LENALIDOMIDA SANDOZ 25mg capsule SANPHASRL - prospect medicament

Lenalidomidă Sandoz 2,5 mg capsule

Lenalidomidă Sandoz 5 mg capsule

Lenalidomidă Sandoz 7,5 mg capsule

Lenalidomidă Sandoz 10 mg capsule

Lenalidomidă Sandoz 15 mg capsule

Lenalidomidă Sandoz 20 mg capsule

Lenalidomidă Sandoz 25 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 2,5 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză 33,2 mg.

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 5 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză 66,4 mg.

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 7,5 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză 99,7 mg.

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 10 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză 132,9 mg.

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 15 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză 199,3 mg.

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 20 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză 265,8 mg.

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 25 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză 332,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule de 2,5 mg:

Corp opac de culoare albă și capac opac de culoare verde deschis, cu lungimea de aproximativ 14,3 mm,

inscripționate cu 'L9NL” și '2,5”.

Capsule de 5 mg:

Corp opac de culoare albă și capac opac de culoare albă, cu lungimea de aproximativ 18,0 mm, inscripționate

cu 'L9NL” și '5”.

Capsule de 7,5 mg:

Corp opac de culoare albă și capac opac de culoare galbenă, cu lungimea de aproximativ 18,0 mm,

inscripționate cu 'L9NL” și '7,5”.

Capsule de 10 mg:

Corp opac de culoare galbenă și capac opac de culoare verde deschis, cu lungimea de aproximativ 21,7 mm,

inscripționate cu 'L9NL” și '10”.

Capsule de 15 mg:

Corp opac de culoare albă și capac opac de culoare albastru deschis, cu lungimea de aproximativ 21,7 mm,

inscripționate cu 'L9NL” și '15”.

Capsule de 20 mg:

Corp opac de culoare albastru deschis și capac opac de culoare verde deschis, cu lungimea de aproximativ

21,7 mm, inscripționate cu 'L9NL” și '20”.

Capsule de 25 mg:

Corp opac de culoare albă și capac opac de culoare albă, cu lungimea de aproximativ 21,7 mm, inscripționate

cu 'L9NL” și '25”.

Lenalidomidă Sandoz, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul de întreţinere al pacienţilor adulţi cu

mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem.

Lenalidomidă Sandoz în asociere cu dexametazonă sau bortezomib și dexametazonă sau melfalan și

prednison (vezi pct. 4.2), este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netratat anterior, care nu sunt eligibili pentru transplant.

Lenalidomidă Sandoz este indicat, în asociere cu dexametazonă, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu

mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puţin un tratament anterior.

Lenalidomidă Sandoz, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu anemie

dependentă de transfuzie din cauza sindroamelor mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar -1, asociate cu o anomalie citogenetică prin deleția 5q izolată, când alte opțiuni terapeutice sunt insuficiente sau inadecvate.

Lenalidomidă Sandoz, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom cu

celule de manta recidivant sau refractar (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Lenalidomidă Sandoz administrat în asociere cu rituximab (anticorp anti-CD20) este indicat pentru

tratamentul pacienților adulți cu limfom folicular tratat anterior (grad 1-3a).

Tratamentul cu Lenalidomidă Sandoz trebuie supravegheat de către un medic cu experiență în

administrarea tratamentelor citostatice.

Pentru toate indicaţiile descrise mai jos:

* Doza este modificată în funcție de datele clinice și de laborator (vezi pct. 4.4). * Ajustările de doze, în timpul tratamentului şi la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă.

* În cazul apariţiei neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor.

* Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă.

Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza

omisă şi va lua doza următoare a doua zi, la ora obişnuită.

Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii, la pacienții care nu sunt eligibili pentru

transplant.

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile este < 1,0 x 109/L și/sau

numărul de trombocite este < 50 x 109/L.

Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale

ciclurilor repetitive de 28 zile.

Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale

ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii pot continua tratamentul cu lenalidomidă şi dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranţei.

* Etapele reducerii dozelor Lenalidomidăa Dexametazonăa

Doza inițială 25 mg 40 mg

Nivel de dozaj - 0 mg 20 mg

Nivel de dozaj - 2 15 mg 12 mg

Nivel de dozaj - 3 10 mg 8 mg

Nivel de dozaj - 4 5 mg 4 mg

Nivel de dozaj - 5 2.5 mg Nu este cazul

ª Reducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionată separat.

* Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

pentru restul cicluluia Revine la valori ≥ 50 x 109/l Scăderea cu un nivel de dozaj la reluarea

dozelor în ciclul următor a În cazul apariţiei toxicităţii de limitare a dozei (TLD) > ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomidă va fi

întrerupt cel puţin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zile.

* Numărul absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie Când NAN Acţiune terapeutică recomandatăa

Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 1 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu

este singura formă de toxicitate observată doza iniţială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l când se observă şi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

alte forme de toxicitate hematologică, dependente nivelul de dozaj -1, o dată pe zi de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x Întreruperea tratamentului cu

109/l lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă,

la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.

a La recomandarea medicului, dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va

adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei În cazul toxicităţii hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior de

dozaj (până la doza iniţială) după ameliorarea funcţiei măduvei osoase (fără nicio toxicitate hematologică timp de cel puţin 2 cicluri consecutive: NAN ≥1,5 x 109/l, cu un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l la începutul unui nou ciclu).

Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, urmată de lenalidomidă si dexametazonă până la

progresia bolii, la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant Tratament inițial: Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Tratamentul cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă nu trebuie inițiat dacă NAN este

< 1,0 x 109/L și/sau numărul de trombocite este < 50 x 109/L.

Doza inițială recomandată este de 25 mg lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1-14 ale fiecărui

ciclu de 21 de zile în asociere cu bortezomib și dexametazonă. Bortezomib se administrează prin injecție subcutanat (1,3 mg/m2 suprafață corpoirală) de 2 ori pe săptamână, în zilele 1, 4, 8 și 11 a celor 21 de zile.

Pentru informații suplimentare cu privire la doza, programul și ajustările dozelor de medicamente

administrate cu lenalidomidă, a se vedea secțiunea 5.1 și rezumatul corespunzător al caracteristicilor produsului.

Se recomandă până la opt cicluri de tratament de 21 de zile (24 săptămâni de tratament inițial).

Se continuă cu lenalidomidă 25 mg oral, o dată pe zi, în zilele 1-21 a ciclurilor repetate de 28 de zile în

asociere cu dexametazonă. Tratamentul ar trebui urmat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

* Etapele reducerii dozelor Lenalidomidăa

Doza iniţială 25 mg

Nivel de dozaj -0 mg

Nivel de dozaj -2 15 mg

Nivel de dozaj -3 10 mg

Nivel de dozaj -4 5 mg

Nivel de dozaj -5 2,5 mg

a Reducerea dozelor pentru toate produsele se poate realiza independent

* Trombocitopenie Când numărul de trombocite

Acţiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 30 x 109/L Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 50 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la

nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la valori 30 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

Revine la valori ≥ 50 x 109/l următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi

* Numărul absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie Când NAN Acţiune terapeutică recomandatăa

Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/L Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 1 x 109/L, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza

este singura formă de toxicitate observată iniţială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/L, când se observă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

şi nivelul de dozaj -1, o dată pe zi alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 Întreruperea tratamentului cu

x 109/L lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.

a La recomandarea medicului, dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va

adauga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite G-CSF și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei Lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison, urmată de întreţinere cu lenalidomidă, la pacienţii care

nu sunt eligibili pentru transplant Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 1,5 x 109/l şi/sau

numărul de trombocite < 75 x 109/L.

Doza iniţială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale

ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul asociat din cauza intoleranţei vor fi trataţi cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe care orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.

* Etapele reducerii dozelor Lenalidomidă Melfalan Prednison

Doza iniţială 10 mgª 0,18 mg/kg 2 mg/kg

Nivel de dozaj -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg

Nivel de dozaj -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg

Nivel de dozaj -3 2,5 mg Nu este cazul 0,25 mg/kg

a Dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a

coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) şi se va menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei

* Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată

Scade pentru prima dată la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 25 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă şi

melfalan, la nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la valori 30 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

109/l Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj - 2 sau -3), o dată pe zi.

* Numărul absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie Când NAN Acţiune terapeutică recomandatăa

Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/lª Întreruperea tratamentului cu

lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă,

este singura formă de toxicitate observată cu doza iniţială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă,

alte forme de toxicitate hematologică, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi dependente de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l lenalidomidă

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă,

la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.

a La recomandarea medicului, dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va

adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei Tratament de întreţinere cu lenalidomidă la pacienţii care au fost supuşi transplantului autolog de celule

stem (TACS) Tratamentul de întreţinere cu lenalidomidă trebuie iniţiat după recuperarea hematologică adecvată ulterioară

TACS la pacienţii fără semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă numărul

absolut de neutrofile (NAN) este < 1,0 x 109/l, şi/sau numărul de trombocite este < 75 x 109/l.

Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg, o dată pe zi, pe cale orală, administrată continuu

(în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), până la progresia bolii sau apariţia intoleranţei. După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

* Etapele reducerii dozelor Doza iniţială (10 mg) În cazul creşterii dozei (15 mg) a

Nivel de dozaj -1 5 mg 10 mg

Nivel de dozaj -2 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) 5 mg

Nivel de dozaj -3 Nu este cazul 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile)

Nu administraţi doze sub 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile)

a După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală,

dacă este tolerată.

* Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi

* Numărul absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie Când numărul de neutrofile Acţiune terapeutică recomandatăa

Scade la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă,

la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.

a La recomandarea medicului, dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va

adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei Mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite

< 75 x 109/l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 109/l.

Doza iniţială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale

ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 şi 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament şi, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile.

Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenţie doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în

considerare afecţiunea şi starea bolii pacientului.

* Etapele reducerii dozelor Doza iniţială 25 mg

Nivel de dozaj -5 mg

Nivel de dozaj -2 10 mg

Nivel de dozaj -3 5 mg

* Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată

Scade pentru prima dată până la valori < 30 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

109/l Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la nivelul

de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

30 x 109/l Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul

nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi.

* Numărul absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie Când numărul de neutrofile Acţiune terapeutică recomandatăa

Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu

este singura formă de toxicitate observată doza iniţială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă,

alte forme de toxicitate hematologică, dependente la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi aLa recomandarea medicului, dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei Sindroame mielodisplazice (SMD)

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 0,5 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 25

x 109/l.

Doza inițială recomandată este de 10 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21

ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

* Etapele reducerii dozelor Doza inițială 10 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 21, la

intervale de 28 zile Nivel de dozaj-1 5 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la

intervale de 28 zile Nivel de dozaj -2 2,5 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28,

la intervale de 28 zile Nivel de dozaj -3 2,5 mg la fiecare două zile, în zilele 1 până

la 28, la intervale de 28 zile

* Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată

Scade până la valori < 25 x 109 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 25 x 109 /l - < 50 x 109/l în Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la

cel puțin 2 ocazii timp de ≥ 7 zile sau când următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l în -1, - 2 sau -3) orice moment

* Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 0,5 x 109 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la

următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, - 2 sau -3) Întreruperea administrării lenalidomidei

Pacienții care nu prezintă cel puțin un răspuns eritroid minor în decurs de 4 luni de la inițierea

tratamentului, demonstrat printr-o reducere cu cel puțin 50% a necesarului de transfuzii sau, în cazul în care nu s-au efectuat transfuzii, o creștere de 1 g/dl a valorilor hemoglobinei, trebuie să întrerupă tratamentul cu lenalidomidă.

Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la

21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

* Etapele reducerii dozelor Doza inițială 25 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la

fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -0 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la

fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -2 15 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la

fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -3 10 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la

fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -4 5 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la

fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -5 2,5 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la

fiecare 28 de zile1 5 mg o dată la două zile în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile 1 - În țările în care capsula de 2,5 mg este disponibilă.

* Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 50 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și

efectuarea hemoleucogramei complete (HCG) cel puțin la fiecare 7 zile Revine la valori ≥ 60 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj

- 1) Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și

50 x 109/l efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile Revine la valori ≥ 60 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj

- 2, -3, -4 sau -5). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -5

* Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 1 x 109/l timp de cel puțin 7 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și

zile sau efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile Scade la valori < 1 x 109/l cu febră asociară

(temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau Scade la valori < 0,5 x 109/l

Revine la valori ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

x 109/l timp de cel puțin 7 zile sau scădere la valori < 1 x 109/l cu febră asociară (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau scădere la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3, -4 sau -5). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -5 Limfom folicular (LF)

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie început dacă ANC este < 1 x 109/L, și/sau numărul de

trombocite este < 50 x 109/L, cu excepția cazului în care este secundar infiltrării limfomului măduvei osoase.

Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 20 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, în

zilele 1 - 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile, timp de până la 12 cicluri de tratament. Doza inițială recomandată de rituximab este de 375 mg/m2 intravenos (IV) în fiecare săptămână în ciclul 1 (zilele 1, 8, 15 și 22) și în ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile pentru ciclurile 2 până la 5.

* Etapele de reducere a dozelor Doza inițială 20 mg o dată pe zi în zilele 1-21, timp de 28

de zile Nivel 5 mg o dată pe zi în zilele 1-21, timp de 28

de zile Nivelul 2 10 mg o dată pe zi în zilele 1-21, timp de 28

de zile Nivelul 3 5 mg o dată pe zi în zilele 1-21, timp de 28

de zile Pentru ajustări ale dozelor datorate toxicității cu rituximab, consulați rezumatul caracteristicilor

produsului.

* Trombocitopenie Când trombocitele: Recomandări:

Scad la valori < 50 x 109/L Întrerupeți tratamentul cu lenalidomidă și

efectuați CBC cel puțin la fiecare 7 zile Revin la valori ≥ 50 x 109/L Reluați tratamentul cu lenalidomidă la

următorul nivel de dozaj redus (nivel de dozaj - 1) Pentru orice reducere la valori sub 30 x 109/L Întrerupeți tratamentul cu lenalidomidă și

efectuați CBC cel puțin la fiecare 7 zile Revin la valori ≥ 50 x 109/L Reluați tratamentul cu lenalidomidă la un nivel

de dozaj redus (nivel de dozaj -2, 03). Nu dozați sub nivelul de dozaj -3.

* Nivelul absolut de neutrofile (NAN) - neutropenia Când NAN Recomandăria

Scad la valori < 1 x 109/L pentru cel puțin 7 Întrerupeți tratamentul cu lenalidomidă și

zile sau efectuați CBC cel puțin la fiecare 7 zile Scad la valori < 1.0 x 109/L cu febră asociată

(temperatura corpului ≥ 38,5°C) sau Scad la valori < 0,5 x 109/L

Revin la valori ≥ 1 x 109/L Reluați tratamentul cu lenalidomidă la un nivel

de dozaj redus (nivel de dozaj -1).

Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 1 Întrerupeți tratamentul cu lenalidomidă și

x 109/L cu febră asociată (temperatura corpului efectuați CBC cel puțin la fiecare 7 zile ≥ 38,5°C) sau scadere la valori < 0,5 x 109/L Revin la valori ≥1 x 109/L Reluați tratamentul cu lenalidomidă la un nivel de

dozaj redus (nivel de dozaj -2, 03). Nu dozați sub nivelul de dozaj -3. aLa recomandarea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, adăugați G- CSF.

Toți pacienții ar trebui să beneficieze de profilaxie TLS (alopurinol, rasburicază sau medicamente

echivalente conform ghidurilor) și să fie hidratați (oral) în prima săptămână a primului ciclu sau pentru o perioadă mai lungă, dacă este indicat clinic. Pentru a monitoriza SLT, pacienții trebuie să aibă un tablou chimic săptămânal în timpul primului ciclu de tratament sau așa cum este indicat clinic.

Tratamentul cu lenalidomidă poate fi continuat (doza de menținere) la pacienții cu SLT de laborator sau

SLT clinică de gradul 1 sau, la sfatul medicului, reduceți doza cu un nivel și continuați taratmentul cu

lenalidomidă. Trebuie asigurată hidratare intravenoasă generoasă și un control medical adecvat în conformitate cu ghidurile locale, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Poate fi necesară terapia cu rasburicază pentru a reduce hiperuricemia.

Necesitatea internării pacientului în spital va fi stabilită de medic.

La pacienții cu SLT clinică de gradul 2-4, tratamentul cu lenalidomidă trebuie întrerupt și trebuie obținut

un tablou chimic săptămânal sau conform inficațiilor clinice. Trebuie asigurată hidratare intravenoasă generoasă și un control medical adecvat în conformitate cu ghidurile locale, până la corectarea anomaliilor electrolitice.

Terapia cu rasburicază și necesitatea spitalizării vor fi stabilite de către medic.

Atunci când SLT este stabilizat la gradul 0, reîncepeți tratamentul cu lenalidomidă cu următorul nivel de

doză redus, la alegerea medicului (a se vedea pct. 4.4).

Reacția de erupție tumorală

La sfatul medicului, tratamentul cu lenalidomidă poate fi continuat la pacienții cu reacție de erupție

tumorală de grad 1 sau 2 (TFR) fără întrerupere sau modificare. Conform indicațiilor medicului, poate fi administrată terapie cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi cu durată limitată și/sau analgezice narcotice. La pacienții cu TFR de gradul 3 sau 4, întrerupeți tratamentul cu lenalidomidă și inițiați terapia cu AINS, corticosteroizi și/sau analgezice narcotice. Când TFR se rezolvă la ≤ gradul 1, reluați tratamentul cu lenalidomidă la același nivel de doză pentru restul ciclului. Pacienții pot fi tratați pentru tratamentul simptomelor conform recomandărilor pentru tratamentul TFR de gradul 1 și 2 (vezi pct. 4.4).

În cazul altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate cu administrarea lenalidomidei,

tratamentul se întrerupe şi se reîncepe doar la următorul nivel inferior de dozaj, când toxicitatea a revenit la gradul ≤ 2, în funcţie de decizia medicului.

Oprirea sau întreruperea administrării lenalidomidei trebuie avută în vedere în cazul erupţiilor cutanate de

gradul 2 sau 3. Lenalidomida trebuie întreruptă în cazul angioedemului, reacției anafilactice, erupţiei cutanate de gradul 4, erupţiei cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează sindromul Stevens- Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome

sistemice (RMESS); tratamentul nu trebuie reluat în urma întreruperii datorate acestor reacţii.

Lenalidomidă Sandoz nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, de la naştere şi până la o vârstă mai mică

de 18 ani, din motive legate de siguranţă (vezi pct. 5.1).

Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2. Lenalidomida a fost utilizată în studii

clinice la pacienţii cu mielom multiplu cu vârsta de până la 91 ani, la pacienți cu sindroame mielodisplazice cu vârsta de până la 95 ani și la pacienți cu limfom cu celule de manta cu vârsta de până la 88 de ani (vezi pct. 5.1)Deoarece pacienţii vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcţie renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

* Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant Pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani şi mai mare trebuie să fie evaluaţi cu

prudență înainte de a lua în considerare acest tratament (vezi pct. 4.4).

În cazul pacienţilor cu vârsta mai mare de 75 ani trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, doza

iniţială de dexametazonă este de 20 mg/zi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile.

Nu este propusă nicio ajustare a dozei pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 75 ani care sunt trataţi cu

lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison.

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani şi peste cărora li s-a administrat

lenalidomidă, a existat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse grave şi reacţiilor adverse care au determinat întreruperea tratamentului.

Tratamentul asociat cu lenalidomidă a fost mai puţin tolerat de pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat

şi vârsta mai mare de 75 ani comparativ cu populaţia mai tânără. Aceşti pacienţi au întrerupt într-o proporţie mai mare tratamentul pe motiv de intoleranţă (evenimente adverse de gradul 3 sau 4 şi evenimente adverse grave), comparativ cu pacienţii cu vârsta < 75 ani.

* Mielom multiplu: pacienţi cu cel puţin un tratament anterior Procentul de pacienţi cu mielom multiplu cu vârsta de 65 ani sau peste nu a fost semnificativ diferit pentru

grupul lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu grupul placebo/dexametazonă. Nu a fost observată o diferenţă între aceşti pacienţi şi pacienţii mai tineri, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea tratamentului, dar nu se poate exclude o predispoziţie mai mare la pacienţii mai vârstnici.

* Sindroame mielodisplazice Pentru pacienții cu sindroame mielodisplazice cărora li s-a administrat tratament cu lenalidomidă nu a fost

observată o diferență în ceea ce privește siguranța și eficacitatea tratamentului între pacienții cu vârsta de peste 65 ani și pacienții mai tineri.

* Limfom cu celule de manta Pentru pacienții cu limfom cu celule de manta tratați cu lenalidomidă, nu s-a observat nicio diferență în ceea

privește siguranța și eficacitatea între pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste și pacienții cu vârsta sub 65 de ani.

* Limfom folicular Pentru pacienții cu limfom folicular tratați cu lenalidomidă în asociere cu rituximab, rata generală a

evenimentelor adverse este similară la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste, comparativ cu pacienții cu vârsta sub 65 de ani. Nu s-a observat nicio diferență globală de eficacitate între cele două grupe de vârstă.

