LEVETIRACETAM ARENA 1000mg comprimate filmate - prospect medicament

Levetiracetam Arena 1000 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 1000 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 4 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate

Comprimate filmate, de formă oblongă, biconvexe, de culoare albă.

Levetiracetam Arena este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau

fără generalizare secundară, la adulţi şi adolescenţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani.

Levetiracetam Arena este indicată ca terapie adăugată

- - în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.

- în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.

- în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu Epilepsie Generalizată Idiopatică adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.

Monoterapie la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani

Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută

după două săptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi ulterior mărită cu câte 250 mg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni, până la o doză maximă de 1500 mg de două ori pe zi.

Terapie adăugată la adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12 - 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste

Doza terapeutică iniţială este de 500 mg de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul

din prima zi. În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 500 mg de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni.

În conformitate cu practica clinică, dacă tratamentul cu levetiracetam trebuie întrerupt, se recomandă

întreruperea sa treptată (de exemplu, la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg:

diminuări cu câte 500 mg de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta peste 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să depăşească 10 mg/kg de două ori pe zi la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta sub 6 luni); diminuarea dozei nu trebuie să depăşească 7 mg/kg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni).

Vârstnici (65 de ani şi peste)

La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi ”Pacienţi cu insuficienţă

renală”).

Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.

Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat.

Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (Clcr)

exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste, pornind de la concentraţia creatininei plasmatice (mg/dl), după următoarea formulă:

[140 - vârsta (ani)] x greutatea (kg) Clcrr (ml/min) = --------------------------------------------------- (x 0,85 pentru femei)

72 x creatinina plasmatică (mg/dl) Apoi, Clcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:

Clcr (ml/min)

Clcr (ml/min şi 1,73 m2) = -------------------------- x 1,73

SC subiect (m2)

Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală

Grup Clearance-ul Doze şi frecvenţă de administrare

creatininei (ml/min şi 1,73 m2) Funcţie renală normală > 80 500 până la 1500 mg de două ori pe zi

Insuficienţă renală uşoară 50-79 500 până la 1000 mg de două ori pe zi

Insuficienţă renală moderată

Insuficienţă renală severă 30-49 250 până la 750 mg de două ori pe zi

Pacienţi cu boală renală în

stadiu terminal care < 30 250 până la 500 mg de două ori pe zi efectuează şedinţe de dializă (1) - 500 până la 1000 mg o dată pe zi (2) (1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg.

(2) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 250 mg până la 500 mg.

La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale,

deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.

Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, Clcr exprimat în ml/min/1,73 m2 poate fi evaluat din

determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):

înălţime (cm) x ks Clcr (ml/min şi 1,73 m2) = -------------------------------------

creatinină plasmatică (mg/dl) ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescenţi de sex feminin; ks = 0,7 pentru adolescenţii de sex masculin.

Ajustarea dozei la sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală

Grup Clearance-ul Doze şi frecvenţa de administrare (1)

creatininei Sugari cu vârsta cuprinsă Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă (ml/min şi între 1 lună şi 6 luni între 6 şi 23 luni,copii şi 1,73m2) adolescenţi cu greutatea sub 50 kg Funcţie renală > 80 7 până la 21 mg/kg de două 10 până la 30 mg/kg de două ori

normală ori pe zi pe zi Insuficienţă 50-79 7 până la 14 mg/kg de două 10 până la 20 mg/kg de două ori

renală uşoară ori pe zi pe zi Insuficienţă 30-49 3,5 până la 10,5 mg/kg de 5 până la 15 mg/kg de două ori pe

renală moderată două ori pe zi zi Insuficienţă < 30 3,5 până la 7 mg/kg de 5 până la 10 mg/kg de două ori pe

renală severă două ori pe zi zi Pacienţi cu boală -- 7 până la 14 mg/kg o dată 10 până la 20 mg/kg o dată pe zi

renală în stadiu pe zi (2) (4) (3) (5) terminal care efectuează şedinţe de dializă (1) În cazul în care este necesară administrarea de doze sub 250 mg şi pentru doze a căror valoare nu este multiplu de 250 mg precum şi atunci când nu se poate atinge doza recomandată administrând mai multe comprimate şi la pacienţii care nu pot înghiţi comprimate, trebuie utilizat levetiracetam sub formă de soluţie orală (2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg). (3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15 ml/kg). (4) După şedinţa de dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07 ml/kg). (5) După şedinţa de dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La

pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală.

