LINEZOLID KRKA 600mg comprimate filmate - prospect medicament

J01XX08 linezolidă

Medicamentul LINEZOLID KRKA 600mg conține substanța linezolidă , cod ATC J01XX08 - Antiinfecțioase de uz sistemic | Alte antibacteriene .

Date generale despre LINEZOLID KRKA 600mg KRKA

Substanța: linezolidă

Data ultimei liste de medicamente: 01-03-2024

Codul comercial: W62497001

Concentrație: 600mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 10

Prezentare produs: cutie cu blist pvc-pvdc/al x10 compr film

Tip produs: generic

Preț: 723.52 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

APP deținător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

Număr APP: 13184/2020/01

Valabilitate: 2 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru linezolidă

Concentrațiile disponibile pentru linezolidă

100mg/5ml, 2mg/ml, 400mg, 600mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu linezolidă

Listele de compensare pentru LINEZOLID KRKA 600mg KRKA

PNS 1.A (C2) - Persoane cu infecție HIV/SIDA şi tratatamentul postexpunere

Preț

Coplată

Plată pacient

723.52 RON

723.52 RON

0.00 RON

PNS 1.B (C2) - Tuberculoză

Preț

Coplată

Plată pacient

723.52 RON

723.52 RON

0.00 RON

PNS 9.1 (C2) - Transplant medular

Preț

Coplată

Plată pacient

723.52 RON

723.52 RON

0.00 RON

PNS 9.2 (C2) - Transplant de cord

Preț

Coplată

Plată pacient

723.52 RON

723.52 RON

0.00 RON

PNS 9.3 (C2) - Transplant hepatic

Preț

Coplată

Plată pacient

723.52 RON

723.52 RON

0.00 RON

PNS 9.4 (C2) - Transplant renal, transplant combinat de rinichi şi pancreas

Preț

Coplată

Plată pacient

723.52 RON

723.52 RON

0.00 RON

PNS 9.5 (C2) - Transplant de celule pancreatice

Preț

Coplată

Plată pacient

723.52 RON

723.52 RON

0.00 RON

PNS 9.6 (C2) - Transplant pulmonar

Preț

Coplată

Plată pacient

723.52 RON

723.52 RON

0.00 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul LINEZOLID KRKA 600mg comprimate filmate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Linezolid Krka 600 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține linezolid 600 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate ovale, ușor biconvexe, de culoare albă până la aproape albă. Dimensiuni: 18 x 9mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Pneumonie nosocomială

Pneumonie comunitară dobândită

Linezolid Krka este indicat la adulți în tratamentul pneumoniei nosocomiale şi pneumoniei comunitare

dobândite, în cazul în care se cunoaşte sau se suspectează că sunt determinate de bacterii Gram pozitiv sensibile. Pentru a determina în ce măsură Linezolid Krka reprezintă tratamentul adecvat, se va ţine seama de rezultatele testelor microbiologice sau de informaţiile privind prevalenţa rezistenţei bacteriilor Gram pozitiv la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 5.1. pentru microorganismele sensibile).

Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Dacă este evidenţiată sau

suspectată o infecţie concomitentă cu germeni Gram negativ, trebuie iniţiat tratamentul specific împotriva bacteriilor Gram negativ.

Infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi (vezi pct. 4.4)

Linezolid Krka este indicat la adulți pentru tratamentul infecţiilor complicate ale tegumentului şi ţesuturilor

moi numai dacă testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecţia este determinată de bacterii Gram pozitiv sensibile.

Linezolidul nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Linezolid trebuie

administrat pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi, la care a fost demonstrată sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu germeni Gram negativ, doar dacă nu sunt disponibile terapii alternative (vezi pct. 4.4). În aceste condiţii, trebuie iniţiat tratamentul concomitent împotriva germenilor Gram negativ.

Tratamentul cu linezolid se iniţiază numai în spital şi numai la recomandarea unui medic specialist, de

exemplu un microbiolog sau un medic specialist în boli infecţioase.

Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Linezolid Krka comprimate filmate poate fi utilizat ca tratament inițial. Pacienţii care încep tratamentul cu

soluţie perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior, atunci când starea clinică o permite, la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aceste cazuri nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administrare orală de aproximativ 100%.

Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulţi:

Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecţiei şi gradul de severitate

al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.

Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute din studiile clinice. Durata de

tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în studiile clinice.

Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării

pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).

În infecţiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi nici

prelungirea duratei de tratament.

Dozele recomandate de comprimate filmate sunt:

Tipul infecției Doze Durata tratamentului

Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi 10-14 zile consecutiv

Pneumonie comunitară dobândită

Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, 600 mg de 2 ori pe zi

complicate Copii şi adolescenţi

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub

18 ani). Datele disponibile momentan sunt descrise în punctele 4.8, 5.1 și 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare privind dozele pentru această categorie de pacienți.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/min):

Nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până

la 10 ori) la cei doi metaboliţi primari ai linezolidului, la pacienţii cu insuficienţă renală severă linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la aceşti pacienţi şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.

Având în vedere că aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă,

la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, linezolidul trebuie administrat după şedinţa de dializă.

Metaboliţii primari ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial prin hemodializă, însă concentraţiile plasmatice

ale acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Ca urmare, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală severă care

efectuează şedinţe de dializă şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.

Până în prezent, nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienţii care efectuează

şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte tratamente pentru insuficienţă renală (altele decât hemodializa).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei. Totuşi, deoarece datele clinice sunt limitate, la aceşti pacienţi linezolidul

trebuie administrat numai după evaluarea raportului beneficiu/risc (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Mod de administrare

Doza recomandată de linezolid se administrează oral, de 2 ori pe zi.

Calea de administrare: administrare orală.

Comprimatele filmate pot fi administrate independent de mese.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu medicamente care inhibă monoaminooxidazele A sau

B (de exemplu, fenelzină, izocarboxazidă, selegilină, moclobemidă) sau în decurs de două săptămâni de la

terminarea tratamentului cu aceste medicamente.