Lenalidomida este excretată în principal pe cale renală; pacienţii cu grade mai pronunţate de insuficienţă

renală pot avea o toleranţă redusă la tratament (vezi pct. 4.4). Alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi mielom multiplu,

sindroame mielodisplazice, limfom cu celule de manta sau limfom folicular.

Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul iniţierii terapiei şi pe parcursul

tratamentului, în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu insuficienţă renală în stadiu final.

Nu există experienţă cu studii de fază 3 privind insuficienţa renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut,

necesitând dializă).

* Mielom multiplu Funcţia renală (Clcr) Ajustarea dozei

(zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile) Insuficienţă renală moderată 10 mg, o dată pe zi1

(30 ≤ Clcr < 50 ml/minut) Insuficienţă renală severă 7,5 mg o dată pe zi2

(Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) 15 mg, la fiecare două zile Insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu

(Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) dializă, doza trebuie Funcţia renală (Clcr) Ajustarea dozei

(zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile) administrată după dializă. 1 Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează.

2 În ţările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

* Sindroame mielodisplazice Funcția renală (Clcr) Ajustarea dozei

Insuficiență renală moderată Doza inițială 5 mg o dată pe zi (zilele 1 până

(30 ≤ Clcr < 50 ml/minut) la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj -1* 2,5 mg o dată pe zi (zilele 1

până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj -2* 2,5 mg la fiecare două zile

(zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Insuficiență renală severă (Clcr Doza inițială 2,5 mg o dată pe zi (zilele 1

< 30 ml/minut, fără a necesita până la 21 ale ciclurilor dializă) repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj -1* 2,5 mg la fiecare două zile

(zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj -2* 2,5 mg de două ori pe

săptămână (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Insuficiență renală în stadiu Doză inițială 2,5 mg o dată pe zi (zilele 1

final (IRSF) (Clcr < 30 până la 21 ale ciclurilor ml/minut, necesitând dializă) repetitive de 28 zile) În zilele cu dializă, doza Nivel de dozaj -1* 2,5 mg la fiecare două zile trebuie administrată după (zilele 1 până la 28 ale efectuarea dializei. ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj -2* 2,5 mg de două ori pe

săptămână (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) * Pașii recomandați pentru reducerea dozei pe durata tratamentului și reluarea tratamentului pentru gestionarea neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau a altei toxicități de gradul 3 sau 4 considerată a fi asociată cu lenalidomida, după cum se descrie mai sus.

* Limfom cu celule de manta Funcția renală (Clcr) Ajustarea dozei

(Zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile) Insuficiență renală moderată (30 ≤ Clcr < 50 10 mg, o dată pe zi1

ml/minut) Insuficiență renală severă (Clcr < 30 ml/minut, 7,5 mg o dată pe zi2

fără a necesita dializă) 15 mg, la fiecare două zile Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza

30 ml/minut, necesitând dializă) trebuie administrată după dializă. 1Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament și îl tolerează. 2În țările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

* Limfom folicular Funcţia renală (Clcr) Ajustarea dozei

(zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile) Insuficienţă renală moderată 10 mg, o dată pe zi1,2

(30 ≤ Clcr < 60 ml/minut) Insuficienţă renală severă Nu există date disponibile3

(Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) Insuficienţă renală în stadiu final (ESRD) Nu există date disponibile3

(Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) 1 Doza poate fi crescută la 15 mg o dată pe zi după 2 cicluri dacă pacientul a tolerat terapia.

2 Pentru pacienții cu o doză inițială de 10 mg, în cazul reducerii dozei pentru a trata neutropenia sau trombocitopenia de gradul 3 sau 4 sau alte grade 3 sau 4.

Toxicitatea considerată legată de lenalidomidă nu se administrează sub 5 mg o dată la două zile sau

2,5 mg o dată pe zi. 3 Pacienții cu insuficiență renală severă sau ESRD au fost excluși din studiu.

După iniţierea terapiei cu lenalidomidă, modificarea ulterioară a dozei de lenalidomidă la pacienţii cu

insuficienţă renală trebuie să se bazeze pe toleranţa individuală a pacientului la tratament, după cum se descrie mai sus.

Nu s-au efectuat studii specifice privind utilizarea lenalidomidei la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi nu

există recomandări specifice privind regimul de dozaj.

Lenalidomidă Sandoz capsule trebuie administrat pe cale orală aproximativ la aceeaşi oră în zilele

programate. Capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate. Ele trebuie înghiţite întregi, de preferinţă cu apă, cu sau fără alimente.

Se recomandă a se apăsa pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând

astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Femei gravide.

* Femei aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite toate condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Atunci când lenalidomida este administrată în combinație cu alte medicamente, înainte de inițierea

tratamentului trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzător.

Atenţionări privind sarcina

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă

activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3).

Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii este de așteptat apariţia unui efect teratogen al

lenalidomidei la om.

Condiţiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu

excepţia cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă.

Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află la vârsta fertilă, cu excepţia

cazurilor în care îndeplineşte cel puţin unul dintre următoarele criterii:

* Vârsta peste 50 ani şi amenoree instalată în mod natural de peste 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie la vârsta fertilă).

* Insuficienţă ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog

* Salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente

* Genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.

Lenalidomida este contraindicată la femeilor aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt

îndeplinite toate condiţiile următoare:

* Pacienta înţelege riscul teratogen prevăzut pentru făt

* Pacienta înţelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puțin 4 săptămâni înaintea iniţierii tratamentului, pe toată durata tratamentului şi timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului

* Pacienta aflată la vârsta fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree

* Pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace

* Pacienta este informată şi înţelege posibilele consecinţe ale unei sarcini, precum şi necesitatea de a se adresa imediat unui medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă

* Pacienta înţelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează prescripția cu lenalidomidă, în urma obţinerii unui rezultat negativ la testul de sarcină

* Pacienta înţelege necesitatea de a efectua teste de sarcină şi acceptă efectuarea acestora la interval de 4 săptămâni, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată

* Pacienta confirmă că înţelege riscurile şi precauţiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.

Pentru pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă, datele farmacocinetice au

demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauţie, şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

* Să înţeleagă riscul teratogen prevăzut, în cazul în care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate la vârsta fertilă

* Să înţeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate la vârsta fertilă şi care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului şi timp de cel puțin 7 zile după întreruperea administrării dozelor şi/sau oprirea tratamentului.

* Să înţeleagă faptul că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce pacientul se află sub tratament cu Lenalidomidă Sandoz sau la scurt timp după ce acesta a încetat tratamentul cu Lenalidomidă Sandoz,

trebuie să îşi informeze imediat medicul curant şi să îşi trimită partenera la un medic specializat sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări.

Pentru femeile aflate la vârsta fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că:

* Pacienta îndeplineşte condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înţelegere

* Pacienta a luat cunoştinţă de condiţiile menţionate mai sus.

Contracepţie

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4

săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului şi timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepţia cazului în care pacienta se angajează să menţină o abstinenţă totală şi continuă, confirmată lunar.

Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical

calificat, pentru recomandări privind iniţierea contracepţiei.

Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:

* Implant

* Dispozitiv intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU)

* Acetat de medroxiprogesteron cu acțiune prelungită

* Sterilizare tubară

* Rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative

* Anticoncepţionale care inhibă ovulaţia care conţin numai progesteron (de exemplu desogestrel) Din cauza faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează lenalidomidă în cadrul unui

tratament combinat, şi, în mai mică măsură, pacientele cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Dacă o pacientă utilizează în mod obişnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menţine timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă (vezi pct. 4.5).

Implanturile şi dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecţie în

momentul inserţiei şi de apariţie a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.

Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt în general recomandate, din cauza riscului potenţial

de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a unor pierderi de sânge semnificative la menstruaţie, care pot determina complicaţii la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.

Conform prevederilor locale, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală,

teste de sarcină având o sensibilitate de cel puţin 25 mUI/ml, aşa cum este descris în continuare. Această cerinţă include femeile aflate la vârsta fertilă, care practică o abstinenţă totală şi continuă. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeaşi zi. La femeile aflate la vârsta fertilă, lenalidomida trebuie eliberată într-un interval de 7 zile de la data emiterii prescripţiei medicale.

Înaintea iniţierii tratamentului

Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultaţiei medicale în care se

prescrie lenalidomida sau într-un interval de 3 zile înaintea consultaţiei, în condiţiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul iniţierii tratamentului cu lenalidomidă.

Monitorizarea pacientelor şi încheierea tratamentului

Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, la interval de 4 săptămâni, inclusiv după 4

săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultaţiei medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultaţii.

Pacienţii trebuie instruiţi să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârşitul tratamentului să

restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru o eliminare sigură.

Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de cel puțin 7 zile după întreruperea

tratamentului cu lenalidomidă.

Personalul medical și aparținătorii trebuie să poarte mănuși de unică folosință atunci când manipulează

blisterul sau capsula. Femeile care sunt gravide sau suspectează că ar putea fi gravide nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 6.6).

Materiale educaționale, restricţii privind prescrierea şi distribuţia

Medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot creşte riscul trombozei, cum sunt

cele folosite în terapia de substituţie hormonală, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu contraceptivele orale. Lenalidomida nu este un inductor

enzimatic. Într-un studiu in vitro cu hepatocite umane, lenalidomida, în diferite concentraţii testate, nu a provocat inducţia CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4/5. În consecinţă nu se aşteaptă o inducţie care să ducă la scăderea eficacităţii medicamentelor, inclusiv a contraceptivelor hormonale, în cazul administrării lenalidomidei în monoterapie. Cu toate acestea, se cunoaşte faptul că dexametazona este un inductor slab până la moderat al CYP3A4 şi este posibil să afecteze şi alte enzime şi proteine de transport.

Nu poate fi exclusă posibilitatea unei reduceri a eficacităţii contraceptivelor orale în timpul tratamentului cu

lenalidomidă. Trebuie adoptate măsuri eficace pentru evitarea sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Administrarea concomitentă a unor doze repetate de lenalidomidă 10 mg nu a avut niciun efect asupra

farmacocineticii unor doze unice de warfarină-R şi -S. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 25 mg warfarină nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii lenalidomidei. Cu toate acestea, nu se cunoaşte dacă există interacţiuni în timpul utilizării clinice (tratament concomitent cu dexametazonă).

Dexametazona este un inductor enzimatic slab până la moderat; nu se cunoaşte efectul acesteia asupra

warfarinei. În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei de warfarină.

Administrarea concomitentă de lenalidomidă, în doză de 10 mg o dată pe zi şi de digoxină (0,5 mg în doză

unică) a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a digoxinei cu 14%, cu un IÎ (interval de încredere) de 90% [0,52%-28,2%]. Nu se cunoaşte dacă efectul va fi diferit în utilizarea clincă (doze mai mari de lenalidomidă şi tratament concomitent cu dexametazonă). De aceea, în timpul tratamentului cu lenalidomidă, se recomandă monitorizarea concentraţiei de digoxină.

Există un risc crescut de rabdomioliză când statinele sunt administrate concomitent cu lenalidomidă, acest tip

de administrare putând avea efect aditiv. În primele săptămâni de tratament este necesară o monitorizare clinică şi de laborator sporită.

Administrarea concomitentă de doze unice sau repetate de dexametazonă (40 mg o dată pe zi) nu are niciun

efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei administrată în doze repetate (25 mg o dată pe zi).

Interacţiuni cu inhibitorii glicoproteinei P (P-gp)

In vitro, lenalidomida este un substrat al P-gp, dar nu este un inhibitor al P-gp. Administrarea concomitentă

de doze repetate de chinidină (600 mg, de două ori pe zi), un inhibitor puternic al P-gp, sau de temsirolimus (25 mg), un inhibitor/substrat moderat al P-gp, nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei (25 mg). Administrarea concomitentă de lenalidomidă nu modifică farmacocinetica temsirolimus.

Din cauza potenţialului teratogen, lenalidomida trebuie prescrisă în cadrul unui Program de prevenire a

sarcinii (vezi pct. 4.4), cu excepția cazului în care există dovezi sigure că pacientul sau pacienta nu are potenţial fertil.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. În cazul în care o pacientă

rămâne gravidă în timpul tratamentului cu lenalidomidă, tratamentul trebuie întrerupt, iar pacienta trebuie să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări. În cazul în care rămâne gravidă partenera unui pacient de sex masculin aflat în tratament cu lenalidomidă, se recomandă ca ea să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări.

Lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este

nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauţie şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp prelungit de eliminare, cum sunt cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să utilizeze prezervative pe întreaga durată a tratamentului, în timpul întreruperii temporare a tratamentului şi timp de o săptămână după întreruperea definitivă a acestuia, dacă partenerele lor sunt gravide sau se află la vârsta fertilă şi nu utilizează metode contraceptive.

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o

substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, care pot fi letale.

La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 5.3). De

aceea se prevede un efect teratogen al lenalidomidei şi lenalidomida este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu se cunoaşte dacă lenalidomida se excretă în laptele uman. În consecinţă, alăptarea trebuie

întreruptă în timpul tratamentului cu lenalidomidă.

Un studiu privind fertilitatea efectuat la şobolan la care s-a administrat lenalidomida în doze de până la

500 mg/kg (de aproximativ 200 până la 500 de ori dozele de 25 mg şi, respectiv, 10 mg la om, pe baza suprafeţei corporale) nu a evidenţiat reacţii adverse asupra fertilităţii şi nici toxicitate parentală.

Lenalidomida are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi

utilaje. Au fost observate oboseală, ameţeli, somnolenţă, vertij şi vedere înceţoşată după utilizarea lenalidomidei. În consecinţă, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau a folosirii utilajelor.

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie de

întreţinere cu lenalidomidă Pentru a determina reacţiile adverse din CALGB 100104, s-a aplicat o abordare conservativă. Reacţiile

adverse descrise în Tabelul 1 au inclus evenimente raportate după HDM/TACS, precum şi evenimente din perioada tratamentului de întreţinere. O a doua analiză, care a identificat evenimente ce au apărut după începerea tratamentului de întreţinere, sugerează că frecvenţele descrise în Tabelul 1 ar putea fi mai mari decât cele observate în timpul tratamentului de întreţinere. În IFM 2005-02, reacţiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreţinere.

Reacţii adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) în cazul terapiei de întreţinere cu lenalidomidă,

comparativ cu placebo au fost:

* Pneumonii (10,6%; termen combinat) din IFM 2005-02

* Infecţie pulmonară (9,4% [9,4% după începerea tratamentului de întreţinere]) din CALGB În studiul IFM 2005-02, reacţiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreţinere

cu lenalidomidă, versus placebo au fost neutropenie (60,8%), bronşită (47,4%), diaree (38,9%), rinofaringită (34,8%), spasme musculare (33,4%), leucopenie (31,7%), astenie (29,7%), tuse (27,3%), trombocitopenie (23,5%), gastroenterită (22,5%) și pirexie (20,5%).

În studiul CALGB 100104 reacţiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreţinere cu

lenalidomidă, versus placebo au fost neutropenie (79,0% [71,9% după începerea tratamentului de întreţinere]), trombocitopenie (72,3% [61,6%]), diaree (54,5% [46,4%]), erupţie cutanată (31,7% [25,0%]), infecţie a tractului respirator superior (26,8% [26,8%]), fatigabilitate (22,8% [17,9%]), leucopenie (22,8% [18,8%]) şi anemie (21,0% [13,8%]).

Mielom multiplu nou diagnosticat la pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu

lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă În studiul SWOG S0777, reacțiile adverse grave mai frecvent observate (≥ 5%) la utilizarea lenalidomidei în

combinație cu bortezomib intravenos și dexametazonă decât la utilizarea lenalidomidei în combinație cu dexametazonă au fost:

* Hipotensiune (6,5%), infecție pulmonare (5,7%), deshidratare (5,0%) Reacțiile adverse observate mai frecvent la utilizarea lenalidomidei în combinație cu bortezomib și

dexametazonă decât la utilizarea lenalidomidei în combinație cu dexametazonă au fost: oboseală (73,7%), neuropatie periferică (71,8%), trombocitopenie (57,6%), constipație (56,1%), hipocalcemie (50,0%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu

lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică Reacţiile adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) în cazul administrării de lenalidomidă în asociere

cu dexametazonă în doză mică (Rd şi Rd18), comparativ cu melfalan, prednison şi talidomidă (MPT) au fost:

* Pneumonie (9.8%)

* Insuficiență renală (inclusiv acută) (6,3%) Reacţiile adverse observate mai frecvent în cazul Rd sau Rd18, comparativ cu MPT au fost: diaree (45,5%),

fatigabilitate (32,8%), dorsalgie (32,0%), astenie (28,2%), insomnie (27,6%), erupţii cutanate tranzitorii (24,3%), inapetenţă (23,1%), tuse (22,7%), febră (21,4%) şi spasme musculare (20,5%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă

în asociere cu melfalan şi prednison Reacţiile adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) în cazul administrării de melfalan, prednison şi

lenalidomidă, urmată de tratament de întreţinere cu lenalidomidă (MPR+R) sau în cazul administrării de melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmată de administrare de placebo (MPR+p), comparativ cu administrarea de melfalan, prednison şi placebo, urmată de placebo (MPp+p) au fost:

* Neutropenie febrilă (6,0%)

* Anemie (5,3%) Reacţiile adverse observate mai frecvent în cazul MPR+R sau MPR+p, comparativ cu MPp+p au fost:

neutropenie (83,3%), anemie (70,7%), trombocitopenie (70,0%), leucopenie (38,8%), constipaţie (34,0%), diaree (33,3%), erupţii cutanate tranzitorii (28,9%), febră (27,0%), edem periferic (25,0%), tuse (24,0%), inapetenţă (23,7%) şi astenie (22,0%).

Mielom multiplu: pacienţi cu cel puţin un tratament anterior

În două studii de fază 3controlate cu placebo, la 353 pacienţi cu mielom multiplu s-a administrat

asocierea lenalidomidă/dexametazonă şi la 351 pacienţi asocierea placebo/dexametazonă.

Cele mai grave reacţii adverse observate mai frecvent în cazul administrării de

lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu placebo/dexametazonă au fost:

* Tromboembolie venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4)

* Neutropenie de gradul 4 (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvent observate reacţii adverse, care au apărut în timpul administrării lenalidomidei în asociere

cu dexametazonă, comparativ cu placebo şi dexametazonă în cadrul studiilor clinice cumulate privind mielomul multiplu (MM-009 şi MM-010) au fost fatigabilitatea (43,9%), neutropenia (42,2%), constipaţia (40,5%), diareea (38,5%), crampele musculare (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (21,2%).

Profilul general de siguranţă al lenalidomidei la pacienţii cu sindroame mielodisplazice se bazează pe datele

de la un număr total de 286 pacienţi, provenite dintr-un studiu de Fază II şi un studiu de Fază 3 (vezi pct.

5.1). În studiul de Fază II, toţi cei 148 pacienţi au fost tratați cu lenalidomidă. În studiul de Fază 3, la 69 pacienţi s-a administrat lenalidomidă 5 mg, la 69 pacienţi s-a administrat lenalidomidă 10 mg şi la 67 pacienţi s-a administrat placebo pe parcursul fazei dublu-orb a studiului.

Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în special pe parcursul primelor 16 săptămâni de tratament cu

lenalidomidă.

Reacţiile adverse grave includ:

* Tromboembolie venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4)

* Neutropenie de gradul 3 sau 4, neutropenie febrilă şi trombocitopenie de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvent observate reacţii adverse, care au apărut mai frecvent în grupurile la care s-a administrat

lenalidomidă, comparativ cu grupul de control în studiul de Fază 3, au fost neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diareea (34,8%), constipaţia (19,6%), greaţa (19,6%), pruritul (25,4%), erupţiile cutanate (18,1%), oboseala (18,1%) şi spasmele musculare (16,7%).

Profilul general de siguranţă al lenalidomidei la pacienţii cu limfom cu celule de manta se bazează pe datele

de la 254 de pacienţi dintr-un studiu de fază II randomizat, controlat, intitulat MCL-002 (vezi pct. 5.1).

În plus, reacţiile adverse la medicament provenite din studiul de susţinere MCL-001 au fost incluse în

tabelul 3.

Reacţiile adverse grave observate mai frecvent în cadrul studiului MCL-002 (cu o diferenţă de cel puţin

2 puncte procentuale) în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, au fost:

* Neutropenie (3,6%)

* Embolie pulmonară (3,6%)

* Diaree (3,6%) Reacţiile adverse observate cel mai frecvent care au apărut mai frecvent în grupul tratat cu lenalidomidă,

comparativ cu grupul de control, în studiul MCL-002 au fost neutropenie (50,9%), anemie (28,7%), diaree (22,8%), oboseală (21,0%), constipaţie (17,4%), pirexie (16,8%) şi erupţie cutanată (inclusiv dermatită alergică) (16,2%).

În cadrul studiului MCL-002, a existat o creştere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de

20 săptămâni). Pacienţii cu încărcătură tumorală mare la momentul iniţial sunt supuşi unui risc crescut de deces prematur, cu 16/81 (20%) decese premature în grupul de tratament cu lenalidomidă şi 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (39,5%) şi 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1).

În timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienţi cu încărcătură tumorală mare au fost retraşi din

tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienţii cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puţin o leziune cu diametrul ≥ 5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥ 3 cm.

Profilul general de siguranţă al lenalidomidei în combinație cu rituximab la pacienții tratați anterior pentru

limfom folicular se bazează pe datele de la 294 pacienți din studiul de Fază 3, randomizat, controlat NHL- 007. În plus, reacțiile adverse la medicament provenite din studiul de susținere NHL-008 au fost incluse în Tabelul 5.

Reacţiile adverse grave observate mai frecvent (cu o diferență de cel puțin 1 punct procentual) în studiul

NHL-007 în brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu brațul cu placebo/rituximab au

fost:

* Neutropenie febrilă (2,7%)

* Embolism pulmonar (2,7%)

* Pneumonie (2,7%) În studiul NHL-007 reacțiile adverse observate mai frecvent ăn bratul de tratament cu

lenalidomidă/rituximab comparativ cu brațul cu placebo/rituximab (cu o frecvență cu cel puțin 2% mai mare între brațe) au fost neutropenie (58,2%), diaree (30,8%), leucopenie (28,8%), constipație (21,9%), tuse (21,9%) și oboseală (21,9%).

Reacţiile adverse prezentate sub formă tabelară

Reacțiile adverse observate la pacienții tratați cu lenalidomidă sunt listate mai jos clasificate în funcție de

sisteme și organe și de frecvență. În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacțiile adverse au fost incluse în categoria corespunzătoare în tabelul de mai jos în conformitate cu

frecvența cea mai mare observată în oricare dintre principalele studii clinice.

Rezumat sub formă tabelară pentru monoterapia în MM

Tabelul următor este derivat din datele obţinute în timpul studiilor privind MMND la pacienţii care au fost

supuşi TACS trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă. Datele nu au fost ajustate în funcţie de durata mai lungă a tratamentului din braţele care au conţinut lenalidomidă şi au continuat până la progresia bolii, comparativ cu grupurile cu administrare de placebo, în cadrul studiilor-pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

Tabelul 1. Reacții adverse raportate în studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu în tratament

cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul

organe/Termen preferat 3-4/Frecvenţă Foarte frecvente Foarte frecvente

Pneumonii◊, a, infecţie a tractului Pneumonii◊, a, Infecție

Infecţii şi infestări respirator superior, infecţie neutropenică

neutropenică, bronșită◊, gripă◊, gastroenterită◊, sinuzită, Frecvente rinofaringită, rinită Sepsis◊, b, Bacteriemie, Infecție pulmonară◊, Infecție bacteriană a Frecvente tractului respirator inferior,

Infecție◊, infecţie urinară◊*, Bronșite◊, Gripă◊, Gastroenterite◊,

infecţia tractului respirator Herpes zoster◊, Infecție◊ inferior, infecţie pulmonară◊ Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul

organe/Termen preferat 3-4/Frecvenţă Tumori benigne, maligne şi Frecvente

nespecificate (incluzând Sindrom mielodisplazic◊* chisturi şi polipi) Foarte frecvente Foarte frecvente

Neutropenie^, ◊, neutropenie febrilă^, Neutropenie^, ◊,

Tulburări hematologice şi ◊, trombocitopenie^, ◊, anemie, neutropenie febrilă^, ◊,

limfatice leucopenie◊, limfopenie trombocitopenie^, ◊, anemie, leucopenie◊, limfopenie Frecvente

Pancitopenie◊

Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Frecvente

nutriţie Hipokaliemie Hipokaliemie, deshidratare Foarte frecvente Frecvente

Paraestezie Cefalee

Tulburări ale sistemului

nervos Frecvente Neuropatie perifericăc

Tulburări vasculare Frecvente Frecvente

Embolism pulmonar◊,* Tromboză venoasă profundă^, ◊, d

Foarte frecvente Frecvente

Tulburări respiratorii, Tuse Dispnee◊

toracice şi mediastinale Frecvente

Dispnee◊, rinoree

Foarte frecvente Frecvente

Diaree, constipaţie, durere Diaree, vărsături, greaţă

Tulburări gastro-intestinale abdominală, greaţă

Vărsături, durere în partea

superioară a abdomenului Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Frecvente

Valori anormale ale testelor Valori anormale ale testelor

funcţiei hepatice funcţiei hepatice Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente Frecvente

ţesutului subcutanat Erupţie cutanată, xerodermie Erupţie cutanată, prurit Foarte frecvente

Tulburări musculo-scheletice Spasme musculare

şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente

Mialgie, durere musculo-scheletală

Tulburări generale şi la Foarte frecvente Frecvente

nivelul locului de Fatigabilitate, astenie, pirexie Fatigabilitate, astenie administrare ◇ Reacţiile adverse raportate drept grave în studiile clinice la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS * Se aplică numai reacţiilor adverse grave la medicament ^ Vezi pct. 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate a Termenul EA combinat de 'pneumonii” include următorii TP: bronhopneumonie, pneumonie lobară, pneumonie cu Pneumocystis jiroveci pneumonie, pneumonie cu Klebsiella, pneumonie cu Legionella, pneumonie cu Mycoplasma, pneumonie pneumococică, pneumonie streptococică, pneumonie virală, tulburări pulmonare, pneumonită b Termenul EA combinat de 'sepsis” include următorii TP: sepsis bacterian, sepsis pneumococic, şoc septic,

sepsis stafilococic c Termenul EA combinat de 'neuropatie periferică” include următorii termeni preferaţi (TP): neuropatie

periferică, neuropatie periferică senzorială, polineuropatie d Termenul EA combinat de 'tromboză venoasă profundă” include următorii TP: tromboză venoasă

profundă, tromboză, tromboză venoasă Rezumatul sub formă tabelară pentru tratamentul combinat, prezentat sub formă tabelară în MM

Următorul tabel derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice privind tratamentul combinat

pentru mielomul multiplu. Datele nu au fost ajustate conform duratei mai lungi a tratamentului în grupurile ce au cuprins tratament cu lenalidomidă continuat până la progresia bolii versus grupurile de comparaţie din cadrul studiilor pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

Tabelul 2: Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu mielom multiplu trataţi

cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, dexametazonă sau melfalan şi prednison Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul

organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat Infecţii şi infestări Foarte frecvente Frecvente

Pneumonie◊, ◊◊, infecţie a tractului Pneumonie◊, ◊◊, infecţii bacteriene, virale şi

respirator superior◊, infecţii bacteriene, fungice (inclusiv infecţii cu microorganisme virale şi fungice (inclusiv infecţii cu oportuniste)◊, celulită◊, septicemie◊, ◊◊, infecție microorganisme oportuniste)◊, la plămâni◊◊, bronşită◊ rinofaringită, faringită, bronşită◊, rinită. Infecția tractului respirator◊◊, Infecția tractului urinar◊◊, Enterocolită infecțioasă Frecvente

Septicemie◊, infecție la plămâni◊◊,

Infecția tractului urinar◊◊, sinuzită◊

Tumori benigne, Mai puţin frecvente Frecvente maligne şi Carcinom bazocelular^, ◊ Leucemie mieloidă acută◊, nespecificate Carcinom cutanat cu celule sindrom mielodisplazic◊, (incluzând chisturi şi scuamoase^, ◊, * carcinom celular scuamos^, ◊, ** polipi) Mai puţin frecvente

Leucemie acută cu limfocite T◊,

carcinom bazocelular^, ◊, sindrom de liză tumorală Tulburări Foarte frecvente Foarte frecvente

hematologice şi Neutropenie^, ◊, ◊◊, trombocitopenie^, ◊, Neutropenie^, ◊, ◊◊, trombocitopenie^, ◊, ◊◊, limfatice ◊◊, anemie◊, tulburare hemoragică^, anemie◊, leucopenii, limfopenie leucopenii, limfopenie Frecvente

Frecvente Neutropenie febrilă^, ◊, pancitopenie◊, anemie

Neutropenie febrilă^, ◊, pancitopenie◊ hemolitică

Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente

Hemoliză, anemie hemolitică Hipercoagulare, coagulopatie

autoimună, anemie hemolitică Tulburări ale Mai puţin frecvente

sistemului imunitar Hipersensibilitate^ Tulburări endocrine Frecvente

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul

organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat Tulburări metabolice Foarte frecvente Frecvente

şi de nutriţie Hipokaliemie◊, ◊◊, hiperglicemie, Hipokaliemie◊, ◊◊, hiperglicemie, hipoglicemie, hipocalcemie◊, hipocalcemie◊, diabet zaharat◊, hipernatriemie◊, deshidratare◊◊, hipofosfatemie, hiponatriemie◊, inapetenţă◊◊, scădere în greutate hiperuricemie, gută, deshidratare◊◊, inapetenţă◊◊, scădere în greutate Frecvente

Hipomagnezemie, hiperuricemie,

hipercalcemie+ Tulburări psihice Foarte frecvente Frecvente

Depresie, insomnie Depresie, insomnie

Pierdere a libidoului

Tulburări ale Foarte frecvente Foarte frecvente

sistemului nervos Neuropatii periferice◊◊, parestezie, Neuropatii periferice◊◊ ameţeală◊◊, tremor, disgeuzie, cefalee Frecvente

Frecvente Accident vascular cerebral◊, ameţeală◊◊,

Ataxie, tulburări de echilibru, sincopă◊◊, nevralgie

sincopă◊◊, nevralgie, disestezie Mai puţin frecvente

Hemoragie intracraniană^, accident vascular

cerebral ischemic tranzitoriu, ischemie cerebrală Tulburări oculare Foarte frecvente Frecvente

Cataractă, vedere înceţoşată Cataractă

Frecvente Mai puţin frecvente

Reducerea acuităţii vizuale Orbire

Tulburări acustice şi Frecvente

vestibulare Surditate (inclusiv hipoacuzie), tinitus Tulburări cardiace Frecvente Frecvente

Fibrilaţie atrială◊, ◊◊, bradicardie Infarct miocardic (inclusiv

acut) ^, ◊, fibrilaţie atrială◊, ◊◊, insuficienţă Mai puţin frecvente cardiacă congestivă◊, tahicardie, insuficienţă

Aritmie, prelungire a intervalului QT, cardiacă◊, ◊◊, ischemie miocardică◊

flutter atrial, extrasistole ventriculare Tulburări vasculare Foarte frecvente Foarte frecvente

Evenimente de tromboembolie Evenimente de tromboembolie venoasă^,

venoasă^, predominant tromboză predominant tromboză venoasă profundă şi venoasă profundă şi embolie embolie pulmonară^, ◊, ◊◊ pulmonară^, ◊, ◊◊, hipotensiune arterială◊ Frecvente

Frecvente Vasculită, hipotensiune arterială◊, ◊◊,

Hipertensiune arterială, echimoză^ hipertensiune arterială

Ischemie, ischemie periferică, tromboză de

sinus venos intracranian Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul

organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat Tulburări Foarte frecvente Frecvente

respiratorii, toracice Dispnee◊, ◊◊, epistaxis^, tuse Detresă respiratorie◊, dispnee◊, ◊◊, durere şi mediastinale pleurală◊◊, hipoxie◊◊ Frecvente

Disfonie

Tulburări Foarte frecvente Frecvente

gastrointestinale Diaree◊, ◊◊, constipație◊, durere Hemoragie gastrointestinală^, ◊◊, obstrucție a abdominală◊◊, greaţă, vărsături◊◊, intestinului subțire◊◊, diaree◊◊, constipație◊, dispepsie, xerostomie, stomatită durere abdominală◊◊, greaţă, vărsături◊◊, Frecvente

Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv

hemoragie rectală, hemoragie hemoroidală, ulcer peptic hemoragic şi gingivoragie)^, ◊◊, disfagie Mai puțin frecvente:

Colită, cecită

Tulburări Foarte frecvente Frecvente

hepatobiliare Alanin aminotransferaza crescută, Colestază◊, hepatotoxicitate, leziuni Aspartat aminotransferaza crescută hepatocelulare◊◊, valori anormale ale testelor

funcţiei hepatice◊, Alanin aminotransferazele Frecvente crescute

Leziuni hepatocelulare◊◊, valori

anormale ale testelor funcţiei hepatice◊, Mai puţin frecvente hiperbilirubinemie Insuficienţă hepatică^ Mai puţin frecvente

Insuficienţă hepatică^

Afecţiuni cutanate şi Foarte frecvente Frecvente

ale ţesutului Erupţii cutanate◊◊, prurit Erupții cutanate◊◊ subcutanat Frecvente Mai puțin frecvente

Urticarie, hiperhidroză, xerodermie, Erupții cutanate medicamentoase cu

hiperpigmentare cutanată, eczemă, eozinofilie și simptome sistemice◊◊ eritem cutanat Mai puţin frecvente

Erupții cutanate medicamentoase cu

eozinofilie și simptome sistemice◊◊, modificări ale culorii pielii, reacții de fotosensibilitate Tulburări Foarte frecvente Frecvente

musculoscheletice Hipotonie musculară◊◊, spasme Hipotonie musculară◊◊, durere şi ale ţesutului musculare, durere osoasă◊, durere şi osoasă◊, durere şi disconfort la nivel conjunctiv disconfort la nivel musculoscheletic şi musculoscheletic şi conjunctiv (inclusiv conjunctiv (inclusiv dorsalgie◊, ◊◊), dorsalgie◊, ◊◊) dureri la nivelul extremităților, mialgie, artralgie◊ Mai puţin frecvente Tumefiere articulară

Tumefiere articulară

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul

organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat Tulburări renale şi Foarte frecvente Mai puţin frecvente

ale căilor urinare Insuficienţă renală (inclusiv acută) ◊, ◊◊ Necroză tubulară renală Frecvente

Haematurie^, retenţie urinară,

incontinenţă urinară Mai puţin frecvente

Sindrom Fanconi dobândit

Tulburări ale Frecvente

aparatului genital şi Disfuncţie erectilă sânului Tulburări generale şi Foarte frecvente Foarte frecvente

la nivelul locului de Fatigabilitate◊, ◊◊, edem (inclusiv edem Fatigabilitate◊, ◊◊ administrare periferic), pirexie◊, ◊◊, astenie, sindrom pseudogripal (inclusiv pirexie, tuse, Frecvente mialgie, durere musculo-scheletică, Edem periferic, pirexie◊, ◊◊, astenie cefalee şi frisoane) Frecvente

Durere toracică◊, ◊◊, letargie

Investigaţii Foarte frecvente

diagnostice Creșterea a concentrației sanguine de fosfatază alcalină Frecvente

Creştere a valorilor proteinei

C-reactive

Leziuni, intoxicaţii şi Frecvente

complicaţii legate de Cădere, contuzie^ procedurile utilizate ◊◊Reacții adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice la pacienții cu MMND care au primit lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă ^ Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate ◊ Reacții adverse raportate ca grave în studiile clinice la pacienții cu mielom multiplu care au primit lenalidomidă în asociere cu dexametazonă sau cu melfalan și prednison ◊◊ Reacțiile adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice la pacienții cu MMND care au primit lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă + Se aplică doar reacțiilor adverse grave

* Carcinomul cutanat cu celule scuamoase a fost raportat în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu mielom multiplu tratat anterior, la grupul cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupul de control ** Carcinomul celular scuamos a fost raportat în cadrul unui studiu clinic la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat, la grupul cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupul de control Rezumatul sub formă tabelară pentru monoterapie

Următoarele tabele derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice principale privind monoterapia pentru

sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta.

Tabelul 3. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu sindroame

mielodisplazice trataţi cu lenalidomidă# Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul

organe/Termen preferat 3-4/Frecvenţă Infecţii şi infestări Foarte frecvente Foarte recvente

Infecţii bacteriene, virale şi micotice Pneumonie◊

(inclusiv infecţii oportuniste)◊ Frecvente

Infecţii bacteriene, virale şi micotice ◊

(inclusiv infecţii oportuniste) , bronşită Tulburări hematologice şi Foarte frecvente Foarte frecvente

limfatice Trombocitopenie^, ◊, neutropenie^, ◊, Trombocitopenie^, ◊, neutropenie^, ◊, leucopenie leucopenie Frecvente

Neutropenie febrilă^, ◊

Tulburări endocrine Foarte frecvente

Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Frecvente

nutriţie Inapetenţă Hiperglicemie◊, inapetenţă Frecvente

Supraîncărcare cu fier, scădere în

greutate Tulburări psihice Frecvente

Modificări ale dispoziţiei◊, ~

Tulburări ale Foarte frecvente

sistemului nervos Ameţeală, cefalee Frecvente

Parestezie

Tulburări cardiace Frecvente

Infarct miocardic acut^, ◊, fibrilaţie

atrială◊, insuficienţă cardiacă◊ Tulburări vasculare Frecvente Frecvente

Hipertensiune arterială, hematom Evenimente de tromboembolie

venoasă, predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară^, ◊ Tulburări Foarte frecvente

respiratorii, toracice Epistaxis^ şi mediastinale Tulburări Foarte frecvente Frecvente

gastrointestinale Diaree◊, durere abdominală (inclusiv Diaree◊, greaţă, dureri dentare superioară), greaţă, vărsături, constipaţie Frecvente

Xerostomie, dispepsie

Tulburări Frecvente Frecvente

hepatobiliare Valori anormale ale testelor funcţiei Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice hepatice Afecţiuni cutanate şi Foarte frecvente Frecvente

ale ţesutului subcutanat Erupţii cutanate, xerodermie, prurit Erupţii cutanate, prurit Tulburări Foarte frecvente Frecvente

musculoscheletice Spasme musculare, durere Dorsalgie◊ şi ale ţesutului musculoscheletică (inclusiv dorsalgie◊ şi conjunctiv durere la nivelul extremităţilor), Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul

organe/Termen preferat 3-4/Frecvenţă artralgie, mialgie Tulburări renale şi ale Frecvente

căilor urinare Insuficienţă renală◊ Tulburări generale şi Foarte frecvente Frecvente

la nivelul locului de Fatigabilitate, edem periferic, Pirexie administrare sindrom pseudogripal (inclusiv pirexie, tuse, faringită, mialgie, durere musculo-scheletică, cefalee) Leziuni, intoxicaţii şi Frecvente

complicaţii legate de Cădere procedurile utilizate ^ Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate ◊ Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la sindroamele mielodisplazice. ~ Modificarea dispoziţiei a fost raportată ca eveniment advers grav, frecvent în studiul de Fază III cu privire la sindroamele mielodisplazice; nu a fost raportată ca eveniment advers de gradul 3 sau 4 Algoritm aplicat pentru includerea în RCP: toate reacţiile adverse înregistrate conform algoritmului pentru

studiul de fază III sunt incluse în RCP-ul pentru UE. Pentru aceste reacţii adverse, s-a efectuat o verificare suplimentară a frecvenţei reacţiilor adverse înregistrate conform algoritmului pentru studiul de fază II şi, în cazul în care frecvenţa reacţiilor adverse din cadrul studiului de fază II a fost mai mare decât în cadrul studiului de fază III, evenimentul a fost inclus în RCP-ul pentru UE la frecvenţa de apariţie din studiul de fază II. # Algoritm aplicat pentru sindroamele mielodisplazice:

* Studiu de Fază III privind sindroamele mielodisplazice (populaţia evaluată în regim dublu- orb în ceea ce priveşte siguranţa, diferenţa dintre lenalidomidă 5/10 mg şi placebo în regimul iniţial de dozare apărând la cel puţin 2 subiecţi) Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu

lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 2% între lenalidomidă şi placebo o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1% între lenalidomidă şi placebo o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1% între lenalidomidă şi placebo

* Studiul de fază II privind sindroame mielodisplazice o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă Tabelul 4. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu limfom cu

celule de manta trataţi cu lenalidomidă Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul

organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat Infecţii şi Foarte frecvente Frecvente

infestări Infecţii bacteriene, virale şi micotice Infecţii bacteriene, virale şi micotice (inclusiv infecţii oportuniste)◊, (inclusiv infecţii oportuniste)◊, rinofaringită, pneumonie◊ pneumonie◊ Frecvente

Tumori benigne, Frecvente Frecvente

maligne şi Reacţie de exacerbare tumorală Reacţie de exacerbare tumorală, nespecificate cancer de piele cu celule (incluzând chisturi scuamoase^, ◊, carcinom cu celule şi polipi) bazale^, ◊ Tulburări Foarte frecvente Foarte frecvente

hematologice şi Trombocitopenie^, neutropenie^, ◊, Trombocitopenie^, neutropenie^, ◊, limfatice leucopenii◊, anemie◊ anemie◊ Frecvente Frecvente

Neutropenie febrilă ^, ◊ Neutropenie febrilă^, ◊, leucopenii◊

Tulburări Foarte frecvente Frecvente

metabolice Inapetenţă, scădere în greutate, Dehidratare◊, hiponatremie, şi de nutriţie hipokaliemie hipocalaemie Frecvente

Deshidratare◊

Tulburări psihice Frecvente

Insomnie

Tulburări ale Frecvente Frecvente

sistemului nervos Disgeuzie, cefalee, neuropatie Neuropatie periferică senzorială, periferică letargie Tulburări acustice Frecvente

şi Vertij vestibulare Tulburări Frecvente

cardiace Infarct miocardic (inclusiv acut)^, ◊, insuficienţă cardiacă Tulburări Frecvente Frecvente

vasculare Hipotensiune Tromboză venoasă profundă◊, arterială◊ embolie pulmonară^, ◊, hipotensiune arterială◊ Tulburări Foarte frecvente Frecvente

respiratorii, toracice Dispnee◊ Dispnee◊ şi mediastinale Tulburări Foarte frecvente Frecvente

gastrointestinale Diaree, greaţă◊, vărsături◊, Diaree◊, durere abdominală◊, constipaţie constipaţie Frecvente

Durere abdominală◊

Afecţiuni cutanate Foarte frecvente Frecvente

şi ale ţesutului Erupţii cutanate (inclusiv dermatită Erupţii cutanate subcutanat alergică), prurit Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul

organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat Frecvente

Transpiraţii nocturne, xerodermie

Tulburări Foarte frecvente Frecvente

musculoscheletice Spasme musculare, dorsalgie Dorsalgie, slăbiciune musculară◊, şi ale ţesutului artralgie, durere la nivelul extremităţilor conjunctiv Frecvente Artralgie, dureri la nivelul

extremităților, slăbiciune musculară◊ Tulburări renale şi Frecvente

ale căilor urinare Insuficienţă renală◊ Tulburări Foarte frecvente Frecvente

generale şi la Fatigabilitate, astenie◊, edem periferic, Pirexie◊, astenie◊, fatigabilitate nivelul locului de sindrom pseudogripal (inclusiv pirexie◊, administrare tuse) Frecvente

Frisoane ^ Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate ◊ Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la limfomul cu celule de manta.

