LINEZOLID AUROBINDO 2mg/ml soluție perfuzabilă - prospect medicament

J01XX08 linezolidă

Medicamentul LINEZOLID AUROBINDO 2mg/ml conține substanța linezolidă , cod ATC J01XX08 - Antiinfecțioase de uz sistemic | Alte antibacteriene .

Date generale despre LINEZOLID AUROBINDO 2mg/ml AUROBINDO

Substanța: linezolidă

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2023

Codul comercial: W64055001

Concentrație: 2mg/ml

Forma farmaceutică: soluție perfuzabilă

Cantitate: 1

Prezentare produs: cutie x1 punga din film dublu de pp multistratificata prevazuta x2 tuburi din pp care contine 300ml sol perf

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: APL SWIFT SERVICES (MALTA) LIMITED - MALTA

APP deținător: AUROBINDO PHARMA ROMANIA S.R.L. - ROMANIA

Număr APP: 10265/2017/01

Valabilitate: 2 ani-dupa ambalarea pt. comericalizare;dupa deschidere-se utilizeaza imediat

Forme farmaceutice disponibile pentru linezolidă

Concentrațiile disponibile pentru linezolidă

100mg/5ml, 2mg/ml, 400mg, 600mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu linezolidă

Conținutul prospectului pentru medicamentul LINEZOLID AUROBINDO 2mg/ml soluție perfuzabilă

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Linezolid Aurobindo 2 mg/ml soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare mililitru conține linezolid 2 mg.

Fiecare pungă a 300 ml conține linezolid 600 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare mililitru conține glucoză 45,7 mg și sodiu 0,38 mg.

Fiecare pungă a 300 ml conține glucoză 13,7 g și sodiu 114 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie perfuzabilă.

Soluţie izotonă, limpede, incoloră până la galben deschis, fără particule vizibile, cu pH cuprins în intervalul 4,4 - 5,2.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Pneumonie nosocomială

Pneumonie dobândită în comunitate

Linezolid Aurobindo este indicat la adulţi pentru tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate şi pneumoniei nosocomiale, când se cunoaşte sau se suspectează a fi cauzate de bacterii Gram pozitiv, sensibile la acest medicament. Pentru a stabili dacă administrarea de linezolid este un tratament adecvat, trebuie luate în considerare rezultatele testelor microbiologice sau informaţiile cu privire la prevalenţa rezistenţei bacteriilor Gram pozitiv la substanţele antibacteriene. (Vezi pct. 5.1 pentru microorganismele corespunzătoare).

Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor cauzate de patogeni Gram negativ. Terapia specifică împotriva microorganismelor Gram negativ trebuie iniţiată simultan, în cazul în care este documentat sau suspectat un microorganism patogen Gram negativ.

Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate (vezi pct. 4.4)

Linezolid Aurobindo este indicat la adulţi pentru tratamentul infecţiilor cutanate şi ale ţesuturilor moi

complicate, numai atunci când analiza microbiologică a stabilit că infecţia a fost cauzată de bacterii Gram pozitiv, sensibile la acest medicament.

Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor cauzate de microorganisme patogene Gram negativ.

Linezolid trebuie utilizat numai la pacienţii cu infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate, pentru care a fost demonstrată sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu microorganisme Gram negativ, doar dacă nu există alte opţiuni alternative de tratament disponibile (vezi secţiunea 4.4). În aceste condiţii, tratamentul împotriva germenilor Gram negativ trebuie iniţiat concomitent.

Tratamentul cu linezolid trebuie iniţiat numai într-un mediu spitalicesc şi numai la recomandarea unui specialist în domeniu, cum ar fi un microbiolog sau un specialist în boli infecţioase.

Trebuie acordată atenţie ghidului oficial privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Ca terapie iniţială, poate fi utilizat Linezolid Aurobindo soluţie perfuzabilă, linezolid sub formă de comprimate filmate sau linezolid sub formă de suspensie orală . Pacienţii care încep tratamentul cu forma farmaceutică cu administrare parenterală pot fi trecuţi la terapia cu forme farmaceutice cu administrare orală dacă există indicaţii clinice. În astfel de circumstanţe nu este necesară ajustarea dozei, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate orală de aproximativ 100%.

Doza recomandată şi durata tratamentului pentru adulţi

Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, de locul infecţiei şi de severitatea acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.

Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute în studiile clinice

Durata de tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în studiile clinice.

Durata maximă a tratamentului este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului atunci când este administrat pentru perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară o creştere a dozei recomandate sau a duratei tratamentului pentru infecţiile cu bacteriemie concomitentă.

Doza recomandată pentru soluţia perfuzabilă şi comprimatele/pulberea pentru suspensie orală sunt identice şi sunt după cum urmează:

Infecţii Doze Durata tratamentului

Pneumonie nosocomială 600 mg de două ori pe zi 10-14 zile consecutive

Pneumonie dobândită în comunitate

Infecţii cutanate şi ale 600 mg de două ori pe zi ţesuturilor moi complicate

Copii și adolescenți

Datele clinice privind siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) sunt insuficiente pentru a se putea stabili dozele recomandate (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2). Ca urmare, până la obţinerea de date suplimentare, utilizarea linezolidului la acestă grupă de vârstă nu este recomandată.

Pacienți vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei.

Pacienţi cu disfuncție renală

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală severă (adică cu clearance al creatininei <30 ml/min)

Nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi principali ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, linezolidul trebuie utilizat cu deosebită precauţie la aceşti pacienţi şi numai atunci când beneficiul anticipat este considerat mai important decât riscul teoretic.

Deoarece aproximativ 30% dintr-o doză de linezolid este eliminată în decurs de 3 ore de hemodializă, linezolid trebuie administrat după dializă la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă. Metaboliţii principalii ai linezolidului sunt eliminaţi parţial prin hemodializă, dar după efectuarea dializei, concentraţiile plasmatice ale acestor metaboliţi rămân încă foarte mari, comparativ cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Prin urmare, linezolid trebuie utilizat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează şedinţe de hemodializă şi numai atunci când beneficiul anticipat este considerat mai important decât riscul teoretic.

Până în prezent, nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de linezolid la pacienţii care efectuează dializă peritoneală continuă în ambulator (DPCA) sau utilizează tratamente alternative pentru insuficienţă renală (altele decât hemodializa).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, există date clinice limitate şi se recomandă ca linezolid să fie utilizat la aceşti pacienţi numai atunci când beneficiul anticipat este considerat mai mare decât riscul teoretic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Mod de administrare

Doza de linezolid recomandată trebuie administrată intravenos de două ori pe zi.