Dacă nu există condiţii pentru supraveghere şi monitorizare riguroasă a tensiunii arteriale, linezolidul nu

trebuie administrat pacienţilor cu următoarele boli preexistente sau care utilizează concomitent următoarele medicamente:

- Pacienţi cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, sindrom carcinoid, tireotoxicoză, depresie în cadrul tulburării afective bipolare, tulburări schizoafective, stări confuzionale acute.

- Pacienţi care utilizează oricare dintre următoarele medicamente: inhibitori ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.4), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninergici 5-HT1 (triptani), simpatomimetice cu acţiune directă sau indirectă (incluzând bronhodilatatoare adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolamină), medicamente vasopresoare (de exemplu adrenalină, noradrenalină), medicamente dopaminergice (de exemplu dopamină, dobutamină), petidină sau buspironă.

Datele obţinute din studiile la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi pot trece în laptele matern

şi, ca urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte de sau în timpul tratamentului (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Mielosupresie

La pacienţii la care s-a administrat linezolid s-a raportat mielosupresie (inclusiv anemie, leucopenie,

pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile în care se cunoaşte rezultatul final, la întreruperea administrării de linezolid, parametrii hematologici modificaţi au crescut spre valorile anterioare tratamentului. Riscul acestor reacţii pare să fie asociat cu durata tratamentului. Pacienţii vârstnici trataţi cu linezolid pot prezenta un risc mai crescut de apariţie a discraziilor sanguine, comparativ cu pacienţii tineri. Poate apărea, mai frecvent, trombocitopenie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, fie că efectuează şedinţe de dializă, fie că nu, și la cei cu insuficiență hepatică moderată până la severă. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei la pacienţii care prezintă anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistente,

utilizează concomitent medicamente care pot determina scăderea concentraţiei de hemoglobină, reduc numărul de globule sanguine sau influenţează negativ numărul sau funcţia trombocitelor, prezintă insuficienţă renală severă sau insuficiență hepatică moderată până la severă, utilizează tratamentul mai mult de 10-14 zile. Linezolid trebuie administrat la aceşti pacienţi numai când este posibilă monitorizarea atentă a valorilor hemoglobinei, hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.

Dacă în timpul tratamentului cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, tratamentul trebuie oprit dacă

nu se consideră că este absolut necesară continuarea tratamentului, caz în care trebuie întreprinse monitorizarea intensivă a hemoleucogramei şi iniţiate protocoale de tratament adecvate.

În plus, se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei complete (incluzând valorile

hemoglobinei, trombocitelor şi numărul total şi diferenţial al leucocitelor) la pacienţii la care se administrează linezolid, indiferent de rezultatele hemoleucogramei la momentul iniţial.

În studii cu utilizarea medicamentului ca tratament de ultimă instanță, s-a raportat o incidenţă mai crescută a

anemiei grave la pacienţii la care s-a administrat linezolid o perioadă mai lungă decât durata maximă recomandată de 28 zile. La aceşti pacienţi au fost necesare mai des transfuzii de sânge. Ulterior punerii pe piaţă s-au raportat, de asemenea, cazuri de anemie la care a fost necesară transfuzia de sânge, cel mai mare număr de cazuri apărând la pacienţii la care s-a administrat tratament cu linezolid timp de mai mult de 28 zile.

Ulterior punerii pe piaţă s-au raportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care se cunoştea

momentul debutului, cei mai mulţi dintre pacienţi utilizaseră tratament cu linezolid timp de mai mult de 28 zile. Cei mai mulţi dintre pacienţi s-au recuperat total sau parţial după oprirea administrării linezolid, cu sau fără tratament pentru anemie.

Dezechilibrul ratei mortalității într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu infecţii sanguine cu

microorganisme Gram pozitiv, asociate cu utilizarea cateterelor La pacienţii trataţi cu linezolid s-a observat o rată a mortalităţii crescută, comparativ cu tratamentul cu

vancomicină/dicloxacilină/oxacilină, într-un studiu în regim deschis, efectuat la pacienţi grav bolnavi, cu infecţii asociate utilizării cateterelor intravasculare [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Factorul principal care a influenţat rata mortalităţii a fost statusul infecţiilor cu microorganisme Gram pozitiv la momentul iniţial. Ratele de mortalitate au fost similare la pacienţii cu infecţii cauzate numai de microorganisme Gram pozitiv (raportul probabilităţilor 0,96; interval de încredere 95%: 0,58-1,59), însă au fost semnificativ mai crescute (p=0,0162) în grupul tratat cu linezolid la pacienţii cu infecții cu orice alt germen patogen sau fără niciun germen patogen la momentul iniţial (raportul probabilităţilor 2,48; interval de încredere 95%: 1,38-4,46). Cel mai mare dezechilibru s-a înregistrat în timpul tratamentului şi într-un interval de 7 zile după oprirea administrării medicamentului de studiu. Mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu linezolid au dobândit infecţii cu germeni patogeni Gram negativ în timpul studiului şi au decedat din cauza infecţiilor produse de germeni patogeni Gram negativ şi a infecţiilor polimicrobiene. Prin urmare, linezolid trebuie utilizat în cazul infecţiilor complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi la pacienţii cu infecţie concomitentă cunoscută sau posibilă cu microorganisme Gram negativ numai dacă nu sunt disponibile opţiuni de tratament alternative (vezi pct. 4.1). În aceste cazuri, trebuie iniţiat concomitent tratamentul împotriva germenilor Gram negativ.