Algoritm aplicat pentru limfomul cu celule de manta:

* Studiu de fază II, controlat privind limfomul cu celule de manta o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 2% între lenalidomidă şi brațul de control o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la ≥ 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1,0% între lenalidomidă şi brațul de control o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la ≥ 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1% între lenalidomidă şi brațul de control

* Studiu de fază II, cu un singur grup, privind limfomul cu celule de manta o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţi o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament raportate la 2 sau mai mulţi subiecţi o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament raportate la 2 sau mai mulţi subiecţi Rezumatul sub formă tabelară pentru tratamentul combinat în limfomul folicular

Următorul tabel derivă din date colectate în cadrul principalelor studii (NHL-007 și NHL-008) privind

utilizarea lenalidomidei în combinație cu rituximab la pacienții cu limfom folicular.

Tabelul 5: Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu limfom folicular trataţi

cu lenalidomidă în combinație cu rituximab Aparate, sisteme și Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul

organe/Termen 3-4/Frecvenţă Ipnrfeefceţriai tş i Foarte frecvente Frecvente

infestări Infecții ale tractului respirator superior Pneumonie◊, Sepsis◊, infecție pulmonară, bronșită, gastroenterită, Frecvente sinusită, infecții ale tractului urinar, ◊

Pneumonie◊, Gripă, Bronșită, Sinuzită, Celulită

Infecție la nivelul tractului urinar

Tumori benigne, Frecvente Frecvente

maligne şi Reacţie de exacerbare tumorală ^ Carcinom cu celule bazale^, ◊ nespecificate (incluzând chisturi şi Frecvente polipi) Carcinom cutanat cu celule scuamoase ◊,^,+ Tulburări Foarte frecvente Foarte frecvente

hematologice şi Neutropenie^,◊, anemie◊, Neutropenie^,◊ limfatice trombocitopenie^, leucopenie**

*** Frecvente limfopenie Anemie◊, trombocitopenie^,

neutropenie febrilă◊, pancitopenie, leucopenie**, limfopenie*** Tulburări metabolice Foarte frecvente Frecvente

şi de nutriţie Inapetenţă, hipokaliemie Deshidratare, hipercalcemie◊, Hipokaliemie, Hipofosfatemie,

Frecvente Hiperuricemie

Hipofosfatemie, deshidratare

Tulburări psihice Frecvente

Depresie, insomnie

Tulburări ale Foarte frecvente Frecvente

sistemului nervos Cefalee, ameţeli Sincopă Frecvente

Neuropatie periferică,

disgeuzie Tulburări cardiace Mai puțin frecvente

Aritmie◊

Tulburări vasculare Frecvente Frecvente

Hipotensiune arterială Embolie pulmonară^, ◊, hipotensiune

arterială Tulburări Foarte frecvente Frecvente respiratorii, toracice Dispnee◊, tuse Dispnee◊ şi mediastinale

Durere orofaringiană, disfonie

Aparate, sisteme și Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul

organe/Termen 3-4/Frecvenţă Gpraesfterroaitn testinal Foarte frecvente Frecvente

Disorders Durere abdominală◊, diaree, Durere abdominală◊, diaree,

constipașie, greață, vărsături, constipație, stomatită dispepsie Frecvente

Dureri la niveul abdomenului superior,

stomatită, xerostomie Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente Frecvente

ţesutului Erupţii cutanate*, Erupţii cutanate*, prurit subcutanat prurit Frecvente

Xerodermie, transpirații nocturne, eritem

Tulburări Foarte frecvente Frecvente

musculoscheletice Spasme musculare, dorsalgie, artralgie Slăbiciune mulculară, durere şi ale ţesutului cervicală conjunctiv Frecvente Durere la nivelul extremităţilor,

slăbiciune musculară, durere musculo- scheletică, mialgie, durere cervicală Tulburări renale şi ale Frecvente

căilor urinare Leziuni renale acute◊ Tulburări generale şi la Foarte frecvente Frecvente

nivelul locului de Pirexie, fatigabilitate, astenie, edem Fatigabilitate, astenia administrare periferic Frecvente

Stare generală de rău, frisoane

Investigaţii Foarte frecvente

diagnostice Creșterea a concentrației sanguine de fosfatază alcalină Frecvente

Scădere în greutate, creşterea

bilirubinemiei ^ Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate Algoritm aplicat pentru limfomul folicular:

- Studiu de faza 3 -controlat NHL-007:

o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5.0% dintre subiecţii din brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab și şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 2.0% între brațul cu lenalidomidă și brațul de control (Populaţia de analiză a siguranţei) o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament, apărute la cel puțin ≥ 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă/rituximab şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1,0% între brațul cu lenalidomidă şi brațul de control - (Populaţia de analiză a siguranţei) o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la cel puțin 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă/rituximab şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1% între brațul cu lenalidomidă/rituximab şi brațul de contro- (Populaţia de analiză a siguranţei) Studiu de fază 3 cu un singur braț de tratament privind limfomul folicular - NLH-008:

o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţi o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţi o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţi ◊ Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la limfomul folicular + Se aplică doar reacțiilor adverse grave

* Erupția cutanată include TP de erupție cutanată și erupţie cutanată maculo-papulară

**Leucopenia include TP de leucopenie și scăderea numărului celulelor albe sanguine

***Limfopenia include TP de lymphopenie și scăderea numărului de limfocite Rezumatul sub formă tabelară al reacţiilor adverse raportate ulterior punerii pe piaţă

În plus faţă de reacţiile adverse de mai sus, identificate în cadrul studiilor clinice pivot, următorul tabel

derivă din date colectate ulterior punerii pe piaţă.

Tabelul 6. Reacţii adverse raportate în utilizarea ulterioară punerii pe piaţă la pacienţii trataţi cu

lenalidomidă Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul

organe/Termen 3-4/Frecvenţă Infecții și infestări Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută

Infecții virale, inclusiv reactivarea Infecții virale, inclusiv reactivarea

virusului varicelo-zosterian și a virusului varicelo-zosterian și a virusului hepatitic B virusului hepatitic B Tumori benigne, Rare

maligne şi nespecificate Sindrom de liză tumorală (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări Cu frecvență necunoscută

hematologice şi Hemofilie dobândită limfatice Tulburări ale Rare Rare

sistemului imunitar Reacție anafilactică^ Reacție anafilactică^ Cu frecvență necunoscută

Rejecția organelor solide transplantate

Tulburări endocrine Frecvente

Hipertiroidism

Tulburări Mai puțin frecvente Rare

respiratorii, toracice Hipertensiune pulmonară Hipertensiune pulmonară şi mediastinale Cu frecvență necunoscută

Tulburări Cu frecvență necunoscută

gastrointestinale Pancreatită, perforaţie gastrointestinală (inclusiv perforaţii ale diverticulului, intestinului subţire şi gros)^ Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul

organe/Termen 3-4/Frecvenţă Tulburări Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută

hepatobiliare Insuficienţă hepatică acută^, Insuficiență hepatică acută^, Hepatite toxice^ hepatită toxică^, hepatită citolitică^, hepatită citostatică^, hepatită mixtă citolitică/colestatică^ Afecţiuni cutanate şi Mai puţin frecvente

ale ţesutului Angioedem subcutanat Rare

Sindrom Stevens-Johnson^,

necroliză epidermică toxică^ Cu frecvență necunoscută

Vasculită leucocitoclastică, reacție la

medicament cu eozinofilie și simptome sistemice^ ^Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate Descrierea reacţiilor adverse selectate

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă

activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3).

Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii este de așteptat apariţia unui efect teratogen al

lenalidomidei la om.

Neutropenia şi trombocitopenia

* Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care au fost supuşi TACS şi primesc terapie de întreţinere cu lenalidomidă Terapia de întreţinere cu lenalidomidă după TACS este asociată cu o frecvenţă mai mare a neutropeniei de

gradul 4 comparativ cu administrarea de placebo (32,1% faţă de 26,7% [16,1% faţă de 1,8% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 16,4% faţă de 0,7% în IFM 2005-02).

Evenimentele adverse de neutropenie, legate de tratament, care au dus la întreruperea tratamentului cu

lenalidomidă, au fost raportate la 2,2% dintre pacienţii din CALGB 100104 şi, respectiv, 2,4% dintre pacienţii din IFM 2005-02. Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost raportate cu frecvenţe similare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă, comparativ cu grupurile cu administrare de placebo în cadrul ambelor studii (0,4% faţă de 0,5% [0,4% faţă de 0,5% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 0,3% faţă de 0% în IFM 2005-02).

Terapia de întreţinere cu lenalidomidă după TACS este asociată cu o frecvenţă mai mare a trombocitopeniei

de gradul 3 sau 4, comparativ cu administrarea de placebo (37,5% faţă de 30,3% [17,9% faţă de 4,1% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 13,0% faţă de 2,9% în IFM 2005- 02).

* Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat: care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Neutropenia de gradul 4 a fost observată în grupul RVd într-o măsură mai mică decât în grupul comparator

Rd (2,7% față de 5,9%) în studiul SWOG S0777. S-a raportat neutropenie febrilă de gradul 4 cu frecvențe

similare la grupul RVd comparativ cu grupul Rd (0,0% față de 0,4%).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată în grupul RVd într-o măsură mai mare decât în grupul

comparator Rd (17,2% față de 9,4%).

* Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat: care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi

dexametazonă este asociat cu o frecvenţă mai mică de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (8,5% în cazul Rd şi Rd18 comparativ cu MPT (15%)). Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost observată mai puţin

frecvent (0,6% în cazul Rd şi Rd18 comparativ cu 0,7% în cazul MPT).

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă

în doză mică este asociat cu o frecvenţă mai mică de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 şi 4 (8,1% în cazul Rd şi Rd18) comparativ cu MPT (11,1%).

* Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat: care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi

prednison este asociat cu o frecvenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (34,1% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu MPp+p (7,8%). S-a observat o frecvenţă mai mare a neutropeniei febrile de

gradul 4 (1,7% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu 0,0% în cazul MPp+p).

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi

prednison este asociat cu o frecvenţă crescută de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 şi gradul 4 (40,4% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu MPp+p (13,7%).

* Mielom multiplu : pacienţi cu cel puţin un tratament anterior La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o

incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (0,6% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o

incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniilor de gradul 3 şi de gradul 4 (9,9% şi, respectiv, 1,4% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).

* Pacienţi cu sindroame mielodisplazice La pacienţii cu sindroame mielodisplazice, lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a neutropeniei

de gradul 3 sau 4 (74,6% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 14,9% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază 3). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 2,2% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 0,0% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (37% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 1,5% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază 3).

* Pacienţi cu limfom cu celule de manta La pacienţii cu limfom cu celule de manta, lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a neutropeniei

de gradul 3 sau 4 (43,7% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă, comparativ cu 33,7% dintre pacienţii din grupul de control în cadrul studiului de fază 2). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 6,0% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă, comparativ cu 2,4% dintre pacienţii din grupul de control.

* Pacienţi cu limfom folicular La pacienții cu limfom folicular tratamentu concomitent cu lenalidomidă și rituximab este asociat cu o

incidenţă mai mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (50,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 12,2% la pacienții tratați cu placebo/rituximab). Toate episoadele de neutropenie de gradul 3 sau 4 au fost reversibile prin întrereperea administrării, reducerea dozei și/sau tratament de susținere cu factori de creștere. În plus, neutropenia febrilă a fost observată rar (2,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă/ rituximab comparativ cu 0,7% la pacienții tratați cu placebo/rituximab).

Lenalidomida în combinație cu rituximab a fost, de asemena, asociată cu o incidență mai mare a

trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (1,4% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 0% la pacienții tratați cu placebo/rituximab).

Un risc crescut de TVP şi EP este asociat cu administrarea lenalidomidei în asociere cu dexametazonă la

pacienţii cu mielom multiplu şi, în măsură mai mică, la pacienţii trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison sau la pacienţii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de tromboză

venoasă profundă pot creşte, de asemenea, riscul apariţiei unei tromboze la aceşti pacienţi.

Infarctul miocardic a fost raportat la pacienţii tratați cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc

cunoscuţi.

Tulburările hemoragice sunt enumerate în funcţie de mai multe aparate, sisteme şi organe: Tulburări

hematologice şi limfatice; tulburări ale sistemului nervos (hemoragii intracraniale); tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale (epistaxis); tulburări gastro-intestinale (gingivoragie, hemoragii hemoroidale, hemoragii rectale); afecţiuni renale şi ale căilor urinare (hematurie); leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate (contuzii) şi tulburări vasculare (echimoză).

Reacţii alergice și reacţii cutanate severe

S-au raportat cazuri de reacţii alergice inclusiv angioedem, reacție anafilactice și reacții cutanate severe,

inclusiv SSJ, NET și RMESS la utilizarea lenalidomidei. În literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacţie încrucişată între lenalidomidă şi talidomidă.

Pacienţilor cu antecedente de erupţie cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se

administreze lenalidomidă (vezi pct. 4.4).

În studii clinice la pacienţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă,

comparativ cu grupele de control, constând în principal din carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase.

* Mielom multiplu S-au observat cazuri de LMA în studiile clinice cu mielom multiplu nou diagnosticat la pacienţi la care s-a

administrat tratament cu lenalidomidă în asociere cu melfalan sau imediat după administrarea unor HDM/TACS (vezi pct. 4.4). Această creştere nu a fost observată în studiile clinice la pacienţi cu mielom

multiplu nou diagnosticat cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison.

* Sindroame mielodisplazice Variabilele iniţiale, incluzând o citogenetică complexă şi mutaţia TP53, sunt asociate cu progresia către

LMA la subiecţii depedenţi de transfuzii şi care prezintă o anomalie Del (5q) (vezi pct. 4.4). Riscul

cumulativ de progresie către LMA estimat la 2 ani a fost de 13,8% la pacienţii cu anomalie Del (5q) izolată comparativ cu 17,3% pentru pacienţii cu Del (5q) şi o anomalie citogenetică suplimentară şi de 38,6% la pacienţii cu cariotip complex.

Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice, frecvenţa

estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 şi de 3,6% la pacienţii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038). La pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 s-a observat o frecvenţă mai redusă a progresiei către LMA la pacienţii care au răspuns prin independenţă faţă de transfuzie (IT) (11,1%) comparativ cu cei la care nu s-a obţinut acest răspuns (34,8%).

Ulterior punerii pe piaţă, s-au raportat următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă necunoscută): insuficienţă

hepatică acută şi colestază (ambele potenţial letale), hepatită toxică, hepatită citolitică şi hepatită mixtă citolitică/colestatică.

S-au observat cazuri rare de rabdomioliză; unele dintre acestea au apărut când lenalidomida s-a administrat

în asociere cu o statină.

S-au raportat cazuri de hipotiroidism şi cazuri de hipertiroidism (vezi pct. 4.4 Tulburări tiroidiene).

Reacţie de exacerbare tumorală şi sindrom de liză tumorală

În cadrul studiului MCL-002, aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă au manifestat RET,

comparativ cu 0% în grupul de control. Majoritatea evenimentelor s-au produs în ciclul 1, toate au fost evaluate drept legate de tratament, şi majoritatea cazurilor raportate au fost de gradul 1 sau 2. Pacienţii cu o valoare MIPI mare în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puţin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) înaintea iniţierii tratamentului pot fi expuşi riscului de RET. În cadrul studiului MCL-002, SLT a fost raportat la un pacient din fiecare dintre cele două grupuri de tratament. În cadrul

studiului de susţinere MCL-001, aproximativ 10% dintre subiecţi au manifestat RET; toate cazurile raportate au fost de gradul 1 sau 2 ca severitate şi toate au fost evaluate ca legate de tratament. Majoritatea evenimentelor s-a produs în ciclul 1. Nu au existat raportări de SLT în cadrul studiului MCL-001 (vezi pct.

4.4).

În studiul NHL-007, RET a fost raportat la 19/146 (13,0%) pacienți în brațul de tratament cu

lenalidomidă/rituximab comparativ cu 1/148 (0.7%) pacienți în brațul cu placebo/rituximab. Majotitatea cazurilor de RET (18 out of 19) raportate în brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab au apărut pe parcursul primelor două cicluri de tratament. Un pacient cu limfom folicular din brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab a prezentat RET de gradul 3 TFR comparetiv cu niciun pacient din brațul cu placebo/rituximab. În studiul NHL-008, 7/177 (4,0%) din pacienții cu LF a prezentat RET; (3 cazuri raportat de fost de severitate de gradul 1 și 4 cazuri raportate au fost de gradul 2); în timp de un caz raportat a fost considerat grav. În studiul NHL-007, SLT a apărut la 2 pacienți cu LF (1,4%) în brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab și la niciun pacient cu LF în brațul cu placebo/rituximab; niciun pacient nu a avut evenimente adverse de gradul 3 sau 4. SLT a apărut la un pacient cu LF (0,6%) în studiul NHL-008. Acest eveniment unic a fost identificat ca o reacție adversă gravă, de gradul 3. În studiul NHL-007 niciun pacient nu a trebuit să întrarupă tratamentu cu lenalidomidă/rituximab din cauza RET sau SLT.

S-au raportat cazuri de perforaţii gastro-intestinale în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Perforaţiile

gastro-intestinale pot determina complicaţii septice şi pot fi asociate cu deces.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Nu există experienţă specifică în tratamentul supradozajului cu lenalidomidă la pacienţi, cu toate că, în

studiile clinice efectuate pentru stabilirea regimului de dozaj, unii pacienţi au fost expuşi la doze de până la 150 mg, iar în cadrul studiilor cu doză unică, unii pacienţi au fost expuşi la până la 400 mg. În aceste studii, toxicitatea care a determinat limitarea dozei a fost, în principal, de tip hematologic. În caz de supradozaj, se recomandă instituirea terapiei de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX04.

Lenalidomida se leagă direct de cereblon, o componentă a complexului enzimatic cullin RING E3 ubiquitin-

ligază, care include proteina 1 de reparare a acidului dezoxiribonucleic (ADN) deteriorat (DDB1), proteina cullin 4 (CUL4) şi reglatorul proteinelor cullin 1 (Roc1). În celulele hematopoietice, legarea lenalidomidei de cereblon necesită proteinele de substrat Aiolos şi Ikaros, factori de transcripţie limfoidă, ducând la ubiquitaţia şi degradarea ulterioară a acestora, care determină efecte citotoxice şi imunomodulatoare directe.

Lenalidomida inhibă, în mod specific, proliferarea și amplifică apoptoza anumitor celule tumorale

hematopoietice (inclusiv plasmocitele tumorale ale MM, celulele tumorale din limfomul folicular și cele care prezintă deleții la nivelul cromozomului 5), amplifică răspunsul imun mediat celular al limfocitelor T și al celulelor NK (Natural Killer) și crește numărul celulelor NK, T și NKT. În SMD Del (5q), lenalidomida a demonstrat o inhibiție selectivă a clonei anormale prin creșterea apoptozei

celulelor Del (5q).

Tratamentul combinat cu lenalidomidă și rituximab crește citotoxicitatea anticorp-dependentă mediată

celular (CADMC) și apoptoza directă a celulelor tumorale din limfomul folicular.

Mecanismul de acțiune al lenalidomidei include, de asemenea, alte activități, cum sunt proprietăți

antiangiogenice și proeritropoietice. Lenalidomida inhibă angiogeneza prin blocarea migrării și a adeziunii celulelor endoteliale și a formării microvascularizației, crește producția de hemoglobină fetală de către celulele stem hematopoietice CD34+ și inhibă producerea citokinelor pro-inflamatorii (cum sunt TNF-α și IL-6) de către monocite.

Eficacitatea şi siguranţa lenalidomidei au fost evaluate în șase studii de fază 3 privind mielomul multiplu nou

diagnosticat, două studii de fază 3 privind mielomul multiplu refractar recurent, un studiu de fază 3 și un studiu de fază 2 privind sindroamele mielodisplazice și un studiu de fază 2 privind limfomul cu celule de manta și un studiu de fază 3 și unul de fază 3b privind iNHL, conform descrierii de mai jos.

* Terapia de întreţinere cu lenalidomidă la pacienţii care au fost supuşi TACS Siguranţa şi eficacitatea terapiei de întreţinere cu lenalidomidă a fost evaluată în cadrul a două studii de

fază 3 multicentrice, randomizate, în regim dublu orb, cu 2 braţe, cu grupuri paralele şi controlate cu placebo: CALGB 100104 şi IFM IFM 2005-02.

Au fost eligibili pacienţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 70 de ani, cu MM activ care necesită tratament şi

fără progresie anterioară după tratamentul iniţial.

În decurs de 90-100 zile după TACS, pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra

terapie de întreţinere cu lenalidomidă sau placebo. Doza de întreţinere a fost de 10 mg, o dată pe zi, în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile (crescută până la 15 mg o dată pe zi după 3 luni de absenţă a unei toxicităţi de limitare a dozei) şi tratamentul a fost continuat până la progresia bolii.

Criteriul principal final de eficacitate în studiu a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SFPB), definită de

la randomizare până la data progresiei sau deces, oricare a survenit prima; studiul nu a fost efectuat pentru criteriul final de supravieţuire globală. Au fost randomizaţi în total 460 pacienţi: 231 pacienţi în grupul cu administrare de lenalidomidă şi 229 pacienţi în grupul cu administrare de placebo. Caracteristicile demografice şi de boală au fost echilibrate în ambele braţe.

Studiul a fost desecretizat la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor, după depăşirea pragului

pentru o analiză intermediară preprogramată a SFPB. După desecretizare, pacienţii din braţul cu administrare de placebo au fost lăsaţi să treacă în celălalt braţ, pentru a li se administra lenalidomidă până la progresia bolii.

Rezultatele unei analize privind SFPB la desecretizarea studiului, după o analiză intermediară

preplanificată, utilizând ca dată a întreruperii colectării datelor data de 17 decembrie 2009 (perioadă de monitorizare de 15,5 luni) au demonstrat o reducere cu 62% a riscului de progresie a bolii sau deces în favoarea lenalidomidei (RR = 0,38; IÎ 95% 0,27, 0,54; p <0,001). SFPB mediană generală a fost de 33,9 luni (IÎ 95% NE, NE în braţul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 19,0 luni (IÎ 95% 16,2, 25,6) în braţul care a primit placebo.

Beneficiul SFPB a fost observat atât în subgrupul de pacienţi cu RC, cât şi în subgrupul de pacienţi care

nu au atins un RC.

Rezultatele studiului, folosind ca dată finală de colectare a datelor data de 1 februarie 2016, sunt prezentate

în Tabelul 7.

Tabelul 7: Rezumatul datelor generale de eficacitate

Lenalidomidă Placebo

(N = 231) (N = 229) SFPB conform evaluării investigatorului

Timpul SFPB mediana, în luni (IÎ 95%)b 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5)

RR [IÎ 95%]c; valoarea pd 0,61 (0,48; 0,76); < 0,001

SFPB2e

Timpul SFPB2 mediana, în luni (IÎ 95%)b 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64,0)

RR [IÎ 95%]c; valoarea p 0,61 (0,48; 0,78); < 0,001

Rata supravieţuirii generale

Timpul SG mediana, în luni (IÎ 95%)b 111,0 (101,8; NE) 84,2 (71,0; 102,7)

Rata supravieţuirii la 8 ani, % (ES) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98)

RR [IÎ 95%]c; valoarea pd 0,61 (0,46; 0,81); < 0,001

Medianăf (min, max), în luni: toţi pacienţii supravieţuitori 81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5)

IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; max = maxim; min = minim; NE = care nu poate fi estimat;

SG = supravieţuire generală; SFPB = supravieţuirea fără progresia bolii;

a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier.

b 95% IÎ al medianei.

c Pe baza modelului de risc proporţional Cox, de comparaţie a funcţiilor de risc asociate cu grupurile de

tratament indicate.

d Valoarea p se bazează pe testul log-rank nestratificat al diferenţelor pe curba Kaplan-Meier între grupurile de

tratament indicate.

e Criteriu final de evaluare exploratorie (SFPB2). Lenalidomida primită de subiecţi din braţul tratat cu

placebo care au trecut înainte de PB la desecretizarea studiului nu a fost considerată ca terapie de a doua linie.

f Monitorizarea mediană post-TACS pentru toţi subiecţii supravieţuitori..

Data finală a colectării datelor: 17 decembrie 2009 şi 01 februarie 2016

Au fost eligibili pacienţii cu vârsta < 65 ani la momentul diagnosticării, care au fost supuşi TACS şi au

obţinut cel puţin un răspuns la boală stabilă în momentul recuperării hematologice. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra terapie de întreţinere cu lenalidomidă sau placebo (10 mg, o dată pe zi, în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, crescută până la 15 mg o dată pe zi după 3 luni de absenţă a unei toxicităţi de limitare a dozei) după 2 cure de consolidare cu lenalidomidă (25 mg/zi, în zilele 1-21 ale unui ciclu de 28 zile). Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii.

Criteriul principal final a fost SFPB, definită de la randomizare până la data progresiei sau deces, oricare a

survenit prima; studiul nu a fost efectuat pentru criteriul final de supravieţuire globală. Au fost randomizaţi în total 614 pacienţi: 307 pacienţi cu lenalidomidă şi 307 pacienţi cu placebo.

Studiul a fost desecretizat la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor, după depăşirea

pragului pentru o analiză intermediară preprogramată a SFPB. După desecretizare, pacienţii din braţul cu administrare de placebo au fost lăsaţi să treacă în celălalt braţ, pentru li se administra lenalidomidă până la progresia bolii. Braţul cu administrare de lenalidomidă a fost întrerupt, ca măsură de siguranţă proactivă, după observarea unui dezechilibru al TMPS (vezi pct. 4.4).

Rezultatele unei analize privind SFPB la desecretizarea studiului, după o analiză intermediară

preprogramată a SFPB, utilizând ca dată a întreruperii datelor 7 iulie 2010 (31,4 luni monitorizare) au arătat o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces de 48% pentru lenalidomidă (RR = 0,52; IÎ 95% 0,41, 0,66; p <0,001). SFPB mediană globală a fost de 40,1 luni (IÎ 95% 35,7, 42,4) în braţul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 22,8 luni (IÎ 95% 20,7, 27,4) în braţul care a primit tratament cu placebo.

Beneficiul SFPB a fost observat atât în subgrupul de pacienţi cu RC, cât şi în subgrupul de pacienţi care

nu au atins un RC.

Rezultatele unei analize actualizate privind SFPB, utilizând ca dată a întreruperii datelor 1 februarie 2016

(96,7 luni monitorizare) continuă să arate un avantaj al SFPB: RR = 0,57 (IÎ 95% 0,47, 0,68; p < 0,001).

SFPB mediană globală a fost de 44,4 luni (39,6, 52,0) în braţul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 23,8

luni (IÎ 95% 21,2, 27,3) în braţul cu tratament cu placebo. În ceea ce priveşte SFPB2, RR observat a fost de 0,80 (IÎ 95% 0,66, 0,98; p = 0,026) pentru lenalidomidă, faţă de placebo. SFPB2 mediană globală a fost de 69,9 luni (IÎ 95% 58,1, 80,0) în braţul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 58,4 luni (IÎ 95% 51,1, 65,0) în braţul cu tratament cu placebo. În ceea ce priveşte SG, RR observat a fost 0,90: (IÎ 95% 0,72, 1,13; p = 0,355) pentru lenalidomidă, faţă de placebo. Timpul de supravieţuire median global a fost de 105,9 luni (IÎ 95% 88,8, NE) în braţul de tratament cu lenalidomidă, faţă de 88,1 luni (IÎ 95% 80,7, 108,4) în braţul care a primit tratament cu placebo.

* Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă la pacienții care nu sunt eligibili pentru un transplant de celule stem Studiul SWOG S0777 a evaluat adăugarea de bortezomib la o bază de lenalidomidă și dexametazonă, ca

tratament inițial, urmată de Rd continuată până la progresia bolii, la pacienții cu mielom multiplu netratat anterior, care sunt fie eligibili pentru transplant, fie eligibili pentru transplant fără a avea în vedere efectuarea imediată a unui transplant.

Pacienții în grupul (RVd) de lenalidomidă, bortezomib și dexametazonă au primit oral lenalidomidă 25 mg /

zi oral în zilele 1-14, bortezomib intravenos 1,3 mg/m2 în zilele 1, 4, 8 și 11 și dexametazona 20 mg/zi oral în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale ciclurilor repetate de 21 de zile pentru până la opt cicluri de 21 de zile (24 de săptămâni). Pacienții în grupul (Rd) de lenalidomidă și dexametazonă au primit oral lenalidomidă 25 mg/zi în zilele 1-21 și dexametazona 40 mg/zi pe cale orală în zilele 1, 8, 15 și 22 de cicluri repetate de 28 de zile pentru până la șase cicluri de 21 de zile (24 de săptămâni). Pacienții din ambele grupe au continuat Rd: lenalidomidă 25 mg/zi pe cale orală în zilele 1-21 și dexametazonă 40 mg/zi oral în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclurilor repetate de 28 de zile.

Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii.

Obiectivul principal al eficacității din studiu a fost supraviețuirea fără progresie (SFPB). În total, 523 de

pacienți au fost înscriși în studiu, 263 de pacienți aleși aleatoriu la RVd și 260 de pacienți aleși aleatoriu în Rd. Caracteristicile demografice și cele referitoare la afecțiunea studiată au fost bine echilibrate între

grupuri.

Rezultatele SFPB, conform evaluării IRAC, la momentul analizei primare, folosind o reducere din 05

noiembrie 2015 (50,6 luni de urmărire) au arătat o reducere cu 24% a riscului de progresie a bolii sau deces care favorizează RVd (RR = 0,76; IC 95% 0,61, 0,94; p = 0,010). SFPB total median a fost de 42,5 luni (IC 95% 34,0, 54,8) în grupul RVd față de 29,9 luni (IC 95% 25,6, 38,2) în grupul Rd. Beneficiul a fost observat indiferent de eligibilitate pentru transplantul de celule stem.

Rezultatele studiului, folosind un interval de încetare din 01 decembrie 2016, în care timpul de urmărire

median pentru toți subiecții supraviețuitori a fost de 69,0 luni, sunt prezentate în tabelul 8. Beneficiul care a favorizat RVd a fost observat indiferent de eligibilitatea pentru transplantul de celule stem.

Tabelul 8. Rezumatul datelor privind eficacitatea generală

Tratament inițial

RVd Rd

(ciclu de 3 (ciclu de 4 săptămâni x 8) săptămâni x 6) (N = 263) (N = 260) SFPB conform evaluării investigatorului

Timpul SFPB mediana, în luni (IÎ 95%)b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8)

RR [IÎ 95%]c; valoarea pd 0,76 (0,62; 0,94); 0,010

Rata supravieţuirii generale (luni)

Timpul SG mediana, în luni (IÎ 95%)b 89,1 (76,1; NE) 67,2 (58,4; 90,8)

RR [IÎ 95%]c; valoarea pe 0,72 (0,56; 0,94); 0,013

Răspuns - n (%)

Răspuns general: CR, VGPR, or PR 199 (75,7) 170 (65,4)

≥ VGPR 153 (58,2) 83 (31,9) Monitorizare

Medianăe (min, max), în luni: toţi pacienţii 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1)

supravieţuitori IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; max = maxim; min = minim; NE = care nu poate fi estimat;

SG = supravieţuire generală; SFPB = supravieţuirea fără progresia bolii; Urmărirea mediană a fost

calculată de la data randomizării a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier.

b 95% IÎ al medianei.

c Pe baza modelului de risc proporţional Cox, de comparaţie a funcţiilor de risc asociate cu grupurile de

tratament indicate.

d Valoarea p se bazează pe testul log-rank nestratificat

e Perioada mediană de urmărire a fost calculată la data randomizării

Data finală a colectării datelor = 01 decembrie 2016

Rezultatele actualizate ale sistemului de operare, folosind o reducere din 01 mai 2018 (urmărirea medianei a

84,2 luni pentru subiecții supraviețuitori) continuă să arate un avantaj al sistemului de operare care favorizează RVd: RR = 0,73 (95% IÎ 0,57, 0,94; p = 0,014). Proporția subiecților în viață după 7 ani a fost de 54,7% în grupul RVd față de 44,7% în grupul Rd.

* Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă la pacienţii care nu sunt eligibili pentru un transplant de celule stem Siguranţa şi eficacitatea lenalidomidei au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază 3, multicentric,

randomizat, în regim deschis, cu trei grupuri de tratament (MM-020) la pacienţi cu vârsta de cel puţin 65 ani sau mai mare sau, în cazul celor cu vârste mai mici de 65 ani, care nu erau candidaţi pentru un transplant de celule stem pe motivul refuzului de a se supune unui transplant de celule stem sau indisponibilităţii transplantului de celule stem pentru pacient din cauza costului sau din altă cauză. Studiul (MM-020) a comparat tratamentul combinat cu lenalidomidă şi dexametazonă (Rd) administrat pe parcursul a 2 perioade de timp diferite (adică, până la progresia bolii [grupul Rd] sau pentru maxim optsprezece cicluri de 28 zile [72 săptămâni, grupul Rd18]) cu tratamentul combinat cu melfalan, prednison şi talidomidă (MPT) pentru maxim douăsprezece cicluri de 42 zile (72 săptămâni). Pacienţii au fost randomizaţi (1:1:1) în unul din cele 3 grupuri de tratament. Pacienţii au fost stratificaţi la randomizare în funcţie de vârstă (≤ 75 faţă de > 75 ani), stadiu (stadiile ISS I şi II faţă de stadiul III) şi ţară.

Pacienţilor din grupurile Rd şi Rd18 li s-a administrat lenalidomidă 25 mg o dată pe zi în zilele 1 - 21 ale

ciclurilor de 28 zile, în conformitate cu protocolul pentru grupul respectiv. Dexametazona 40 mg a fost administrată într-un regim de o doză pe zi, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile.

Doza iniţială şi schema de administrare pentru Rd şi Rd18 au fost ajustate în funcţie de vârstă şi de funcţia

renală (vezi pct. 4.2). Pacienţilor > 75 ani li s-a administrat o doză de dexametazonă de 20 mg o dată pe zi, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Tuturor pacienţilor li s-a administrat tratament anticoagulant profilactic (heparină cu masă moleculară mică, warfarină, heparină, aspirină în doză mică) pe parcursul studiului.

Criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea din cadrul studiului a fost reprezentat de durata

supravieţuirii fără progresia bolii (SFPB). În studiu au fost înrolaţi în total 1623 pacienţi, cu 535 pacienţi randomizaţi în grupul Rd, 541 pacienţi randomizaţi în grupul Rd18 şi 547 pacienţi randomizaţi în grupul MPT. Datele demografice şi caracteristicile referitoare la afecţiunea studiată la momentul iniţial ale

pacienţilor au fost bine echilibrate în toate cele 3 grupuri. În general, subiecţii de studiu au avut o boală de stadiu avansat: din populaţia totală de studiu, 41% au avut stadiul ISS III, 9% au avut insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei [Clcr] < 30 ml/minut). Vârsta mediană a fost de 73 ani în cele 3 braţe.

În cadrul unei analize actualizate a SFPB, SFBP2 și SG, folosind ca dată finală a datelor 3 martie 2014,

unde timpul median de urmărire pentru toţi subiecţii supravieţuitori a fost de 45,5 luni; rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 9:

Tabelul 9: Rezumatul datelor generale de eficacitate

Rd Rd18 MPT

(N = 535) (N = 541) (N = 547) SFPB conform evaluării investigatorului

- (luni) Timpul SFPB mediana, în luni (95% IÎ)b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9)

RR [95% CI]c; valoarea pd

Rd comparativ cu MPT 0,69 (0,59; 0,80); < 0,001

Rd comparativ cu Rd18 0,71 (0,61; 0,83); < 0,001

Rd18 comparativ cu MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866

SFPB2e - (luni)

Timpul SFPB2 mediana, în luni (95% IÎ)b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8)

RR [95% CI]c; valoarea pd

Rd comparativ cu MPT 0,74 (0,63; 0,86); < 0,001

Rd comparativ cu Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316

Rd18 comparativ cu MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,004

Rata supravieţuirii generale (luni)

Timpul SG mediana, în luni (95% IÎ)b 58,9 (56,0; NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52,0)

RR [95% CI]c; valoarea pd

Rd comparativ cu MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,002

Rd comparativ cu Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305

Rd18 comparativ cu MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034

Urmărire (luni)

Medianăf (min, max): toţi pacienţii 40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2)

Răspunsul mielomuluig n (%)

RC 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3)

RPFB 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8)

RP 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2)

Răspuns global: RC, RPFB, sau RP 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3)

Durata răspunsului - (luni)h

Medianăa (95% IÎ)b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2; 24,9)

TAM = Tratament antimielom; IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; d =

dexametazonă în doză mică; RR = rata de risc; IMWG = International Myeloma Working Group (Grupul de lucru Internațional privind mielomul); IRAC = Independent Response Adjudication Committee (Comisia Indpendentă de Adjedecare a Răspunsului); M = melfalan; max = maxim;

min = minim; NE = care nu poate fi estimat; SG = supraviețuire generală; P = prednison; SFPB = supraviețuire fără progresia bolii; RP = răspuns parțial; R = lenalidomidă; Rd = Rd administrat până la documentarea progresiei bolii; Rd18 = Rd administrat pentru ≥ 18 cicluri; ES = eroarea standard error; T = talidomidă; RPFB = răspuns parțial foarte bun.

a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier.

b 95% IÎ al medianei.

c Pe baza modelului de risc proporţional Cox, de comparaţie a funcţiilor de risc asociate cu grupurile de

tratament indicate.

d Valoarea p se bazează pe testul log-rank nestratificat al diferenţelor pe curba Kaplan-Meier între

grupurile de tratament indicate.

e Criteriu final de evaluare exploratorie (SFPB2)

f Mediana este indicatorul statistic al analizei univariabile, fără ajustare pentru datele necunoscute.

g Cea mai bună evaluare a răspunsului adjudecat în faza de tratament a studiului (pentru definiţiile fiecărei categorii de răspuns, data finală a datelor = 24 mai 2013). h Data finală a datelor = 24 mai 2013

* Lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison, urmată de terapie de întreţinere la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant Siguranţa şi eficacitatea lenalidomidei au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază 3 multicentric,

randomizat, dublu-orb, cu 3 grupuri de tratament (MM-015), efectuat la pacienţi cu vârsta 65 de ani sau mai mare şi valori ale creatininei serice < 2,5 mg/dl. Studiul a comparat tratamentul cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (MPR), cu sau fără terapie de întreţinere cu lenalidomidă până la progresia bolii, cu tratamentul cu melfalan şi prednison, timp de maxim 9 cicluri. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1:1 în unul din cele 3 grupuri de tratament. Pacienţii au fost stratificaţi la randomizare după vârstă (≤ 75 comparativ cu > 75 ani) şi stadiu (stadiile ISS I şi II comparativ cu stadiul III).

Acest studiu a investigat utilizarea tratamentului combinat cu MPR (melfalan 0,18 mg/kg pe cale orală, în

zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile; prednison 2 mg/kg pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile; şi lenalidomidă 10 mg/zi pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) pentru tratamentul de inducţie, pentru până la 9 cicluri. Pacienţii care au finalizat 9 cicluri sau care nu au putut finaliza 9 cicluri din cauza intoleranţei au continuat cu terapie de întreţinere începând cu o doză de 10 mg lenalidomidă, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.

Criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea din cadrul studiului a fost reprezentat de durata

supravieţuirii fără progresia bolii (SFPB). În total au fost înrolaţi în studiu 459 pacienţi, cu 152 pacienţi randomizaţi în grupul MPR+R, 153 pacienţi randomizaţi în grupul MPR+p şi 154 pacienţi randomizaţi în grupul MPp+p. Datele demografice şi caracteristicile referitoare la afecţiunea studiată la momentul iniţial ale pacienţilor au fost bine echilibrate în toate cele 3 grupuri; în mod notabil, aproximativ 50% dintre pacienţii înrolaţi în fiecare grup au avut următoarele caracteristici: stadiu ISS III şi clearance-ul creatininei < 60 ml/minut. Vârsta mediană a fost de 71 ani în grupurile MPR+R şi MPR+p şi de 72 ani în grupul MPp+p.