Cale de administrare: administrare intravenoasă.

Soluţia perfuzabilă trebuie administrată într-un interval de 30 până la 120 minute.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitatea la linezolid sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Linezolid nu trebuie utilizat la pacienţii care utilizează concomitent orice medicament care inhibă monoamino-oxidaza A sau B (de exemplu fenelzină, isocarboxazid, selegilină, moclobemidă) sau în decurs de două săptămâni de la administrarea oricăruia dintre aceste medicamente.

Dacă nu există facilităţi disponibile pentru supraveghere atentă şi monitorizarea tensiunii arteriale, linezolid nu trebuie administrat la pacienţii cu următoarele boli preexistente sau care utilizează concomitent următoarele medicamente: - Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, feocromocitom, carcinoid, tireotoxicoză, depresie în cadrul tulburării bipolare, tulburare schizo-afectivă, stări confuzionale acute. - Pacienţii care utilizează oricare dintre următoarele medicamente: inhibitori ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.4), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninici 5- HT1 (triptani), substanţe simpatomimetice cu acţiune directă şi indirectă (inclusiv bronhodilatatoare adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolamină), substanţe vasopresoare (de exemplu adrenalină, noradrenalină), substanţe dopaminergice (de exemplu, dopamină, dobutamină), petidină sau buspironă.

Datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi pot trece în lapte şi, în consecinţă, alăptarea trebuie întreruptă înainte de administrare şi pe tot parcursul acesteia (a se vedea pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Mielosupresie

Mielosupresia (incluzând anemie, leucopenie, pancitopenie şi trombocitopenie) a fost raportată la pacienţii trataţi cu linezolid. În cazurile în care se cunoaşte rezultatul final, atunci când a fost întrerupt tratamentul cu linezolid, parametrii hematologici modificaţi au revenit la valorile dinaintea tratamentului. Riscul acestor reacţii pare a fi legat de durata tratamentului. Pacienţii vârstnici trataţi cu linezolid pot avea un risc mai mare de apariţie a discraziilor sanguine decât pacienţii mai tineri. Trombocitopenia poate apărea mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă renală severă, fie că efectuează sau nu şedinţe de dializă. Prin urmare, se recomandă o monitorizare atentă a hemoleucogramei la pacienţii: care prezintă anemie pre-existentă, granulocitopenie sau trombocitopenie; utilizează concomitent medicamente care pot determina scăderea concentraţiei de hemoglobină, reduc numărul de celule sanguine sau influenţează negativ numărul sau funcţia trombocitelor; diagnosticaţi cu insuficienţă renală severă; utilizează tratamentul mai mult de 10-14 zile. Linezolid se administrează acestor pacienţi doar când este posibilă monitorizarea atentă a valorii hemoglobinei, a hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.

Dacă în timpul tratamentului cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, administrarea trebuie oprită, în afara situaţiei în care se consideră că este absolut necesară continuarea tratamentului, caz în care trebuie implementată monitorizarea intensivă a hemoleucogramei şi trebuie iniţiate protocoale de tratament adecvate.

În plus, se recomandă ca hemoleucogramele complete (inclusiv valorile hemoglobinei, număr de trombocite şi valorile totale şi diferenţiate ale leucocitelor) să fie monitorizate săptămânal la pacienţii trataţi cu linezolid, indiferent de valorile iniţiale ale hemoleucogramei.

În studii cu utilizarea tratamentului în afara indicaţiei aprobate, o incidenţă mai mare a anemiei grave a fost raportată la pacienţii trataţi cu linezolid pentru o perioadă mai mare decât cea maximă recomandată, de 28 de zile. Aceşti pacienţi necesită mai des transfuzii de sânge. Cazuri de anemie care au necesitat transfuzii de sânge au fost raportate şi după punerea pe piaţă, cu mai multe cazuri la pacienţii trataţi cu linezolid pentru o perioadă mai mare de 28 de zile.

După punerea pe piaţă s-au raportat şi cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care s-a ştiut momentul de debut, majoritatea pacienţilor utilizaseră linezolid pentru mai mult de 28 de zile. Majoritatea pacienţilor s-a recuperat complet sau parţial după întreruperea tratamentului cu linezolid, cu sau fără tratament pentru anemie.

Dezechilibru referitor la mortalitate într-un studiu clinic efectuat la pacienţii cu infecţii sanguine cu germeni Gram pozitiv, secundare utilizării cateterelor La pacienţii trataţi cu linezolid s-a observat o rată a mortalităţii crescută, comparativ cu tratamentul cu vancomicină/dicloxacilină/oxacilină, într-un studiu în regim deschis, efectuat la pacienţi grav bolnavi, cu infecţii asociate utilizării cateterelor intravasculare [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Principalul factor care a influenţat rata mortalităţii a fost statusul infectării cu germeni Gram pozitiv la momentul iniţial. Ratele de mortalitate au fost similare la pacienţii cu infecţii cauzate numai de microorganisme Gram pozitiv (raport de probabilitate 0,96; interval de încredere 95%: 0,58-1,59), dar au fost semnificativ mai mari (p = 0,0162) în braţul de tratament cu linezolid la pacienţii cu infecţii cu orice alt germen patogen sau fără niciun germen patogen la momentul iniţial (raport de probabilitate 2,48; interval de încredere 95%: 1,38-4,46). Cel mai mare dezechilibru s-a înregistrat în timpul tratamentului şi în decurs de 7 zile după întreruperea tratamentului cu medicamentul de studiu. Mai mulţi pacienţi din braţul în care s-a administrat linezolid au dobândit infecţii cu germeni patogeni Gram- negativ în timpul studiului şi au murit din cauza infecţiei cauzate de germenii patogeni Gram negativ şi infecţii polimicrobiene. Prin urmare, linezolid trebuie utilizat în cazul infecţiilor cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate la pacienţii cu infecţie concomitentă cunoscută sau posibilă cu microorganisme Gram-negativ numai dacă nu sunt disponibile opţiuni de tratament alternative (vezi pct. 4.1). În aceste cazuri, trebuie iniţiat concomitent tratamentul împotriva germenilor Gram-negativ.

Diaree şi colită asociate tratamentului cu antibiotice

Diareea asociată tratamentului cu antibiotice şi colita asociată tratamentului cu antibiotice, inclusiv colita pseudomembranoasă şi diareea asociată cu infecţia cu Clostridium difficile, au fost raportate în asociere cu utilizarea a aproape tuturor antibioticelor, inclusiv linezolid, şi poate varia în severitate de la diaree uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii la care apare diaree gravă, în timpul sau după utilizarea linezolid. În cazul în care este suspectată sau confirmată diareea sau colita asociată tratamentului cu antibiotice, tratamentul în curs cu medicamente antibacteriene, inclusiv linezolid, trebuie întrerupt şi trebuie iniţiate fără întârziere măsuri terapeutice adecvate. Medicamentele care inhibă peristaltismul sunt contraindicate în această situaţie.

Acidoză lactică

Acidoza lactică a fost raportată la utilizarea de linezolid. Pacienţilor care dezvoltă în timpul tratamentului cu linezolid semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale, concentraţii plasmatice de bicarbonat reduse sau hiperventilaţie li se va acorda imediat asistenţă medicală. Dacă apare acidoza lactică, beneficiile utilizării linezolidului se vor evalua în funcţie de riscurile potenţiale.

Disfuncţie mitocondrială

Linezolid inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Evenimentele adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia şi neuropatia (optică şi periferică), pot apărea ca urmare a acestei inhibări; aceste evenimente sunt mai frecvente atunci când medicamentul este utilizat mai mult de 28 de zile.

Sindrom serotoninergic

Au existat raportări spontane de sindrom serotoninergic, asociate cu administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Ca urmare, administrarea concomitentă de linezolid cu medicamente serotoninergice, este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepţia cazului în care această utilizare concomitentă este esenţială. În aceste cazuri, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne şi simptome ale sindromului serotoninergic, precum disfuncţii cognitive, febră cu valori foarte mari, hiperreflexie şi lipsă a coordonării. Dacă apar astfel de semne sau simptome, medicii trebuie să ia în considerare oprirea administrării unuia dintre medicamente sau a amândurora; dacă este oprită administrarea medicamentului serotoninergic administrat concomitent, pot apărea simptome de întrerupere.

Neuropatie optică şi periferică

La pacienţii trataţi cu linezolid s-a raportat neuropatie periferică, precum şi neuropatie optică şi nevrită optică care a progresat, uneori, până la pierderea vederii; aceste raportări au provenit în principal de la pacienţii trataţi pentru o perioadă mai mare decât durata maximă recomandată de 28 de zile.

Trebuie să li se recomande tuturor pacienţilor să raporteze simptomele de tulburări de vedere, cum sunt modificări ale acuităţii vizuale, modificări ale percepției culorilor, vedere înceţoşată sau defecte ale câmpului vizual. În astfel de cazuri, este recomandată evaluarea promptă, cu trimitere la un oftalmolog, dacă este necesar. În cazul în care un pacient utilizează linezolid o perioadă mai lungă decât cea recomandată de 28 zile, funcţia vizuală a acestuia trebuie monitorizată periodic.

Dacă apare neuropatia periferică sau optică, se vor evalua beneficiile din utilizarea în continuare a linezolidului, comparativ cu riscurile potenţiale.

Poate exista un risc crescut de neuropatii când se administrează linezolid la pacienţii care utilizează în prezent sau care au utilizat recent tratamente antimicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.

Convulsii

La pacienţii trataţi cu linezolid s-a raportat apariţia convulsiilor. În cele mai multe dintre cazuri au fost raportate antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi informeze medicul dacă au antecedente de convulsii.

Inhibitori de monoaminooxidază

Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO); cu toate acestea, la dozele utilizate pentru terapia antibacteriană, nu exercită niciun efect anti-depresiv. Există date limitate din studiile cu privire la interacţiunile medicamentoase şi siguranţa administrării de linezolid la pacienţii cu boli preexistente şi/sau tratamente concomitente care i-ar putea expune la risc prin inhibarea MAO. Prin urmare, linezolid nu este recomandat pentru utilizare în aceste circumstanţe decât dacă sunt posibile supravegherea atentă şi monitorizarea pacienţilor (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Utilizare cu alimente bogate în tiramină

Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantităţi mari de alimente bogate în tiramină (vezi pct. 4.5).

Suprainfecţie

Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice. Utilizarea antibioticelor poate favoriza o dezvoltare în exces a microorganismelor rezistente. De exemplu, în timpul studiilor clinice, la aproximativ 3% dintre pacienţii trataţi cu doza recomandată de linezolid a apărut candidoza asociată tratamentului cu medicamente. Dacă survine o suprainfecţie în timpul tratamentului, trebuie luate măsuri adecvate.

Grupe speciale de pacienți

Linezolid trebuie utilizat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai atunci când beneficiul anticipat este considerat mai important decât riscul teoretic (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Se recomandă administrarea de linezolid la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă numai atunci când beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Afectare a fertilităţii

Linezolid a scăzut reversibil fertilitatea şi a indus o morfologie anormală a spermei la şobolanii masculi adulţi, la valori de expunere aproximativ egale cu cele anticipate la om; nu sunt cunoscute posibilele efecte ale linezolidului asupra aparatului genital masculin la om (vezi pct. 5.3).

Studii clinice

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea linezoliduluui atunci când este administrat pentru perioade mai mari de 28 de zile.

Studiile clinice controlate nu au inclus pacienţi cu leziuni de tip picior diabetic, escare de decubit prelungit

sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienţa în utilizarea linezolid în tratamentul acestor boli este limitată.

Excipienţi:

Fiecare mililitru de soluție conține glucoză 45,7 mg (adică 13,7 g/300 ml). Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienții cu diabet zaharat sau alte afecțiuni asociate cu intoleranța la glucoză. De asemenea, fiecare mililitru de soluție conține sodiu 0,38 g (114 mg/300 ml). Conținutul de sodiu trebuie luat în considerare la pacienții cu dietă cu restricție de sodiu.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Inhibitori de monoaminooxidază

Linezolid este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO). ). Există date foarte limitate provenind din studii de interacţiuni medicamentoase şi cu privire la siguranţa administrării de linezolid la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care i-ar putea expune la risc, din cauza inhibării MAO. Prin urmare, linezolid nu este recomandat pentru utilizare în aceste circumstanţe, decât dacă sunt posibile observarea şi monitorizarea strictă a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Interacţiuni posibile care pot duce la creşterea tensiunii arteriale

La voluntarii sănătoşi normotensivi, administrarea de linezolid a amplificat creşterile tensiunii arteriale cauzate de pseudoefedrină şi de clorhidratul de fenilpropanolamină. Administrarea concomitentă de linezolid fie cu pseudoefedrină, fie cu fenilpropanolamină, a dus la o creştere medie a tensiunii arteriale sistolice de ordinul a 30-40 mmHg, comparativ cu o creştere medie cu 11-15 mmHg în cazul administrării de linezolid în monoterapie, cu o creştere medie cu 14-18 mmHg în cazul monoterapiei fie cu pseudoefedrină, fie cu fenilpropanolamină şi cu o creştere medie cu 8-11 mmHg în cazul administrării de placebo. Nu s-au efectuat studii similare la subiecţii hipertensivi. Când sunt administrate concomitent cu linezolid, dozele medicamentelor cu acţiune vasopresoare, incluzând medicamentele dopaminergice, trebuie crescute treptat, pentru a se obţine valoarea dorită a tensiunii arteriale.

Interacţiuni serotoninergice posibile

Posibila interacţiune medicamentoasă cu dextrometorfan a fost studiată la voluntari sănătoşi. Subiecţilor li s-a administrat dextrometorfan (două doze de 20 mg, la interval de 4 ore) cu sau fără linezolid. Nu s-au observat semne de sindrom serotoninergic (confuzie, delir, agitaţie, tremor, eritem, diaforeză, febră cu valori mari) la subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat concomitent linezolid şi dextrometorfan.

Experienţa după punerea pe piaţă: a fost raportat cazul unui pacient la care au apărut semne asemănătoare sindromului serotoninergic în timpul tratamentului concomitent cu linezolid şi dextrometorfan, care au dispărut prin întreruperea tratamentului cu ambele medicamente.

În timpul utilizării clinice a linezolid concomitent cu medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive precum inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic. Ca urmare, în timp ce administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3), este necesară o abordare terapeutică corespunzătoare a pacienţilor la care este esenţial tratamentul concomitent cu linezolid şi medicamente serotoninergice, aşa cum este prezentată la pct. 4.4.

Utilizare cu alimente bogate în tiramină

La subiecţii cărora li s-au administrat concomitent linezolid şi tiramină în doză mai mică de 100 mg nu a fost observat un răspuns presor semnificativ. Această observaţie arată faptul că este suficient să se evite ingerarea unor cantităţi excesive de alimente şi băuturi ce conţin cantităţi mari de tiramină (de exemplu brânză fermentată, extracte din drojdie, băuturi alcoolice nedistilate, produse fermentate din soia, cum este sosul de soia).

Medicamente metabolizate de citocromul P450

Linezolid nu este metabolizat în mod detectabil de sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP) şi nu inhibă niciuna din izoformele CYP cu importanţă clinică la om (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). În mod similar, linezolid nu are acţiune inductorie asupra izoenzimelor citocromului P450 la şobolani. Ca urmare, pentru linezolid nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase mediate prin intermediul CYP450.

Rifampicină

Efectul rifampicinei asupra farmacocineticii linezolidului a fost studiat la şaisprezece voluntari adulţi sănătoşi de sex masculin cărora li s-a administrat linezolid 600 mg, de două ori pe zi, timp de 2,5 zile, în monoterapie sau concomitent cu rifampicină în doză de 600 mg o dată pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a scăzut Cmax şi ASC ale linezolidului cu o medie de 21% [IÎ 90%, 15, 27] şi, respectiv, o medie de 32% [IÎ 90%, 27, 37]. Mecanismul acestei interacţiuni şi semnificaţia clinică nu sunt cunoscute.

Warfarină

Adăugarea warfarinei la tratamentul cu linezolid, atunci când concentraţia plasmatică a acestuia a atins starea de echilibru, a determinat o scădere medie cu 10% a valorii maxime a INR şi de 5% a ASC a INR. Datele obţinute de la pacienţii la care s-a administrat concomitent warfarină şi linezolid nu sunt suficiente pentru a putea stabili semnificaţia clinică a acestor observaţii, dacă aceasta există.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea de linezolid la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Există un risc potenţial pentru om.

Linezolid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, adică doar dacă potenţialele beneficii sunt mai mari decât riscul teoretic.

Alăptarea

Datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolid şi metaboliţii săi pot trece în laptele matern şi, în consecinţă, alăptarea trebuie întreruptă înainte de administrare şi pe tot parcursul acesteia.

Fertilitatea

În studiile la animale, linezolid a cauzat o reducere a performanței reproductive la șobolanii masculi, la valori de expunere aproximativ egale cu cele așteptate la om. La câinii tratați timp de 1 lună, au fost observate modificări ale greutății prostatei, testiculelor și epididimului (vezi pct. 5.3).

Nu se știe dacă aceste observații au un impact asupra fertilității la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta ameţeală sau simptome de tulburări de vedere (aşa cum este descris la pct. 4.4 şi 4.8) în timpul tratamentului cu linezolid şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje, dacă apare oricare dintre aceste simptome.

4.8 Reacţii adverse

Tabelul de mai jos prezintă o listă de reacţii adverse la medicament, cu frecvenţa bazată pe date privind toate cauzele din studii clinice care au inclus mai mult de 2000 de pacienţi adulţi, trataţi cu dozele recomandate de linezolid, pe o durată de până la 28 de zile.

Cel mai frecvent s-au raportat diaree (8,4%), cefalee (6,5%), greaţă (6,3%) şi vărsături (4,0%). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate referitoare la medicament, care au dus la întreruperea tratamentului, au fost cefaleea, diareea, greaţa şi vărsăturile. Aproximativ 3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza unei reacţii adverse induse de medicament.

Reacţiile adverse suplimentare raportate după punerea pe piaţă sunt incluse în tabel la categoria de frecvenţă 'Cu frecvenţă necunoscută', deoarece frecvenţa reală nu poate fi estimată din datele disponibile.

Următoarele reacții adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu linezolid, cu următoarele frecvenţe:

Foarte frecvente (≤1/10);

Frecvente (≤1/100 şi < 1/10);

Mai puţin frecvente (≤1/1000 şi < 1/100);

Rare (≤1/ 10000 şi < 1/1000);

Foarte rare (< 1/10000);

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvenţă sisteme şi (≤1/100 şi frecvente (≤1/10000 şi rare necunoscută organe <1/10) (≤1/1000 şi <1/1000) (<1/10000) (care nu poate fi <1/100) estimată din datele disponibile).

Infecţii şi Candidoză, Vaginită Colită infestări candidoză orală, asociată

candidoză tratamentului vaginală, cu infecţii fungice antibiotice, inclusiv Tulburări anemie*† Leucopenie*, pancitopenie Mielosupresie*, hematologice şi neutropenie, * anemie ale sistemului trombocitopenie*, sideroblastică * limfatic eozinofilie Tulburări ale Anafilaxie sistemului imunitar

Tulburări hiponatremie Acidoză lactică* metabolice şi de nutriţie

Tulburări Insomnie psihice

Tulburări ale Cefalee, convulsii *, Sindrom sistemului modificare a hipoestezie, serotoninergic**, nervos gustului (gust parestezie neuropatie metalic), periferică* ameţeli Tulburări Vedere Modificări Neuropatie oculare înceţoşată* legate de optică*, nevrită

defectul de optică*, pierdere câmp vizual * a vederii*, modificări ale acuităţii vizuale*, modificări în perceperea culorii*, Tulburări Tinitus acustice şi vestibulare

Tulburări Aritmie cardiace (tahicardie)

Tulburări Hipertensiune Accident vasculare arterială vascular cerebral

ischemic tranzitoriu, flebită, tromboflebită Tulburări Diaree, greaţă, Pancreatită, Modificări de gastro- vărsături, dureri gastrită, distensie culoare a intestinale abdominale abdominală, smalţului localizate sau xerostomie, dentar generalizate, glosită, scaune constipaţie, moi, stomatită, dispepsie. modificări ale culorii limbii sau afecţiuni ale limbii Tulburări Valori Bilirubinemie hepato-biliare modificate ale totală crescută

testelor funcţiei hepatice, creştere a valorilor serice ale transaminaselor ASAT, ALAT sau creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline

Afecţiuni Prurit, erupţii Urticarie, Afecţiuni buloase cutanate şi ale cutanate dermatită, cum sunt cele ţesutului diaforeză descrise ca subcutanat sindrom Stevens- Johnson, necroliză epidermică toxică, angioedem, alopecie

Tulburări Valoare BUN Insuficienţă renale şi ale crescută (azot renală, poliurie, căilor urinare ureic sanguin) creatiniemie

crescută Tulburări ale Afecţiune sistemului vulvovaginală reproducător şi glandelor mamare

Tulburări Febră, durere Frisoane, generale şi la localizată oboseală, durere nivelul locului la locul injecţiei, de administrare sete intensă Investigaţii Chimie Chimie diagnostice Creştere a Creştere a

concentraţiilor concentraţiilor plasmatice ale plasmatice ale LDH, sodiului sau creatinkinazei, calciului lipazei, amilazei Scădere a sau creştere a glicemiei în glicemiei în condiţii de condiţii de repaus alimentar repaus alimentar Creştere sau Scădere a scădere a concentraţiilor cloremiei plasmatice ale proteinelor totale, albuminei, sodiului sau calciului Creştere sau scădere a concentraţiilor plasmatice ale potasiului sau bicarbonaţilor Hematologie Hematologie

Creştere a Număr crescut numărului de de reticulocite. neutrofile sau Scădere a eozinofile. numărului de

Scădere a neutrofile. concentraţiei hemoglobinei, hematocritului sau a numărului de hematii

Creştere sau scădere a

trombocitelor sau leucocitelor.

* Vezi pct. 4.4. ** Vezi pct. 4.3 și pct. 4.5 † Vezi mai jos Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate a fi grave, în cazuri rare: dureri abdominale localizate, accidente vasculare cerebrale ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială.

†În studiile clinice controlate în care s-a administrat linezolid pe o perioadă de până la 28 zile, la 2% dintre pacienţi s-a raportat anemie. Într-un program tip “administrare în afara indicaţiilor aprobate” la pacienţi cu infecţii care pun viaţa în pericol şi co-morbidităţi preexistente, procentul pacienţilor la care a apărut anemie în cazul administrării tratamentului cu linezolid pe o perioadă de maxim 28 de zile a fost de 2,5% (33/1326), comparativ cu 12,3% (53/430) în cazul tratamentului ce a depăşit 28 de zile. Procentul cazurilor la care anemia gravă a fost raportată ca fiind determinată de tratament şi a necesitat transfuzii sanguine a fost de 9% (3/33) la pacienţii trataţi pe o perioadă de până la maxim 28 de zile, comparativ cu 15% (8/53) la cei trataţi pe o perioadă de peste 28 de zile.

Copii și adolescenți

Datele de siguranţă din studii clinice efectuate la cel puţin 500 de copii şi adolescenţi (de la naştere până la 17 ani) nu indică faptul că profilul de siguranţă al linezolid la copii şi adolescenţi este diferit de cel observat la pacienţii adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Nu se cunoaşte un antidot specific.

Nu s-au raportat cazuri de supradozaj. Cu toate acestea, următoarea informaţie poate fi utilă: se recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale, împreună cu menţinerea filtrării glomerulare.

Aproximativ 30% dintr-o doză de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, dar nu există date disponibile pentru îndepărtarea linezolidului prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie. De asemenea, cei doi metaboliţi principali ai linezolidului sunt eliminaţi parţial prin hemodializă. La şobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea unor doze de linezolid de 3000 mg/kg şi zi au fost scădere a activităţii motorii şi ataxie, în timp ce câinii cărora li s-au administrat doze de 2000 mg/kg şi zi au prezentat vărsături şi tremor.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupul farmacoterapeutic: antibacteriene pentru uz sistemic, alte antibacteriene. codul ATC:

J01XX08.

Mecanism de acțiune

Linezolid este un medicament antibacterian de sinteză, care aparţine unei clase noi de antimicrobiene, şi anume oxazolidinone. Are activitate in vitro împotriva bacteriilor Gram pozitiv aerobe şi microorganismelor anaerobe. Linezolid inhibă selectiv sinteza proteinelor bacteriene prin intermediul unui mecanism unic de acţiune. Mai exact, se leagă specific de un situs al ribozomului bacterian (23S de pe subunitatea 50S) şi previne formarea unui complex funcţional de iniţiere 70S, acesta fiind o componentă esenţială a procesului de translaţie.

Efecte farmacodinamice

Efectul postantibiotic (EPA) in vitro al linezolid asupra Staphylococcus aureus a fost de aproximativ 2 ore. Măsurat pe modele animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus aureus şi de 3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae. În cadrul studiilor efectuate la animale, parametrul farmacodinamic cheie pentru eficacitatea linezolidului a fost durata de timp în care concentraţia plasmatică de linezolid a depăşit concentraţia minimă inhibitorie (CMI) pentru microorganismul infectant.

Valori critice

Valorile critice ale concentraţiei minime inhibitorii (CMI) stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST) pentru linezolid (01.01.2016, v 6.0) Sensibile Rezistente Enterococcus spp. ≤ 4mg/l >4 mg/l

Staphylococcus spp. ≤ 4mg/l >4 mg/l

Streptococcus groups A, B,C and G ≤ 2 mg/l >4 mg/l

Streptococcus pneumoniae ≤ 2 mg/l >4 mg/l

Valorile critice ale CMI fără legătură cu ≤ 2 mg/l >4 mg/l specia*

*Valorile critice fără legătură cu specia s-au stabilit în principal pe baza datelor de farmacocinetică/farmacodinamie şi sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice. Aceste valori critice ale CMI sunt folosite numai pentru microorganismele pentru care nu există praguri ale CMI specifice şi nu pentru acele specii pentru care nu este recomandată testarea sensibilităţii.

Sensibilitate

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi ca durată pentru speciile selectate şi sunt preferate informaţiile locale despre rezistenţă, mai ales atunci când se tratează infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul experţilor, atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului în cel puţin unele tipuri de infecţii este discutabilă.

Categorie

Specii sensibile

Microorganisme Gram pozitiv aerobe:

Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus * Stafilococi coagulazo- negativi Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococi din Grupul C Streptococi din Grupul G Microorganisme Gram pozitiv anaerobe: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Specii de Peptostreptococcus Specii rezistente

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Specii de Neisseria Enterobacteriaceae Specii de

Pseudomonas *Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate sensibile, în cadrul indicaţiilor clinice aprobate

Chiar dacă linezolid prezintă o activitate in vitro împotriva Legionella, Chlamydia pneumoniae şi

Mycoplasma pneumoniae, nu există date suficiente pentru a demonstra eficacitatea sa clinică.

Rezistenţă
Rezistenţă încrucişată

Mecanismul de acţiune al linezolid diferă de cele ale altor clase de antibiotice. Studiile in vitro efectuate pe izolate clinice (inclusiv stafilococi rezistenţi la meticilină, enterococi rezistenţi la vancomicină şi streptococi rezistenţi la penicilină şi la eritromicină) indică faptul că linezolid este de regulă activ împotriva microorganismelor rezistente la una sau mai multe clase de substanţe antimicrobiene.

Rezistenţa la linezolid este asociată cu mutaţii punctuale la nivelul subunităţii 23S a ARN.

Similar altor antibiotice, administrarea linezolidului pentru perioade îndelungate şi/sau pentru tratamentul infecţiilor greu de tratat, a determinat scăderea sensibilităţii. Rezistenţa la linezolid a fost raportată la enterococi, Staphylococcus aureus şi stafilococi coagulazo-negativi. Aceasta s-a asociat, în general, cu tratamente prelungite şi prezenţa materialelor protetice sau a abceselor nedrenate. În cazul infecţiilor nosocomiale cu tulpini rezistente este important să se pună accent pe procedurile de control al infecţiilor.

Informaţii obţinute din studiile clinice
Studii efectuate la copii şi adolescenţi

Într-un studiu deschis efectuat la copii de la naştere până la 11 ani, eficacitatea linezolid (10 mg/kg la interval de 8 ore) a fost comparată cu eficacitatea vancomicinei (10-15 mg/kg la interval de 6 - 24 ore) în tratarea infecţiilor cauzate de germeni patogeni Gram-pozitiv dovediţi sau suspectaţi ca rezistenţi (inclusiv pneumonie nosocomială, infecţii cutanate și ale țesuturilor moi complicate, bacteriemie secundară utilizării de cateter, bacteriemie de etiologie necunoscută şi alte infecţii). Ratele de vindecare clinică pentru populaţia evaluabilă clinic au fost de 89,3% (134/150) pentru linezolid şi de 84,5% (60/71) pentru vancomicină (IÎ 95%: -4.9, 14.6).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Linezolid Aurobindo conţine în principal (s)-linezolid care este biologic activ şi este metabolizat pentru a forma derivaţi inactivi.

Absorbţie

Linezolid este absorbit rapid şi complet după administrarea orală. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a linezolid (administrare orală şi intravenoasă într-un studiu încrucişat) este completă (aproximativ 100%). Absorbţia nu este influenţată în mod semnificativ de alimente, iar absorbţia suspensiei orale este similară cu cea obţinută după administrarea de comprimate filmate. S-a determinat că Cmax şi Cmin plasmatice (media şi [deviaţia standard]) la starea de echilibru după administrarea intravenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid au fost 15,1 [2,5] mg/l şi respectiv 3,68 [2,68] mg/l.

Într-un alt studiu, după administrarea orală a 600 mg două ori pe zi, la starea de echilibru dinamic stabil, valorile determinate ale Cmax şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi respectiv 6,15 [2,94] mg/l. Starea de echilibru este atinsă în a doua zi de tratament.

Distribuţie

Volumul de distribuţie la starea de echilibru dinamic stabil este în medie de aproximativ 40-50 litri la adulţii sănătoşi şi se apropie de cantitatea de apă totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31% şi nu este dependentă de concentraţia plasmatică. Concentraţiile de linezolid au fost determinate în diferite lichide ale organismului la un număr limitat de voluntari în studiile clinice cu utilizare de doze repetate. Raportul concentraţiilor de linezolid în salivă şi în secreţia glandelor sudoripare faţă de concentraţia plasmatică a fost de 1,2:1, respectiv 0,55:1. Raportul dintre concentraţiile maxime la starea de echilibru Cmax în lichidul interstiţial şi lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1 şi respectiv 0,15:1. Într-un studiu clinic restrâns, efectuat la subiecţi cu şunt ventriculo-peritoneal şi meninge neinflamat semnificativ, după administrarea de doze repetate, raportul concentraţiilor maxime de linezolid la starea de echilibru Cmax în lichidul cefalorahidian şi în plasmă a fost de 0,7:1.

Metabolizare

Linezolid este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, rezultând în special formarea a doi derivaţi inactivi de acid carboxilic cu inel deschis; metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU-142300) şi metabolitul hidroxietil glicină (PNU-142586). Metabolitul hidroxietil glicină (PNU-142586) este metabolitul predominant la om şi se consideră că se formează printr-un proces non- enzimatic. Metabolitul acidului aminoetoxiacetic (PNU-142300) se formează în cantităţi mai mici. Au fost descrişi şi alţi metaboliţi inactivi, cu importanţă minoră.

Eliminare

La pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată, în condiţiile stării de echilibru dinamic stabil, linezolid este eliminat în principal prin urină ca PNU-142586 (40%), medicament sub formă nemodificată (30%) şi PNU-142300 (10%). Practic, în materiile fecale, nu se regăseşte medicament sub formă nemodificată, în timp ce aproximativ 6% şi 3% din fiecare doză apare ca PNU-142586 şi, respectiv, PNU-142300. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru linezolid atinge o medie de aproximativ 5-7 ore.

Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolid. Un grad redus de non-liniaritate a clearance-ului se observă la creşterea dozelor de linezolid. Cauza pare a fi scăderea clearance-ului renal şi non-renal la concentraţii mai mari linezolid. Cu toate acesta, diferenţa în ceea ce priveşte clearance-ul este redusă şi nu se reflectă în timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent.

Grupe speciale de pacienți
Pacienţi cu insuficienţă renală

După administrarea de doze unice de 600 mg, a existat o creştere de 7-8 ori a expunerii la cei doi metaboliţi principali ai linezolidului în plasma pacienţilor cu insuficienţă renală severă (adică clearance-ul creatininei <30 ml/min). Cu toate acestea, nu a existat o creştere a ASC a medicamentului sub formă nemodificată. Deşi metaboliţii principali ai linezolidului se elimină parţial prin hemodializă, concentraţiile plasmatice ale acestora după administrarea unei doze unice de 600 mg de linezolid au fost destul de mari după dializă, comparativ cu cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. La 24 de pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau în mod regulat şedinţe de hemodializă, concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi, după administrarea linezolid timp de câteva zile, au fost de 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală. Concentraţiile plasmatice maxime ale linezolidului ca atare nu au fost afectate. Deoarece în prezent datele privind siguranţa sunt limitate, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu a fost stabilită (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Date limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, acidului aminoetoxiacetic PNU-142300 şi hidroxietilglicinei PNU-142586 nu este influenţată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A sau B). Farmacocinetica linezolidului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C) nu a fost evaluată. Totuşi, deoarece linezolidul este metabolizat printr-un proces non-enzimatic, se estimează că afectarea funcţiei hepatice nu modifică semnificativ metabolizarea linezolidului (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Vârstnici

Farmacocinetica linezolidului nu este modificată semnificativ la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.

Femei

Femeile prezintă un volum de distribuţie puţin mai mic comparativ cu bărbaţii şi clearance-ul plasmatic mediu este scăzut cu aproximativ 20%, raportat la greutate. Concentraţiile plasmatice sunt mai mari la femei şi pot fi parţial atribuite diferenţelor de greutate. Deoarece timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a linezolidului nu este diferit semnificativ la bărbaţi faţă de femei, nu se aşteaptă la femei creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice peste cele cunoscute ca fiind bine tolerate, şi, ca urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)

Nu există date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) şi de aceea nu se recomandă administrarea linezolidului la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili doza sigură şi eficace. Studiile de farmacocinetică arată că după administrarea de doze unice sau repetate la copii (cu vârste cuprinse între o săptămână şi 12 ani), clearance-ul plasmatic al linezolidului (pe baza greutăţii exprimate în kg) a fost mai mare la copii decât la adulţi, însă a scăzut odată cu creşterea vârstei.

La copiii cu vârsta cuprinsă între o săptămână şi 12 ani, administrarea dozei de 10 mg/kg, la interval de 8 ore, zilnic, a determinat expunere echivalentă cu cea obţinută prin administrarea dozei de 600 mg de 2 ori pe zi la adulţi.

La nou-născuţi în vârstă de până la o săptămână, clearance-ul sistemic al linezolidului (pe baza greutăţii exprimate în kg) creşte rapid în prima săptămână de viaţă. Ca urmare, nou-născuţii cărora li se administrează doza de 10 mg/kg, la interval de 8 ore, zilnic au cea mai mare expunere în prima zi de viaţă. Cu toate acestea, nu se estimează acumularea excesivă pentru această schemă de administrare, în timpul primei săptămâni de viaţă, deoarece clearance-ul creşte rapid în această perioadă.

La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolidului este similară cu cea de la adulţi, în cazul administrării dozei de 600 mg. Ca urmare, adolescenţii cărora li se administrează zilnic doza de 600 mg, la interval 12 ore vor avea o expunere similară cu cea observată la adulţii care utilizează aceeaşi doză.