De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere, atunci când clearance-ul

creatininei este < 60 ml/min şi 1,73 m2.

Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată

în funcţie de vârstă, de greutate şi de doză.

Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani.

Soluţia orală de levetiracetam este forma farmaceutică adecvată pentru sugari şi copii cu vârsta sub 6

ani.

În plus, comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru tratamentul iniţial la copii cu greutate mai mică

de 25 kg, pentru pacienţii care nu pot înghiți comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor mai mici de 250 mg.

În toate cazurile menționate mai sus, trebuie utilizat levetiracetam sub formă de soluţie orală.

Siguranţa şi eficacitatea Levetiracetam Arena în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16

ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

Terapie adăugată la copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani) şi

adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate mai mică de 50 kg Levetiracetam soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu

vârsta sub 6 ani.

Pentru copii cu vârsta de 6 ani şi peste, trebuie utilizată o soluție orală pentru doze mai mici de 250

mg, pentru doze a căror valoare nu este multiplu de 250 mg, atunci când doza recomandată nu poate fi atinsă luând mai multe comprimate şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele filmate.

Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace. Doza de iniţiere pentru un copil sau adolescent cu

greutatea de 25 de kg trebuie să fie 250 mg de două ori pe zi, cu o doză maximă de 750 mg de două ori pe zi. Dozele recomandate la copii și adolescenți cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor pentru adulţi.

Terapie adăugată la sugari cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 6 luni

Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.

Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid, şi

pot fi administrate cu sau fără alimente. Doza zilnică este administrată în două prize egale.

Hipersensibilitate la substanța activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienții

enumerați la pct. 6.1.

Administrarea levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La

pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea dozei (vezi pct. 4.2).

Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la

debut variind de la câteva zile la câteva luni.

În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule

sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu administrarea levetiracetamului.

Se recomandă efectuarea hemoleucogramei complete la pacienţii care prezintă slăbiciune importantă,

febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi pct. 4.8).

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de

suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar.

Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau

ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat.

Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de pacienţi) trebuie să li se recomande să ceară sfatul

medicului în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Comprimatul filmat nu este adecvat utilizării la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani.

Datele disponibile la copii, nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii.

Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra

procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.

Medicamentul conține lactoză monohidrat.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de

malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că

levetiracetamul nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului.

Ca şi la adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor cărora li s-a administrat levetiracetam în doze de

până la 60 mg/kg şi zi nu există dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 4 până la

17 ani) cu epilepsie a confirmat că tratamentul adăugat cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului administrate concomitent.

Totuşi, datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare

enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%.

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un medicament blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă

clearance-ul renal al metabolitului primar, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.

S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearance-ul

metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la valori potenţial toxice.

Concentrațiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie să fie monitorizate atent la

pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.

Administrarea unei doze zilnice de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica

contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au fost modificaţi. Administrarea unei doze zilnice de 2000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat.

Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat

farmacocinetica levetiracetamului.

Laxative

Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul

osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea, macrogolul nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o oră după administrarea levetiracetamului.

Alimente şi alcool etilic

Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar

viteza absorbţiei a fost uşor redusă.

Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic.

Datele post-autorizare din mai multe registre prospective referitoare la sarcină au furnizat dovezi

privind rezultatul la peste 1.000 de femei expuse la monoterapie cu levetiracetam în cursul primului trimestru de sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului de malformaţii congenitale majore, deşi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu mai multe medicamente antiepileptice se asociază cu un risc mai mare de malformaţii congenitale, comparativ cu monoterapia şi, de aceea, trebuie luată în considerare monoterapia. Studiile la animale au arătat existenţa unei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.5.3).

Nu se recomandă administrarea levetiracetam în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care

nu folosesc contraceptive, decât dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A

fost observatǎ scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Aceasta scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcinǎ (până la 60% din concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). La gravidele tratate cu levetiracetam trebuie sǎ se asigure o urmǎrire clinicǎ adecvatǎ. Întreruperea tratamentului antiepileptic poate determina o agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.