În cadrul unei analize a SFPB, SFBP2, SG utilizând ca dată finală a datelor aprilie 2013, unde timpul median

de urmărire pentru toţi subiecţii supravieţuitori a fost de 62,4 luni; rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 10:

Tabelul 10: Rezumatul datelor generale de eficacitate

MPR+R MPR+p MPp +p

(N = 152) (N = 153) (N = 154) SFPB conform evaluării

investigatorului- (luni) Timpul SFPB mediana, în luni (95% IÎ) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 15,7) 13,1 (12,0; 14,8)

RR [IÎ 95%]; valoarea p

MPR+R comparativ cu MPp+p 0,37 (0,27; 0,50); < 0,001

MPR+R comparativ cu MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); < 0,001

MPR+p comparativ cu MPp +p 0,78 (0,60; 1,01); 0,059

SFPB2 - (luni)¤

Timpul SFPB2 mediana, în luni (95% IÎ) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8)

RR [IÎ 95%]; valoarea p

MPR+R comparativ cu MPp+p 0,70 (0,54; 0,92); 0,009

MPR+R comparativ cu MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0,065

MPR+p comparativ cu MPp +p 0,92 (0,71; 1,19); 0,051

Rata supravieţuirii generale (luni)

Timpul SG mediana, în luni (95% IÎ) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2)

RR [IÎ 95%]; valoarea p

MPR+R comparativ cu MPp+p 0,95 (0,70; 1,29); 0,736

MPR+R comparativ cu MPR+p 0,88 (0,65; 1,20); 0,43

MPR+p comparativ cu MPp +p 1,07 (0,79; 1,45); 0,67

Urmărire (luni)

Mediana (min, max): toți pacienții 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3)

Răspunsul mielomului, conform

evaluării investigatorului - n (%) RC 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8)

RPFB 90 (59,2) 99 ( 64,7) 75 (48,7)

Stare stabilă a bolii (SSB) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9)

Răspuns neevaluabil 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5)

Durata răspunsului (RC+RP),

conform evaluării investigatorului - (luni) Medianăa (IÎ 95%) 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5)

IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; M = melfalan; NE = care nu poate fi estimat; SG =

supravieţuire generală; p = placebo; P = prednison; PB = progresia bolii; RP = răspuns parţial; R = lenalidomidă; SB = stabilizarea bolii; RPFB = răspuns parţial

foarte bun.

a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier. ¤ SFPB2 (un criteriu de evaluare exploratorie) a fost definită pentru toţi pacienţii (ITT) ca timpul de la randomizare până la începerea tratamentului antimielom (TAM) de a 3-a linie sau până la deces, pentru toţi pacienţii randomizaţi Studii de susţinere privind mielomul multiplu nou diagnosticat

Un studiu deschis, randomizat, multicentric, de fază 3 (ECOG E4A03) a fost desfăşurat la 445 pacienţi cu

mielom multiplu nou diagnosticat; 222 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică şi 223 au fost randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard. Pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard li s-a administrat lenalidomidă 25 mg/zi în zilele 1 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 zile plus dexametazonă 40 mg/zi în zilele 1 - 4, 9 - 12 şi 17 - 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pe perioada primelor patru cicluri. Pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică li s-a administrat lenalidomidă 25 mg/zi în zilele 1 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 zile plus dexametazonă în doză mică: 40 mg/zi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile.

În cadrul grupului de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică, 20 pacienţi (9,1%) au

înregistrat cel puţin o întrerupere a dozei, comparativ cu 65 pacienţi (29,3%) în cadrul grupului de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard.

În cadrul unei analize post-hoc, s-a observat o mortalitate mai mică în cadrul grupului de tratament cu

lenalidomidă/dexametazonă în doză mică, de 6,8% (15/220), comparativ cu grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard, respectiv 19,3% (43/223), la populaţia de pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat, cu o perioadă de urmărire mediană de 72,3 săptămâni.

Cu toate acestea, în cazul unei perioade de urmărire mai lungi, diferenţa în favoarea tratamentului cu

lenalidomidă/dexametazonă în doză mică privind rata supravieţuirii generale tinde să scadă.

Mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior

Eficacitatea şi siguranţa lenalidomidei au fost evaluate în două studii clinice de fază III, multicentrice,

randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, cu grupuri paralele (MM-009 şi MM-010).

Aceste studii au comparat tratamentul cu asocierea lenalidomidă/dexametazonă, faţă de dexametazona

administrată în monoterapie, la pacienţii cu mielom multiplu, cărora li s-a administrat deja tratament anterior. Dintre cei 353 pacienţi incluşi în studiile MM-009 şi MM-010, cărora li s-au administrat lenalidomidă/dexametazonă, 45,6% au avut vârsta de 65 ani sau peste. Dintre cei 704 pacienţi evaluaţi în studiile MM-009 şi MM-010, 44,6% au avut vârsta de 65 ani sau peste.

În ambele studii, pacienţilor din grupul lenalidomidă/dexametazonă (len/dex) li s-au administrat 25 mg

lenalidomidă, pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 - 21, şi o capsulă similară de placebo, o dată pe zi, în zilele 22 - 28 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Pacienţilor din grupul placebo/dexametazonă (placebo/dex) li s-a administrat o capsulă de placebo în zilele 1 - 28 ale fiecărui ciclu de 28 zile.

Pacienţilor din ambele grupuri de tratament li s-au administrat 40 mg dexametazonă, pe cale orală, o

dată pe zi, în zilele 1 - 4, 9 - 12 şi 17 - 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, în decursul primelor 4 cicluri de tratament. Doza de dexametazonă a fost redusă la 40 mg, pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 - 4 ale fiecărui ciclu de 28 zile, după primele 4 cicluri de tratament. În ambele studii, tratamentul a fost continuat până la progresia bolii. În ambele studii, a fost permisă ajustarea dozelor în funcţie de datele clinice şi de laborator.

În ambele studii, criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea a fost reprezentat de intervalul

de timp până la progresia bolii (ITPPB). În total, în studiul MM-009 au fost evaluaţi 353 pacienţi, dintre care 177 din grupul len/dex şi 176 din grupul placebo/dex; în studiul MM-010 au fost evaluaţi 351 pacienţi, dintre care 176 din grupul len/dex şi 175 din grupul placebo/dex.

În ambele studii, la momentul iniţial, caracteristicile demografice şi cele referitoare la afecţiunea studiată

au fost comparabile între grupul len/dex şi grupul placebo/dex. Ambele grupuri de pacienţi au prezentat o vârstă mediană de 63 ani; distribuţia pe sexe în cele două grupuri a fost comparabilă.

Indicele de performanţă ECOG (European Cooperative Oncology Group), precum şi numărul şi tipul

tratamentelor anterioare au fost comparabile între cele două grupuri.

Analizele interimare pre-planificate ale ambelor studii au evidenţiat că tratamentul cu len/dex a fost superior,

în mod semnificativ din punct de vedere statistic (p < 0,00001), comparativ cu dexametazona în monoterapie, în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea, ITPPB (durată mediană de urmărire de 98,0 săptămâni). În ambele studii, ratele de răspuns complet şi răspuns global observate pentru grupul len/dex au fost de asemenea semnificativ mai mari, comparativ cu grupul placebo/dex. Rezultatele acestor analize au condus ulterior la revelarea datelor privind medicaţia în ambele studii, pentru a permite pacienţilor din grupul placebo/dex accesul la tratamentul cu asocierea len/dex.

A fost efectuată o analiză extinsă de eficacitate, având o durată mediană de urmărire de 130,7 săptămâni.

În Tabelul 10 sunt prezentate rezultatele studiilor MM-009 şi MM-010, cuprinse în cadrul analizelor de

urmărire cu privire la eficacitate.

În această analiză extinsă globală de urmărire, ITPPB median a fost de 60,1 săptămâni (IÎ 95%: 44,3; 73,1) la

pacienţii trataţi cu len/dex (N = 353), comparativ cu 20,1 săptămâni (IÎ 95%: 17,7; 20,3) la pacienţii cărora li s-au administrat placebo/dex (N = 351). Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii a fost de 48,1 săptămâni (IÎ 95%: 36,4; 62,1) pentru pacienţii trataţi cu len/dex, comparativ cu 20,0 săptămâni (IÎ 95%:

16,1; 20,1) pentru pacienţii cărora li s-au administrat placebo/dex. Durata mediană a tratamentului a fost de 44,0 săptămâni (min: 0,1, max: 254,9) pentru len/dex şi 23,1 săptămâni (min: 0,3, max: 238,1) pentru placebo/dex. În ambele studii, ratele de răspuns complet (RC), răspuns parţial (RP) şi răspuns global (RC+RP) în grupul tratat cu len/dex rămân semnificativ mai mari, comparativ cu grupul la care s-au administrat placebo/dex. Supravieţuirea mediană globală în cadrul analizei extinse de urmărire asupra studiilor grupate este de 164,3 săptămâni (IÎ 95%: 145,1; 192,6) la pacienţii trataţi cu len/dex, comparativ cu 136,4 săptămâni (IÎ 95%: 113,1; 161,7) la pacienţii cărora li s-au administrat placebo/dex. Cu toate că la 170 dintre cei 351 pacienţi randomizaţi să facă parte din grupul placebo/dex s-a administrat lenalidomidă după progresia bolii sau după revelarea datelor privind tratamentul, analiza globală a ratei globale de supravieţuire a evidenţiat un beneficiu în ceea ce priveşte timpul de supravieţuire, semnificativ din punct de vedere

statistic, pentru grupul len/dex, comparativ cu grupul placebo/dex (RR = 0,833, IÎ 95% = [0,687; 1.009], p = 0,045).

Tabelul 11. Rezumatul rezultatelor analizelor privind eficacitatea începând cu data de referinţă

pentru studiile grupate extinse, de urmărire, MM-009 şi MM-010 (datele de referinţă au fost 23 iulie 2008 respectiv, 2 martie 2008 Criteriu final de evaluare len/dex placebo/dex

(N=353) (N=351) Intervalul de timp până la RR [IÎ 95%],

producerea evenimentului valoarea pa Intervalul de timp până la 60,1 [44,3; 20,1 [17,7; 0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001

progresia bolii 73,1] 20,3] Valoare mediană [IÎ 95%],

săptămâni Timpul de supravieţuire în 48,0,0 [16,1; 0,393 [0,326; 0,473],

absenţa progresiei bolii [36,4; 62,1] 20,1] p < 0,001 Valoare mediană [IÎ 95%],

săptămâni Valoare mediană a 164,3 136,4 0,833 [0,687; 1,009],

supravieţuirii globale [IÎ 95%], [145,1; [113,1; 161,7] p = 0,045 săptămâni 192,6] 75% Rata de supravieţuire globală 82%

după 1 an Rata de răspuns Beneficiu relativ [IÎ 95%],

valoarea pb Răspuns global [n, %] 212 (60,1) 75 (21,4) 5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001

Răspuns complet [n, %] 58 (16,4) 11 (3,1) 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a: Test log rank bilateral care compară curbele de supravieţuire între grupurile de tratament.

b: Test hi-pătrat bilateral, corectat în funcţie de continuitate.

Eficacitatea și siguranța lenalidomidei au fost evaluate în două studii clinice principale, efectuate la

pacienți cu anemie dependentă de transfuzie, datorată sindroamelor mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar-1, asociate cu o anomalie citogenetică de tip deleție 5q, cu sau fără anomalii citogenetice suplimentare: un studiu de Fază 3, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, cu 3 grupuri de studiu cu două doze de lenalidomidă administrată pe cale orală (10 mg și 5 mg) comparativ cu placebo (MDS-004); și un studiu de Fază 2, multicentric, cu un singur grup de studiu, deschis, de tratament cu lenalidomidă (10 mg) (MDS-003).

Rezultatele prezentate mai jos se referă la populația cu intenție de tratament studiată în MDS-003 și

MDS-004, rezultatele pentru sub-populația cu anomalie Del (5q) izolată fiind de asemenea prezentate

separat.

În studiul MDS-004, în care 205 pacienți au fost repartizați randomizat pentru a li se administra

lenalidomidă 10 mg, 5 mg sau placebo, analiza privind eficacitatea primară a constat în compararea frecvențelor de răspuns privind independența față de transfuzie în grupe de tratamente cu lenalidomidă 10 mg și 5 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (faza dublu-orb 16 - 52 săptămâni și faza în regim deschis până la un număr total de 156 săptămâni). Pacienții care nu au prezentat cel puțin un răspuns eritroid minor după 16 săptămâni au întrerupt tratamentul. Pacienții care au prezentat cel puțin un răspuns eritroid minor au putut continua tratamentul până la apariția recurenței eritroide, progresia bolii sau forme de toxicitate inacceptabile. Pacienții cărora li s-a administrat inițial placebo sau lenalidomidă 5 mg și care nu au obținut cel puțin un răspuns eritroid minor după 16 săptămâni de tratament au putut trece de la placebo la lenalidomidă 5 mg sau au putut continua tratamentul cu lenalidomidă în doză mai mare (5 mg până la 10 mg).

În cadrul studiului MDS-003, în care la 148 pacienți s-a administrat lenalidomidă în doză de 10 mg,

analiza de eficacitate primară a constat într-o evaluare a eficacității tratamentelor cu lenalidomidă în ceea ce privește obținerea ameliorării hematopoietice la subiecți cu sindroame mielodisplazice cu risc scăzut și intermediar-1.

Tabelul 12. Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea - studiile MDS-004 (faza dublu-orb) și

MDS-003, criteriul final pentru populația cu intenție de tratament

MDS-004 MDS-003

N = 205 N = 148

10 mg† 5 mg†† Placebo* 10 mg N = 69 N = 69 N = 67 N = 148

Independența față 38 (55,1%) 24 (34,8%) 4 (6,0%) 86 (58,1%)

de transfuzie (≥ 182 zile) # Independența față 42 (60,9%) 33 (47,8%) 5 (7,5%) 97 (65,5%)

de transfuzie (≥ 56 zile)# Timpul median 4,6 4,,3 4,1

până la transfuzie (săptămâni) Durata mediană a NA∞ NA NA 114,4

independenței față de transfuzii (săptămâni) Creșterea mediană 6,4 5,3 2,6 5,6

a valorii

hemoglobinei Hgb, g/dl † Subiecți tratați cu lenalidomidă 10 mg timp de 21 zile din cicluri de 28 zile †† Subiecți tratați cu lenalidomidă 5 mg timp de 28 zile din ciclurile de 28 zile

* Majoritatea pacienților cărora li s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul dublu-orb din cauza lipsei eficacității după 16 săptămâni de tratament, înainte de a intra în faza în regim deschis #Asociat cu o creștere a valorilor Hgb ≥ 1 g/dl ∞ Neatinsă (valoarea mediană nu a fost atinsă) În studiul MDS-004, un procent semnificativ mai mare de pacienți cu sindroame mielodisplazice a

atins criteriul final primar de independență față de transfuzie (> 182 zile) în cazul administrării de lenalidomidă 10 mg comparativ cu placebo (55,1% față de. 6,0%). Dintre cei 47 pacienți cu anomalie citogenetică izolată Del (5q) și cărora li s-a administrat lenalidomidă 10 mg, 27 pacienți (57,4%) au obținut independența față de transfuzia cu eritrocite.

Valoarea mediană a timpului până la independența față de transfuzie în grupul de tratament cu

lenalidomidă 10 mg a fost de 4,6 săptămâni. Durata mediană a independenței față de transfuzie nu a fost atinsă în niciunul din grupele de tratament, dar ar trebui să depășească 2 ani pentru subiecții cărora li s-a administrat lenalidomidă. Creșterea mediană a valorii hemoglobinei (Hgb) față de momentul inițial în grupul de tratament cu 10 mg a fost de 6,4 g/dl.

Criteriile finale suplimentare ale studiului au inclus răspunsul citogenetic (în grupul de tratament cu

10 mg răspunsurile citogenetice majore și minore au fost observate la 30,0% și, respectiv, 24,0% dintre subiecți), evaluarea calității vieții legate de starea de sănătate (Health Related Quality of Life (HRQoL)) și evoluția până la leucemia mieloidă acută. Rezultatele privind răspunsul citogenetic și HRQoL au fost compatibile cu datele criteriului final principal și au fost în favoarea tratamentului cu

lenalidomidă comparativ cu placebo.

În studiul MDS-003, un procent crescut de pacienți cu sindroame mielodisplazice a obținut

independența față de transfuzie (> 182 zile) în cursul tratamentului cu lenalidomidă 10 mg (58,1%).

Valoarea mediană a timpului până la independența față de transfuzie a fost de 4,1 săptămâni. Durata

mediană a independenței față de transfuzii a fost de 114,4 săptămâni. Creșterea mediană a valorii hemoglobinei (Hgb) a fost de 5,6 g/dl. Răspunsurile citogenetice majore și minore au fost observate la 40,9% și, respectiv, 30,7% dintre subiecți.

Un procent mare de subiecți înrolați în studiile MDS-003 (72,9%) și MDS-004 (52,7%) au primit

anterior medicamente care stimulează eritropoieza.

Eficacitatea și siguranța lenalidomidei au fost evaluate la pacienți cu limfom cu celule de manta în

cadrul unui studiu de fază 2, multicentric, ranomizat, în regim deschis, comparativ cu un agent unic ales de investigator la pacienții care au fost refractari la ultima schemă terapetutică sau au manifestat recidivă de una până la trei ori (studiul MCL-002).

Au fost înrolați pacienți cu vârsta de cel puțin 18 ani, cu limfom cu celule de manta dovedit histologic

și boală măsurabilă prin TC. Pacienților li s-a solicitat să fi primit tratament anterior adecvat cu cel puțin o schemă chimioterapică combinată. De asemenea, era necesar ca pacienții să nu fie eligibili pentru chimioterapie intensivă și/sau transplant la momentul includerii în studiu. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 în grupul cu lenalidomidă sau grupul de control. Tratamentul ales de investigator a fost selectat înainte de randomizare și a constat dintr-o monoterapie cu clorambucil, citarabină, rituximab, fludarabină sau gemcitabină.

Lenalidomida a fost administrată pe cale orală, 25 mg o dată pe zi în primele 21 de zile (Z1 până la

Z21) ale ciclurilor repetitive de 28 zile până la progresia bolii sau la atingerea toxicității inacceptabile.

Pacienților cu insuficiență renală moderată li s-a administrat o doză inițială de lenalidomidă de 10 mg

pe zi, conform aceluiași program.

Datele demografice la intrarea în studiu au fost comparabile între grupul cu lenalidomidă și grupul de

control. Ambele populații de pacienți au avut o vârstă mediană de 68,5 ani, cu un raport comparabil între bărbați și femei. Statutul de performanță ECOG a fost comparabil între ambele grupe, la fel și numărul de terapii anterioare.

Criteriul final primar de evaluare a eficacității din studiul MCL-002 a fost supraviețuirea fără

progresia bolii (SFP).

Rezultatele de eficacitate pentru populația cu intenție de tratament (ITT) au fost evaluate de către

Comitetul de Revizuire Independent (CRI) și sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Tabelul 13. Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea - studiul MCL-002, populația cu intenție

de tratament Grupul cu lenalidomidă Grupul de control

N = 170 N = 84

SFP

SFP medianăa [IÎ 95%]b(săptămâni) 37,6 [24,0; 52,6] 22,7 [15,9; 30,1]

RR secvențială [IÎ 95%]e 0,61 [0,44; 0,84]

Test log-rank secvențial, valoare pe

0,004 Răspunsa, n (%)

Răspuns complet (RC) 8 (4,7) 0 (0,0)

Răspuns parțial (RP) 60 (35,3) 9 (10,7)

Boală stabilă (BS)b 50 (29,4) 44 (52,4)

Boală progresivă (BP) 34 (20,0) 26 (31,0)

Neefectuat/lipsă 18 (10,6) 5 (6,0)

RRG (RC, RCn, RP), n (%) [IÎ 68 (40,0) [32,58; 47,78] 9 (10,7)d [5,02; 19,37]

95%]c Valoare pe < 0,001

RRC (RC, RCn), n (%) [IÎ 95%]c 8 (4,7) [2,05; 9,06] 0 (0,0) [95,70; 100,00]

Valoare pe

0,043 Durata de răspuns medianăa [IÎ 69,6 [41,1; 86,7] 45,1 [36,3; 80,9]

95%] (săptămâni) Supraviețuire globală 0,89 [0,62; 1,28]

RR [IÎ 95%]c 0,520

Test log-rank secvențial, valoare p

IÎ = interval de încredere; RRC = rată de răspuns complet; RC = răspuns complet; RCn = răspuns complet neconfirmat; CMD =

Comitet de monitorizare a datelor; ITT = intenție de tratament; RR = rată de risc; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Indexul internațional

de prognostic în limfomul cu celule de manta; NA = neaplicabil; RRG = rată de răspuns global; BP = boală progresivă; SFP = supraviețuirea fără progresia bolii; RP = răspuns parțial; TCS = transplant de celule stem; BS: boală stabilă; ES = eroare standard. aMediana s-a bazat pe estimarea KM. bIntervalul a fost calculat drept IÎ 95% în raport cu timpul de supraviețuire median. cMedia și mediana sunt statistici univariate fără ajustare pentru cenzura datelor dVariabilele de stratificare au inclus timpul de la diagnosticare la prima doză (< 3 ani și ≥ 3 ani), timpul de la ultima terapie anti- limfom anterioară la prima doză (< 6 luni și ≥ 6 luni), TCS anterior (da sau nu) și valoarea MIPI la intrarea în studiu (risc scăzut, intermediar și ridicat).

e Testul secvențial s-a bazat pe o medie ponderată a unei statistici a testului log-rank, utilizând testul log-rank nestratificat pentru

creșterea dimensiunii eșantionului și testul log-rank nestratificat al analizei primare. Ponderile s-au bazat pe evenimentele observate la momentul organizării celei de-a treia întruniri a CMD și s-au bazat pe diferența dintre evenimentele observate și cele preconizate la momentul analizei primare. Sunt prezentate RR secvențială asociată și IÎ 95% corespunzător În cadrul studiului MCL-002, la populația cu intenție de tratament a existat o creștere generală

evidentă a deceselor în decurs de 20 săptămâni la pacienții din grupul cu lenalidomidă, 22/170 (13%) comparativ cu 6/84 (7%) în grupul de control. La pacienții cu încărcătură tumorală mare, cifrele corespunzătoare au fost de 16/81 (20%) și 2/28 (7%) (vezi pct. 4.4).

