% din doza administrată se regăseşte în urină şi 6% în materiile fecale. Majoritatea dozei administrate (aproximativ 87%) este excretată în urină sub formă de AMFG.

La concentraţiile plasmatice întâlnite în clinică, AMF şi AMFG nu pot fi hemodializate. Cu toate acestea, la concentraţii foarte mari de AMFG (>°100 µg/ml), pot fi îndepărtate cantităţi mici de AMFG. Prin interferenţa cu recircularea enterohepatică a medicamentului, chelatorii de acizi biliari, cum este colestiramina, reduc ASC a AMF (vezi pct. 4.9). Distribuţia AMF depinde de diferiţi transportori. Polipeptidele transportoare de anioni organici (OATP) şi proteina 2 asociată rezistenţei plurimedicamentoase (MRP2) sunt implicate în distribuţia AMF; izoformele OATP, MRP2 şi proteina de rezistenţă la cancerul mamar (BRCP) sunt transportori asociaţi cu excreţia biliară a derivaţilor glucuronoconjugaţi. Proteina 1 de rezistenţă plurimedicamentoasă (MDR1) are de asemenea capacitatea de a transporta AMF, dar contribuţia sa pare să fie limitată la procesul de absorbţie. La nivel renal, AMF şi metaboliţii acestuia interacţionează puternic cu transportorii renali de anioni organici.

Reciclarea enterohepatică interferează cu determinarea exactă a parametrilor de distribuţie a AMF, astfel încât pot fi indicate doar valorile aparente. La voluntarii sănătoşi şi la pacienţii cu boli autoimune au fost observate valori aproximative ale clearance-ului de 10,6 l/oră şi, respectiv, de 8,27 l/oră şi valori ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 17 ore. La pacienţii supuşi transplantului, valorile medii ale clearance-ului au fost mai mari (interval 11,9-34,9 l/oră) şi timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt (5-11 ore), cu diferenţe minore între pacienţii cu transplant renal, hepatic sau cardiac. Aceşti parametri ai eliminării plasmatice prezintă variaţii interindividuale în funcţie de tipul medicamentelor imunosupresoare administrate concomitent, intervalul de timp de la transplant, concentraţia plasmatică a albuminei şi funcţia renală. Aceşti factori explică de ce, în cazul administrării de micofenolat de mofetil concomitent cu ciclosporină, se constată o reducere a expunerii la micofenolat de mofetil şi de ce concentraţiile plasmatice tind să crească în timp, comparativ cu cele observate imediat după transplant.

Grupe speciale de pacienți
Insuficienţă renală

Într-un studiu de administrare a dozei unice (6 subiecţi/grup), ASC medii ale AMF la subiecţii cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min și 1,73 m2) au fost cu 28-75% mai mari faţă de valorile medii înregistrate la subiecţii sănătoşi sau la subiecţii cu grade mai mici de insuficienţă renală. ASC medii ale AMFG după administrarea unei doze unice au fost de 3-6 ori mai mari la subiecţii cu insuficienţă renală severă decât la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară sau la subiecţii sănătoşi, în conformitate cu eliminarea renală a AMFG. Nu s-a studiat administrarea dozelor repetate de micofenolat de mofetil la pacienţii cu insuficienţă renală cronică severă. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă.

Întârzierea reluării funcţiei rinichiului grefat:

La pacienţii cu întârzierea reluării post-transplant a funcţiei rinichiului grefat, ASC0-12 h medii ale AMF au fost comparabile cu cele observate la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. ASC0-12 h medii ale AMFG au fost de 2-3 ori mai mari decât la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. S-ar putea să existe o creştere tranzitorie a fracţiei libere şi a concentraţiei plasmatice a AMF la pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. Nu pare a fi necesară ajustarea dozelor de Myfenax.

Insuficienţă hepatică

La voluntarii cu ciroză alcoolică, procesul de glucuronoconjugare hepatică a AMF a fost relativ neafectat de boala parenchimatoasă hepatică. Efectele bolii hepatice asupra acestor procese depind probabil de particularităţile acesteia. Bolile hepatice cu afectare predominant biliară, cum ar fi ciroza biliară primitivă, pot avea un efect diferit.

Copii şi adolescenţi

S-au evaluat parametrii farmacocinetici la 49 de copii şi adolescenţi cu transplant renal (cu vârsta între 2 şi 18 ani), cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în doză de 600 mg/m2 de două ori pe zi. Această doză a determinat obţinerea unor valori ale ASC a AMF similare celor observate la adulţii cu transplant renal cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în doză de 1 g de două ori pe zi în perioada imediat următoare şi perioada tardivă post-transplant. Valorile ASC ale AMF în perioada precoce şi tardivă post-translant au fost similare pentru toate grupele de vârstă.

Pacienţi vârstnici

Nu s-a constatat modificarea farmacocineticii micofenolatului mofetil și a metaboliților săi la pacienții vârstnici (≥ 65 ani) comparativ cu pacienții mai tineri cărora li s-a efectuat transplant.

Pacienți care utilizează contraceptive orale

Într-un studiu de administrare asociată a micofenolatului de mofetil (1 g de două ori pe zi) şi a contraceptivelor orale care conţineau etinilestradiol (0,02 mg până la 0,04 mg) şi levonorgestrel (0,05 mg până la 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) sau gestoden (0,05 mg până la 0,10 mg), efectuat la 18 femei fără transplant (care nu li se administra alt imunosupresor), timp de 3 cicluri menstruale consecutive, s-a demonstrat că nu există nici o influenţă relevantă clinic a micofenolatului de mofetil asupra suprimării ovulaţiei de către contraceptivele orale. Concentraţiile plasmatice de hormon luteinizant (LH), hormon foliculostimulant (FSH) şi progesteron nu au fost afectate semnificativ. Farmacocinetica contraceptivelor orale nu a fost afectată într-un grad relevant din punct de vedere clinic de administrarea în asociere a micofenolatului de mofetil (vezi de asemenea pct. 4.5).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În modelele experimentale, micofenolatul de mofetil nu s-a dovedit a fi carcinogen. Cea mai mare doză testată în studiile de carcinogenitate la animale a determinat o expunere sistemică de 2 - 3 ori mai mare (ASC sau Cmax) decât cea observată la pacienţii cu transplant renal, în cazul utilizării în clinică a dozei recomandate de 2 g pe zi şi de 1,3-2 ori mai mare (ASC sau Cmax) decât cea observată la pacienţii cu transplant cardiac, în cazul utilizării în clinică a dozei recomandate de 3 g pe zi.

Două teste de genotoxicitate (testul in vitro al limfomului la şoarece şi testul in vivo al micronucleilor de la nivelul măduvei hematogene la şoarece) au demonstrat potenţialul micofenolatului de mofetil de a produce aberaţii cromozomiale. Aceste efecte pot fi legate de modul de acţiune farmacodinamică şi anume de inhibarea sintezei nucleotidelor în celulele sensibile. Alte teste in vitro pentru detectarea mutaţiilor genetice nu au demonstrat activitate genotoxică.

În studiile de teratogenitate efectuate la şobolan şi iepure, resorbţiile fetale şi malformaţiile au apărut la şobolan în cazul administrării dozei de 6 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie), iar la iepure în cazul administrării dozei de 90 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anomalii cardiovasculare şi renale, cum ar fi cord ectopic, rinichi ectopici şi hernie diafragmatică şi ombilicală ), în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestor doze este aproximativ echivalentă sau mai mică de 0,5 ori decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de aproximtiv 0,3 ori din expunerea realizată în cazul administrării dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi) vezi pct. 4.6.

Sistemele hematopoietic şi limfoid au fost principalele organe afectate în studiile toxicologice efectuate cu micofenolat de mofetil la şobolan, şoarece, câine şi maimuţă. Aceste efecte au apărut la nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică în cazul administrării dozei de 2 g pe zi, recomandată la pacienţii cu transplant renal. Efectele gastro-intestinale au fost observate la câine la nivele de expunere echivalente sau mai mici decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor recomandate. Efectele gastro-intestinale şi renale datorate deshidratării au fost, de asemenea, observate la maimuţă în cazul administrării celor mai mari doze (nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mari decât expunerea clinică). Profilul de toxicitate nonclinică al micofenolatului de mofetil pare să fie în concordanţă cu reacţiile adverse observate în studiile clinice efectuate la om, care oferă acum date de siguranţă mai relevante pentru pacienţi (vezi pct.4.8 ).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Amidon de porumb pregelatinizat

Povidonă K-30

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Capsula
Capac:

Indigotină (E 132)

Dioxid de titan (E171)

Gelatină

Corp

Oxid roşu de fer (E127)

Oxid galben de fer (E110)

Dioxid de titan (E171)

Gelatină

Cerneală neagră conţinând: Shellac, oxid negru de fer (E172), propilen glicol şi hidroxid de potasiu.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PVdC-aluminiu transparente

Mărimi de ambalaj de 100, 300 sau 100 x 1 și ambalaje multiple conținând 300 (3 ambalaje a 100) capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem

Olanda

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

(DAPP) va furniza materiale educaţionale către profesioniştii din domeniul sănătăţii. Materialele educaţionale vor consolida atenţionările privind efectul teratogen al micofenolatului de mofetil, vor furniza sfaturi privind contracepţia înainte de începerea tratamentului şi recomandări privind necesitatea efectuării testelor de sarcină. Informaţii complete pentru pacient cu privire la riscul teratogen şi măsurile de prevenire a sarcinii trebuie date de către medici femeilor aflate la vârsta fertilă şi, după caz, pacienţilor de sex masculin.

Precauţii suplimentare

Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 90 de zile după întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil.

Excipient

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic 'nu conține sodiu”.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/438/001 (100 capsule)

EU/1/07/438/002 (300 capsule)

EU/1/07/438/006 (100 x 1 capsule)

EU/1/07/438/009 (300 (3 x 100) capsule)

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Februarie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 19 Noiembrie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.