Levetiracetamul se elimină în laptele uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul

tratamentului. Cu toate acestea, dacǎ tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alǎptǎrii, raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie cântǎrit luând în considerare importanţa alǎptǎrii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date

clinice; nu se cunoaşte riscul potenţial la om.

Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a

folosi utilaje.

Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la

începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului nervos central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se stabileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este afectată.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi

ameţeli. Profilul reacțiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin din studii clinice controlate cu placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă.

Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi

adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.

Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din

experienţa după punerea pe piaţă sunt consemnate în următorul tabel, în funcţie de sistemul afectat şi de frecvenţă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității şi frecvenţa lor este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (≤1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea Categoria de frecvenţă

MedDRA ASO

Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare

Infecţii şi Rinofaringită Infecţii

infestări Tulburări Trombocitopenie, Pancitopenie,

hematologice şi leucopenie neutropenie, limfatice agranulocitoză Tulburări ale Reacţie adversă

sistemului indusă de imunitar medicament, asociată cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) Hipersensibilitate

(inclusiv angioedem și anafilaxie) Tulburări Anorexie Scădere ponderală, hiponatriemie

metabolice şi de creştere ponderală nutriţie Tulburări Depresie, Tentativă de suicid, Suicid reuşit,

psihice ostilitate/ ideaţie suicidară, tulburări de agresivitate, tulburări psihotice, personalitate, anxietate, comportament insomnie, anormal, halucinaţii, tulburări ale nervozitate/ furie, stare gândirii iritabilitate confuzională, atac de panică, labilitate emoţională/modifică ri ale dispoziţiei, agitaţie Tulburări ale Somnolenţă, Convulsii, Amnezie, afectare a Coreoatetoză,

sistemului cefalee tulburări de memoriei, tulburări diskinezie, nervos echilibru, de hiperkinezie ameţeli, coordonare/ataxie, letargie, parestezii, tulburări tremor de atenţie Tulburări Diplopie, vedere

oculare înceţoşată Tulburări Vertij

acustice şi vestibulare Tulburări Tuse

respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări Dureri Pancreatită

gastro- abdominale, intestinale diaree, dispepsie, vărsături, greaţă Tulburări Rezultate anormale Insuficienţă

hepatobiliare ale testelor hepatică, funcţionale hepatice hepatită Tulburări renale Afecțiune renală

şi ale căilor acută urinare Afecţiuni Erupţii Alopecie, eczemă, Necroliză

cutanate şi ale cutanate prurit epidermică toxică, ţesutului tranzitorii sindrom Stevens- subcutanat Johnson, eritem polimorf Tulburări Slăbiciune Rabdomioliză şi

musculo- musculară, mialgie valoare serică scheletice şi ale crescută a ţesutului creatinfosfokinazei* conjunctiv Tulburări Astenie/

generale şi la fatigabilitate nivelul locului de administrare Leziuni, Leziuni

intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

* Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi, în comparație cu pacienții non-japonezi.

Cazurile de encefalopatie au fost rar observate după administrarea levetiracetamului. Aceste reacții

adverse au apărut, în general, la începutul tratamentului (de la câteva zile până la câteva luni) și au fost reversibile după întreruperea tratamentului.

Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetamul este administrat în

asociere cu topiramat.

În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam.

Supresia măduvei hematogene a fost identificată în câteva cazuri de pancitopenie.

Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu

levetiracetam în studii controlate cu placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo şi studii deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date, se adaugă experienţa utilizării levetiracetam după punerea pe piaţă.

În plus, 101 sugari cu vârsta mai mică de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post-

autorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârsta mai mică de 12 luni cu epilepsie.

Profilul reacțiilor adverse al levetiracetam este, în general, similar pentru toate categoriile de vârstă şi

indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile clinice controlate cu placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam observat la adulţi, cu excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă.

Un studiu clinic dublu orb, controlat placebo, cu un protocol de non-inferioritate privind evaluarea

siguranţei la copii şi adolescenţi, a analizat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale.

S-a demonstrat că levetiracetamul nu a fost diferit faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce

priveşte modificarea faţă de valorile iniţiale ale scorului 'Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” în populaţie, per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi

emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL - Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach). Cu toate acestea, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe termen lung, nu au prezentat o agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

În cazul supradozajului cu levetiracetam, s-au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate,

reducere a gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.