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Eficacitatea și siguranța lenalidomidei în asociere cu rituximab versus rituximab plus placebo au fost

evaluate la pacienții cu iNHL recidivat/refractar, inclusiv LF, într-un studiu de fază 3, multicentric, randomizat, dublu-orb controlat (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Un total de 358 de pacienți care aveau cel puțin 18 ani cu MZL confirmat histologic sau LF de gradul 1, 2

sau 3a (CD20 + prin citometrie de flux sau histochimie), astfel cum au fost evaluați de investigator sau de patologul local, au fost randomizați într-un raport 1: 1. Subiecții au fost tratați anterior cu cel puțin o chimioterapie sistemică, imunoterapie sau chimioimunoterapie.

Lenalidomida a fost administrată oral 20 mg o dată pe zi în primele 21 de zile de la repetarea ciclurilor de 28

de zile, timp de 12 cicluri sau până la toxicitate inacceptabilă. Doza de rituximab a fost de 375 mg/m2 în fiecare săptămână în ciclul 1 (zilele 1, 8, 15 și 22) și în ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile din ciclurile 2 până la 5. Toate calculele dozei pentru rituximab s-au bazat pe suprafața corpului pacientului (ASB), utilizând greutatea reală a pacientului.

Caracteristicile demografice și legate de boală au fost similare la cele două grupuri de tratament.

Obiectivul principal al studiului a fost de a compara eficacitatea lenalidomidei în asociere cu rituximab, cu

rituximab plus placebo la subiecții cu LF recidivat/refractar de gradul 1, 2 sau 3a sau MZL.

Determinarea eficacității s-a bazat pe PFS ca obiectiv principal, astfel cum a fost evaluat de IRC utilizând

criteriile Grupului de lucru internațional (IWG) 2007, dar fără tomografie cu emisie de pozitroni (PET).

Obiectivele secundare ale studiului au fost compararea siguranței lenalidomidei în combinație cu rituximab

versus rituximab plus placebo. Alte obiective secundare au fost compararea eficacității rituximab plus lenalidomidă versus rituximab plus placebo utilizând următorii parametri de eficacitate:

Rata generală de răspuns (ORR), rata CR și durata răspunsului (DoR) de către IWG 2007 fără PET și OS.

Rezultatele din populația generală, inclusiv LF și MZL, au arătat că, la o urmărire mediană de 28,3 luni,

studiul și-a îndeplinit obiectivul primar al SFP cu un raport de risc (HR) (95% interval de încredere [IC]) de 0,45 (0,33, 0,61) valoarea p <0,0001. Rezultatele eficacității din populația de limfom folicular sunt prezentate în Tabelul 14.

Tabelul 14: Rezumatul datelor privind eficacitatea asupra limfomului folicular - Studiul CC-5013-

NHL-007

LF

(N = 295) Lenalidomidă și Rituximab Placebo și Rituximab

(N = 147) (N = 148) Supraviețuire fără progresia bolii (PFS) (Reguli de cenzurare EMA)

PFSa medie (95% IÎ) (luni) 39,4 13,8

(25,1; NE) (11,2; 16) HR [95% IÎ] 0.40 (0.29; 0.55)b

valoare p < 0.0001c Răspuns obiectivd (CR +PR), n (%)

(IRC, 2007 IWGRC) 118 (80,3) 82 (55,4) 95% IÎf (72,9; 86,4) (47,0; 63,6) Răspuns completd, n (%)

(IRC, 2007 IWGRC) 51 (34,7) 29 (19,6) 95% IÎf (27,0; 43,0) (13,5; 26,9) Durata răspunsuluid (median)

(luni) 36,6 15,5 95% IÎa (24,9; NE) (11,2; 25) Rata supraviețuirii generaled,e (OS)

Rata OS la 2 ani 139 (94,8) 127 (85,8)

% (89,5; 97,5) (78,5; 90,7) HR [95% IÎ] 0,45 (0,22, 0,92)b

Durata medie de monitorizare 29,2 27,9

(min, max) (luni) (0,5; 50,9) (0,6; 50,9) aMedia estimată din analiza Kaplan-Meier bRaportul de risc și intervalul de încrederea fost estimat din modelul de risc proporțional Cox cValoare-p obținută din restul log-rank dObiective secundare și exploratorii necontrolate-α eCu o urmărire mediană de 28,6 luni, au existat 11 decese în brațul R2 și 24 de decese în brațul de control fInterval de încredere exact pentru distribuția binomială Limfom folicular pentru pacienții refractari la rituximab

Un total de 232 de subiecți care aveau cel puțin 18 ani cu LF confirmatt histologic (gradul 1, 2, 3a sau MZL),

după cum a fost evaluat de investigator sau de patologul local, au fost înrolați în perioada inițială de tratament cu 12 cicluri de lenalidomidă plus rituximab. Subiecții care au obținut CR/CRu, PR sau SD până la sfârșitul perioadei de tratament de inducție au fost randomizați pentru a intra în perioada de tratament de întreținere. Toți subiecții înscriși trebuie să fi fost tratați anterior cu cel puțin o terapie sistemică antilimfomatică anterioară. Spre deosebire de studiul NHL-007, studiul NHL-008 a inclus pacienți care au fost refractari la rituximab (fără răspuns sau au recidivat în decurs de 6 luni de tratament cu rituximab sau care au fost dublu-refractari la rituximab și chimioterapie).

În timpul perioadei de tratament de inducție, lenalidomidă 20 mg a fost administrată în zilele 1-21 din cicluri

repetate de 28 de zile, timp de până la 12 cicluri sau până la toxicitate inacceptabilă, sau retragerea consimțământului sau progresia bolii. Doza de rituximab a fost de 375 mg/m2 în fiecare săptămână în ciclul 1 (zilele 1, 8, 15 și 22) și în ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile (ciclurile 3, 5, 7, 9 și 11) până la 12 cicluri de terapie. Toate calculele dozelor pentru rituximab s-au bazat pe suprafața corpului pacientului (BSA) și pe greutatea reală.

Datele prezentate se bazează pe o analiză intermediară axată pe perioada de tratament cu inducție cu un

singur braț. Determinările eficacității se bazează pe ORR prin cel mai bun răspuns ca obiectiv principal, utilizând o modificare a Criteriilor de răspuns internaționale ale grupului de lucru din 1999 (IWGRC).

Obiectivul secundar a fost evaluarea altor parametri de eficacitate, cum ar fi DoR.

Tabelul 15: Rezumatul datelor privind eficacitatea generală (Perioada tratamentului de inducție) -

Studiul CC-5013-NHL-008

Toți subiecții Subiecții cu LF

Rituximab Rituximab Rituximab Rituximab

Refractar: Refractar: Refractar: Refractar:

Total Da Nu Total Da Nu

N=187a N=77 N=110 N=148 N=60 N=88

ORR, n (%) 127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3)

(CR+CRu+PR) CRR, n (%) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3)

(CR+Cru) Numărul subiecților care N=127 N=45 N=82 N=104 N=35 N=69

au răspuns % din subiecții cu DoRb 93 90,4 94,5 94,3 96 93,5 ≥ 6 luni (95% IÎ)c (85,1, 96,8) (73, 96,8) (83,9, 98,2) (85,5, 97,9) (74,8, 99,4) (81, 97,9) % din subiecții cu DoRb 79,1 73,3 82,4 79,5 73,9 81,7 ≥ 12 luni (95% IÎ)c (67,4, 87) (51,2, 86,6) (67,5, 90,9) (65,5, 88,3) (43, 89,8) (64,8, 91) IÎ = interval de încredere; DOR = durata de răspuns; LF = limfom folicular

a Populația de analiză primară pentru acest studiu este populația evaluabilă a eficacității inducției (IEE)

b Durata răspunsului este definită ca timpul (luni) de la răspunsul inițial (cel puțin PR) până la progresia

documentată a bolii sau decesul, oricare dintre acestea apare mai întâi.

c Statistici obținute din metoda Kaplan-Meier. IÎ 95% se bazează pe formula Greenwood.

Note: Analiza este efectuată numai pentru subiecții care au obținut PR sau mai bine după prima doză de

tratament de inducție și înainte de orice tratament pe perioada de întreținere și orice tratament anti-limfom ulterior în perioada de inducție. Procentul se bazează pe numărul total de subiecți care au răspuns la tratament.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare specifică medicamentului pentru

Revlimid (Lenalidomidă), care este valabilă pentru toate subgrupele de copii şi adolescenţi în neoplasme

maligne cu celule B mature (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Lenalidomida conţine un atom de carbon asimetric şi, de aceea, poate exista în formele optic active S(-) şi

R(+). Lenalidomida este produsă sub forma unui amestec racemic. Lenalidomida are, în general, o

solubilitate mai mare în solvenţii organici; solubilitatea maximă se obţine în soluţia tampon de HCl 0,1N.

Lenalidomida este absorbită rapid după administrarea pe cale orală la voluntarii sănătoşi, în condiţii de

repaus alimentar, atingând concentraţiile plasmatice maxime într-un interval de 0,5 - 2 ore de la administrarea dozei. La pacienţi, ca şi la voluntarii sănătoşi, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cresc proporţional cu creşterea dozei.

Administrarea de doze repetate nu determină o acumulare semnificativă a medicamentului. Expunerile

plasmatice relative pentru enantiomerii S şi R ai lenalidomidei sunt de aproximativ 56% şi, respectiv, 44%.

Administrarea concomitentă cu o masă bogată în grăsimi şi cu un conţinut caloric ridicat la voluntarii

sănătoşi reduce gradul de absorbţie, rezultând o diminuare cu aproximativ 20% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o scădere de 50% a Cmax plasmatice. Cu toate acestea, în cadrul studiilor principale efectuate în vederea autorizării la pacienţi cu mielom multiplu şi sindroame mielodisplazice, în cadrul cărora au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa lenalidomidei, medicamentul a fost administrat fără a ţine cont de aportul de alimente. Astfel, lenalidomida poate fi administrată cu sau fără alimente.

Analizele farmacocinetice populaționale indică faptul că rata de absorbție orală a lenalidomidei este

similară în rândul pacienților cu MM, SMD și LCM.

In vitro, legarea lenalidomidei marcată cu C14 de proteinele plasmatice este redusă cu o valoare medie

de 23% la pacienţii cu mielom multiplu, şi respectiv de 29%, la voluntarii sănătoşi.

Lenalidomida este prezentă în sperma umană (< 0,01% din doză) după administrarea dozei de 25 mg pe zi şi

este nedetectabilă în sperma subiecţilor sănătoşi după 3 zile de la oprirea administrării substanţei (vezi pct.

4.4).

Rezultatele studiilor in vitro privind metabolizarea la om indică faptul că lenalidomida nu este metabolizată

de către enzimele citocromului P450, ceea ce sugerează faptul că este puţin probabil ca administrarea lenalidomidei în asociere cu medicamente care inhibă enzimele citocromului P450 să provoace interacţiuni medicamentoase metabolice la om. Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu are un efect inhibitor asupra CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A sau UGT1A1. Prin urmare, este improbabil ca lenalidomida să provoace vreo interacţiune medicamentoasă relevantă din punct de vedere clinic, atunci când este administrată concomitent cu substraturi ale acestor enzime.

Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu este un substrat al proteinei umane rezistente la cancerul

mamar (BCRP), al transportatorilor MRP1, MRP2, sau MRP3 ai proteinei multidrog-rezistente, al transportatorilor cationici organici (TAO) TAO1 și TAO3, ai polipeptidei anionice organice transportatoare 1B1 (TAOP1B1), al transportatorilor anionici organici (TCO) TCO1 and TCO2, al proteinei de respingere multidrug și a toxinelor (MATE) MATE1 și al transportatorilor cationici organici noi (TCON) TCON1 și TCON2.

Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu are un efect inhibitor asupra pompei de export a sărurilor

biliare umane (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 şi OCT2.

Majoritatea lenalidomidei este eliminată prin excreţie renală. La persoanele cu funcţie renală normală,

excreţia renală asigură 90% din clearance-ul total al medicamentului, 4% din lenalidomidă eliminându-se prin materiile fecale.

Lenalidomida este metabolizată în proporție mică, 82% din doză fiind eliminată sub formă nemodificată

prin urină. Hidroxi-lenalidomida şi N-acetil-lenalidomida reprezintă 4,59% şi, respectiv 1,83% din doza eliminată. Clearance-ul renal al lenalidomidei depăşeşte rata de filtrare glomerulară şi, prin urmare, aceasta este cel puţin secretată activ într-o oarecare măsură.

La dozele de 5-25 mg/zi, timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 3 ore la voluntarii sănătoşi

şi este cuprins în intervalul 3-5 ore la pacienţii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice sau limfom cu celule de manta.

Nu s-au efectuat studii clinice specifice pentru a evalua farmacocinetica lenalidomidei la vârstnici.

Analizele farmacocinetice populaţionale au inclus pacienţi cu vârsta cuprinsă între 39 şi 85 de ani şi indică

faptul că vârsta nu influenţează clearance-ul lenalidomidei (expunerea plasmatică). Deoarece pacienţii vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcţie renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Parametrii farmacocinetici ai lenalidomidei au fost studiaţi la subiecţi cu insuficienţă renală determinată de

diverse afecţiuni, altele decât cele maligne. În acest studiu s-au utilizat două metode pentru clasificarea funcţiei renale: clearance-ul creatinineiP urinare, măsurat în decurs de 24 ore, şi clearance-ul creatininei, estimat prin formula Cockcroft-Gault. Rezultatele indică o scădere a clearance-ului total al lenalidomidei, care survine odată cu reducerea funcţiei renale (< 50 ml/minut), ceea ce determină o creştere a ASC. ASC a crescut de aproximativ 2,5 ori, 4 ori şi 5 ori la subiecţii cu insuficienţă renală moderată, insuficienţă renală severă şi, respectiv, cu boală renală în stadiul terminal, comparativ cu grupul de subiecţi cu funcţie renală normală şi subiecţi cu insuficienţă renală uşoară. Timpul de înjumătăţire plasmatică a lenalidomidei a crescut de la aproximativ 3,5 ore, la pacienţii cu un clearance al creatininei > 50 ml/minut, la peste 9 ore, la pacienţii cu funcţie renală redusă < 50 ml/minut. Cu toate acestea, insuficienţa renală nu modifică absorbţia lenalidomidei după administrare orală. Valorile Cmax au fost similare la voluntarii sănătoşi şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Aproximativ 30% din medicamentul prezent în organism a fost eliminat într-o singură şedinţă de dializă, cu durata de 4 ore. Recomandările privind ajustările de doze pentru pacienţii cu insuficienţă renală sunt descrise la pct. 4.2.

Analizele farmacocinetice populaţionale au inclus pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (N=16, bilirubină

totală între >1 şi ≤ 1,5 x LSN sau AST > LSN) şi indică faptul că insuficienţa hepatică uşoară nu influenţează clearance-ul lenalidomidei (expunerea plasmatică). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă.

Alţi factori intrinseci

Analizele farmacocinetice populaţionale indică faptul că greutatea corporală (33 - 135 kg), sexul, rasa şi

tipul de malignităţi hematologice (MM, SMD sau LCM) nu au un efect relevant din punct de vedere clinic asupra clearance-ului lenalidomidei la pacienţi adulţi.

S-a efectuat un studiu privind dezvoltarea embriofetală la maimuţă, în cadrul căruia s-a administrat

lenalidomidă în doze de 0,5 până la 4 mg/kg şi zi. Rezultatele acestui studiu indică faptul că lenalidomida a provocat malformaţii externe, incluzând anus imperforat şi malformaţii ale extremităţilor superioare şi inferioare (părţi îndoite, scurtate, malformate, cu rotaţie anormală şi/sau absenţe ale unor părţi ale extremităţilor, oligo - şi/sau polidactilie) la descendenţii femelelor de maimuţă cărora li s-a administrat substanţa activă în timpul gestaţiei.

De asemenea, la unii fetuşi s-au observat diferite efecte viscerale (modificări de culoare, focare roşii

în diferite organe, masă incoloră, de mici dimensiuni, situată deasupra valvei atrio-ventriculare, vezică biliară mică, diafragm malformat).

Lenalidomida are potenţialul de a determina o toxicitate acută; la rozătoare, doza minimă letală după

administrarea orală a fost > 2000 mg/kg şi zi. Administrarea repetată, pe cale orală, a dozelor de 75, 150 şi 300 mg/kg şi zi la şobolan, pe o durată de până la 26 săptămâni, a determinat o creştere reversibilă a mineralizării calicelui renal, pentru toate cele 3 doze; creşterea cea mai pronunţată a fost observată la femele. Doza la care nu s-a observat nicio reacţie adversă (no observed adverse effect level, NOAEL) se consideră a fi mai mică de 75 mg/kg şi zi; această doză este de aproximativ 25 ori mai mare decât expunerea zilnică la om, calculată pe baza ASC. La maimuţă, administrarea repetată, pe cale orală, a dozelor de 4 şi 6 mg/kg şi zi, pe o durată de până la 20 săptămâni, a determinat mortalitate şi toxicitate semnificativă (scădere ponderală marcată, scădere a numărului de eritrocite, leucocite şi trombocite, hemoragii multiple de organ, inflamaţie a tractului gastro-intestinal, atrofie limfoidă şi atrofie a măduvei osoase). La maimuţă, administrarea repetată, pe cale orală, a dozelor de 1 şi 2 mg/kg şi zi, pe o durată de până la un an, a determinat modificări reversibile ale celularităţii măduvei osoase, o scădere uşoară a raportului dintre celulele mieloide/eritroide şi atrofie timică. La doza de 1 mg/kg şi zi s-a observat o scădere uşoară a numărului de leucocite; această doză corespunde aproximativ aceleiaşi doze la om, calculată pe baza ASC.

Studiile de mutageneză in vitro (mutaţii bacteriene, teste efectuate pe limfocite umane, testul limfomului,

efectuat la şoarece, transformarea celulelor embrionare de hamster Syrian) şi in vivo (testul micronucleilor, efectuat la şobolan) nu au demonstrat existenţa unur efecte asociate medicamentului, nici la nivel genic şi nici la nivel cromozomial. Nu s-au efectuat studii de carcinogeneză cu lenalidomida.

Anterior s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra dezvoltării la iepure. În aceste studii, iepurilor li s-a

administrat oral lenalidomidă în doze de 3, 10 şi 20 mg/kg şi zi. La dozele de 10 şi 20 mg/kg şi zi s-a observat absenţa lobului pulmonar intermediar, dependentă de doză, iar la doza de 20 mg/kg şi zi s-a observat apariţia ectopiilor renale. Cu toate că aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mamă, ele pot fi atribuite unui efect direct. La dozele de 10 şi 20 mg/kg şi zi s-au observat, de asemenea, modificări ale ţesuturilor moi şi modificări scheletice fetale.

Celuloză microcristalină (E 460 (i))

Croscarmeloză sodică (E 468)

Stearat de magneziu (E 470b)

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Doar pentru capsulele de 2,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg: Lac indigo carmin (E 132)

Doar pentru capsulele de 2,5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 20 mg: Oxid galben de fer (E 172)

Cerneală pentru inscripţionare

Shellac (E 904)

Propilenglicol (E 1520)

Oxid negru de fer (E 172)

Hidroxid de potasium (E 525)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din OPA/Al/PVC/Al.

Blistere tip calendar din OPA/Al/PVC/Al.

Blistere perforate unidoză din OPA/Al/PVC/Al.

Blistere tip calendar perforate unidoză din OPA/Al/PVC/Al.

Blistere din OPA/Al/PVC/Al: cutii cu 7, 14, 21, 28, 42 capsule.

Blistere tip calendar din OPA/Al/PVC/Al: cutii cu 7, 14, 21, 28 și 42 capsule în 1, 2, 3, 4 și 6

blistere tip calendar a câte 7 capsule fiecare.