Diaree şi colită asociate antibioticelor

S-au raportat diaree asociată antibioticelor şi colită asociată antibioticelor, inclusiv colită

pseudomembranoasă şi diaree asociată cu infecţia cu Clostridium difficile în asociere cu utilizarea aproape a tuturor antibioticelor, inclusiv a linezolid, iar aceasta poate varia ca intensitate de la diaree uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii la care apare diaree gravă în timpul utilizării linezolid sau ulterior acesteia. Dacă se suspectează sau confirmă diaree asociată antibioticelor sau colită asociată antibioticelor trebuie oprit tratamentul în curs cu medicamente antibacteriene, inclusiv linezolid, şi trebuie iniţiate imediat măsuri terapeutice adecvate. În această situaţie, sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul.

Acidoză lactică

În cazul utilizării de linezolid s-a raportat acidoză lactică. La pacienţii la care în timpul tratamentului cu

linezolid apar semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale, concentrații plasmatice scăzute de bicarbonat sau hiperventilaţie, trebuie instituită asistenţă medicală imediată. Dacă apare acidoza lactică, trebuie comparate beneficiile continuării tratamentului cu linezolid cu riscurile potenţiale.

Disfuncţie mitocondrială

Linezolid inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Ca rezultat al acestei inhibări, pot apărea reacţii adverse,

cum sunt acidoza lactică, anemia şi neuropatia (optică şi periferică), aceste reacţii fiind mai frecvente, atunci când medicamentul este utilizat mai mult de 28 zile.

Sindrom serotoninergic

Au existat raportări spontane de cazuri de sindrom serotoninergic asociate cu administrarea concomitentă de

linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau opioidele (vezi pct. 4.5). Prin urmare, administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepţia cazului în care este esenţială administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice.

În acele cazuri, pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie strictă din punct de vedere al semnelor şi simptomelor

de sindrom serotoninergic, cum sunt disfuncţia cognitivă, hiperpirexia, hiperreflexia şi lipsa coordonării.

Dacă apar astfel de semne sau simptome, medicii trebuie să ia în considerare oprirea administrării unuia

dintre medicamente sau a amândurora; dacă este oprită administrarea medicamentului serotoninergic administrat concomitent, pot apărea simptome de întrerupere.

Hiponatremie și SIADH

La unii pacienți tratați cu linezolid au fost observate hiponatremie și/sau sindrom de secreție inadecvată a

hormonului antidiuretic (SIADH). Se recomandă monitorizarea regulată a nivelului de sodiu seric la pacienții cu risc de hiponatremie, cum ar fi pacienții vârstnici sau pacienții care iau medicamente care pot scădea nivelul de sodiu din sânge (de exemplu, diuretice tiazidice, cum ar fi hidroclorotiazida).

Neuropatie periferică şi optică

La pacienţii trataţi cu Linezolid Krka s-au raportat neuropatie periferică, precum şi neuropatie optică şi

nevrită optică, care progresează uneori până la pierderea vederii; aceste raportări au apărut în principal la pacienţii trataţi o perioadă mai lungă decât durata maximă recomandată de 28 zile.

Trebuie să li se recomande tuturor pacienţilor să raporteze simptomele de tulburări de vedere, cum sunt

modificarea acuităţii vizuale, modificarea vizualizării culorilor, vederea înceţoşată sau defectele de câmp vizual. În astfel de cazuri, se recomandă evaluarea promptă, cu trimitere la un oftalmolog, dacă este necesar.

În cazul în care un pacient utilizează Linezolid Krka o perioadă mai lungă decât cea recomandată de 28 zile,

trebuie monitorizată periodic funcţia vizuală a acestuia. Dacă apare neuropatie periferică sau optică, trebuie comparate beneficiile continuării utilizării Linezolid Krka cu riscurile potenţiale.

Poate exista un risc crescut de neuropatii când se administrează linezolid la pacienţii care utilizează în

prezent sau care au utilizat recent tratamente antimicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.

Convulsii

S-a raportat apariţia de convulsii la pacienţii trataţi cu Linezolid Krka. În majoritatea acestor cazuri, s-au

raportat antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienţilor trebuie să li se recomande să informeze medicul dacă au antecedente de convulsii.

Inhibitori ai monoaminoxidazei

Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO) însă, la dozele utilizate

pentru tratamentul antibacterian, nu exercită niciun efect antidepresiv. Există date foarte limitate provenind din studii privind interacţiunile medicamentoase şi siguranţa utilizării de linezolid, când este administrat la pacienţi cu afecţiuni preexistente şi/sau care utilizează tratamente concomitente care pot determina existenţa unui risc al inhibării MAO. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea de linezolid în aceste cazuri, dacă nu sunt posibile observarea şi monitorizarea îndeaproape a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină

Pacienţilor trebuie să li se recomande să nu consume cantităţi mari de alimente cu conţinut crescut de

tiramină (vezi pct. 4.5).

Suprainfectarea

Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice.

Utilizarea antibioticelor poate duce ocazional la înmulţirea în exces a microorganismelor rezistente. De

exemplu, în timpul studiilor clinice, aproximativ 3% dintre pacienţii la care s-au administrat dozele de linezolid recomandate au prezentat candidoză asociată cu utilizarea medicamentului. Dacă în timpul tratamentului apare suprainfectarea, trebuie luate măsuri adecvate.

Grupe speciale de pacienţi

Linezolid trebuie utilizat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai atunci când

se consideră că beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Se recomandă ca linezolid să fie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă numai atunci când

beneficiul preconizat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Afectarea fertilității

Linezolid a redus reversibil fertilitatea și a determinat o morfologie anormală a spermatozoizilor la masculii

adulți de șobolan, în cazul valorilor de expunere aproximativ egale cu cele obţinute după administrarea dozelor recomandate la om; nu se cunosc efectele posibile ale linezolidului asupra funcţiei de reproducere la bărbaţi (vezi pct. 5.3).

Studii clinice

Siguranţa şi eficacitatea linezolid în cazul administrării pentru perioade mai lungi de 28 zile nu au fost

stabilite.

Studiile clinice controlate nu au inclus pacienţi cu leziuni de etiologie diabetică la nivelul picioarelor, escare

de decubit prelungit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienţa provenind din utilizarea linezolid pentru tratarea acestor afecţiuni este limitată.

Linezolid Krka conține sodiu.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Inhibitori ai monoaminoxidazei

Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO). Există date foarte limitate

provenind din studii privind interacţiunile medicamentoase şi siguranţa linezolid când este administrat la pacienţi care utilizează tratamente concomitente care pot determina existenţa unui risc al inhibării MAO.

Prin urmare, nu se recomandă utilizarea linezolid în aceste cazuri, dacă nu sunt posibile observarea şi

monitorizarea îndeaproape a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Interacţiuni potenţiale care determină creşteri ale tensiunii arteriale

La voluntari sănătoşi normotensivi, linezolid a intensificat creşterile tensiunii arteriale induse de utilizarea de

pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină. Administrarea linezolid concomitent cu pseudoefedrină sau fenilpropanolamină a determinat creşteri medii ale tensiunii arteriale sistolice de ordinul a 30-40 mmHg, comparativ cu creşterile de 11-15 mmHg determinate de administrarea linezolid în monoterapie, de 14-18 mmHg la administrarea de pseudoefedrină sau fenilpropanolamină în monoterapie şi de 8-11 mmHg la administrarea placebo. Nu s-au efectuat studii similare la subiecţi hipertensivi. Se recomandă stabilirea treptată, cu atenţie, a dozelor de medicamente cu acţiune vasopresoare, incluzând medicamentele dopaminergice, în vederea obţinerii răspunsului dorit, atunci când se administrează concomitent cu linezolid.

Interacţiuni serotoninergice potenţiale

La voluntari sănătoşi s-au studiat interacţiunile potenţiale inter-medicamente cu dextrometorfan. Subiecţilor

li s-a administrat dextrometorfan (două doze de 20 mg la interval de 4 ore), cu sau fără linezolid. Nu s-au observat efecte asociate sindromului serotoninergic (confuzie, delir, nelinişte, tremor, eritem facial tranzitoriu, diaforeză, febră) la subiecţii sănătoşi la care s-au administrat concomitent linezolid şi dextrometorfan.

Experienţă ulterioară punerii pe piaţă: a existat un raport referitor la un pacient care a prezentat efecte

similare sindromului serotoninergic în timpul administrării concomitente de linezolid şi dextrometorfan, care s-au remis la oprirea utilizării ambelor medicamente.

S-au raportat cazuri de sindrom serotoninergic în timpul utilizării clinice concomitente de linezolid cu

medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și opioide. Prin urmare, deşi administrarea concomitentă a acestora este contraindicată (vezi pct. 4.3), tratamentul pentru pacienţii la care utilizarea concomitentă de linezolid cu medicamente serotoninergice este esenţială este descris la pct. 4.4.

Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină

Nu s-a observat vreun răspuns presor semnificativ la subiecţii la care s-a administrat linezolid şi mai puţin de

100 mg de tiramină. Aceasta sugerează că este necesar doar să se evite ingerarea de cantităţi excesive de alimente şi băuturi cu conţinut crescut de tiramină (de exemplu brânză maturată, extracte de drojdie, băuturi alcoolice nedistilate şi produse fermentate din boabe de soia, cum este sosul de soia).

Medicamente metabolizate de citocromul P450

Linezolid nu este metabolizat în mod detectabil prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450

(CYP) şi nu inhibă niciuna dintre izoformele semnificative ale CYP uman (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). În mod similar, linezolid nu induce izoenzimele P450 la şobolani. Prin urmare, nu se preconizează interacţiuni medicamentoase prin intermediul CYP450 în cazul utilizării de linezolid.

Rifampicină

Efectele rifampicinei asupra farmacocineticii linezolidului au fost studiate la şaisprezece voluntari adulţi

sănătoşi, de sex masculin, cărora li s-a administrat linezolid 600 mg de două ori pe zi, timp de 2,5 zile, cu şi fără rifampicină 600 mg, o dată pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a determinat scăderi ale valorilor Cmax şi ASC pentru linezolid cu un procent mediu de 21% [interval de încredere 90%: 15-27] şi, respectiv, cu un

procent mediu de 32% [interval de încredere 90%: 27-37]. Mecanismul acestei interacţiuni şi semnificaţia sa clinică nu sunt cunoscute.

Warfarină

La adăugarea warfarinei la tratamentul cu linezolid, la starea de echilibru, a existat o reducere cu 10% a

mediei valorilor INR maxime în cazul administrării concomitente, cu o reducere de 5% a ASC a valorilor INR. Datele provenite de la pacienţii la care s-a administrat concomitent warfarină şi linezolid sunt

insuficiente pentru evaluarea semnificaţiei clinice a acestor constatări, dacă aceasta există.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Există date limitate cu privire la utilizarea linezolidului la gravide. Studiile efectuate la animale au

demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Acest risc există, teoretic, şi la om.

Linezolidul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, adică

numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul teoretic.

Alăptarea

Datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi se pot elimina în

laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă înainte de şi în timpul administrării.

Fertilitatea

În studiile la animale, linezolidul a determinat o reducere a fertilității (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea apariţiei de ameţeli sau simptome de tulburări de vedere

(descrise la pct. 4.4 şi 4.8) în timpul administrării de linezolid şi trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă apare vreunul dintre aceste simptome.

4.8 Reacţii adverse

Tabelul de mai jos furnizează o listă a reacţiilor adverse, cu frecvențe bazate pe datele complete privind

cauzalitatea din studiile clinice care au inclus mai mult de 6 000 pacienţi adulţi, cărora li s-au administrat dozele de linezolid recomandate, timp de până la 28 zile.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost diaree (8,94%), greață (6,9%), vărsături (4,3%), cefalee

(4,2%).

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost cefalee, diaree,

greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat reacţii adverse legate de administrarea medicamentului.