Abordarea terapeutică în caz de supradozaj

În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau

inducere de vărsături. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu levetiracetam tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializă. Prin dializă se îndepărtează 60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul primar.

Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.

Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-

pirolidină acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.

Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo

sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală.

Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca2+, prin

inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip -N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele intraneuronale.

În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină

indusă de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi exocitoza neurotransmiţătorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.

În studiile la animale, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale şi primare

generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), fapt ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic al levetiracetamului.

Terapia adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu

epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de o lună:

La pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu - orb, controlate cu

placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor, s-a observat o scădere, cu cel puţin 50% faţă de evaluarea iniţială, a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii cărora li s-au administrat doze de levetiracetam de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg şi la 12,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

La copii şi adolescenţi (4 - 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-

orb, controlat cu placebo, care a cuprins 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză fixă de levetiracetam de 60 mg/kg şi zi, administrată în două prize zilnice.

Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 19,6% dintre

pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin un an.

La sugari şi copii (1 lună - 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb,

controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50mg/kg sub formă de soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu, pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni s-a utilizat o doză de 20 mg/kg şi zi, care a fost crescută până la 40 mg/kg şi zi, şi o doză de 25 mg/kg şi zi, care a fost crescută până la 50 mg/kg şi zi, pentru sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două prize.

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament

(procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale, comparativ cu valorile iniţiale), evaluat în regim orb de un examinator central, utilizând o înregistrare EEG video cu o durată de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel

puţin 24 de ore de înregistrări video EEG, atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 1 an.

35 de sugari cu vârsta mai mică de 1 an cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice placebo-controlate, dintre care numai 13 au avut vârsta mai mică de 6 luni.

Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie

nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani Eficacitatea levetiracetamului administrat în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu

braţe paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC) la care au participat 576 pacienţi cu vârsta de 16 ani sau mai mare, având epilepsie nou sau recent diagnosticată. Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţilor li s-a administrat aleator fie carbamazepină EC 400 - 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 - 3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic.

La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină

EC nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele

două grupe de tratament a fost de 0,2% (IÎ 95%: 7,8- 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 58,5% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină EC).

Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la

un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam (36 pacienţi adulţi din 69).

Terapia adăugată în crizele mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă, adulţi şi

adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb,controlat cu placebo, cu o durată

de 16 săptămâni, la pacienţi cu vârsta de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost incluşi în studiu cu diagnosticul de Epilepsie Mioclonică Juvenilă.

În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două prize.

S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3%

dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice

cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.

Terapia adăugată în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată

idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată

de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie generalizată idiopatică, având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia cu episoade de absenţă juvenilă, epilepsia cu episoade de absenţă a copilului, epilepsia cu crize tonico-clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doze zilnice de 3000 mg la adulţi şi adolescenţi şi în doze de 60 mg/kg şi zi la copii; dozele au fost administrate în două prize.

S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2%

dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-

clonice cel puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin un an.

Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Profilul farmacocinetic este liniar, cu

variabilitate intra-şi interindividuală mică. Nu există nicio modificare a clearance-ului după administrări repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm circadian. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel observat la pacienţii cu epilepsie.

Datorită faptului că rata absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată

din doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată în mg/kg. De aceea nu este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.

S-a observat o corelaţie semnificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea

de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi 1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).

Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrarea

orală este apropiată de 100%.

Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se

obţine după 2 zile de administrare, de două ori pe zi.

Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) atinge valoarea de 31 µg/ml după administrarea unei doze de

1000 mg o dată pe zi, respectiv de 43 µg/ml după administrarea unei doze de 1000 mg de 2 ori pe zi.

Cantitatea absorbită nu depinde de doză şi nu este modificată de ingestia de alimente.

Nu există date privind distribuţia tisulară la om.

Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice

(<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 - 0,7 l/kg, o valoare apropiată de volumul total al apei în organism.

Levetiracetamul nu este metabolizat în proporţie mare la om. Calea metabolică principală (24% din

doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea metabolitului primar, ucb L057, nu se realizează la nivelul citocromului hepatic P450. Hidroliza grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine.

Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin

hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic (0,9% din doză). Alţi componenţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.

Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.

In vitro s-a observat că levetiracetamul şi metabolitul său primar nu inhibă activitatea izoenzimelor

citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei (UGT1A1 şi UGT1A6) şi a epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro glucuronoconjugarea acidului valproic.

În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,

SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele

in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea, interacţiunea levetiracetamului cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la adulţi este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de

doză, calea de administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu pentru levetiracetam este de 0,96 ml/min şi kg.

Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ

93% se excretă în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză.

Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său primar, reprezintă aproximativ

66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.

Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând

faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi că metabolitul primar este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă.

Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.

La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), din

cauza scăderii funcţiei renale la acest grup de populaţie (vezi 4.2 'Doze şi mod de administrare”).

Eliminarea levetiracetamului şi a metabolitului său principal este corelată cu clearance-ul creatininei.

Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2), se recomandă

ajustarea dozei zilnice de întreţinere de levetiracetam, în funcţie de clearance-ul creatininei.

La pacienţii cu boală renală în stadiu final anuric, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de

aproximativ 25 de ore în perioada dintre două şedinţe de dializă şi de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe de dializă.

Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei şedinţe de dializă cu durata de 4

ore.

La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, nu s-au observat modificări semnificative ale

clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance- ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50%, ca urmare a insuficienţei renale concomitente (vezi pct 4.2) Copii şi adolescenţi

Copii (4 - 12 ani)

După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de

înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul ajustat în funcţie de greutate a fost cu 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie.

După administrarea orală de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (4 - 12 ani),

levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine la 0,5 până la 1 oră de la administrare. S-a observat o creştere liniară şi proporţională cu doza a concentraţiei plasmatice maxime şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar clearance-ul aparent de 1,1 ml/min şi kg.

Sugari şi copii (1 lună - 4 ani)

După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală

100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă (Cmax) s-a obţinut la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance mai rapid (1,5ml/min şi kg) decât la adulţi (0, 96 ml/min şi kg) Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16

ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s-a redus cu înaintarea în vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.

În ambele analize farmacocinetice populaţionale, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance-

ului aparent al levetiracetamului, atunci când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic inductor enzimatic.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.

Reacţiile adverse neobservate în studii clinice dar observate în cadrul experimentelor efectuate la

şobolan şi, în proporţie mai mică, la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum sunt: creştere a masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice.

Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculii şi

femelele de şobolan în cazul administrării de doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), atât la părinţi cât şi la generaţia F1.

Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală (DEF) la şobolani la care s-au

administrat doze de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetale, asociată cu o creştere limitată a modificărilor/anomaliilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru fetus.

Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală au fost efectuate la iepuri la care s-au administrat

doze de 200, 600, 800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetale, asociate cu o incidenţă crescută a fetuşilor cu anomalii cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi pentru femele şi de 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).

Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani la care s-a administrat

levetiracetam în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost ≥1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).

Studiile efectuate la nou-născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6

- 17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), au demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse cu privire la niciunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare.

Hidrogenofosfat de calciu dihidrat

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip A

Hidroxipropilceluloză

Opadry OY-LS-28908 (II White) care conține:

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E171)

Hipromeloză 15 Cp

Macrogol/PEG 4000

Hipromeloză 3 Cp

Hipromeloză 50 Cp

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Cutie cu 2 blistere din PVC/Al, a câte 5 comprimate filmate

Cutie cu 4 blistere din PVC/Al, a câte 5 comprimate filmate

Cutie cu 6 blistere din PVC/Al, a câte 5 comprimate filmate

Cutie cu 10 blistere din PVC/Al, a câte 5 comprimate filmate

Cutie cu 12 blistere din PVC/Al, a câte 5 comprimate filmate

Cutie cu 20 blistere din PVC/Al, a câte 5 comprimate filmate

Cutie cu 24 blistere din PVC/Al, a câte 5 comprimate filmate

Cutie cu 40 blistere din PVC/Al, a câte 5 comprimate filmate

Fără cerințe speciale.

Arena Group S.A.,

Str. Ştefan Mihăileanu, nr. 31, Sector 2,

București, 024022,

România.

11119/2018/01-02-03-04-05-06-07-08

Data primei autorizări: Noiembrie 2018

Septembrie, 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .