LOPINAVIR/RITONAVIR MYLAN prospect medicament 200mg/50mg x120 COMPRIMATE FILMATE

J05AR10 lopinavir + ritonavir

Medicamentul LOPINAVIR/RITONAVIR MYLAN 200mg/50mg conține substanța lopinavir+ritonavir , cod ATC J05AR10 - Antiinfecțioase de uz sistemic | Antivirale cu acțiune directă | Antivirale pentru tratamentul infecțiilor cu HIV, combinații .

Date generale despre LOPINAVIR/RITONAVIR MYLAN 200mg/50mg MYLAN

Substanța: lopinavir+ritonavir

Data ultimei liste de medicamente: 01-08-2022

Codul comercial: W64170005

Concentrație:200mg/50mg

Forma farmaceutică: COMPRIMATE FILMATE

Cantitate: 120

Prezentare produs: cutie x1 flac x120 compr film

Tip produs: generic

Preț: 1185.53 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător:MYLAN HUNGARY KFT - UNGARIA

APP deținător: MYLAN S.A.S. - FRANTA

Număr APP: 1067/2016/08

Valabilitate: 2 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru lopinavir + ritonavir

Concentrațiile disponibile pentru lopinavir + ritonavir

100mg/25mg, 133.3mg/33.3mg, 200mg/50mg, 80mg/20mg/ml

Listele de compensare pentru LOPINAVIR/RITONAVIR MYLAN 200mg/50mg MYLAN

PNS 1.A (C2) - Persoane cu infecție HIV/SIDA şi tratatamentul postexpunere

Preț

Coplată

Plată pacient

1185.53 RON

1185.53 RON

0.00 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul LOPINAVIR/RITONAVIR MYLAN 200mg/50mg x120 COMPRIMATE FILMATE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lopinavir/Ritonavir Mylan 100 mg/25 mg comprimate filmate. Lopinavir/Ritonavir Mylan 200 mg/50 mg comprimate filmate.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Lopinavir/Ritonavir Mylan 100 mg/25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine 100 mg de lopinavir combinat cu 25 mg de ritonavir ca potenţator farmacocinetic.

Lopinavir/Ritonavir Mylan 200 mg/50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine 200 mg de lopinavir combinat cu 50 mg de ritonavir ca potenţator farmacocinetic.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Lopinavir/Ritonavir Mylan 100 mg/25 mg comprimate filmate

Comprimat de aprox. 15,0 mm x 8,0 mm, de culoare albă, filmat, oval, biconvex, cu margine teşită, marcat cu 'MLR4” pe o față a comprimatului şi neted pe cealaltă față.

Lopinavir/Ritonavir Mylan 200 mg/50 mg comprimate filmate

Comprimat de aprox. 18,8 mm x 10,0 mm, de culoare albă, filmat, oval, biconvex, cu margine teşită, marcat cu 'MLR3” pe o față a comprimatului şi neted pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Lopinavir/ritonavir este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în tratamentul copiilor cu vârsta peste 2 ani, adolescenţilor şi adulţilor infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Alegerea lopinavir/ritonavir pentru tratarea pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea individuală a rezistenţei virale şi antecedentele privind tratamentele efectuate (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Lopinavir/ritonavir trebuie prescris de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Comprimatele de lopinavir/ritonavir trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

Doze
Adulţi şi adolescenţi
Doza standard recomandată de lopinavir/ritonavir comprimate este 400/100 mg (două comprimate a 200/50 mg) de două ori pe zi, administrată cu sau fără alimente. La pacienţii adulţi, dacă administrarea o dată pe zi a dozei este considerată necesară pentru managementul pacientului, lopinavir/ritonavir comprimate se poate administra în doză de 800/200 mg (patru comprimate a 200/50 mg) o dată pe zi cu sau fără alimente. Utilizarea dozei o dată pe zi, comparativ cu administrarea dozei standard de două ori pe zi, trebuie limitată numai la acei pacienţi adulţi la care virusul are foarte puţine mutaţii asociate inhibitorilor de protează (IP) (adică mai puţin de 3 mutaţii la IP conform rezultatelor studiilor clinice; vezi pct. 5.1 pentru descrierea completă a populaţiilor) şi trebuie luat în calcul riscul unei mai mici durabilităţi a supresiei virale (vezi pct. 5.1) şi creşterii riscului de apariţie a diareei (vezi pct. 4.8).

Copii și adolescenți (cu vârsta de 2 ani şi peste)
Doza de lopinavir/ritonavir comprimate (400/100 mg de două ori pe zi) recomandată pentru adulţi poate fi utilizată la copii și adolescenți cu greutate egală sau mai mare de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* mai mare de 1,4 m2. Pentru copiii și adolescenții cu greutate mai mică de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* între 0,5 şi 1,4 m2 care pot înghiţi comprimate, consultaţi tabelul următor cu dozele recomandate. Conform datelor disponibile în prezent, lopinavir/ritonavir nu trebuie administrat o dată pe zi la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).

Înainte de a li se prescrie lopinavir/ritonavir 100/25 mg comprimate, copiilor şi copiilor mici trebuie să li se testeze capacitatea de a înghiţi comprimate intacte. Pentru copiii şi copiii mici care nu pot înghiţi comprimate trebuie verificată disponibilitatea unor forme de prezentare mai potrivite conţinând lopinavir/ritonavir.

Tabelul următor conţine recomandări privind doza în funcţie de greutate şi de SC pentru lopinavir/ritonavir 100/25 mg comprimate.

Recomandări privind doza la copii și adolescenți fără utilizarea concomitentă de efavirenz sau

nevirapină*

Greutate (kg) Suprafaţă corporală (m2) Număr de comprimate a 100/25 mg de două ori pe zi

15 până la 25 ≥ 0,5 şi < 0,9 2 comprimate (200/50 mg) > 25 până la 35 ≥ 0,9 şi < 1,4 3 comprimate (300/75 mg)

> 35 ≥ 1,4 4 comprimate (400/100 mg) *recomandările privind doza în funcţie de greutate se bazează pe date limitate

Dacă este mai uşor pentru pacient, pentru a se asigura doza recomandată, comprimatele de lopinavir/ritonavir 200/50 mg pot fi utilizate singure sau în asociere cu comprimatele de lopinavir/ritonavir 100/25 mg.

* Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:

SC (m2) =  (înălţimea (cm) X greutatea (kg)/3600)

Copii cu vârsta sub 2 ani
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea lopinavir/ritonavir la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Tratament concomitent: Efavirenz sau nevirapină
Tabelul următor conţine recomandări privind doza la copii și adolescenți pentru lopinavir/ritonavir comprimate în funcţie de suprafaţa corporală atunci când este utilizat concomitent cu efavirenz sau nevirapină.

Recomandări privind doza la copii fără utilizarea concomitentă de efavirenz sau nevirapină

Doza recomandată de lopinavir/ritonavir (mg) de două ori pe zi.

Suprafaţă corporală (m2) Doza adecvată poate fi obținută cu cele două concentraţii disponibile de lopinavir/ritonavir

comprimate: 100/25 mg şi 200/50 mg.* ≥ 0,5 şi < 0,8 200/50 mg ≥ 0,8 şi < 1,2 300/75 mg ≥ 1,2 şi < 1,4 400/100 mg

≥ 1,4 500/125 mg * Comprimatele nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

Insuficienţă hepatică
La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se anticipează să aibă semnificaţie clinică (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Lopinavir/ritonavir nu trebuie administrat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3)

Insuficienţă renală
Deoarece clearance-ul renal al lopinavir şi ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală, nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece lopinavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Sarcină şi postpartum
 Nu este necesară ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii şi postpartum.  Din cauza lipsei datelor farmacocinetice şi clinice, administrarea o dată pe zi de

lopinavir/ritonavir nu este recomandată pentru femeile gravide.

Mod de administrare
Comprimatele de lopinavir/ritonavir se administrează pe cale orală şi trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate. Lopinavir/ritonavir comprimate poate fi luat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Insuficienţă hepatică severă.
Lopinavir/Ritonavir Mylan comprimate conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei
CYP3A a citocromului P450. Lopinavir/ritonavir nu trebuie administrat în asociere cu medicamente cu clearance în mare măsură dependent de CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice mari sunt asociate cu evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol. Aceste medicamente includ:

Grupa Medicamentul din cadrul Raţionament medicamentului grupei
Creştere a concentraţiei medicamentului utilizat concomitent
Antagonist alfa1- Alfuzosin Creştere a concentraţiei plasmatice a adrenoreceptor alfuzosinului ce poate determina

hipotensiune arterială severă. Este contraindicată administrarea concomitentă cu alfuzosin (vezi pct. 4.5).

Antianginos Ranolazină Creștere a concentrației plasmatice a ranolazinei care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Antiaritmice Amiodaronă, dronedaronă Creştere a concentraţiei plasmatice a amiodaronei și a dronedaronei. Astfel, creşte riscul de aritmii sau de alte reacţii adverse grave (vezi pct.4.5).

Antibiotice Acid fusidic Creştere a concentraţiei plasmatice a acidului fusidic. Este contraindicată administrarea concomitentă cu acid fusidic în infecţiile dermatologice (vezi pct. 4.5).

Antineoplazice Neratinib Creștere a concentrațiilor plasmatice de neratinib, care pot să crească

posibilitatea apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Venetoclax Creștere a concentrației plasmatice de venetoclax. Creștere a riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de stabilire a dozei (vezi pct. 4.5).

Medicamente Colchicină Creștere a concentrației plasmatice a antigutoase colchicinei. La pacienții cu insuficiență

renală și/sau hepatică este posibil să apară reacții adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Antihistaminice Astemizol, terfenadină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale astemizolului şi terfenadinei. Astfel, creşte riscul de aritmii grave al acestor medicamente (vezi pct.4.5).

Antipsihotice/ Lurasidonă Creștere a concentrației plasmatice a
Neuroleptice lurasidonei care poate crește riscul

apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Pimozidă Creştere a concentraţiei plasmatice a pimozidei. Astfel, creşte riscul de tulburări grave hematologice sau de alte reacţii adverse grave ale acestui medicament (vezi pct.4.5).

Quetiapină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale quetiapinei, ceea ce poate duce la comă. Este contraindicată administrarea concomitentă cu quetiapină (vezi pct. 4.5).

Grupa Medicamentul din cadrul Raţionament medicamentului grupei
Alcaloizi de ergot Dihidroergotamină, ergonovină, Creştere a concentraţiei plasmatice a

ergotamină, metilergonovină derivaţilor de ergot care determină toxicitate acută, inclusiv vasospasm şi ischemie (vezi pct.4.5).

Medicamente Cisapridă Creştere a concentraţiei plasmatice a prochinetice GI cisapridei. Astfel, creşte riscul de

aritmii grave ale acestui medicament (vezi pct.4.5).

Antivirale cu acțiune Elbasvir/grazoprevir Creștere a riscului de creștere a directă asupra valorilor alanin transaminazelor (ALT) virusului hepatitic C (vezi pct. 4.5).

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Creștere a concentrațiilor plasmatice de cu sau fără dasabuvir paritaprevir; astfel, crește riscul creșterii

valorilor alanin transaminazelor (ALT) (vezi pct. 4.5).

Medicamente care modifică concentrația lipidelor

Inhibitori de Lovastatină, simvastatină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice HMG Co-A ale lovastatinei şi simvastatinei; Astfel, reductază creşte riscul de miopatie, inclusiv

rabdomioliză (vezi pct. 4.5).
Inhibitor microsomal Lomitapidă Creşteri ale concentraţiilor plasmatice al proteinelor de ale lomitapidei (vezi pct. 4.5). transfer trigliceridic (IMPTT)
Inhibitori ai Avanafil Creşteri ale concentraţiilor plasmatice fosfodiesterazei ale avanafilului (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5) (PDE5)

Sildenafil Contraindicat numai atunci când este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii

arteriale pulmonare (HAP). Creştere a concentraţiei plasmatice a sildenafil.
Astfel, creşte posibilitatea reacţiilor adverse asociate sildenafilului (care includ hipotensiune arterială şi sincopă).
Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5 pentru administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii cu disfuncţie erectilă.

Vardenafil Creştere a concentraţiei plasmatice a vardenafilului (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5)

Sedative/hipnotice Midazolam forma de Creşteri ale concentraţiilor plasmatice administrare orală, triazolam ale midazolam forma de administrare

orală şi triazolam. Astfel, creşte riscul de sedare extremă şi de deprimare respiratorie din cauza acestor medicamente.
Pentru precauţii privind administrarea parenterală a midazolam, vezi pct. 4.5.

Grupa Medicamentul din cadrul Raţionament medicamentului grupei
Scădere a concentraţiei medicamentului lopinavir/ritonavir
Medicamente din Sunătoare Medicamente din plante care conţin plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) ca sunătoare urmare a riscului de scădere a

concentraţiei plasmatice şi a eficacităţii clinice a lopinavirului şi ritonavirului (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu afecţiuni coexistente

Insuficienţă hepatică
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea lopinavir/ritonavir la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe subiacente. Lopinavir/ritonavir este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care urmează tratament antiretroviral combinat prezintă risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi care pot pune viaţa în pericol. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexitente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

La 7 zile de la iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale s-a raportat creşterea concentraţiei transaminazelor cu sau fără creşterea bilirubinei atât la pacienţii mono infectaţi cu HIV-1 cât şi la persoanele la care s-a administrat tratament pentru profilaxia postexpunere. În unele cazuri, tulburările hepatice au fost grave.

Trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare înainte de iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir şi trebuie efectuată o monitorizare atentă în timpul tratamentului.

Insuficienţă renală
Deoarece clearance-ul renal al lopinavirului şi ritonavirului este neglijabil, nu se anticipează o creştere a concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece lopinavirul şi ritonavirul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Hemofilie
S-a raportat creşterea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroză, la pacienţii cu hemofilie tip A şi B trataţi cu inhibitori de protează. La unii pacienţi s-a administrat în plus factor VIII.
La mai mult de jumătate din cazurile raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost continuat sau a fost reluat. S-a observat o relaţie de cauzalitate chiar dacă mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. Ca urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi despre posibilitatea creşterii sângerărilor.

Pancreatită
S-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu lopinavir/ritonavir, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în antecedente pancreatită şi/sau tratamentului concomitent cu alte medicamente care pot determina pancreatită.
Creşterea semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei. Pacienţii infectaţi cu HIV în stadiu avansat pot prezenta riscul de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei.

Pancreatita trebuie luată în considerare dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri abdominale) sau modificări ale valorilor testelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei sau amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie examinaţi iar tratamentul cu lopinavir/ritonavir trebuie întrerupt dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).

Sindrom inflamator de reconstrucție imună

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomatologiei. În mod tipic, astfel de reacţii s-au observat în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum sunt boala Graves și hepatita autoimună) care apar în cadrul reconstrucției imune; cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului.

Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Prelungirea intervalului PR
La unii subiecţi sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea uşoară, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir şi care aveau afecţiuni cardiace organice subiacente şi tulburări de conducere preexistente sau care utilizau medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir), s-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular de grad 2 sau 3. La aceşti pacienţi, lopinavir/ritonavir trebuie utilizată cu precauţie (vezi pct. 5.1).

Greutatea şi parametrii metabolici
În timpul tratamentului antiretroviral poate să apară o creştere a greutății și a valorilor lipidelor sanguine și ale glicemiei. Într-o anumită măsură, astfel de modificări pot fi în legătură cu controlul bolii și cu stilul de viață. În unele cazuri, pentru creşterea lipidelor există dovezi că aceasta este un efect al tratamentului, în timp ce pentru creşterea în greutate nu există dovezi foarte clare ca fiind în legătură cu un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidelor sanguine şi a glicemiei, se face trimitere la ghidurile privind tratamentul HIV disponibile. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate prin măsuri clinice adecvate.

Interacţiuni cu medicamente

Lopinavir/Ritonavir Mylan comprimate conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei
CYP3A a citocromului P450. Este posibil ca administrarea lopinavir/ritonavir să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A. Aceste creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, pot determina creşterea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Inhibitorii puternici ai CYP3A4, aşa cum sunt inhibitorii de protează, pot să crească expunerea la bedaquilină ceea ce ar putea să crească riscul reacţiilor adverse ale bedaquilinei. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a bedaquilinei cu lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, dacă beneficiul tratamentului depăşeşte riscul, administrarea concomitentă de bedaquilină cu lopinavir/ritonavir trebuie să se facă cu precauţie. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Administrarea concomitentă a delamanid cu un inhibitor puternic al CYP3A (așa cum este lopinavir/ritonavir) poate să crească uşor expunerea la metabolitul delamanidului, care a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Prin urmare, în cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă a delamanid cu ritonavir, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe tot parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

S-au raportat interacțiuni medicamentoase care au pus viața în pericol și au avut efect letal la pacienții tratați concomitent cu colchicină și inhibitori puternici ai CYP3A așa cum este ritonavir. Este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină pct. în special la pacienţii cu insuficienţă renală si/sau hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de lopinavir/ritonavir cu:
- tadalafil, indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, (vezi pct. 4.5);
- riociguat (vezi pct. 4.5);
- vorapaxar (vezi pct. 4.5);
- acid fusidic în infecţiile osteo-articulare (vezi pct. 4.5);
- salmeterol (vezi pct. 4.5);
- rivaroxaban (vezi pct.4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de lopinavir/ritonavir cu atorvastatină. Dacă se consideră strict necesară utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de atorvastatină cu monitorizarea atentă a reacţiilor adverse.De asemenea este necesară precauţie şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, dacă se utilizează lopinavir/ritonavir concomitent cu rosuvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

Inhibitori PDE5
La pacienţii care utilizează lopinavir/ritonavir se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescrie sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora care pot duce la apariţia reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil sau vardenafil cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată utilizarea concomitentă de lopinavir/ritonavir şi sildenafil indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Este necesară o atenţie deosebită când se prescrie lopinavir/ritonavir concomitent cu medicamente cunoscute că induc prelungirea intervalului QT, cum sunt, clorfeniramină, chinidină, eritromicină, claritromicină. Într-adevăr, lopinavir/ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate creşte frecvenţa reacţiilor adverse

cardiace asociate. În studiile preclinice s-au raportat evenimente cardiace în timpul tratamentului cu lopinavir/ritonavir; prin urmare, în prezent nu se pot exclude posibilele evenimente cardiace determinate de lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3).

Nu se recomandă administrarea concomitentă a lopinavir/ritonavir cu rifampicină. Rifampicina în asociere cu lopinavir/ritonavir poate determina scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot reduce semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului. Expunerea adecvată la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză mai mare de lopinavir/ritonavir, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţie a efectelor toxice hepatice şi gastrointestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care este considerată că este absolut necesară (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea lopinavir/ritonavir concomitent cu fluticazonă sau alţi glucocorticoizi, cum sunt budesonidă și triamcinolon, care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei efectelor sistemice determinate de corticosteroizi, incluzând sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Lopinavir/ritonavir nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale. Persoanele tratate cu lopinavir/ritonavir pot dezvolta în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate cu infecţia cu HIV şi cu SIDA.

Lopinavir/Ritonavir Mylan conţine sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Lopinavir/Ritonavir Mylan comprimate conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, care poate creşte sau prelungi efectele terapeutice şi reacţiile adverse ale acestora. Lopinavir/ritonavir nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 sau CYP1A2 la concentraţii plasmatice relevante clinic (vezi pct. 4.3).

S-a demonstrat că in vivo, lopinavir/ritonavir îşi induce propria metabolizare şi creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate de către izoenzimele citocromului P450 (inclusiv CYP2C şi
CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice scăzute şi reducerea potenţială a eficacităţii medicamentelor administrate concomitent.

Medicamentele contraindicate în special datorită amplorii anticipate a interacţiunilor şi din cauza riscului de evenimente adverse grave, sunt enumerate la pct.4.3.

Toate studiile privind interacţiunile, atunci când nu s-a declarat altfel, s-au efectuat folosind lopinavir/ritonavir capsule care determină o expunere la lopinavir mai mică cu 20% decât lopinavir/ritonavir 200/50 mg, comprimate.

Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu medicamente non-antivirale sunt enumerate în tabelul următor. Nu se așteaptă ca datele din tabel să fie complete sau cuprinzătoare. Trebuie consultat rezumatulul caracteristicilor produsului pentru fiecare medicament.

Tabel cu date privind interacţiuni cu alte medicamente

Interacţiunile între lopinavir/ritonavir şi medicamente administrate concomitent sunt enumerate în tabelul următor (creştere este indicată “↑”, scădere este indicată “↓”, nemodificat “↔”, o dată pe zi 'QD”, de două ori pe zi 'BID” şi de trei ori pe zi 'TID”).

Cu excepţia cazului în care este menţionată specific doza, studiile enumerate în continuare s-au efectuat cu doza recomandată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă aria terapeutică de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax,
Cmin

Mecanismul interacţiunii

Medicamente antiretrovirale
Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT)
Stavudină, lamivudină Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea

dozei.

Abacavir, zidovudină Abacavir, zidovudină: Nu se cunoaşte semnificaţia
Pot să scadă concentraţiile clinică a scăderii concentraţiilor plasmatice ca urmare a creşterii plasmatice de abacavir şi glucuronoconjugării de către zidovudină lopinavir/ritonavir.

Tenofovir fumarat de Tenofovir: Nu este necesară ajustarea disoproxil (FD), 300 mg o ASC: ↑ 32% dozei. dată pe zi Cmax: ↔ Concentraţiile plasmatice
Cmin: ↑ 51% crescute ale tenofovir pot (echivalent cu tenofovir exacerba reacţiile adverse disoproxil 245 mg) Lopinavir: ↔ asociate administrării tenofovir,

inclusiv tulburări renale.
Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)
Efavirenz, 600 mg o dată pe zi Lopinavir: Atunci când se administrează

ASC: ↓ 20% concomitent cu efavirenz, doza
Cmax: ↓ 13% de Lopinavir/Ritonavir Mylan
Cmin: ↓ 42% trebuie crescută la 500/125 mg

Efavirenz, 600 mg o dată pe zi de două ori pe zi.
Lopinavir: ↔ Lopinavir/Ritonavir Mylan nu (Lopinavir/ritonavir (comparativ cu 400/100 mg de trebuie să se administreze o 500/125 mg de două ori pe zi) două ori pe zi administrat în dată pe zi atunci când se

monoterapie) utilizează concomitent efavirenz.

Nevirapină, 200 mg de două Lopinavir: Atunci când se administrează ori pe zi ASC: ↓ 27% concomitent cu nevirapină,

Cmax: ↓ 19% doza de Lopinavir/Ritonavir
Cmin: ↓ 51% Mylan trebuie crescută la

500/125 mg de două ori pe zi.
Lopinavir/Ritonavir Mylan nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent nevirapină.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă aria terapeutică de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax,
Cmin

Mecanismul interacţiunii

Etravirină Etravirină: Nu este necesară ajustarea dozei

(Lopinavir/ritonavir ASC: ↓ 35% comprimate 400/100 mg de Cmin: ↓ 45% două ori pe zi) Cmax: ↓ 30%

Lopinavir :
ASC: ↔
Cmin: ↓ 20%
Cmax: ↔

Rilpivirină Rilpivirină: Utilizarea concomitentă de
ASC: ↑ 52% Lopinavir/Ritonavir Mylan cu (Lopinavir/ritonavir capsule Cmin: ↑ 74% rilpivirină determină o creştere 400/100 mg de două ori pe zi) Cmax: ↑ 29% a concentraţiilor plasmatice ale

rilpivirinei, dar nu este necesară

Lopinavir: ajustarea dozei.

ASC: ↔
Cmin: ↓ 11%
Cmax: ↔

(inhibiţia enzimelor CYP3A)

Antagonist CCR5 HIV
Maraviroc Maraviroc: În timpul utilizării

ASC: ↑ 295% concomitente cu
Cmax: ↑ 97% Lopinavir/Ritonavir Mylan
Ca urmare a inhibării CYP3A 400 mg/100 mg de două ori pe de către lopinavir/ritonavir zi, doza de maraviroc trebuie

scăzută la 150 mg de două ori pe zi.

Inhibitor de integrază
Raltegravir Raltegravir: Nu este necesară ajustarea

ASC: ↔ dozei.
Cmax: ↔
C12 : ↓ 30%
Lopinavir: ↔

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP):
Conform recomandărilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratamentul dublu cu inhibitori de protează.
Fosamprenavir/ritonavir Fosamprenavir: Administrarea concomitentă de (700/100 mg de două ori pe zi) Concentraţiile plasmatice de fosamprenavir în doze crescute amprenavir scad semnificativ (1400 mg, de două ori pe zi) cu (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg lopinavir/ritonavir (533/133 mg de două ori pe zi) de două ori pe zi), la pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de sau protează, comparativ cu administrarea dozelor standard
Fosamprenavir (1400 mg de de fosamprenavir/ritonavir, a două ori pe zi) determinat creşterea incidenţei evenimentelor adverse (Lopinavir/ritonavir 533/133 mg gastro-intestinale cu o incidenţă de două ori pe zi) mai mare şi la creşterea trigliceridelor fără creşterea

eficacităţii virologice în cazul utilizării regimului combinat.
Administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată.

Lopinavir/Ritonavir Mylan nu trebuie administrat o dată pe zi în combinaţie cu amprenavir.

Indinavir, 600 mg de două ori pe Indinavir: Nu au fost stabilite dozele zi ASC: ↔ adecvate pentru acest tratament

Cmin: ↑ de 3,5 ori concomitent, în ceea ce priveşte Cmax: ↓ eficacitatea şi siguranţa. (comparativ cu indinavir 800 mg de trei ori pe zi administrat în monoterapie)

Lopinavir: ↔ (comparativ cu datele deja cunoscute)

Saquinavir 1000 mg de două ori Saquinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea pe zi dozei.

Tipranavir/ritonavir Lopinavir: Nu se recomandă administrarea (500/100 mg de două ori pe zi) ASC: ↓ 55% concomitentă a acestor

Cmin: ↓ 70% medicamente.
Cmax: ↓ 47%

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Medicamente antiacide
Omeprazol (40 mg o dată pe zi) Omeprazol: ↔ Nu este necesară ajustarea

dozei.
Lopinavir: ↔

Ranitidină (150 mg doză unică) Ranitidină: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Antagonist alfa1 adrenergic:
Alfuzosin Alfuzosin: Administrarea concomitentă de

Ca urmare a inhibării CYP3A Lopinavir/Ritonavir Mylan şi de către lopinavir/ritonavir, se alfuzosin este contraindicată aşteaptă să crească (vezi pct. 4.3) din cauza concentraţiile alfuzosinului. creşterii toxicităţii legată de

alfuzosin, inclusiv hipotensiune arterială

Analgezice
Fentanil Fentanil Se recomandă monitorizare

Creşte riscul apariţiei atentă a reacţiilor adverse (în reacţiilor adverse (deprimare special a deprimării respiratorii, respiratorie, sedare) datorită dar, şi a sedării) atunci când concentraţiilor plasmatice fentanil se administrează crescute ca urmare a inhibării concomitent cu CYP3A4 de către Lopinavir/Ritonavir Mylan. lopinavir/ritonavir.

Antianginos
Ranolazină Ca urmare a inhibării CYP3A Este contraindicată

de către lopinavir/ritonavir, se administrarea concomitentă cu aşteaptă să crească ranolazină (vezi pct. 4.3). concentraţiile ranolazinei.

Antiaritmice
Amiodaronă, Dronedaronă Amiodaronă, Dronedaronă: Este contraindicată

Pot să crească concentrațiile administrarea concomitentă de plasmatice ca urmarea a Lopinavir/Ritonavir Mylan și inhibării CYP3A4 de către amiodaronă sau dronedaronă lopinavir/ritonavir. (vezi pct. 4.3) deoarece poate să

crească riscul de apariție a aritmiilor sau a altor reacții adverse grave.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Digoxină Digoxină: Se impune precauţie şi se
Pot să crească concentraţiile recomandă monitorizarea plasmatice ca urmare a concentraţiilor plasmatice de inhibării glicoproteinei-P de digoxină, dacă este posibil, în către lopinavir/ritonavir. cazul administrării
Creşterea concentraţiilor concomitente de plasmatice ale digoxinei Lopinavir/Ritonavir Mylan cu poate diminua în timp, digoxină. Este necesară datorită apariţiei inducţiei Pgp. prudenţă deosebită atunci când

se prescrie Lopinavir/Ritonavir
Mylan pacienţilor trataţi cu digoxină, deoarece efectul inhibitor acut al ritonavirului asupra Pgp se aşteaptă să crească semnificativ concentraţiile plasmatice ale digoxinei.
Iniţierea tratamentului cu digoxină la pacienţi trataţi deja
Lopinavir/Ritonavir Mylan este posibil să determine creşteri mai mici decât se aşteaptă ale concentraţiilor plasmatice de digoxină.

Bepridil, lidocaină forma cu Bepridil, lidocaină forma cu Se impune precauţie şi atunci administrare sistemică şi administrare sistemică, când este posibil, se recomandă quinidină quinidină: monitorizarea concentraţiei

Concentraţiile plasmatice pot plasmatice a medicamentului. să crească atunci când sunt administrate concomitent cu lopinavir/ritonavir.

Antibiotice
Claritromicină Claritromicină: La pacienţii cu insuficienţă

Se anticipează creşteri renală (ClCr < 30 ml/min) moderate ale ASC a trebuie luată în considerare claritromicinei ca urmare a reducerea dozei de inhibării CYP3A de către claritromicină (vezi pct. 4.4). lopinavir/ritonavir. Este necesară prudenţă atunci

când se administrează concomitent claritromicină şi
Lopinavir/Ritonavir Mylan la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Medicamente antineoplazice şi inhibitori ai kinazei
Abemaciclib Concentraţiile plasmatice pot Trebuie evitată administrarea

să crească ca urmare a concomitentă de abemaciclib și inhibării CYP3A de către Lopinavir/Ritonavir Mylan. ritonavir. Dacă această administrare

concomitentă este considerată inevitabilă, citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru abemaciclib pentru recomandări privind ajustarea dozei. Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cu abemaciclib.

Apalutamidă Apalutamida este un inductor Scăderea expunerii pentru moderat până la puternic al Lopinavir/Ritonavir Mylan
CYP3A4 și acest lucru poate poate avea ca rezultat pierderea determina scăderea expunerii potențială a răspunsului pentru lopinavir/ritonavir. virologic. În plus, administrarea concomitentă de apalutamidă și
Concentrațiile serice ale Lopinavir/Ritonavir Mylan apalutamidei pot să crească poate determina evenimente din cauza inhibării CYP3A de adverse grave, inclusiv către lopinavir/ritonavir. convulsii, din cauza

concentrațiilor crescute de apalutamidă. Nu se recomandă utilizarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Mylan cu apalutamidă.

Afatinib Afatinib: Este necesară prudență atunci
ASC: ↑ când se administrează (Ritonavir 200 mg de două ori Cmax: ↑ concomitent afatinib și pe zi) Lopinavir/Ritonavir Mylan.

Amploarea creșterii depinde Consultați Rezumatul de momentul administrării caracteristicilor produsului ritonavirului. pentru afatinib pentru recomandări privind ajustarea
Din cauza PRCS (proteine dozelor. Monitorizați reacțiile rezistente la cancerul de adverse care sunt în legătură cu sân/ABCG2) și inhibării afatinib. puternice a P-gp de către lopinavir/ritonavir.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Ceritinib Concentrațiile serice pot să Este necesară prudență atunci crească din cauza inhibării când se administrează
CYP3A și a P-gp de către concomitent ceritinib și lopinavir/ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Mylan.

Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ceritinib pentru recomandări privind ajustarea dozelor. Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cu ceritinib.

Majoritatea inhibitorilor tirozin Majoritatea inhibitorilor Monitorizare atentă a toleranţei kinazei, aşa cum sunt dasatinib tirozin kinazei, aşa cum sunt la aceste medicamente şi nilotinib, vincristină, dasatinib şi nilotinib, de antineoplazice. vinblastină asemenea, vincristină şi

vinblastină:
Risc de creştere a reacţiilor adverse din cauza concentraţiilor plasmatice crescute ca urmare a inhibării
CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir

Encorafenib Concentrațiile serice pot să Administrarea concomitentă de crească din cauza inhibării encorafenib și
CYP3A de către Lopinavir/Ritonavir Mylan lopinavir/ritonavir. poate crește expunerea la

encorafenib, ceea ce poate crește riscul de toxicitate, inclusiv riscul de evenimente adverse grave, cum este prelungirea intevalului QT.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de encorafenib și Lopinavir/Ritonavir Mylan.
Dacă se consideră că beneficiul depășește riscul și
Lopinavir/Ritonavir Mylan trebuie utilizat, pacienții trebuie atent monitorizați din punct de vedere al siguranței

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Fostamatinib Creşterea expunerii la Administrarea concomitentă de metabolitul R406 al fostamatinib și fostamatinibului Lopinavir/Ritonavir Mylan

poate creşte expunerea la metabolitul R406, ceea ce poate duce la evenimente adverse associate dozei, cum ar fi hepatotoxicitate, neutropenie, hipertensiune sau diaree.
Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fostamatinib pentru recomandări privind reducerea dozei în cazul în care apar astfel de evenimente.

Ibrutinib Concentrațiile serice pot să Administrarea concomitentă de crească din cauza inhibării ibrutinib și lopinavir/ritonavir
CYP3A de către poate să crească expunerea la lopinavir/ritonavir. ibrutinib, ceea ce poate să crească riscul de toxicitate inclusiv riscul apariției

sindromului de liză tumorală.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de ibrutinib și lopinavir/ritonavir. În cazul în care se consideră că beneficiul depășește riscul și trebuie să se utilizeze lopinavir/ritonavir, se scade doza de ibrutinib la 140 mg și se monitorizează atent pacientul pentru toxicitate.

Neratinib Concentraţiile plasmatice pot Este contraindicată utilizarea să crească ca urmare a concomitentă de neratinib și inhibării CYP3A de către Lopinavir/Ritonavir Mylan din ritonavir. cauza posibilității apariției

reacțiilor adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol, inclusv hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3).

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Venetoclax Ca urmare a inhibării CYP3A Concentrațiile serice pot să de către lopinavir/ritonavir. crească ca urmare a inhibării

CYP3A de către lopinavir/ritonavir, având ca rezultat creșterea riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de creștere a dozei (vezi pct. 4.3 și consultați
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax).

La pacienții care au terminat perioada de creștere a dozei și cărora li se administrează o doză zilnică constantă de venetoclax, se scade doza de venetoclax cu cel puțin 75% atunci când se utilizează inhibitori puternici ai CYP3A (pentru instrucțiuni privind doza, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax). Pacienții trebuie să fie monitorizați atent pentru a observa semnele care au legătură cu toxicitatea venetoclaxului.

Anticoagulante
Warfarină Warfarină: Se recomandă monitorizarea

Concentraţiile plasmatice ale INR (raport internaţional warfarinei pot fi influenţate în standardizat). cazul administrării concomitente cu lopinavir/ritonavir ca urmare a inducţiei CYP2C9.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Rivaroxaban Rivaroxaban: Administrarea concomitentă de (Ritonavir 600 mg de 2 ori pe ASC: ↑ 153% rivaroxaban şi zi) Cmax: ↑ 55% Lopinavir/Ritonavir Mylan

poate creşte expunerea la
Ca urmare a inhibării CYP3A rivaroxaban, care poate creşte şi gp-P de către riscul de sângerare. lopinavir/ritonavir Nu se recomandă utilizarea de

rivaroxaban la pacienţii care primesc tratament concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Mylan (vezi pct. 4.4).

Vorapaxar Serum concentrations may be The coadministration of increased due to CYP3A vorapaxar with inhibition by Lopinavir/Ritonavir Mylan is lopinavir/ritonavir. not recommended (see section

4.4 and refer to the vorapaxar SmPC).

Anticonvulsivante
Fenitoină Fenitoină: Este necesară prudenţă atunci

Concentraţiile plasmatice de când se administrează fenitoină la starea de concomitent fenitoină cu echilibru au scăzut ca urmare Lopinavir/Ritonavir Mylan. a inducţiei CYP2C9 şi Concentraţia fenitoinei trebuie
CYP2C19 de către monitorizată atunci când se lopinavir/ritonavir. administrează concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Mylan.
Lopinavir: Trebuie avută în vedere
Concentraţiile plasmatice creşterea dozei de scad ca urmare a inducţiei Lopinavir/Ritonavir Mylan
CYP3A de către fenitoină. atunci când se administrează concomitent cu fenitoină. Nu

există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei.
Lopinavir/Ritonavir Mylan nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent fenitoină.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Carbamazepină şi fenobarbital Carbamazepină: Este necesară prudenţă atunci
Concentraţiile serice pot să când se administrează crească ca urmare a inhibării concomitent carbamazepină sau
CYP3A de către fenobarbital cu lopinavir/ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Mylan.

Lopinavir: Concentraţiile plasmatice de
Concentraţiile plasmatice pot carbamazepină şi fenobarbital să scadă ca urmare a inducţiei trebuie monitorizate atunci când
CYP3A de către acestea sunt administrate carbamazepină şi concomitent cu fenobarbital. Lopinavir/Ritonavir Mylan.

Trebuie avută în vedere creşterea dozei de
Lopinavir/Ritonavir Mylan atunci când se administrează concomitent cu carbamazepină sau fenobarbital. Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei.
Lopinavir/Ritonavir Mylan nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent carbamazepină şi fenobarbital.

Lamotrigină şi valproat Lamotrigină: Atunci când
ASC: ↓ 50% Lopinavir/Ritonavir Mylan şi
Cmax: ↓ 46% acidul valproic sau valproatul Cmin: ↓ 56% sunt administrate concomitent, pacienţii trebuie atent
Ca urmare a inducerii monitorizaţi pentru un efect glucuronoconjugării scăzut al AVP. lamotriginei
La pacienţii care încep sau
Valproat: ↓ opresc Lopinavir/Ritonavir

Mylan în timp ce utilizează lamotrigină doză de întreţinere:
Poate fi necesar să se crească doza de lamotrigină dacă se adaugă Lopinavir/Ritonavir
Mylan sau să se scadă dacă se întrerupe Lopinavir/Ritonavir
Mylan; prin urmare, pentru a vedea dacă este necesară ajustarea dozei de lamotrigină, trebuie să se monitorizeze concentraţia plasmatică a

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

lamotriginei, în special înainte şi timp de 2 săptămâni de la începerea sau întreruperea tratamentului cu Lopinavir/Ritonavir Mylan.
La pacienţii care utilizează deja
Lopinavir/Ritonavir Mylan şi încep tratamentul cu lamotrigină:
Nu este necesară altă ajustare a dozei de lamotrigină în afară de creşterea dozei recomandată.

Antidepresive şi anxiolitice
Trazodonă doză unică Trazodonă: Nu se cunoaşte dacă combinaţia
ASC: ↑ de 2,4 ori Lopinavir/Ritonavir Mylan (Ritonavir, 200 mg de două ori determină o creştere similară a pe zi) expunerii la trazodonă.

S-au observat reacţii adverse Administrarea concomitentă cum sunt greaţă, ameţeli, trebuie făcută cu precauţie şi hipotensiune arterială şi trebuie luată în considerarea sincopă în cazul administrării utilizarea unei doze mai mici de concomitente de trazodonă şi trazodonă. ritonavir.

Antifungice
Ketoconazol şi itraconazol Ketoconazol, itraconazol: Nu se recomandă doze mari de

Concentrațiile serice pot să ketoconazol şi itraconazol crească în urma inhibării (> 200 mg pe zi).
CYP3A de către lopinavir/ritonavir.

Voriconazol Voriconazol: Administrarea concomitentă de
Concentraţiile plasmatice pot voriconazol cu doze mici de să scadă. ritonavir (100 mg de două ori

pe zi), atât cât conţine şi
Lopinavir/Ritonavir Mylan comprimate, trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazol.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Medicamente antigutoase:
Colchicină doză unică Colchicină: Administrarea concomitentă de
ASC: ↑ 3 ori Lopinavir/Ritonavir Mylan cu (Ritonavir 200 mg de două ori Cmax: ↑ 1,8 ori colchicină este contraindicată la pe zi) Ca urmare a inhibării gp-P pacienţii cu insuficienţă renală

şi/sau CYP3A4 de către și/sau hepatică din cauza ritonavir. creşterii potenţiale a reacțiilor adverse grave și/sau care pun

viața în pericol cum este toxicitatea neuromusculară a colchicinei (inclusiv rabdomioliză) (vezi pct. 4.3 și 4.4). Se recomandă scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu colchicină la pacienții cu funcția renală sau hepatică normală dacă este necesar tratamentul cu Lopinavir/Ritonavir Mylan.
Consultați informațiile privind prescrierea pentru colchicină.

Antihistaminice
Astemizol Pot să crească concentrațiile Este contraindicată
Terfenadină serice ca urmare a inhibării administrarea concomitentă de

CYP3A de către Lopinavir/Ritonavir Mylan cu lopinavir/ritonavir. astemizol și terfenadină

deoarece poate să crească riscul de apariție a aritmiilor grave determinate de aceste medicamente (vezi pct. 4.3).

Antiinfecțioase
Acid fusidic Acid fusidic: Administrarea concomitentă de

Concentraţiile pot să crească Lopinavir/Ritonavir Mylan cu ca urmare a inhibării CYP3A acid fusidic în afecţiunile de către lopinavir/ritonavir. dermatologice este

contraindicată în din cauza creşterii riscului de reacţii adverse ale acidului fusidic, în special rabdomioliza (vezi pct. 4.3). Atunci când acesta se utilizează pentru infecţiile osteo-articulare, în cazul în care administrarea concomitentă este inevitabilă, se recomandă monitorizarea clinică atentă a reacţiilor adverse musculare (vezi pct. 4.4).

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Antimicobacteriene
Bedaquilină Bedaquilină: Utilizarea concomitentă a (doză unică) ASC: ↑ 22% bedaquilinei cu
Cmax: ↔ Lopinavir/Ritonavir Mylan (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg trebuie evitată din cauza de două ori pe zi, doze multiple) În timpul administrării riscului de apariţie a

concomitente pe termen lung evenimentelor adverse ale cu lopinavir/ritonavir, s-a bedaquilinei. Dacă beneficiul observant un efect mai tratamentului depăşeşte riscul, pronunţat al expunerii la administrarea concomitentă de bedaquilina plasmatică bedaquilină cu
Lopinavir/Ritonavir Mylan Probabil din cauza inhibării trebuie să se facă cu precauţie.
CYP3A4 de către Se recomandă monitorizarea lopinavir/ritonavir. mai frecventă a electrocardiogramei şi

monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.4 și consultaţi
Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Delamanid (100 mg de două ori Delamanid : Din cauza riscului prelungirii pe zi) ASC:↑22% intervalului QT asociată cu DM 6705, dacă se consideră (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg DM-6705 (metabolitul activ necesară administrarea de două ori pe zi) al delamanid): concomitentă a delamanid cu

ASC:↑30% Lopinavir/Ritonavir Mylan, se recomandă monitorizarea
Un efect mai crescut la frecventă a ECG pe parcursul expunerea la DM-6705 poate întregii perioade de tratament fi observat în timpul cu delamanid (vezi pct. 4.4 şi administrării concomitente cu consultaţi Rezumatul lopinavir/ritonavir. caracteristicilor produsului

pentru delamanid).

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Rifabutină 150 mg o dată pe zi Rifabutină (substanţa activă şi Atunci când se utilizează în metabolitul său activ asociere cu Lopinavir/Ritonavir 25-O-dezacetil): Mylan, doza recomandată de
ASC: ↑ de 5,7 ori rifabutină este de 150 mg de
Cmax: ↑ de 3,5 ori 3 ori pe săptămână în zile

stabilite (de exemplu luni- miercuri-vineri). Se impune monitorizarea atentă a reacţiilor adverse asociate rifabutinei, inclusiv neutropenie şi uveită, din cauza unei creşteri anticipate a expunerii la rifabutină. La pacienţii la care doza de 150 mg de 3 ori pe săptămână nu este tolerată, se recomandă reducerea suplimentară a dozei de rifabutină la 150 mg de 2 ori pe săptămână în zile stabilite.
Trebuie avut în vedere faptul că doza de 150 mg administrată de două ori pe săptămână nu oferă o expunere optimă la rifabutină, determinând un risc de apariţie a rezistenţei la rifampicină şi eşec terapeutic. Nu este necesară ajustarea dozei de Lopinavir/Ritonavir Mylan.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Rifampicină Lopinavir: Nu se recomandă administrarea
S-au observat scăderi concomitentă de importante ale concentraţiilor Lopinavir/Ritonavir Mylan cu plasmatice de lopinavir ca rifampicină, deoarece poate urmare a inducţiei CYP3A de determina scăderi importante către rifampicină. ale concentraţiilor plasmatice de

lopinavir, care la rândul lor pot să reducă semnificativ efectul terapeutic al lopinavir.
Ajustarea dozei de
Lopinavir/Ritonavir Mylan la 400 mg/400 mg (de exemplu
Lopinavir/Ritonavir Mylan 400/100 mg + ritonavir 300 mg) de două ori pe zi a permis compensarea efectului inductor al rifampicinei asupra CYP 3A4. Cu toate acestea, această ajustare a dozei poate fi asociată cu o creştere a ALT/AST şi cu o creştere a tulburărilor gastrointestinale. Ca urmare, această administrare concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut necesar. Dacă s-a hotărât că această administrare concomitentă nu poate fi evitată, o doză mai mare de
Lopinavir/Ritonavir Mylan de 400 mg/400 mg de două ori pe zi poate fi administrată concomitent cu rifampicina cu monitorizarea atentă a siguranţei şi a efectului terapeutic ale medicamentului.
Doza de Lopinavir/Ritonavir
Mylan trebuie crescută treptat numai după iniţierea tratamentului cu rifampicină (vezi pct. 4.4).

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Antipsihotice
Lurasidonă Ca urmare a inhibării CYP3A Este contraindicată

de către lopinavir/ritonavir, se administrarea concomitentă cu aşteaptă creşterea lurasidonă (vezi pct. 4.3). concentrațiilor de lurasidonă.

Pimozidă Ca urmare a inhibării CYP3A Este contraindicată de către lopinavir/ritonavir, se administrarea concomitentă de aşteaptă creşterea Lopinavir/Ritonavir Mylan și concentrațiilor de pimozidă. pimozidă deoarece poate să

crească riscul de apariție a tulburărilor hematologicice grave sau a altor reacții adverse grave determinate de acest medicament (vezi pct. 4.3).

Quetiapină Ca urmarea a inhibării Este contraindicată
CYP3A de către administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir, se Lopinavir/Ritonavir Mylan şi aşteaptă creşterea quetiapină, deoarece poate concentrațiilor de quetiapină. creşte efectele toxice ale

quetiapinei.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Bezodiazepine
Midazolam Midazolam forma de Lopinavir/Ritonavir Mylan nu

administrare orală: trebuie utilizat concomitent cu
ASC: ↑ de 13 ori forma orală de midazolam (vezi pct. 4.3), în timp ce utilizarea
Midazolam forma injectabilă: concomitentă de
ASC: ↑ de 4 ori Lopinavir/Ritonavir Mylan cu
Ca urmare a inhibării CYP3A midazolam forma injectabilă de către lopinavir/ritonavir. trebuie făcută cu prudenţă. Dacă

se administrează
Lopinavir/Ritonavir Mylan concomitent cu midazolam forma injectabilă, această administrare trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau secţii similare care asigură monitorizare clinică şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam în special dacă se utilizează mai mult de o singură doză.

Agonist beta2-adrenergic (cu durată lungă de acţiune)
Salmeterol Salmeterol: Utilizarea concomitentă poate

Concentraţiile pot să crească determina creşterea riscului de ca urmare a inhibării CYP3A reacţii adverse cardiovasculare de către lopinavir/ritonavir. asociate cu salmeterol, inclusiv prelungirea intervalului QT,

palpitaţii şi tahicardie sinusală.
Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Mylan cu salmeterol (vezi pct. 4.4).

Blocante ale canalelor de calciu
Felodipină, nifedipină şi Felodipină, nifedipină şi Se recomandă monitorizarea nicarpidină nicarpidină: clinică atât a efectelor

Concentraţiile plasmatice pot terapeutice cât şi a reacţiilor să crească în urma inhibării adverse atunci când aceste
CYP3A de către medicamente se administrează lopinavir/ritonavir. concomitent cu

Lopinavir/Ritonavir Mylan.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Corticosteroizi
Dexametazonă Lopinavir: Se recomandă monitorizarea

Concentraţiile plasmatice pot clinică a eficacităţii antivirale să scadă ca urmare a inducţiei atunci când aceste medicamente
CYP3A de către se administrează concomitent dexametazonă. cu Lopinavir/Ritonavir Mylan.

Propionat de fluticazonă, Propionat de fluticazonă, 50 Efecte de intensitate mai mare budosenidă, trimacinolon în g intranazal de patru ori pe se anticipează în cazul formele farmaceutice cu zi: administrării pe cale inhalatorie administrare inhalatorie, Concentraţiile plasmatice: ↑ a propionatului de fluticazonă. injectabilă sau intranazală Concentraţiile cortizolului: S-au raportat efecte ↓ 86% corticosteroide sistemice,

inclusiv sindrom Cushing şi supresie corticosuprarenală la pacienţii care au utilizat concomitent ritonavir şi propionat de fluticazonă pe cale intranazală sau inhalatorie; acest lucru se constată şi în cazul altor corticosteroizi metabolizaţi de către izoenzima
CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă și triamcinolon. În consecinţă, nu se recomandă administrarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Mylan cu aceşti corticosteroizi, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor corticosteroide sistemice (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare fie scăderea dozei de corticosteroid şi monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice, fie utilizarea unui corticosteroid care nu este metabolizat de către CYP3A4 (de exemplu beclometazonă). În plus, în cazul întreruperii administrării corticosteroizilor, este posibil ca scăderea progresivă a dozelor să necesite o perioadă mai lungă de timp.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inhibitori de fosfodiesterază (PDE5)
Avanafil Avanafil: Este contraindicată utilizarea (ritonavir 600 mg de două ori pe ASC: ↑ de 13 ori avanafilului cu zi) Ca urmare a inhibării CYP3A Lopinavir/Ritonavir Mylan

de către lopinavir/ritonavir. (vezi pct. 4.3).
Tadalafil Tadalafil: În tratamentul hipertensiunii
ASC: ↑ de 2 ori arteriale pulmonare:
Ca urmare a inhibării Este contraindicată
CYP3A4 de către administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Mylan cu sildenafil (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă administrarea

concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Mylan cu tadalafil.

Sildenafil Sildenafil:
ASC: ↑ de 11 ori În tratamentul disfuncţiei
Ca urmare a inhibării CYP3A erectile: de către lopinavir/ritonavir.. Este necesară atenţie deosebită

atunci când se prescrie sildenafil sau tadalafil pacienţilor cărora li se administrează
Lopinavir/Ritonavir Mylan şi monitorizarea atentă a evenimentelor adverse cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.4).
Atunci când se administrează concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Mylan, dozele de sildenafil nu trebuie să depăşească 25 mg în 48 ore, iar dozele de tadalafil nu trebuie să depăşească 10 mg la interval de 72 ore.

Vardenafil Vardenafil: Este contraindicată utilizarea
ASC: ↑ de 49 ori concomitentă de vardenafil cu
Ca urmare a inhibării CYP3A Lopinavir/Ritonavir Mylan de către lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3).

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Alcaloizi de ergot
Dihidroergotamină, ergonovină, Concentrațiile serice pot să Este contraindicată ergotamină, metilergonovină crească ca urmare a inhibării administrarea concomitentă de

CYP3A de către Lopinavir/Ritonavir Mylan cu lopinavir/ritonavir. alcaloizi de ergot deoarece

poate să determine toxicitate acută determinată de ergot, inclusiv vasospasm și ichemie (vezi pct. 4.3).

Medicamente prochinetice GI
Cisapridă Concentrațiile serice pot să Este contraindicată

crească ca urmare a inhibării administrarea concomitentă de
CYP3A de către Lopinavir/Ritonavir Mylan cu lopinavir/ritonavir. cisapridă deoarece poate să

crească riscul de apariție a aritmiilor grave determinate de acest medicament (vezi pct. 4.3).

Antivirale cu acțiune direcă asupra VHC
Elbasvir/grazoprevir Elbasvir: Este contraindicată (50/200 mg o dată pe zi) ASC: ↑ 2,71-ori administrarea concomitentă de

Cmax: ↑ 1,87-ori elbasvir/grazoprevir cu
C24: ↑ 3,58-ori Lopinavir/Ritonavir Mylan (vezi pct. 4.3).

Grazoprevir:
ASC: ↑ 11,86-ori
Cmax: ↑ 6,31-ori
C24: ↑ 20,70-ori

(combinații de mecanisme inclusiv inhibarea CYP3A)

Lopinavir: ↔

Glecaprevir/pibrentasvir Concentrațiile plasmatice pot Nu se recomandă administrarea să crească ca urmare a concomitentă de inhibării glicoproteinei -P, glecaprevir/pibrentasvir și
BCRP și OATP1B de către Lopinavir/Ritonavir Mylan din lopinavir/ritonavir. cauza riscului crescut de

creștere a ALT asociată cu creșterea expunerii la glecaprevir.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Ombitasvir: ↔ Este contraindicață + dasabuvir administrarea concomitentă.
Paritaprevir: (25/150/100 mg o dată pe zi + ASC: ↑ 2,17-ori Doza de lopinavir/ritonavir 400 mg de două ori pe zi) Cmax: ↑ 2,04-ori 800/200 mg o dată pe zi a fost
Ctrough: ↑ 2,36-ori administrată cu
Lopinavir/ritonavir ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi (inhibarea cu sau fără dasabuvir. Efectul

CYP3A/transportori eflux) asupra DAA și lopinavirului a fost similar cu cel observat
Dasabuvir: ↔ atunci când s-a administrat doza de lopinavir/ritonavir
Lopinavir: ↔ 400/100 mg de două ori pe zi

Ombitasvir/paritaprevir/ Ombitasvir: ↔ (vezi pct. 4.3). ritonavir
Paritaprevir: (25/150/100 mg o dată pe zi) ASC: ↑ 6,10-ori
Cmax: ↑ 4,76-ori
Lopinavir/ritonavir Ctrough: ↑ 12,33-ori 400/100 mg de două ori pe zi

(inhibarea
CYP3A/transportori eflux)

Lopinavir: ↔

Sofosbuvir/velpatasvir/ Concentrațiile plasmatice de Nu se recomandă administrarea voxilaprevir sofosbuvir, velpatasvir și concomitentă de

voxilaprevir pot să crească ca Lopinavir/Ritonavir Mylan și urmare a inhibării sofosbuvir/velpatasvir/ glicoproteinei -P, BCRP și voxilaprevir.
OATP1B1/3 de către lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, numai creșterea expunerii la voxilaprevir este considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Produse din plante medicinale
Sunătoare (Hypericum Lopinavir: Preparatele din plante perforatum) Concentraţiile plasmatice pot medicinale care conţin

să scadă ca urmare a inhibării sunătoare nu trebuie asociate cu
CYP3A de către preparatele lopinavir şi ritonavir. Dacă un din plante medicinale care pacient utilizează deja conţin sunătoare. sunătoare, administrarea

acesteia trebuie întreruptă şi, dacă este posibil, se verifică încărcătura virală.
Concentraţiile plasmatice de lopinavir şi ritonavir pot să crească după întreruperea administrării preparatelor conţinând sunătoare. Este posibil ca doza de
Lopinavir/Ritonavir Mylan să necesite ajustare. Efectul inductor poate persista cel puţin 2 săptămâni după oprirea tratamentului cu sunătoare (vezi pct. 4.3). Prin urmare, administrarea
Lopinavir/Ritonavir Mylan poate să înceapă în condiţii de siguranţă la 2 săptămâni după întreruperea administrării preparatelor conţinând sunătoare.

Imunosupresoare
Ciclosporină, sirolimus Ciclosporină, sirolimus Se recomandă monitorizarea cu (rapamicină) şi tacrolimus (rapamicină), tacrolimus: frecvenţă mai mare a

Concentraţiile plasmatice pot concentraţiilor terapeutice, până să crească ca urmare a când concentraţiile plasmatice inhibării CYP3A de către ale acestor medicamente se lopinavir/ritonavir. stabilizează.

Medicamente hipolipemiante
Lovastatină şi simvastatină Lovastatină, simvastatină: Deoarece concentraţiile

Creştere marcată a plasmatice crescute ale concentraţiilor plasmatice ca inhibitorilor de HMG-CoA urmare a inhibării CYP3A de reductază pot determina către lopinavir/ritonavir. miopatie, inclusiv rabdomioliză,

asocierea acestor medicamente cu Lopinavir/Ritonavir Mylan este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Medicamente care modifică concentrația lipidelor
Lomitapidă Inhibitorii CYP3A4 cresc Utilizarea concomitentă a

expunerea la lomitapidă, Lopinavir/Ritonavir Mylan cu inhibitorii puternici crescând lomitapidă este contraindicată expunerea de aproximativ 27 (vezi informații privind de ori. Se așteaptă creșterea prescrierea pentru lomitapidă) concentrațiilor de lomitapidă (vezi pct. 4.3). ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir.

Atorvastatină Atorvastatină: Nu se recomandă administrarea ASC: ↑ de 5,9 ori concomitentă cu atorvastatină.
Cmax: ↑ de 4,7 ori Dacă utilizarea atorvastatinei
Ca urmare a inhibării CYP3A este absolut necesară, trebuie să de către lopinavir/ritonavir. se administreze cea mai mică

doză posibilă cu monitorizare atentă a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Rosuvastatină, 20 mg o dată pe Rosuvastatină: Este necesară precauţie şi zi. ASC: ↑ de 2 ori trebuie luată în considerare

Cmax: ↑ de 5 ori reducerea dozei de
Deşi rosuvastatina este rosuvastatină atunci când metabolizată în proporţie Lopinavir/Ritonavir Mylan se mică de CYP3A4, s-a administrează concomitent observat o creştere a (vezi pct. 4.4). concentraţiilor plasmatice a acesteia. Mecanismul acestei interacţiuni se poate datora inhibării proteinelor transportoare.

Fluvastatină sau pravastatină Fluvastatină, pravastatină: Dacă este indicat tratamentul cu
Nu se anticipează interacţiuni un inhibitor de HMG-CoA relevante clinic. reductază, se recomandă Pravastatina nu este fluvastatină sau pravastatină. metabolizată de CYP450.
Fluvastatina este parţial metabolizată de CYP2C9.

Opioide
Buprenorfină, 16 mg o dată pe Buprenorfină: ↔ Nu este necesară ajustarea zi dozei.
Metadonă Metadonă: ↓ Se recomandă monitorizarea

concentraţiilor plasmatice de metadonă.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Contraceptive orale
Etinilestradiol Etinilestradiol: ↓ În cazul administrării

concomitente de
Lopinavir/Ritonavir Mylan cu contraceptive care conţin etinilestradiol (indiferent de forma de prezentare a contraceptivului, de exemplu cel cu administrare orală sau sub formă de plasture), trebuie utilizate metode suplimentare de contracepţie.

Medicamente care ajută la renunţarea la fumat
Bupropionă Bupropionă şi metabolitul său Dacă este absolut necesară

activ, hidroxibupropionă: administrarea concomitentă de
ASC şi Cmax ↓ ~50% Lopinavir/Ritonavir Mylan cu
Acest efect poate fi ca urmare bupropionă, aceasta trebuie a inducţiei metabolizării făcută cu monitorizare clinică bupropionei. atentă în ceea ce priveşte eficacitatea bupropionei, fără

depăşirea dozei recomandate, în pofida efectului inductor observat.

Tratament de substituție a hormonilor tiroidieni
Levotiroxină După punerea pe piață, s-au La pacienții tratați cu

raportat cazuri care au indicat levotiroxină, trebuie să se o posibilă interacțiunie dintre monitorizeze hormonul medicamentele care conțin stimulator tiroidian (TSH) cel ritonavir și levotiroxină. puțin în prima lună după

începerea și/sau întreruperea tratamentului cu lopinavir/ritonavir.

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de aria plasmatice a administrarea concomitentă terapeutică medicamentului de Lopinavir/Ritonavir Mylan

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC,
Cmax, Cmin

Mecanismul interacţiunii

Medicamente vasodilatatoare:
Bosentan Lopinavir - ritonavir: Trebuie precauţie în cazul în

Concentraţiile plasmatice ale care se administrează lopinavir/ritonavir pot să concomitent scadă ca urmare a inducerii Lopinavir/Ritonavir Mylan cu CYP3A4 de către bosentan. bosentan.
Atunci când
Bosentan: Lopinavir/Ritonavir Mylan se
ASC: ↑ 5-ori administrează concomitent cu
Cmax: ↑ 6-ori bosentan, mai ales în prima
Iniţial, Cmin a bosentan: ↑ de săptămână de administrare aproximativ 48-ori. concomitentă, trebuie controlată
Ca urmare a inhibării eficacitatea tratamentului pentru
CYP3A4 de către HIV şi pacienţii trebuie lopinavir/ritonavir. monitorizaţi atent pentru

toxicitatea asociată bosentanului.

Riociguat Concentrațiile serice pot să Nu se recomandă administrarea crească din cauza inhibării concomitentă de riociguat și cyp3a și a p-gp de către Lopinavir/Ritonavir Mylan lopinavir/ritonavir. (vezi pct. 4.4 și consultați

rezumatul caracteristicilor produsului pentru riociguat).

Alte medicamente
Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se anticipează interacţiuni semnificative clinic între Lopinavir/Ritonavir Mylan şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau fluconazol.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcină
Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi ca urmare pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou născut, pentru a stabili siguranţa fătului, trebuie luate în considerare studiile efectuate la animale precum şi experienţa clinică la gravide.

A fost studiată utilizarea lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii la peste 3000 femei, inclusiv în timpul primului trimestru de sarcină la peste 1000 femei.

În supravegherea după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor iniţiat în ianuarie 1989, la un număr de peste 1000 femei expuse la lopinavir/ritonavir în timpul primului trimestru de sarcină nu s-a observat risc crescut de apariţie a defectelor la naştere după expunere.
Prevalenţa defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este comparabilă cu prevalenţa observată la populaţia generală. Nu s-a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere sugestivă pentru o etiologie comună. Studiile efectuate la animale au indicat o toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor menţionate, este puţin probabil un risc malformativ la om. Dacă este necesar din punct de vedere clinic, lopinavir se poate utiliza în timpul sarcinii.

Alăptare
În studiile la şobolan s-a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest medicament se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în nici un caz, pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitate
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date privind efectul lopinavir/ritonavir asupra fertilităţii la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie atenţionaţi că a fost raportată greaţă în timpul tratamentului cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa lopinavir/ritonavir a fost studiată la peste 2600 pacienţi în studii clinice de fază II-IV, dintre care la peste 700 s-a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4 comprimate) o dată pe zi. În ceea ce priveşte inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în unele studii, lopinavir/ritonavir a fost utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu lopinavir/ritonavir în cursul studiilor clinice, au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie. Diareea, greaţa şi vărsăturile pot să apară la începutul tratamentului, în timp ce hipertrigliceridemia şi hipercolesterolemia pot să apară mai târziu, pe parcursul tratamentului. În studiile clinice de fază II- IV, reacţiile adverse legate de tratament au dus la retragerea prematură din studiu a 7% dintre subiecţi.

Este important de reţinut că s-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu lopinavir/ritonavir, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul tratamentului cu lopinavir/ritonavir s-au raportat cazuri rare de creşteri ale intervalului PR (vezi pct. 4.4).

Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, la adulţi şi copii:
Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include toate evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea cauzalităţii individuale.Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, folosind următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10,000 to <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă, la pacienţi adulţi

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţii ale căilor respiratorii superioare

Frecvente Infecţii ale căilor respiratorii inferioare, infecţii cutanate inclusiv celulită, foliculită şi furuncul

Tulburări hematologice şi Frecvente Anemie, leucopenie, neutropenie, limfatice limfadenopatie

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului Frecvente Hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi imunitar angioedem

Mai puţin Sindrom inflamator de reconstrucție imună frecvente

Tulburări endocrine Mai puţin Hipogonadism frecvente
Tulburări metabolice şi de Frecvente Modificări ale glicemiei, inclusiv diabet nutriţie zaharat, hipertrigliceridemie,

hipercolesterolemie, scădere ponderală, scădere a apetitului alimentar

Mai puţin Creştere ponderală, creştere a apetitului frecvente alimentar

Tulburări psihice Frecvente Anxietate

Mai puţin Coşmaruri, scădere a libidoului frecvente

Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie nervos (inclusiv neuropatie periferică), ameţeli,

insomnie

Mai puţin Accident vascular cerebral, convulsii, frecvente disgeuzie, ageuzie, tremor

Tulburări oculare Mai puţin Tulburări de vedere frecvente

Tulburări acustice şi Mai puţin Tinitus, vertij vestibulare frecvente
Tulburări cardiace Mai puţin Ateroscleroză manifestată prin infarct

frecvente miocardic, bloc atrioventricular, insuficienţă tricuspidiană

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială

Mai puţin Tromboză venoasă profundă frecvente

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diaree, greaţă

Frecvente Pancreatită1 , vărsături, boală de reflux gastroesofagian, gastroenterită şi colită, dureri abdominale (regiunea superioară şi inferioară), distensie abdominală, dispepsie, hemoroizi, flatulenţă

Mai puţin Hemoragie gastrointestinală, inclusiv ulcer frecvente gastric şi duodenal, duodenită, gastrită şi rectoragie, stomatită şi ulceraţii bucale, incontinenţă fecală, constipaţie, xerostomie

Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi
GGT

Mai puţin Icter, steatoză hepatică, hepatomegalie, frecvente colangită, hiperbilirubinemie

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie inclusiv erupţie ţesutului subcutanat cutanată maculopapulară, dermatită/erupţie

cutanată, inclusiv eczemă şi dermatită seboreică, transpiraţii nocturne, prurit

Mai puţin Alopecie, capilarită, vasculită frecvente

Rare Sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf

Tulburări musculo-scheletice Frecvente Mialgie, durere musculară şi osoasă inclusiv şi ale ţesutului conjunctiv artralgie şi dorsalgie, tulburări musculare cum

sunt slăbiciune musculară şi spasme musculare

Mai puţin Rabdomioliză, osteonecroză frecvente

Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin Scădere a clearance-ului creatininei, nefrită, urinare frecvente hematurie

Cu frecvenţă Nefrolitiază necunoscută

Tulburări ale aparatului Frecvente Disfuncţie erectilă, tulburări ale menstruaţiei - genital şi sânului amenoree, menoragie
Tulburări generale şi la Frecvente Fatigabilitate inclusiv astenie nivelul locului de administrare

1 Vezi pct. 4.4: pancreatită şi lipide

Descrierea reacţiilor adverse menţionate

S-a raportat sindrom Cushing la pacienţii care utilizează ritonavir concomitent cu propionat de fluticazonă administrat pe cale inhalatorie sau intranazală; de asemenea, acest sindrom poate să apară şi la alţi corticosteroizi metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază, s-au raportat creşteri ale creatin fosfochinazei (CPK), mialgie, miozită şi, rareori, rabdomioliză.

Parametrii metabolici
În timpul tratamentului antiretroviral, pot să crească greutatea şi valorile lipidelor sanguine şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi, cu boală HIV avansată sau cu expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Frecvenţa cu care apare această reacţie este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, profilul de siguranţă este similar cu cel observat la adulţi (vezi Tabelul la pct. b).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin sistemul național de raportare menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Până în prezent, la om există experienţă limitată privind supradozajul acut cu lopinavir/ritonavir.

Reacţiile adverse observate la câine au inclus salivaţie, vărsături şi diaree/scaune anormale. La şoarece, şobolan şi câine s-au observat semne de toxicitate care au inclus scăderea activităţii, ataxie, emaciere, deshidratare şi tremor.

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu lopinavir/ritonavir. Tratamentul supradozajului cu lopinavir/ritonavir constă în măsuri generale de susţinere care includ monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanţa activă neabsorbită se elimină prin provocarea emezei sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru îndepărtarea substanţei active neabsorbite se poate utiliza administrarea de cărbune activat. Deoarece lopinavir/ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea semnificativă a substanţei active.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR10.

Mecanism de acţiune
Lopinavirul este responsabil de activitatea antivirală a lopinavir/ritonavir. Lopinavirul este un inhibitor al proteazelor HIV-1 şi HIV-2. Inhibarea proteazei HIV previne scindarea poliproteinei gag-pol şi are drept rezultat producerea de particule virale imature, neinfectante.

Modificări ale electrocardiogramei

Într-un studiu randomizat încrucişat controlat activ (moxifloxacină) şi placebo la 39 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat prin 10 măsurători, timp de peste 12 ore, intervalul QTcF. Valoarea maximă a diferenţei medii (limita superioară a intervalului de încredere 95%) a intervalului QTcF faţă de grupul placebo a fost de 3,6 (6,3) în grupul la care s-au administrat lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi, respectiv 13,1 (15,8) în grupul la care s-au administrat 800/200 mg de două ori pe zi.
Prelungirea intervalului QRS de la 6 ms la 9,5 ms indusă de doza mare de lopinavir/ritonavir (800/200 mg de două ori pe zi) contribuie la prelungirea QT. La starea de echilibru, cele două regimuri au determinat în ziua 3 expuneri de aproximativ 1,5, respectiv, de 3 ori mai mari faţă de cele observate la lopinavir/ritonavir la dozele recomandate o dată pe zi sau de două ori pe zi. Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥ 60 msec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, de 500 msec.

În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir a fost observată de asemenea o prelungire modestă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului PR s-a modificat de la 11,6 ms la 24,4 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei.
Intervalul maxim PR a fost de 286 msec şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).

Activitate antivirală in vitro

Activitatea antivirală in vitro a lopinavirului împotriva tulpinilor HIV de laborator şi clinice a fost evaluată pe liniile celulare limfoblastice infectate acut, respectiv pe limfocitele din sângele periferic. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva a cinci tulpini de laborator de
HIV-1 diferite, a fost de 19 nM. În absenţa şi în prezenţa serului uman 50%, valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva HIV-1HIB pe celule MT4 a fost de 17 nM, respectiv 102 nM. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului a fost de 6,5 nM faţă de câteva tulpini clinice de HIV-1.

Rezistenţă
Selectarea rezistenţei in vitro
S-au selectat tulpini HIV-1 cu sensibilitate scăzută la lopinavir. In vitro, s-au efectuat treceri seriate ale
HIV-1 cu lopinavir în monoterapie şi cu lopinavir plus ritonavir, în proporţii corespunzătoare celor observate pentru intervalele de concentraţii plasmatice realizate de tratamentul cu lopinavir/ritonavir.
Analizele fenotipice şi genotipice ale virusurilor selectate în urma acestor treceri seriate sugerează că prezenţa ritonavirului, în aceste raporturi de concentraţie, nu are o influenţă măsurabilă asupra selecţiei virusurilor rezistente la lopinavir. În ansamblu, caracteristicile in vitro ale rezistenţei fenotipice încrucişate între lopinavir şi alţi inhibitori de protează sugerează că sensibilitatea scăzută la lopinavir se corelează strâns cu sensibilitate scăzută la ritonavir şi indinavir, dar nu şi cu sensibilitatea scăzută la amprenavir, saquinavir şi nelfinavir.

Analiza rezistenţei la pacienţii netrataţi anterior cu ARV
În studiile clinice în care s-a analizat un număr limitat de tulpini virale, nu s-a observat selectarea rezistenţei la lopinavir la pacienţii netrataţi anterior cu ARV care nu au avut rezistenţă semnificativă la inhibitori de protează la iniţierea tratamentului. Vezi în continuare descrierea detaliată a studiilor clinice.

Analiza rezistenţei la pacienţii trataţi anterior cu IP
În 2 studii de Fază II şi unul de Fază III, selecţia rezistenţei la lopinavir la pacienţii cu lipsa răspunsului terapeutic anterior la inhibitorii de protează s-a caracterizat prin analizarea tulpinilor longitudinale de la 19 subiecţi trataţi anterior cu inhibitori de protează care au prezentat supresie virală incompletă sau recădere ulterioară la răspunsul iniţial la lopinavir/ritonavir şi care a demonstrat rezistenţă crescută in vitro între faza iniţială şi recădere (definit ca apariţie a noi mutaţii sau schimbare de 2 ori a susceptibilităţii fenotipice la lopinavir). Creşterea rezistenţei a fost cel mai des întâlnită la pacienţii ale căror tulpini virale iniţiale au avut câteva mutaţii asociate inhibitorilor de protează, dar o scădere a susceptibilităţii la lopinavir în faza iniţială, mai mică de 40 ori. Mutaţiile V82A, I54V şi
M46I au fost cel mai des întâlnite. Au fost observate de asemenea mutaţiile L33F, I50V şi V32I combinată cu I47V/A. 19 tulpini virale au demonstrat o creştere de 4,3 ori a CI50 comparativ cu tulpinile iniţiale (de 6,2 - 43 ori, comparativ cu virusul sălbatic).

Corelaţii genotipice ale sensibilităţii fenotipice reduse la lopinavir la virusurile selectate de alţi inhibitori de protează. Activitatea antivirală a lopinavirului a fost evaluată in vitro împotriva a 112 tulpini clinice obţinute de la pacienţi cu absenţa răspunsului terapeutic la unul sau mai mulţi inhibitori de protează. Următoarele mutaţii ale proteazei HIV au fost asociate cu sensibilitate redusă in vitro la lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V şi L90M. Valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva tulpinilor cu 0-3, 4-5, 6-7 şi 8-10 mutaţii la poziţiile de mai sus ale aminoacizilor, a fost de 0,8, 2,7, 13,5 şi 44,0 ori mai mare decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. Toate cele 16 virusuri care au avut modificări de peste 20 ori mai mari ale sensibilităţii, au prezentat mutaţii la poziţiile 10, 54, 63 plus 82 şi/sau 84. În plus, ele au prezentat o medie de 3 mutaţii la poziţiile aminoacizilor 20, 24, 46, 53, 71 şi 90. În plus faţă de mutaţiile descrise mai sus, au fost observate mutaţiile V32I şi I47A ale tulpinilor de recădere cu reducerea susceptabilităţii la lopinavir la pacienţii care au primit tratament cu lopinavir/ritonavir şi au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează şi au fost observate mutaţiile I47A şi L76V în tulpinile de recădere cu reducerea sensibilităţii la lopinavir la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu lopinavir/ritonavir.

Concluziile privind relevanţa apariţiei mutaţiilor specifice sau a tipului mutaţional se pot modifica în funcţie de datele suplimentare şi de aceea se recomandă consultarea sistemului curent de interpretare a rezultatelor testelor de evaluare a rezistenţei.

Activitatea antivirală a lopinavir/ritonavir la pacienţi care nu au răspuns la tratamentul cu inhibitori de protează
La 56 pacienţi, care nu au răspuns la tratamentul cu diferiţi inhibitori de protează, a fost studiată semnificaţia clinică a sensibilităţii reduse la lopinavir in vitro, prin evaluarea răspunsului viral la tratamentul cu lopinavir/ritonavir, cu respectarea genotipului şi fenotipului viral iniţial. CE50 ale lopinavirului împotriva a 56 tulpini virale iniţiale au fost de 0,6-96 ori mai mari decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. După 48 săptămâni de tratament cu lopinavir/ritonavir, efavirenz şi INRT, s- au observat≤ 400 copii/ml ARN HIV în plasmă la 93% (25/27), 73% (11/15), şi 25% (2/8) dintre pacienţii care au prezentat o reducere a sensibilităţii la lopinavir < 10 ori, între 10 - 40 ori şi > 40 ori faţă de valoarea iniţială. În plus, răspunsul viral a fost observat la 91% (21/23), 71% (15/21) şi 33% (2/6) dintre pacienţii cu 0-5, 6-7 şi 8-10 mutaţii ale proteazei HIV asociate cu reducerea sensibilităţii in vitro la lopinavir. Deoarece aceşti pacienţi nu au fost expuşi anterior la lopinavir/ritonavir sau la efavirenz, o parte din răspuns poate fi atribuită activităţii antivirale a efavirenzului, în special la pacienţii infectaţi cu un virus cu rezistenţă semnificativă la lopinavir. Studiul nu a inclus un grup de control cu pacienţi la care să nu se administreze lopinavir/ritonavir.

Rezistenţă încrucişată

Activitatea inhibitorilor de protează asupra tulpinilor care au dezvoltat rezistenţă crescută la lopinavir după tratamentul cu lopinavir/ritonavir la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează: În 3 studii de Fază II şi unul de Fază III cu lopinavir/ritonavir, efectuate la pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, prezenţa rezistenţei încrucişate la alţi inhibitori de protează a fost analizată la 18 tulpini de recădere care au demonstrat evoluţia rezistenţei la lopinavir. Valoarea medie a CI50 a lopinavirului pentru aceste 18 tulpini iniţiale şi de recădere a fost de 6,9 şi respectiv de 63 ori comparativ cu tipul sălbatic de virus. În general, tulpinile de recădere fiecare a menţinut (dacă a fost rezistenţă încrucişată iniţială) şi dezvoltat rezistenţă încrucişată importantă la indinavir, saquinavir şi atazanavir. A fost notată o scădere redusă a activităţii amprenavirului, cu o creştere medie a CI50 de la 3,7 la 8 ori pentru tulpinile virale iniţiale şi respectiv tulpinile de recădere. Tulpinile au menţinut susceptibilitatea la tipranavir cu o creştere medie a CI50 a tulpinilor iniţiale şi de recădere, de 1,9 şi respectiv 1,8 ori, comparativ cu tipul sălbatic de virus. Pentru informaţii suplimentare privind utilizarea tipranavirului în tratamentul infecţiei cu HIV-1 rezistent la lopinavir, inclusiv indicatorii răspunsului genotipic, vă rugăm consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Aptivus.

Rezultate clinice
Efectele lopinavir/ritonavir (în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici (valorile plasmatice ale ARN HIV şi numărul CD4+celule T) s-au investigat în studii controlate cu lopinavir/ritonavir pe o durată de 48 până la 360 săptămâni.

Utilizare la adulţi

Pacienţi fără tratament antiretroviral anterior

Studiul M98-863 a fost un studiu randomizat, dublu-orb s-a efectuat la 653 pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale, la care s-a administrat lopinavir/ritonavir (400/100 mg de două ori pe zi) comparativ cu nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) plus stavudină şi lamivudină. Valoarea medie a numărului iniţial de CD4+celule T a fost de 259 celule/mm3 (interval: între 2 şi 949 celule/mm3) şi ARN HIV-1 mediu iniţial din plasmă a fost 4,9 log10 copii/ml (interval: între 2,6 şi 6,8 log10 copii/ml).

Tabel 1

Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-863
Lopinavir/ritonavir Nelfinavir

(N = 326) (N = 327)
ARN HIV < 400 copii/ml* 75% 63%
ARN HIV < 50 copii/ml*† 67% 52%
Creştere medie faţă de numărul iniţial de 207 195
CD4+celule T (celule/mm3)

* analiza intenției de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice † p< 0,001

O sută treisprezece pacienţi trataţi cu nelfinavir şi 74 pacienţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au avut peste 400 copii/ml ARN HIV în timpul tratamentului pe perioada dintre săptămânile 24 şi 96. Dintre aceştia, tulpinile izolate de la 96 subiecţi trataţi cu nelfinavir şi 51 subiecţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au putut fi amplificate pentru testele de rezistenţă. Rezistenţa la nelfinavir, definită ca fiind prezenţa mutaţiilor D30N sau L90M ale proteazei, a fost observată la 41/96 (43%) din subiecţi. Rezistenţa la lopinavir, definită ca fiind prezenţa oricărei mutaţii primare sau active ale proteazei (vezi mai sus) a fost observată la 0/51 (0%) subiecţi. Lipsa rezistenţei la lopinavir a fost confirmată de analiza fenotipică.

Studiul M05-730 a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric care a comparat tratamentul cu lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină cu tratamentul cu lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină la 664 pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale. Având în vedere interacţiunea farmacocinetică dintre lopinavir/ritonavir şi tenofovir (vezi pct. 4.5), este posibil ca rezultatele acestui studiu să nu fie strict extrapolabile la tratamentul cu lopinavir/ritonavir administrat cu alte antiretrovirale. Pacienţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 şi au primit lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi (n = 333) sau lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi (n = 331). Stratificarea ulterioară în cadrul fiecărui grup a fost de 1:1 (comprimate versus capsule moi). Pacienţilor li s-au administrat fie comprimate fie capsule moi timp de 8 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s-au administrat comprimate o dată pe zi sau de două ori pe zi în perioada de studiu rămasă. Pacienţilor li s-a administrat emtricitabină 200 mg o dată pe zi şi tenofovir DF 300 mg o dată pe zi (echivalent a 245 mg tenofovir disoproxil). Non- inferioritatea, aşa cum a fost definită prin protocol, a dozajului doză o dată pe zi comparativ cu dozajul de două ori pe zi a fost demonstrată dacă valoarea inferioară a intervalului de siguranţă de 95% pentru diferenţa dintre proporţiile de subiecţi responderi (o dată pe zi minus de două ori pe zi) a exclus -12% la săptămâna 48. Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 39 ani (interval: 19 la 71); 75% au fost caucazieni şi 78% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule CD4+celule T a fost de 216 celule/mm3 (interval: 20 la 775 celule/mm3) şi valoarea iniţială a HIV-1 ARN plasmatic a fost de 5,0 log10 copii/ml (interval: 1,7 la 7,0 log10 copii/ml).

Tabel 2

Răspunsul virologic la pacienţii înrolaţi în studiu în săptămâna 48 şi săptămâna 96

Săptămâna 48 Săptămâna 96

O dată pe De două Diferenţa O dată De două Diferenţa zi ori pe zi (IÎ 95%) pe zi ori pe zi (IÎ 95%)

CN= Eşec 257/333 251/33.3 % 216/333 229/331 -4.3% (77,2%) (75,8%) [-5.1, 7.8] (64.9%) (69.2%) [-11.5, 2.8]

Date 257/295 250/280 Date 216/247 229/248 -4.9% observaţionale (87,1%) (89,3%) observaţion (87.4%) (92.3%) [-10.2, 0.4]

ale

Creştere medie 186 198 238 254 faţă de numărul iniţial de
CD4+celule T (celule/mm3)

Pe perioada celor 96 săptămâni de tratament au fost disponibile rezultatele testării rezistenţei genotipice la 25 pacienţi din grupul 'O dată pe zi” şi la 26 pacienţi din grupul 'De două ori pe zi” care au avut răspuns virologic incomplet. În studiu, în grupul 'O dată pe zi”, la niciun pacient nu s-a observat rezistenţă la lopinavir şi, în grupul 'De două ori pe zi”, la 1 pacient care a avut rezistenţă semnificativă la inhibitorii de protează la iniţierea tratamentului, s-a observat în plus rezistenţă la lopinavir.

De asemenea, în cadrul unui studiu de mică amploare de fază II (M97-720), efectuat timp de 360 săptămâni de tratament, a fost observat răspunsul virologic susţinut la lopinavir/ritonavir (în asociere cu inhibitori nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază). În acest studiu au fost trataţi iniţial cu lopinavir/ritonavir o sută de pacienţi (din care 51 pacienţi au primit 400/100 mg de două ori pe zi şi 49 pacienţi au primit fie 200/100 mg de două ori pe zi, fie 400/200 mg de două ori pe zi). Între săptămâna 48 şi săptămâna 72, toţi pacienţii au fost incluşi în studiul deschis lopinavir/ritonavir şi au primit dozaj de 400/100 mg de două ori pe zi. Treizeci şi nouă pacienţi (39%) au întrerupt studiul, incluzând cei 16 (16%) care au întrerupt studiul datorită evenimentelor adverse, unul dintre acestea conducând la deces.
Şaizeci şi unu de pacienţi au terminat studiul (35 pacienţi au primit doza recomandată de 400/100 mg de două ori pe zi pe tot parcursul studiului).

Tabel 3

Rezultate în săptămâna 360: Studiul M97-720 lopinavir/ritonavir (N = 100)

ARN HIV < 400 copii/ml 61%
ARN HIV < 50 copii/ml (ITT)* 59%
Creştere medie faţă de numărul iniţial de CD4+celule T 501 (celule/mm3)

Pe perioada celor 360 săptămâni de tratament, analiza genotipică a tulpinilor virale a fost efectuată cu succes la 19 din 28 pacienţi cu peste 400 copii/ml ARN HIV confirmat şi nu a pus în evidenţă mutaţii primare sau active ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 şi 90) sau rezistenţă fenotipică pentru inhibitorii de protează.

Pacienţi cu tratament antiretroviral anterior

Studiul M06-802 a fost un studiu randomizat deschis care a comparat siguranţa, tolerabilitatea şi efectul antiretroviral ale lopinavir/ritonavir comprimate administrat o dată pe zi cu lopinavir/ritonavir comprimate administrat de două ori pe zi la 599 subiecţi cu încărcături virale detectabile în perioada tratamentului antiretroviral. Pacienţii nu au primit anterior tratament cu lopinavir/ritonavir. Ei au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 şi au primit lopinavir/ritonavir de lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi (n = 300) sau lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi (n = 299). Pacienţilor li s-a administrat cel puţin doi inhibitori nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază selectaţi de către investigatori. Pacienţii înrolaţi au fost anterior expuşi moderat la IP, mai mult de jumătate dintre

pacienţi nu au primit niciodată anterior tratament cu IP şi aproximativ 80% dintre pacienţi au prezentat tulpini virale cu mai puţin de 3 mutaţii la IP. Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 41 ani (interval: 21 la 73); 51% au fost caucazieni şi 66% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule CD4+celule T a fost de 254 celule/mm3 (interval: 4 la 952 celule/mm3) şi valoarea iniţială a
HIV-1 ARN plasmatic a fost de 4,3 log10 copii/ml (interval: 1,7 la 6,6 log10 copii/ml). Aproximativ 85% dintre pacienţi au avut încărcătura virală < 100.000 copii/ml.

Tabel 4

Răspunsul virologic în săptămâna 48 la pacienţii înrolaţi în studiul 802
O dată pe zi De două ori pe zi Diferenţă

[95% IÎ]
CN= Eşec 171/300 161/299 (53,8%) 3,2%

(57%) [-4,8%, 11,1%]

Date observaţionale 171/225 161/223 (72,2%) 3,8% (76,0%) [-4,3%, 11,9%]

Creştere medie faţă de numărul iniţial 135 122 de CD4+celule T (celule/mm3)

Pe perioada celor 48 săptămâni de tratament au fost disponibile rezultatele testării rezistenţei genotipice la 75 pacienţi din grupul 'O dată pe zi” şi la 75 pacienţi din grupul 'De două ori pe zi” care au avut răspuns virologic incomplet. La 6/75 (8%) pacienţi din grupul 'O dată pe zi” şi la 12/77 (16%) pacienţi din grupul 'De două ori pe zi” s-au observat mutaţii primare ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 30, 32, 48, 50, 82, 84 şi 90).

Utilizare la copii
M98-940 a fost un studiu deschis, în care s-a folosit forma farmaceutică lichidă de lopinavir/ritonavir la 100 copii, netrataţi anterior (44%) şi trataţi anterior (56%) cu antiretrovirale. Toţi pacienţii nu au fost trataţi anterior cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază. Pacienţii au fost randomizaţi, fie pentru 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir pe m², fie pentru 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pe m². De asemenea, la pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale s-a administrat INRT. La pacienţii trataţi anterior s-a administrat nevirapină plus cel mult doi inhibitori nucleozidici de revers transcriptază. Siguranţa, eficacitatea şi profilele farmacocinetice ale celor două regimuri terapeutice au fost evaluate după 3 săptămâni de tratament la fiecare subiect. Ulterior, toţi pacienţii au continuat cu doza de 300/75 mg pe m². Vârsta medie a pacienţilor a fost de 5 ani (interval 6 luni-12 ani), 14 pacienţi având vârsta sub 2 ani şi 6 pacienţi având vârsta de un an sau mai puţin. Valoarea medie iniţială a numărului celulelor CD4+celule T a fost de 838 celule/mm³ şi valoarea medie iniţială a ARN HIV-1 plasmatic a fost de 4,7 log10 copii/ml.

Tabel 5

Rezultate în săptămâna 48: Studiu M98-940
Pacienţi netrataţi Pacienţi trataţi

anterior cu ARV (N = anterior cu ARV 44) (N = 56)

ARN HIV < 400 copii/ml 84% 75%
Creştere medie faşă de numărul iniţial de 404 284
CD4+celule T (celule/mm3)

KONCERT/PENTA 18 este un studiu multicentric prospectiv, randomizat, deschis care a evaluat profilul farmacocinetic, eficacitatea şi siguranţa administrării de două ori pe zi comparativ cu administrarea o dată pe zi a dozei de lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimate, în funcţie de

greutate, ca parte componentă a tratamentului antiretroviral (TARC) la copii infectaţi HIV-1 cu supresie a încărcăturii virale (n = 173). Copiii şi adolescenţii au fost eligibili atunci când au avut vârsta <18 ani, greutatea ≥15 kg, au primit TARC care a inclus lopinavir/ritonavir, au avut acid ribonucleic (ARN) a HIV-1 <50 copii/ml timp de cel puțin 24 săptămâni și au putut înghiți comprimate. În săptămâna 48, eficacitatea şi siguranța lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimate de două ori pe zi la copii şi adolescenţi (n = 87), au fost în concordanță cu concluziile privind eficacitatea şi siguranţa observate în studiile precedente la adulți și la copii şi adolescenţi la care s-a utilizat lopinavir/ritonavir două ori pe zi. Procentul pacienților eșec virologic confirmat ≥ 50 copii/ml în Săptămâna 48 de urmărire a fost mai mare la pacienţii copii şi adolescenți cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir comprimate o dată pe zi (12%) decât la pacienții cărora li s-a administrat tratamentul de două ori pe zi (8%, p = 0,19), în principal ca urmare a scăderii aderenţei în grupul cu o singură administrare pe zi.
Datele de eficacitate care favorizează tratamentul de două ori pe zi sunt întărite de parametri farmacocinetici distinctivi care favorizează semnificativ tratamentul de două ori pe zi (vezi pct. 5.2).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale lopinavirului administrat concomitent cu ritonavir au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; nu s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Lopinavirul este metabolizat complet de CYP3A. Ritonavirul inhibă metabolizarea lopinavirului, crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. În timpul studiilor la pacienţii infectaţi cu HIV, administrarea lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori zilnic a realizat o valoare medie a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de lopinavir de 15 - 20 ori mai mare decât cele realizate de ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV. Concentraţiile plasmatice ale ritonavirului au fost mai mici decât 7% din cele obţinute prin administrarea de ritonavir 600 mg de două ori pe zi. CE50 antivirală in vitro a lopinavirului a fost de aproximativ 10 ori mai mică decât cea a ritonavirului. Rezultă că activitatea antivirală a lopinavir/ritonavir se datorează lopinavirului.

Absorbţie
Administrarea repetată a dozelor de 400/100 mg lopinavir/ritonavir de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, fără restricţie de alimente, a realizat la aproximativ 4 ore după administrare, o valoare medie a concentraţiei plasmatice maxime±DS pentru lopinavir (Cmax) de 12,3± 5,4 μg/ml. Concentraţia plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 8,1± 5,7 μg/ml. ASC a lopinavirului în timpul intervalului de 12 ore între doze a fost în medie de 113,2± 60,5 μg-oră/ml. La om, biodisponibilitatea absolută a lopinavirului în combinaţie cu ritonavirul nu a fost stabilită.

Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală

Administrarea unei doze unice de 400/100 mg lopinavir/ritonavir comprimate cu o masă bogată în lipide (872 kcal, 56% provenite din grăsimi) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar nu s-a asociat cu modificări semnificative ale Cmax şi ale ASCinf. De aceea, comprimatele de lopinavir/ritonavir pot fi administrate cu sau fără alimente. De asemenea, s-a dovedit că medicamentul lopinavir/ritonavir comprimate are o variabilitate farmacocinetică mai mică în toate condiţiile de alimentaţie comparativ cu lopinavir/ritonavir capsule moi.

Distribuţie
La starea de echilibru, lopinavirul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98- 99%. Lopinavirul se leagă atât de alfa-1 glicoproteina acidă (AGA) cât şi de albumină, cu o afinitate mai mare pentru AGA. La starea de echilibru, legarea lopinavirului de proteine rămâne constantă în intervalul concentraţiilor realizate de 400/100 mg lopinavir/ritonavir de două ori pe zi şi este similară atât pentru subiecţii sănătoşi cât şi pentru cei infectaţi cu HIV .

Biotransformare
Studii in vitro cu microzomi hepatici umani arată că lopinavirul este metabolizat în principal prin oxidare. Lopinavirul este metabolizat în proporţie mare de sistemul enzimatic al citocromului P450 din

ficat, aproape exclusiv de izoenzima CYP3A. Ritonavirul este un inhibitor puternic al CYP3A inhibând metabolizarea lopinavirului şi crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. Un studiu cu lopinavir 14C efectuat la om a arătat că 89% din radioactivitatea plasmatică după administrarea unei doze unice de 400/100 mg lopinavir/ritonavir s-a datorat substanţei active netransformate. La om, s-au identificat cel puţin 13 metaboliţi ai lopinavirului produşi prin oxidare. Perechile epimerice 4-oxo şi 4- hidroxi sunt metaboliţii majori cu activitate antivirală, dar reprezintă numai cantităţi foarte mici din radioactivitatea plasmatică totală. Ritonavirul a dovedit că induce enzime metabolice, determinând inducţia propriei sale metabolizări şi probabil a metabolizării lopinavirului. În timpul administrării repetate concentraţiile dinaintea dozei următoare de lopinavir scad treptat, realizând concentraţii stabile după aproximativ 10 zile-2 săptămâni.

Eliminare
După o doză de 400/100 mg 14C lopinavir /ritonavir, aproximativ 10,4± 2,3% şi 82,6± 2,5% din cantitatea de lopinavir 14C poate fi regăsită în urină, respectiv în materiile fecale.
Aproximativ 2,2% şi 19,8% din doza administrată se elimină prin urină, respectiv materii fecale sub formă de lopinavir nemodificat. După administrări repetate, mai puţin de 3% din doza de lopinavir se excretă nemodificată prin urină. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică al lopinavirului (concentraţia maximă - concentraţia dinaintea dozei următoare), pentru un interval dintre doze de 12 ore, este în medie de 5-6 ore şi clearance-ul aparent după administrare orală (Cl/F) este de 6 - 7 l/oră.

Dozaj o dată pe zi: a fost evaluată farmacocinetica lopinavir/ritonavir administrat o dată pe zi la pacienţi infectaţi cu HIV care nu au primit anterior tratament antiretroviral. S-a administrat lopinavir/ritonavir 800/200 mg în asociere cu emtricitabină 200 mg şi tenofovir DF 300 mg ca parte a tratamentului administrat o dată pe zi. Doze repetate de lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi timp de 2 săptămâni fără restricţii alimentare (n = 16) au avut ca rezultat o medie ± DS a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) de lopinavir de 14,8 ± 3,5 μg/ml după aproximativ 6 ore de la administrare.
Media valorilor minime a concentraţiei la starea de echilibru înainte de doza administrată dimineaţa a fost de 5,5 ± 5,4 μg/ml. ASC a lopinavir în timpul intervalului de 24 de ore între doze a fost, în medie, de 206,5 ± 89,7 μg*h/ml.

Comparativ cu tratamentul cu administrare de două ori pe zi, tratamentul cu administrare o dată pe zi este asociat cu scăderea valorilor Cmin/Cmax cu aproximativ 50%.

Grupe speciale de pacienţi
Copii
Există date limitate de farmacocinetică la copiii cu vârsta sub 2 ani. La un total de 53 copii a fost studiată farmacocinetica dozelor de lopinavir/ritonavir 100/25 mg comprimate de două ori pe zi, în funcţie de greutate, fără utilizarea nevirapinei. ASC medie la starea de echilibru pentru lopinavir ± deviaţia standard, Cmax şi C12 au fost 112,5 ± 37,1 μg*h/ml, 12,4 ± 3,5 μg/ml şi respectiv 5,71 ± 2,99 μg/ml. Dozele în funcţie de greutate de două ori pe zi fără nevirapină au determinat concentraţii plasmatice de lopinavir asemănătoare cu cele obţinute la pacienţii adulţi cu un regim de 400/100 mg de două ori pe zi fără nevirapină.

Sex, rasă şi vârstă
Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la vârstnici. La pacienţii adulţi nu s-a observat nici o diferenţă farmacocinetică legată de vârstă sau de sex. Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice în funcţie de rasă.

Sarcină şi postpartum
Într-un studiu deschis de farmacocinetică, 12 gravide infectate cu HIV care aveau mai puţin de 20 săptămâni de sarcină care primeau tratament antiretroviral combinat au primit inițial lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (două comprimate a câte 200/50 mg) de două ori pe zi până la vârsta gestaţională de 30 săptămâni. La vârsta gestaţională de 30 săptămâni, doza a fost crescută la 500/125 mg (două comprimate a câte 200/50 mg plus un comprimat a 100/25 mg) de două ori pe zi până la 2 săptămâni postpartum. Concentraţiile plasmatice de lopinavir au fost măsurate în patru

perioade a câte 12 ore în al doilea trimestru (20-24 săptămâni de sarcină), al treilea trimestru înainte de creşterea dozei (30 de săptămâni de sarcină), al treilea trimestru după creşterea dozei (32 săptămâni de sarcină) şi la 8 săptămâni postpartum. Creşterea dozei nu a cauzat o creştere semnificativă a concentrației plasmatice de lopinavir.

Într-un alt studiu deschis de farmacocinetică, 19 gravide infectate cu HIV au primit în timpul sarcinii lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi ca parte a tratamentului antiretroviral combinat în timpul sarcinii înainte de concepţie. Pentru analiza farmacocinetică a nivelurilor totale și a nivelurilor libere ale concentrațiilor plasmatice de lopinavir au fost colectate o serie de probe de sânge înainte de administrare şi la intervale de timp pe parcursul a 12 de ore în trimestrul 2 şi trimestrul 3, la naştere şi 4-6 săptămâni postpartum (la femeile care au continuat tratamentul după naştere).

Datele farmacocinetice la femeile gravide infectate cu HIV-1 care au primit lopinavir/ritonavir comprimate 400/100 mg de două ori pe zi sunt prezentate în Tabelul 6 (vezi pct. 4.2).

Tabel 6

Media (CV%) parametrilor farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la gravide infectate cu HIV

Parametru farmacocinetic Trimestrul 2 Trimestrul 3 Postpartum n = 17* n = 23 n = 17**

ASC0-12 μg*hr/mL 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3)
Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)

Cpredoză μg/mL 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4) * n = 18 pentru Cmax ** n = 16 pentru Cpredoză

Insuficienţă renală
Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate acestea, deoarece clearance-ul renal al lopinavirului este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală nu se anticipează o scădere a clearance-ului total.

Insuficienţă hepatică
Parametrii farmacocinetici în starea de echilibru pentru lopinavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată comparativ cu pacienţii infectaţi cu HIV cu funcţie hepatică normală în condiţiile administrării de doze multiple de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi. S-a observat o creştere limitată a concentraţiei lopinavirului total cu aproximativ 30%, fără relevanţă clinică (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii de toxicitate după doze repetate efectuate la rozătoare şi câine au identificat organe ţintă majore cum sunt ficatul, rinichiul, tiroida, splina şi hematiile circulante. Modificările hepatice au indicat inflamaţie celulară cu degenerare focală. Dacă expunerea care determină aceste modificări era comparabilă sau sub expunerea clinică la om, dozele la animale au fost de peste 6 ori mai mari decât doza recomandată clinic. La şoarece a fost evidenţiată o degenerare tubulară renală uşoară la o expunere de cel puţin două ori mai mare decât cea realizată terapeutic la om; rinichiul nu a fost afectat la şobolan şi câine. La şobolan scăderea tiroxinei plasmatice a determinat o creştere a eliberării TSH rezultând hipertrofie celulară foliculară la nivelul glandei tiroide. Aceste modificări au fost reversibile după întreruperea administrării substanţei active şi au lipsit la şoarece şi câine. La şobolan, dar nu şi la şoarece şi câine, s-au observat anizocitoză Coombs negativă şi poikilocitoză. La şobolan, dar nu şi la alte specii, s-a produs mărirea splinei cu histiocitoză. Colesterolul plasmatic a fost crescut la rozătoare, dar nu la câine, trigliceridele au fost crescute numai la şoarece.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace (HERG) au fost inhibate cu 30% la cea mai mare concentraţie de lopinavir/ritonavir testată, corespunzător unei expuneri la lopinavir totale de 7 ori şi de 15 ori concentraţiile plasmatice libere realizate la om în cazul dozei maxime terapeutice

recomandate. În contrast, concentraţii plasmatice similare de lopinavir/ritonavir nu a determinat întârziere în repolarizarea fibrelor cardiace Purkinje canine. O concentraţie mai mică a lopinavir/ritonavir nu produce un blocaj semnificativ al canalelor de potasiu (HERG). Studiile privind distribuţia tisulară la şobolan, nu au evidenţiat o retenţie cardiacă semnificativă a substanţei active;
ASC la 72 ore la nivelul inimii a fost de aproximativ 50% din ASC plasmatică. Prin urmare, se anticipează ca valorile concentraţiilor de lopinavir la nivelul cordului să nu fie semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice.

La câine, s-au observat pe electrocardiogramă unde U proeminente, asociate cu un interval PR prelungit şi bradicardie. S-a presupus că aceste efecte au fost determinate de tulburările electrolitice.

Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date preclinice, cu toate acestea nu trebuie excluse potenţialele efecte cardiace ale acestui medicament la om (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

La şobolan, la doze materne toxice, s-au observat embriofetotoxicitatea (pierderea sarcinii, viabilitate redusă a fătului, scăderea greutăţii fătului, frecvenţa crescută a malformaţiilor scheletice) şi toxicitatea în dezvoltarea postnatală (scăderea ratei de supravieţuire a puilor). Expunerea sistemică la lopinavir/ritonavir la doze toxice materne şi la doze toxice asupra dezvoltării a fost mai mică decât expunerea terapeutică la om.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lopinavir/ritonavir la şoarece au dovedit un potenţial non-genotoxic, mitogen de inducere a tumorilor hepatice, în general considerat a avea o relevanţă mică la om.

Studiile de carcinogenitate la şobolan nu au evidenţiat efecte tumorigene. Lopinavir/ritonavirul nu s-a dovedit a avea efect mutagen sau clastogen într-o baterie de teste in vitro şi in vivo care au inclus testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames, testul limfomului la şoarece, testul micronucleilor la şoarece şi testele defectelor cromozomiale pe limfocite umane.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul comprimatului
Laurat de sorbitan
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Copovidonă
Stearil fumarat de sodiu

Film
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Macrogol
Hidroxipropilceluloză
Talc
Dioxid de siliciu (coloidal anhidru)
Polisorbat 80

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

Flacoane din PEID: A se utiliza în termen de 120 de zile după prima deschidere.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere a medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Lopinavir/Ritonavir Mylan 100 mg/25 mg comprimate filmate
Cutii cu blistere din OPA/Al/PVC-aluminiu. Mărimile de ambalaj disponibile sunt:

- 60 (2 cutii de 30 sau 2 cutii de 30 x 1 doză unitară) comprimate filmate.

Flacon din PEID cu capac filetat din polipropilenă, sigiliu de aluminiu sudat prin inducție şi desicant.
Mărimile de ambalaj disponibile sunt:

- 1 flacon de 60 comprimate filmate.

Lopinavir/Ritonavir Mylan 200 mg/50 mg comprimate filmate
Cutii cu blistere din OPA/Al/PVC-aluminiu. Mărimile de ambalaj disponibile sunt:

- 120 (4 cutii de 30 sau 4 cutii de 30 x 1 doză unitară) sau 360 (12 cutii de 30) comprimate filmate.

Flacon din PEID cu capac filetat din polipropilenă, sigiliu de aluminiu sudat prin inducție şi desicant.
Mărimile de ambalaj disponibile sunt:

- 1 flacon de 120 comprimate filmate.
- Ambalaj multiplu conţinând 360 (3 flacoane de 120) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/15/1067/001
EU/1/15/1067/002
EU/1/15/1067/003
EU/1/15/1067/004
EU/1/15/1067/005
EU/1/15/1067/006
EU/1/15/1067/007
EU/1/15/1067/008

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 14 Ianuarie 2016.
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 noiembrie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a
Medicamentului http://www.ema.europa.eu