Reacţiile adverse suplimentare, raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă sunt incluse în tabel la

categoria de frecvenţă 'Cu frecvenţă necunoscută”, deoarece frecvenţa reală nu poate fi estimată din datele disponibile.

Reacţiile adverse următoare au fost observate și raportate pe parcursul tratamentului cu linezolid și sunt

clasificate în funcţie de frecvenţă:

Foarte frecvente (≥ 1/10),

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),

Mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100),

Rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00),

Foarte rare (< 1/10 000),

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Clasificarea pe Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă

aparate, (≥ 1/100 și frecvente (≥ 1/10 000 și (< 1/10 000) necunoscută sisteme şi < 1/10) (≥ 1/00 și < 1/00) (care nu poate fi organe < 1/100) estimată din datele disponibile) Infecţii şi candidoză colită asociată

infestări orală, antibioticelor, candidoză inclusiv colită vaginală, pseudomembra candidoză, noasă*, infecţii vaginită fungice Tulburări trombocitopeni pancitopenie*, anemie mielosupresie*

hematologice şi e*, anemie*† leucopenie*, sideroblastică* limfatice neutropenie, eozinofilie Tulburări ale anafilaxie

sistemului imunitar Tulburări hiponatremie acidoză lactică*

metabolice şi de nutriţie Tulburări insomnie

psihice Tulburări ale cefalee, convulsii*, sindrom

sistemului perturbare neuropatie serotoninergic** nervos a gustului (gust periferică*, metalic), hipoestezie, ameţeli parestezie Tulburări neuropatie modificări nevrită optică*,

oculare optică*, vedere legate de pierdere a înceţoşată* defectul de vederii*, câmp vizual* modificare a acuităţii vizuale*, modificare a vizualizării culorilor* Tulburări tinitus

acustice şi vestibulare Tulburări aritmie

cardiace (tahicardie) Tulburări hipertensiune accidente

vasculare arterială ischemice tranzitorii, flebită, tromboflebită Tulburări diaree, greaţă, pancreatită, modificări ale

gastrointestinale vărsături, gastrită, culorii durere distensie smalţului abdominală abdominală, dinţilor localizată sau xerostomie, generală, glosită, scaune constipaţie, moi, stomatită, dispepsie modificări ale culorii limbii sau afecţiuni la nivelul limbii Tulburări rezultate valori crescute

hepatobiliare anormale ale ale probelor bilirubinemiei hepatice; valori totale plasmatice crescute ale AST, ALT sau

ale fosfatazei alcaline Afecţiuni prurit, erupţie angioedem, necroliză alopecie

cutanate şi ale cutanată urticarie, epidermică ţesutului subcutanat tranzitorie dermatită, toxică#, dermatită sindrom buloasă, Stevens- diaforeză Johnson#, hipersensibiltiat e, vasculită Tulburări renale valori crescute insuficienţă

şi ale căilor ale BUN renală, valori urinare crescute ale creatininemiei, poliurie Tulburări ale afecţiune

aparatului genital şi vulvovaginală sânului Tulburări febră, durere frisoane,

generale şi la nivelul localizată fatigabilitate, locului de durere la locul administrare de injectare, sete crescută Investigaţii Chimie Chimie

diagnostice Valori crescute Valori crescute ale ale concentraţiilor concentraţiilor plasmatice ale plasmatice ale LDH, creatin- sodiului sau

kinazei, lipazei, calciului.

amilazei sau Valori scăzute glicemiei ale glicemiei postprandiale. postprandiale.

Valori scăzute Valori crescute

ale sau scăzute ale concentraţiilor concentraţiilor plasmatice ale plasmatice ale proteinelor clorului.

totale, albuminei, sodiului sau calciului.

Valori crescute

sau scăzute ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi bicarbonatului.

Hematologie

Număr crescut Hematologie

de neutrofile Valori crescute sau eozinofile. ale numărului Valori scăzute de reticulocite.

ale Valori scăzute hemoglobinei, ale numărului hematocritului de neutrofile.

sau ale numărului de eritrocite.

Valori crescute

sau scăzute ale numărului de trombocite sau leucocite.

* Vezi pct. 4.4.

** Vezi pct. 4.3 și pct. 4.5 # Frecvență a reacțiilor adverse estimată utilizând “Regula lui 3” † Vezi mai jos Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri izolate: durere abdominală

localizată, accidente ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială.

†În studiile clinice controlate în care s-a administrat linezolid timp de până la 28 zile, s-a raportat anemie la 2% dintre pacienţi. Într-un program cu utilizarea medicamentului ca tratament de ultimă instanţă, efectuat la pacienţi cu infecţii care pun viaţa în pericol şi cu comorbidităţi subiacente, procentul de pacienţi la care a apărut anemie la administrarea de linezolid timp de ≤ 28 zile a fost de 2,5% (33/1 326), comparativ cu 12,3% (53/430), când tratamentul a durat > 28 zile. Procentul de cazuri în care s-a raportat anemie gravă asociată medicamentului şi care a necesitat transfuzii de sânge a fost de 9% (3/33) la pacienţii trataţi timp de ≤ 28 zile şi de 15% (8/53) la cei trataţi > 28 zile.

Copii și adolescenți

Datele referitoare la siguranţă provenite din studii clinice efectuate la mai mult de 500 pacienţi copii şi

adolescenţi (de la naştere până la vârsta de 17 ani) nu indică faptul că profilul de siguranţă al linezolid pentru pacienţii copii şi adolescenţi diferă de cel pentru pacienţii adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu se cunoaşte niciun antidot specific.

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. Totuşi, următoarele informaţii se pot dovedi utile:

Se recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale, cu menţinerea filtrării glomerulare. Aproximativ 30%

din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, dar nu sunt disponibile date privind eliminarea linezolidului prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie. Cei doi metaboliţi primari ai linezolidului se elimină, de asemenea, într-o anumită măsură, prin hemodializă.

La şobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea de linezolid în doze de 3 000 mg/kg/zi au fost

scăderea activităţii motorii şi ataxia, în timp ce câinii trataţi cu doze de 2 000 mg/kg/zi au prezentat vărsături şi tremor.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antibacteriene, codul ATC: J01XX08.

Mecanism de acțiune

Linezolid este un medicament antibacterian de sinteză, care aparţine unei noi clase de antimicrobiene,

oxazolidinone. Acesta manifestă activitate in vitro împotriva bacteriilor aerobe Gram pozitiv şi a microorganismelor anaerobe. Linezolidul inhibă selectiv sinteza proteinelor bacteriene prin intermediul unui mecanism de acţiune unic. În mod specific, se leagă la un situs de pe ribozomul bacterian (23S al subunităţii 50S) şi împiedică formarea unui complex de iniţiere funcţional al 70S, care reprezintă o componentă esenţială a procesului de translaţie.

Efectul post-antibiotic (EPA) in vitro al linezolid pentru Staphylococcus aureus a fost de aproximativ 2 ore.

La determinarea pe modele la animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus aureus şi şi de

3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae. În studiile la animale, parametrul farmacodinamic cheie referitor la eficacitate a fost timpul în care concentraţia plasmatică a linezolidului a depăşit concentraţia inhibitorie minimă (CIM) pentru microorganismul care determină infecţia.

Valorile prag

Valorile prag pentru concentraţia inhibitorie minimă (CIM) stabilite de 'Comisia Europeană pentru testarea

susceptibilităţii antimicrobiene” (EUCAST) pentru stafilococi şi enterococi sunt Susceptibil ≤ 4 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l. Pentru streptococi (inclusiv S. pneumoniae) valorile prag sunt Susceptibil ≤ 2 mg/l şi

Rezistent > 4 mg/l.

Valorile prag neasociate unei specii pentru CIM sunt Susceptibil ≤ 2 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l. Valorile prag

neasociate unei specii au fost determinate, în principal, pe baza datelor de farmacocinetică/farmacodinamie şi sunt independente de distribuţiile CIM pentru anumite specii. Acestea trebuie utilizate numai pentru microorganismele pentru care nu s-a stabilit o valoare prag specifică, nu şi pentru speciile la care testarea de susceptibilitate nu este recomandată.

Sensibilitate

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în funcţie de timp, pentru specii selectate, şi sunt de

dorit informaţii locale privind rezistenţa, în special când sunt tratate infecţii severe. După cum este necesar, trebuie solicitat sfatul unui expert, atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de natură să determine nesiguranţă cu privire la utilitatea medicamentului, cel puţin pentru unele tipuri de infecții.

Categorie

Specii sensibile

Microorganisme Gram pozitiv aerobe:

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus*

Stafilococi coagulazo-negativi

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Streptococi de grup C

Streptococi de grup G

Microorganisme Gram pozitiv anaerobe:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Specii de Peptostreptococcus

Specii rezistente

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Specii de Neisseria

Enterobacteriaceae

Specii de Pseudomonas

* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate bacteriene sensibile, în cadrul indicaţiilor clinice terapeutice aprobate.

Cu toate că linezolid manifestă in vitro o anumită activitate împotriva Legionella, Chlamydia pneumoniae şi

Mycoplasma pneumoniae, există date insuficiente pentru a demonstra eficacitatea clinică.

Rezistenţă
Rezistenţa încrucişată:

Mecanismul de acţiune al linezolid diferă de cel al altor clase de antibiotice. Studiile in vitro cu izolate

clinice (incluzând stafilococi rezistenţi la meticilină, enterococi rezistenţi la vancomicină şi streptococi rezistenţi la penicilină şi eritromicină) indică faptul că linezolid este, de obicei, activ împotriva microorganismelor rezistente la una sau mai multe alte clase de medicamente antimicrobiene.

Rezistenţa la linezolid este asociată cu mutaţii punctiforme la nivelul subunităţii 23S a ARN ribozomal.

La fel cum a fost documentat în cazul altor antibiotice, în cazul utilizării la pacienţi cu infecţii dificil de tratat

şi/sau pe perioade de timp prelungite, s-a observat pentru linezolid apariţia unor reduceri ale susceptibilităţii.

S-a raportat rezistenţă la linezolid pentru enterococi, Staphylococcus aureus şi stafilococi coagulazo-

negativi. Aceasta a fost asociată, în general, cu perioade prelungite ale tratamentului şi cu prezenţa unor materiale de protezare sau abcese nedrenate. Când se depistează în spital microorganisme rezistente la antibiotice, este importantă accentuarea protocoalelor de control al infecţiilor.

Informaţii din studiile clinice
Studii efectuate la copii şi adolescenţi:

Într-un studiu în regim deschis efectuat la copii cu vârsta de la naştere până la 11 ani, a fost comparată

eficacitatea linezolidului (10 mg/kg la 8 ore) cu cea a vancomicinei (10-15 mg/kg la 6-24 ore) în ceea ce priveşte tratarea infecţiilor cauzate de germeni patogeni Gram pozitiv, suspectaţi sau dovediţi a fi rezistenţi (inclusiv pneumonie nosocomială, infecţii complicate cutanate şi ale structurilor pielii, bacteriemie asociată utilizării cateterelor, bacteriemie de cauză necunoscută şi alte infecţii). Ratele de vindecare clinică la populaţia evaluabilă din punct de vedere clinic au fost de 89,3% (134/150) pentru linezolid şi de 84,5% (60/71) pentru vancomicină (IÎ 95%: -4,9, 14,6).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Substanța activă linezolid este reprezentată în principal de (s)-linezolid, care este activ din punct de vedere

biologic şi este metabolizat, formând derivaţi inactivi.

Absorbţie

După administrare pe cale orală, linezolidul se absoarbe rapid şi în proporţie mare. Concentraţiile plasmatice

maxime se ating în interval de 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea linezolidului (după administrare orală şi intravenoasă, conform unui studiu încrucişat) este completă (aproximativ 100%).

Absorbţia nu este în mod semnificativ influenţată de alimente, iar absorbţia în cazul utilizării suspensiei orale

este similară cu cea a comprimatelor filmate.

S-a determinat că Cmax şi Cmin plasmatice, (media şi [deviaţia standard]) la starea de echilibru, după

administrarea intravenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid au fost de 15,1 [2,5] mg/l şi, respectiv, de 3,68 [2,68] mg/l.

Într-un alt studiu, după administrarea orală a dozei de 600 mg de 2 ori pe zi, până la atingerea stării de

echilibru, valorile determinate ale Cmax şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi, respectiv, de 6,15 [2,94] mg/l.

Starea de echilibru este atinsă în a doua zi de tratament.

Distribuţie

La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie este în medie de 40-50 litri la adulţii sănătoşi,

echivalent cu apa totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31% şi nu este dependentă de concentraţia plasmatică.

După administrarea de doze repetate, la un număr limitat de subiecţi din studiile efectuate la voluntari, s-au

determinat concentraţiile de linezolid în diferite lichide ale organismului. Raportul concentraţiilor de linezolid în salivă şi în secreţia glandelor sudoripare faţă de concentraţia plasmatică a fost de 1,2:1 şi, respectiv, de 0,55:1. Raportul dintre concentraţiile maxime la starea de echilibru Cmax în lichidul interstiţial şi lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1 şi, respectiv, 0,15:1. Într-un studiu clinic restrâns, efectuat la subiecţi cu şunt ventriculo-peritoneal şi meninge neinflamat semnificativ, după administrarea de doze repetate, raportul concentraţiilor maxime de linezolid la starea de echilibru Cmax în lichidul cefalorahidian şi în plasmă a fost de 0,7:1.

Metabolizare

Linezolidul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în principal la formarea a

doi derivaţi inactivi cu inel deschis ai acidului carboxilic; metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU-142300) şi metabolitul hidroxietilglicină (PNU-142586). Metabolitul hidroxietilglicină (PNU-142586) este metabolitul predominant la om şi se consideră că se formează prin intermediul unui proces non-enzimatic.

Metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU-142300) este prezent în proporţie mai mică. Au fost descrişi şi alţi

metaboliţi minori, inactivi.

Eliminare

La pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată, în condiţii aferente

stării de echilibru, linezolidul se excretă în principal în urină, sub formă de PNU-142586 (40%), medicament sub formă nemodificată (30%) şi PNU-142300 (10%). În materiile fecale nu se regăseşte, în principiu, medicament sub formă nemodificată, aproximativ 6% şi 3% din fiecare doză apărând sub forma PNU- 142586, respectiv PNU-142300. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru linezolid atinge o medie de aproximativ 5-7 ore.

Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolid. S-a observat un grad

redus de non-liniaritate a clearance-ului, la creşterea dozelor de linezolid.

Acesta pare să fie determinat de clearance-ul renal şi clearance-ul non-renal mai reduse la concentraţii

plasmatice mai mari de linezolid. Totuşi, diferenţa la nivelul clearance-ului este redusă şi nu se reflectă în timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă renală: După administrarea unei doze unice de 600 mg, a existat o creştere de 7-8 ori

a expunerii la cei doi metaboliţi principali ai linezolidului în plasmă la pacienţii cu insuficienţă renală severă

(adică clearance-ul creatininei < 30 ml/min). Totuşi, nu a existat nicio creştere a ASC a medicamentului sub formă nemodificată. Deşi o parte din metaboliţii majori ai linezolidului se elimină prin hemodializă, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor după administrarea de doze unice de 600 mg, au fost în continuare considerabil mai crescute după dializă, comparativ cu cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată.

La 24 de pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau regulat şedinţe de hemodializă,

concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi majori după administrarea medicamentului timp de mai multe zile au fost de aproximativ 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală. Concentraţiile plasmatice maxime de linezolid nu au fost modificate.

Semnificaţia clinică a acestor constatări nu a fost stabilită, deoarece datele disponibile referitoare la siguranţă

sunt limitate în prezent (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Datele limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, a PNU-

142300 şi PNU-142586 nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A sau B). Farmacocinetica linezolidului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C) nu a fost evaluată. Totuşi, având în vedere că linezolidul este metabolizat prin intermediul unui proces non- enzimatic, nu se preconizează ca disfuncţia hepatică să influenţeze semnificativ metabolizarea acestuia (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta < 18 ani): Datele privind siguranţa şi eficacitatea linezolidului la copii şi

adolescenţi (cu vârsta < 18 ani) sunt insuficiente şi, prin urmare, utilizarea de linezolid la această grupă de vârstă nu este recomandată (vezi pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili recomandările privind dozele sigure şi eficace. Studiile de farmacocinetică arată că după administrarea de doze unice sau repetate la copii (cu vârste cuprinse între o săptămână şi 12 ani), clearance-ul plasmatic al linezolidului (pe baza greutăţii exprimate în kg) a fost mai mare la copii decât la adulţi, însă a scăzut o dată cu creşterea vârstei.

La copiii cu vârsta cuprinsă între o săptămână şi 12 ani, administrarea dozei de 10 mg/kg la interval de 8 ore

a dus la o expunere aproximativ egală cu cea atinsă la administrarea dozei de 600 mg de două ori pe zi la

adulţi.

La nou-născuţi cu vârsta sub 1 săptămână, clearance-ul sistemic al linezolidului (pe baza greutăţii exprimate

în kg) creşte rapid în prima săptămână de viaţă. Prin urmare, nou-născuţii la care se administrează doza de 10 mg/kg la interval de 8 ore, zilnic, vor prezenta cea mai crescută expunere sistemică în prima zi după naştere.

Totuşi, nu se preconizează acumularea excesivă în cazul acestei scheme de administrare a dozelor în prima

săptămână de viaţă, deoarece clearance-ul creşte rapid în acea perioadă.