La copii şi adolescenţi cu şunt ventriculo-peritoneal cărora li s-a administrat linezolid 10 mg/kg la interval de 12 ore sau de 8 ore, au fost observate concentraţii variabile ale linezolidului în LCR în urma administrării fie de doze unice, fie de doze repetate. Nu s-a reuşit atingerea sau menţinerea concentraţiilor terapeutice în LCR. Ca urmare, nu se recomandă administrarea linezolid pentru tratamentul empiric al infecţiilor SNC la copii şi adolescenţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Linezolid a scăzut fertilitatea şi capacitatea reproductivă la şobolani masculi la valori de expunere aproximativ egale cu cele preconizate la om. La animalele mature din punct de vedere sexual aceste efecte au fost reversibile. Cu toate acestea, aceste efecte nu au fost reversibile la animalele tinere tratate cu linezolid pe aproape întreaga perioadă a maturizării sexuale. S-au observat morfologie anormală a spermatozoizilor în testiculele şobolanilor masculi adulţi şi hipertrofie a celulelor epiteliale şi hiperplazie la nivelul epididimului. Linezolid pare să afecteze maturizarea spermatozoizilor la şobolani. Administrarea suplimentară de testosteron nu a avut niciun efect asupra efectelor mediate de linezolid asupra fertilităţii. Nu s-a observat hipertrofie epididimală la câinii trataţi timp de 1 lună, deşi au apărut modificări de greutate ale prostatei, testiculelor şi epididimului.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoareci şi şobolani nu au evidenţiat efecte teratogene la valori de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele preconizate la om. Aceleaşi concentraţii de linezolid au determinat toxicitate maternă la şoareci şi au fost asociate cu număr crescut de decese embrionare, incluzând pierderea tuturor puilor, greutate corporală scăzută a fetuşilor şi exacerbarea predispoziţiei genetice normale la variaţii sternale la puii de şoarece. La şobolani s-a observat toxicitate maternă la concentraţii de expunere mai scăzute decât expunerile clinice preconizate. S-au observat toxicitate fetală uşoară, manifestată prin greutate corporală scăzută a fetuşilor, reducere a osificării segmentelor sternului (stern şi manubriu), supravieţuire scăzută a puilor şi întârzieri de maturizare uşoare. La împerechere, aceiaşi pui au prezentat dovezi ale unei creşteri reversibile, dependentă de doză, a pierderilor pre-implantare însoţite de o scădere corespunzătoare a fertilităţii. La iepuri, greutatea corporală scăzută a fetuşilor a apărut numai în prezenţa toxicităţii materne (semne clinice, creştere ponderală redusă şi consum redus de alimente) la valori reduse de expunere, de 0,06 ori mai mici comparativ cu expunerea preconizată la om, pe baza valorilor ASC. Această specie este cunoscută a fi sensibilă la efectele antibioticelor.

Linezolidul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele femelelor de şobolan cu lactaţie, iar concentraţiile observate la pui au fost mai crescute decât concentraţiile plasmatice materne.

Linezolidul a produs mielosupresie reversibilă la şobolani şi câini.

La şobolanii cărora li s-a administrat oral linezolid timp de 6 luni s-a observat degenerare axonală a nervilor sciatici, uşoară până la moderată, nereversibilă, la doze de 80 mg/kg şi zi; s-a observat, de asemenea, degenerare minimă a nervului sciatic la un exemplar de sex masculin, la această concentraţie a dozelor, la necropsia interimară efectuată la 3 luni. A fost efectuată o evaluare morfopatologică atentă a ţesuturilor perfuzate fixate, pentru a decela degenerescenţa nervului optic. La 2 din 3 şobolani de sex masculin a fost evidentă degenerarea minimă până la moderată a nervului optic, după 6 luni de administrare a dozelor, însă legătura directă cu medicamentul a fost echivocă, din cauza caracterului recent al observaţiei şi distribuţiei asimetrice a rezultatelor. Degenerarea nervului optic observată a fost comparabilă microscopic cu degenerarea nervului optic spontană unilaterală raportată la şobolanii care îmbătrânesc şi poate reprezenta o exacerbare a modificărilor de fond obişnuite.

Datele pre-clinice, bazate pe studii convenţionale privind toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea nu au evidenţiat niciun risc special pentru om în afara celor menţionate la alte secţiuni ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate/oncogenitate, având în vedere durata scurtă de administrare şi absenţa genotoxicităţii în cadrul bateriei standard de studii.

6. DATE FARMACEUTICE

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Glucoză monohidrat

Citrat de sodiu

Acid citric monohidrat

Acid clorhidric 1N (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu 1N (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În această soluţie nu trebuie adăugaţi aditivi. Dacă linezolid se administrează concomitent cu alte medicamente, fiecare medicament trebuie administrat separat, în conformitate cu propriile sale instrucţiuni de utilizare. La fel, în cazul în care aceeaşi linie intravenoasă este folosită pentru perfuzia succesivă a mai multor medicamente, linia trebuie spălată înainte şi după administrarea linezolid cu o soluţie perfuzabilă compatibilă (vezi pct. 6.6).

Linezolid soluţie perfuzabilă este cunoscut a fi incompatibil din punct de vedere fizic cu următoarele substanţe: amfotericină B, clorhidrat de clorpromazină, diazepam, pentamidină isetionat, eritromicină lactobionat, fenitoină sare de sodiu şi sulfametoxazol/trimetoprim. În plus, este incompatibil din punct de vedere chimic cu ceftriaxonă sare de sodiu.

6.3 Perioada de valabilitate

Medicament sigilat: 2 ani.

După deschidere:

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie administrat imediat, cu excepția cazului în care modul de deschidere a exclus riscul de contaminare microbiană. Dacă soluţiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de păstrare revine utilizatorului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesita condiții speciale de temperatură pentru păstrare.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Pungă pentru perfuzie din film dublu de polipropilenă multistratificată, de unică folosinţă, gata pentru utilizare.

Punga pentru perfuzie din film dublu de polipropilenă multistratificata este prevăzută cu două

tuburi din polipropilenă - unul dintre tuburi este sigilat cu un port din polipropilenă, iar celălalt tub cu un port de injecție din policarbonat, cu dop din cauciuc din izopren. Punga pentru perfuzie este introdusă într-un săculeț triplu laminat.

Punga pentru perfuzie conține 300 ml soluție și este ambalată în cutie.

Fiecare cutie conține 1, 5, 10 și 25 de pungi.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Medicament pentru o singură utilizare.

Se scoate folia protectoare numai atunci când medicamentul este gata de utilizat, apoi se verifică dacă există scurgeri prin strângerea fermă a pungii. Dacă punga are scurgeri, nu se va folosi, deoarece sterilitatea poate fi afectată. Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare şi se vor folosi numai soluţiile limpezi, fără particule. A nu utiliza aceste pungi în conexiuni în serie. Orice soluţie neutilizată trebuie aruncată. Nu sunt necesare măsuri speciale pentru eliminare. Orice cantitate de medicament neutilizată sau material rezidula trebuie eliminate conform reglementărilor locale. Pungile parţial utilizate nu se vor reconecta.

Linezolid Aurobindo 2 mg/ml soluţie perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii:

- soluţie perfuzabilă de glucoză 5% - soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% - soluţie injectabilă Ringer lactat (soluţie injectabilă Hartmann).

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Aurobindo Pharma România S.R.L.

Sos. Bucureşti- Ploieşti nr.42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2,

Complex Băneasa Business & Technology Park S.A sector 1, Bucureşti,

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10265/2017/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări - Octombrie 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2017