La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolidului este similară cu cea

observată la adulţi după administrarea unei doze de 600 mg. Prin urmare, adolescenţii la care se administrează doza de 600 mg la interval de 12 ore, zilnic, vor prezenta o expunere similară cu cea observată la adulţii la care se administrează aceeaşi doză.

La pacienţii copii şi adolescenţi cu şunturi ventriculo-peritoneale la care s-a administrat doza de linezolid de

10 mg/kg fie la interval de 12 ore, fie la interval de 8 ore, s-au observat concentraţii variabile de linezolid în lichidul cefalo-rahidian după administrarea de doze unice sau repetate de linezolid. Concentraţiile terapeutice nu au fost atinse sau menţinute constant în LCR. Prin urmare, utilizarea linezolid pentru tratamentul empiric al pacienţilor copii şi adolescenţi cu infecţii la nivelul sistemului nervos central nu este recomandată.

Pacienţi vârstnici: Farmacocinetica linezolidului nu este semnificativ modificată la pacienţii vârstnici cu

vârsta de 65 ani şi peste.

Paciente: Femeile prezintă un volum al distribuţiei uşor mai redus decât cel al bărbaţilor, iar valoarea medie

a clearance-ului este mai scăzută cu aproximativ 20% la corectarea în funcţie de greutatea corporală.

Concentraţiile plasmatice sunt mai crescute la femei, iar acest lucru poate fi atribuit parţial diferenţelor de

greutate corporală. Totuşi, datorită faptului că valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al linezolid nu este semnificativ diferită la bărbaţi comparativ cu femeile, nu se preconizează o valoare substanţial mai crescută a concentraţiilor plasmatice la femei faţă de cea considerată a fi bine tolerată şi, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Linezolid a determinat scăderi ale fertilităţii şi performanţei reproductive la şobolanii adulţi, în cazul

administrării de doze care determină expuneri aproximativ egale cu cele obținute la om. La animalele mature din punct de vedere sexual aceste efecte au fost reversibile. Totuşi, aceste efecte nu au fost reversibile la animalele tinere tratate cu linezolid, pe parcursul a aproape întregii perioade de maturizare sexuală. S-au observat o morfologie anormală a spermatozoizilor în testiculele şobolanilor adulţi, precum şi hipertrofie a celulelor epiteliale şi hiperplazie la nivelul epididimului. Linezolid pare să afecteze maturizarea spermatozoizilor la şobolani. Administrarea suplimentară de testosteron nu a influenţat efectele linezolidului asupra potenţialului fertil. La câinii trataţi timp de o lună nu a fost observată hipertrofia epididimului, deşi au fost vizibile modificări ale greutăţii prostatei, testiculelor şi a epididimului.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoareci şi şobolani nu au evidenţiat efecte

teratogene la valori de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele obținute la om. Aceleaşi concentraţii de linezolid au provocat toxicitate maternă la şoareci şi au fost corelate cu creşterea ratei mortalităţii embrionare, pierderea tuturor puilor proaspăt fătaţi, greutate mică a fetuşilor şi accentuarea predispoziţiei genetice normale a variaţiilor sternale la pui. La şobolani a fost observată o uşoară toxicitate maternă la valori de expunere inferioare celor terapeutice. A fost observată toxicitate fetală uşoară, manifestată prin greutate mică la naştere, osificare redusă a sternului, scădere a ratei de supravieţuire a puilor şi întârzieri ale creşterii. La împerechere, aceşti pui au prezentat, în mod dependent de doză, o creştere a ratei avorturilor, ceea ce corespunde cu scăderea fertilităţii. La iepure, greutatea mică la naştere a apărut doar în prezenţa toxicităţii materne (semne clinice, reducerea ratei creşterii greutăţii şi a consumului de hrană) la valori de expunere de 0,06 ori mai mici faţă de cele obţinute în cazul administrării dozelor terapeutice la om, calculat pe baza ASC. Este cunoscută sensibilitatea speciei la efectul antibioticelor.

Linezolidul şi metaboliţii acestuia se elimină în laptele femelelor de șobolan aflate în perioada de lactaţie, iar

concentraţiile observate au fost mai crescute decât concentraţiile plasmatice materne. Linezolid a produs mielosupresie reversibilă la şobolani şi câini.

La şobolanii la care s-a administrat oral linezolid timp de 6 luni s-a observat degenerare axonală uşoară până

la moderată, nereversibilă, a nervilor sciatici, la doze de 80 mg/kg/zi; s-a observat, de asemenea, degenerare minimă a nervului sciatic la un exemplar de sex masculin, la această concentraţie a dozelor, la necropsia efectuată la analiza interimară la 3 luni. S-a efectuat evaluarea morfologică sensibilă a ţesuturilor fixate cu perfuzie pentru a detecta dovezi de degenerare a nervului optic. La 2 din 3 şobolani de sex masculin a fost evidentă degenerarea minimă până la moderată a nervului optic, după 6 luni de administrare a dozelor însă, legătura directă cu medicamentul a fost echivocă, din cauza naturii acute a constatării şi distribuţiei sale asimetrice. Degenerarea nervului optic observată a fost comparabilă microscopic cu degenerarea nervului optic spontană unilaterală raportată la şobolanii care îmbătrânesc şi poate reprezenta o exacerbare a modificărilor subiacente obişnuite.

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc particular pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea, altele decât cele prezentate la alte puncte ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate/oncogenitate, din cauza duratei scurte de administrare şi a lipsei de genotoxicitate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Celuloză microcristalină

Amidon din porumb

Amidon glicolat de sodiu (tip A)

Hidroxipropilceluloză (tip EF)

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză 3 mPas

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 6000

Talc

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din PVC-PVDC/Al: cutie cu 10, 20, 30 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13184/2020/01-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Decembrie 2015

Data reînnoirii autorizaţiei: Aprilie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2024