Blistere perforate unidoză din OPA/Al/PVC/Al: cutii cu 7x1, 14x1, 21x1, 28x1 capsule.

Blistere tip calendar perforate unidoză din OPA/Al/PVC/Al: cutii cu 7x1, 14x1, 21x1, 28x1 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Capsulele nu trebuie deschise sau zdrobite. Dacă pulberea de lenalidomidă vine în contact cu pielea, aceasta

trebuie spălată imediat și riguros cu apă și săpun. Dacă lenalidomida vine în contact cu mucoasele, acestea trebuie spălate bine cu apă.

Personalul medical și aparținătorii trebuie să poarte mănuși de unică folosință atunci când manipulează

blisterul sau capsula. Mănușile trebuie indepărtate cu precauție pentru a preveni expuneerea pielii, introduse intr-o pungă de plastic din polietilenă sigilabilă și aruncate în conformitate cu cerințele locale. Mâinile trebuie apoi spălate bine cu apă și săpun. Femeile care sunt gravide sau suspectează că ar putea fi gravide nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 4.4).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.

Calea Floreasca, nr. 169A, Clădirea A

Etaj 1, sector 1, 014459, București, România

va furniza personalului medical materiale educaționale care să evidențieze atenţionările privind efectul teratogen anticipat al lenalidomidei şi să ofere recomandări cu privire la utilizarea metodelor contraceptive înaintea începerii tratamentului, precum şi la necesitatea efectuării testelor de sarcină. Medicul care prescrie tratamentul trebuie să informeze pacienţii şi pacientele cu privire la riscul teratogen așteptat şi măsurile stricte de prevenire a sarcinii, specificate în Programul de Prevenire a Sarcinii şi să pună la dispoziţia pacienţilor broşura cu un material educațional adecvat pentru pacient, cardul pacientului şi/sau un instrument echivalent, în conformitate cu sistemul naţional de implementare a cardurilor pentru pacienţi. În colaborare cu fiecare Autoritate Naţională Competentă a fost implementat un sistem de distribuţie controlată la nivel naţional. Sistemul de distribuţie controlată include utilizarea unui card al pacientului şi/sau un instrument echivalent pentru controlul prescrierii şi/sau distribuţiei şi de colectare a datelor detaliate referitoare la indicaţii, pentru a monitoriza îndeaproape utilizarea în afara indicaţiilor aprobate pe teritoriul naţional. În mod ideal, testul de sarcină, eliberarea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului din farmacie ar trebui să aibă loc în aceeaşi zi.

La femeile aflate la vârsta fertilă, eliberarea medicamentului din farmacie trebuie să aibă loc în interval de 7

zile de la prescriere şi după un rezultat negativ al unui test de sarcină, supravegheat medical.

Recomandarea pentru femeile aflate la vârstă fertilă poate fi pentru o perioadă de tratament de maxim 4

săptămâni în conformitate cu schemele de dozare pentru indicațiile aprobate (vezi pct. 4.2), iar recomandarea pentru toți pacienții poate fi pentru o perioadă de tratament de de maxim 12 săptămâni.

Alte atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infarctul miocardic a fost raportat la pacienţii tratați cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc

cunoscuţi şi în primele 12 luni de utilizare în asociere cu dexametazonă. Pacienţii cu factori de risc cunoscuţi - inclusiv antecedente de tromboză - trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape şi trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială şi

hiperlipidemie).

Evenimente de tromboembolie venoasă şi arterială

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat unui

risc crescut de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară).

Riscul de tromboembolie venoasă a fost observat în măsură mai mică la administrarea lenalidomidei în

asociere cu melfalan şi prednison.

La pacienţii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta, tratamentul cu

lenalidomidă în monoterapie a fost asociat unui risc mai mic de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară), faţă de pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în asociere cu alt medicament (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

La pacienţii cu mielom multiplu, combinaţia de lenalidomidă şi dexametazonă este asociată cu o creştere a

riscului de tromboembolie arterială (predominant infarct miocardic şi eveniment cerebrovascular), această creştere fiind observată într-o mai mică măsură în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison. Riscul de tromboembolie arterială este mai scăzut la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în monoterapie decât la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în combinaţie cu alt medicament.

În consecinţă, pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru apariţia tromboemboliei - inclusiv tromboză

anterioară - trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape. Trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială şi hiperlipidemie).

Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de evenimente

de tromboembolie pot creşte, de asemenea, riscul apariţiei unei tromboze la aceşti pacienţi. În consecinţă, medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot creşte riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituţie hormonală, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă. Tratamentul cu medicamente care stimulează eritropoieza trebuie întrerupt când concentraţia hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl.

Se recomandă ca pacienţii şi medicii să urmărească cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor de

tromboembolie. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală dacă prezintă simptome cum sunt dispnee, durere toracică, tumefiere a membrelor superioare şi inferioare. Se recomandă un tratament profilactic cu medicamente antitrombotice, în special la pacienţii care prezintă factori suplimentari de risc pentru apariţia trombozei. Decizia administrării unui tratament antitrombotic profilactic trebuie luată după evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenţi în cazul fiecărui pacient.

Dacă pacientul suferă orice eveniment tromboembolic, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie să se înceapă

terapia anticoagulantă standard. După stabilizarea stării pacientului cu tratamentul anticoagulant şi tratarea oricăror complicaţii ale evenimentului tromboembolic, tratamentul cu lenalidomidă poate fi reluat la doza iniţială, în funcţie de evaluarea raportului beneficiu-risc. Pacientul trebuie să continue terapia anticoagulantă pe parcursul tratamentului cu lenalidomidă.

La pacienții tratați cu lenalidomidă au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonară, dintre care unele

letale. Pacienții trebuie evaluați pentru depistarea semnelor și simptomelor unei boli cardiopulmonare subiacente înainte de inițierea și în timpul tratamentului cu lenalidomidă.

Neutropenia şi trombocitopenia

Efectele toxice principale care limitează doza de lenalidomidă includ neutropenia şi trombocitopenia.

Pentru monitorizarea citopeniilor, la iniţierea tratamentului cu lenalidomidă, săptămânal, în decursul

primelor 8 săptămâni de tratament şi, ulterior, lunar, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, inclusiv determinarea numărului de leucocite şi formula leucocitară, determinarea numărului de trombocite, valorile hemoglobinei şi hematocritului. La pacienţii cu limfom cu celule de manta, schema de monitorizare trebuie să includă monitorizarea la interval de 2 săptămâni în ciclurile 3 şi 4 şi la începutul fiecărui ciclu după aceea. În limfomul folicular, schema de monitorizare trebuie să includă monitorizarea săptămânală în primele 3 săptămâni ale ciclului 1 (28 zile), la fiecare 2 săptămâni în Ciclurile 2 până la 4 și la începutul fiecărui ciclu după aceea. Poate fi necesară întreruperea tratamentului și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

În cazul apariţiei neutropeniei, medicul trebuie să ia în considerare posibilitatea utilizării factorilor de

creştere pentru tratarea pacienţilor. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat episoadele febrile.

Se recomandă ca pacienţii şi medicii să urmărească cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor determinate

de evenimentele hemoragice, inclusiv peteşii şi epistaxis, în special în cazul pacienţilor cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburări hemoragice).

Administrarea concomitentă a lenalidomidei cu alte medicamente mielosupresive trebuie efectuată cu

prudenţă.

* Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă Reacţiile adverse din studiul CALGB 100104 au inclus evenimente raportate după administrarea de melfalan

în doze crescute şi TACS (HDM/TACS), precum şi evenimente din perioada tratamentului de întreţinere. O a doua analiză a identificat evenimente care au apărut după începerea tratamentului de întreţinere. În studiul IFM 2005-02, reacţiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreţinere.

În ansamblu, neutropenia de gradul 4 a fost observată cu o frecvenţă mai mare în grupurile cu terapie de

întreţinere cu lenalidomidă, comparativ cu grupurile la care s-a administrat placebo în cadrul a 2 studii care au evaluat terapia de întreţinere cu lenalidomidă la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS (32,1% faţă de 26,7% [16,1% faţă de 1,8% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 16,4% faţă de 0,7% în IFM 2005-02). Evenimentele adverse de neutropenie induse de terapie și care au dus la întreruperea tratamentului cu lenalinomidă au fost raportate la 2,2 % dintre pacienții din studiul CALGB 100104 și, respectiv, la 2,4% dintre pacienții din studiul 2005-02.

Neutropenia febrilă de grad 4 a fost raportată cu frecvențe similare în grupul cu tratament de întreținere cu

lenalidomidă, comparativ cu grupul cu administrare de placebo, în ambele studii (0,4% comparativ cu 0,5% [0,4% comparativ cu 0,5% după începerea tratamentului de întreținere] în studiul CALGB 100104 și, respectiv, 0,3% comparativ cu 0% în studiul IFM 2005-02). Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat episoadele febrile, putând fi necesare întreruperea tratamentului și/sau reducerea dozelor (vezi pct.

4.2).

Trombocitopenia de gradul 3 şi 4 a fost observată cu o frecvenţă mai mare în grupurile cu terapie de

întreţinere cu lenalidomidă, comparativ cu grupurile cu administrare de placebo în cadrul studiilor care au evaluat terapia de întreţinere cu lenalidomidă la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS (37,5% faţă de 30,3% [17,9% faţă de 4,1% după începerea tratamentului de întreţinere] în studiul CALGB 100104 şi, respectiv, 13,0% faţă de 2,9% în studiul IFM 2005-02). Se recomandă ca pacienţii şi medicii să monitorizeze cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteşii şi epistaxis, în special în cazul pacienţilor cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburări hemoragice).

* Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Neutropenia de gradul 4 a fost observată cu o frecvență mai mică în grupurile cu terapie cu lenalidomidă în

combinație cu bortezomib și dexametazonă (RVd) comparativ cu grupul de comparație Rd (2,7% față de 5,9%) în studiul SWOG S0777. S-a raportat neutropenie febrilă de gradul 4 cu frecvențe similare în grupul RVd și grupul Rd (0,0% față de 0,4%). Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze prompt episoadele febrile;

putând fi necesare întreruperea tratamentului și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată cu o frecvență mai mare în grupul RVd comparativ cu

grupul de comparație Rd (17,2% față de 9,4%).

* Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică Neutropenia de gradul 4 a fost observată în măsură mai mică în cadrul grupurilor de tratament cu

lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, decât în grupul comparator (8,5% din grupurile Rd [tratament continuu] şi Rd18 [tratament pe parcursul a 18 cicluri de patru săptămâni] comparativ cu 15% în grupul celor trataţi cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost concordante cu grupul comparator (0,6% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă din grupurile Rd şi Rd18 comparativ cu 0,7% în grupul celor trataţi cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată în mai mică măsură în cadrul grupurilor de tratament Rd

şi Rd18 decât în grupul comparator (8,1% comparativ cu, respectiv, 11,1%).

* Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison În studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă

şi melfalan şi prednison este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (34,1% în grupul de tratament cu melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmat de lenalidomidă [MPR+R] şi la pacienţii trataţi cu melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmat de placebo [MPR+p] comparativ cu 7,8% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (1,7% la pacienţii trataţi cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 0,0% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este

asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 şi gradul 4 (40,4% la pacienţii trataţi cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 13,7% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

* Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin un tratament anterior La pacienţii cu mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior, tratamentul concomitent cu lenalidomidă

şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (0,6% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o

incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniilor de gradul 3 şi de gradul 4 (9,9% şi, respectiv, 1,4% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8).

* Sindroame mielodisplazice La pacienţii cu sindroame mielodisplazice, tratamentul cu lenalidomidă este asociat cu o incidenţă mai mare

a neutropeniei de gradul 3 şi 4 şi trombocitopeniei, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează placebo

(vezi pct. 4.8).

* Limfom cu celule de manta Tratamentul cu lenalidomidă la pacienţii cu limfom cu celule de manta este asociat cu o mai mare incidenţă a

neutropeniei de gradul 3 şi 4, comparativ cu pacienţii din grupul de control (vezi pct. 4.8).

* Limfom folicular Tratamentul concomitent cu lenalidomidă și la pacienții cu limfom folicular este asociat cu o incidență mai

mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4 comparativ cu pacineții din brațul tratat cu placebo/rituximab.

Neutropenia febrila și trombocitopenia de gradul 3 sau 4 au fost observate mai frecvent în brațul tratat cu

lenalidomidă/ rituximab (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate cazuri de hipotiroidism şi cazuri de hipertiroidism. Se recomandă un control optim al

comorbidităţilor înaintea iniţierii tratamentului. Se recomandă monitorizarea iniţială şi continuă a funcţiei tiroidiene.

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, despre care se cunoaşte că

determină o neuropatie periferică gravă. Nu s-a înregistrat o creştere a incidenței neuropatiei periferice la utilizarea lenalidomidei în asociere cu dexametazona sau melfalan și prednison sau monoterapia de lungă durată cu lenalidomidă, pentru tratamentul mielomului multiplu nou diagnosticat.

Tratamentul concomitent cu lenalidomidă și bortezomib intravenos și dexametazonă la pacienții cu mielom

multiplu este asociat cu o frecvență mai mare de neuropatie periferică. Frecvența a fost mai mică atunci când bortezomib a fost administrat subcutanat. Pentru informații suplimentare, consultați secțiunea 4.8 și Rezumatul Cracteristicilor Produsului corespunzător pentru bortezomib.

Reacţia de exacerbare tumorală şi sindromul de liză tumorală

Deoarece lenalidomida are acţiune antineoplazică, administrarea sa poate determina apariţia complicaţiilor

induse de sindromul de liză tumorală (SLT). Au fost raportate cazuri de SLT şi reacţie de exacerbare tumorală (RET), inclusiv cazuri letale (vezi pct. 4.8) . Pacienţii care prezintă riscul de a dezvolta SLT şi RET sunt cei care prezintă înainte de tratament o încărcătură tumorală mare. Trebuie să se acţioneze cu prudenţă atunci când lenalidomida este introdusă în tratamentul acestor pacienţi. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape, în special în timpul primului ciclu sau la creşterea dozei, şi se impune adoptarea măsurilor de precauţie corespunzătoare.

* Limfom cu celule de manta Se recomandă monitorizarea atentă și evaluarea pentru RET. Pacienții cu o valoare mare a Indicelui de

prognostic internațional pentru limfom cu celule de manta (MIPI) în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puțin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) înaintea inițierii tratamentului pot fi expuși riscului de RET. Reacția de exacerbare tumorală poate imita progresia bolii (PB). Pacienții din studiile MCL-002 și MCL-001 care au manifestat RET de gradul 1 și 2 au fost tratați cu corticosteroizi, medicamente AINS și/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta măsuri terapeutice pentru RET trebuie luată după evaluarea clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct.

4.2 și 4.8).

* Limfom folicular Se recomandă monitorizarea atentă și evaluarea pentru RET. Reacția de exacerbare tumorală poate imita PB.

Pacienții care au manifestat RET de gradul 1 și 2 au fost tratați cu corticosteroizi, AINS și/sau analgezice

narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta măsuri terapeutice pentru RET trebuie luată după evaluarea clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Se recomandă monitorizarea atentă și evaluarea pentru SLT. Pacienții trebuie să fie bine hidratați și să

primească tratament profilactic pentru SLT, în plus față de schema de tratament săptpmânală în timpul primului ciclu de tratament sau mai mult, în funcţie de starea clinică (vezi pct. 4.2 și 4.8).

* Limfom cu celule de manta Lenalidomida nu este recomandată pentru tratamentul pacienţilor cu încărcătură tumorală mare, dacă sunt

disponibile alte opţiuni de tratament.

În cadrul studiului MCL-002, a existat o creştere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de

20 săptămâni). Pacienţii cu încărcătură tumorală mare la momentul iniţial sunt supuşi unui risc crescut de deces prematur, înregistrându-se 16/81 (20%) decese premature în grupul cu lenalidomidă şi 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (40%) şi 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1).

În cadrul studiului MCL-002, în timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienţi cu încărcătură tumorală

mare au fost retraşi din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control.

Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienţii cu încărcătură tumorală mare în timpul

ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%).

Prin urmare, pacienţii cu încărcătură tumorală mare trebuie atent monitorizaţi pentru a depista reacţiile

adverse (vezi pct. 4.8), inclusiv semnele de apariţie a reacţiei de exacerbare tumorală (RET). Consultaţi pct. 4.2 pentru ajustările dozelor în caz de RET. Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puţin o leziune cu diametrul ≥ 5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥ 3 cm.

Reacţii alergice și reacţii cutanate severe

S-au raportat cazuri de reacţii alergice inclusiv angioedem, reacții anafilactice și reacții cutanate severe

inclusiv SSJ, NET și RMESS la pacienţii trataţi cu lenalidomidă (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele acestor reacții de către medicii lor și trebuie să li se recomande să solicite imediat asistență medicală dacă dezvoltă aceste simptome. Tratamentul cu lenalidomidă trebuie întrerupt în cazul apariției angioedemului, reacțiilor anafilactive, erupţiilor cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează SSJ, NET sau RMESS şi nu trebuie reluat după ce a fost întrerupt din cauza apariţiei acestor reacţii. Întreruperea sau oprirea tratamentului cu lenalidomidă trebuie luată în considerare în cazul altor forme de reacţii cutanate, în funcţie de severitate. Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice în timpul tratamentului cu talidomidă trebuie strict monitorizaţi, deoarece în literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacţie încrucişată între lenalidomidă şi talidomidă. Pacienţilor cu antecedente de erupţie cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă.

În studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior

lenalidomidă/dexametazonă (3,98 la 100 persoane-ani), s-a observat o creştere a incidenţei tumorilor maligne primare suplimentare (TMPS) comparativ cu grupele de control (1,38 la 100 persoane-ani). TMPS neinvazive au fost reprezentate de carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase. Majoritatea TMPS invazive au fost tumori maligne solide.

În cadrul studiilor clinice la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat neeligibili pentru transplant, s-a

observat o incidenţă de 4,9 ori mai mare a TMPS hematologice (cazuri de LMA) la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison până la progresia bolii (1,75 la 100 persoane- ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,36 la 100 persoane-ani).

S-a observat o o incidenţă de 2,12 ori mai mare a TMPS solide la pacienţii cărora li s-a administrat

lenalidomidă (9 cicluri) în asociere cu melfalan şi prednison (1,57 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,74 la 100 persoane-ani).

La pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau

timp de 18 luni, incidenţa TMPS hematologice (0,16 la 100 persoane-ani) nu a înregistrat niveluri crescute comparativ cu administrarea de talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (0,79 la 100 persoane-ani).

S-a observat o incidenţă de 1,3 ori mai mare a TMPS solide la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă

în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni (1,58 la 100 persoane-ani) comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (1,19 la 100 persoane-ani).

La pacienții recent diagnosticați cu mielom multiplu care au primit lenalidomidă în asociere cu bortezomib și

dexametazonă, rata de incidență a TMPS hematologice a fost de 0,00 - 0,16 la 100 de persoane-ani și rata de incidență a TMPS solide a fost de 0,21 - 1,04 la 100 de persoane-ani.

Riscul crescut de tumori maligne primare suplimentare asociat cu lenalidomida este relevant, de asemenea,

în contextul NDMM după transplantul de celule stem. Deşi acest risc nu este complet caracterizat, el trebuie avut în vedere atunci când se ia în considerare şi se utilizează Lenalidomidă Sandoz pentru aceste cazuri.

Rata incidenţei afecţiunilor hematologice maligne, mai ales LMA, SMD şi tumori maligne cu celule B

(inclusiv limfom Hodgkin), a fost de 1,31 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament cu lenalidomidă şi 0,58 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament placebo (1,02 per 100 persoane-ani pentru pacienţii expuşi la lenalidomidă după TACS şi 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienţii care nu au fost expuşi la lenalidomidă după TACS). Rata incidenţei TMPS solide a fost de 1,36 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament cu lenalidomidă şi 1,05 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament placebo (1,26 per 100 persoane-ani pentru pacienţii expuşi la lenalidomidă după TACS şi 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienţii care nu au fost expuşi la lenalidomidă după TACS).

Riscul apariţiei TMPS hematologice trebuie avut în vedere înaintea începerii tratamentului cu lenalidomidă,

fie în asociere cu melfalan, fie imediat după administrarea de melfalan în doză mare şi TACS. Medicii trebuie să evalueze atent pacienţii înaintea şi în timpul tratamentului, utilizând metodele standard de depistare a cazurilor de neoplazii pentru a monitoriza apariţia TMPS şi să instituie tratamentul după cum este indicat.

Progresia către leucemie mieloidă acută în SMD cu risc scăzut şi intermediar-1

* Cariotip Variabilele iniţiale, incluzând o citogenetică complexă, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecţii

depedenţi de transfuzii şi cu anomalie Del (5q). În cadrul unei analize combinate a două studii clinice cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut şi intermediar-1, subiecţii cu citogenetică complexă au prezentat riscul cumulativ maxim de progresie către LMA estimat la 2 ani (38,6%). Frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani la pacienţii cu anomalie izolată Del (5q) a fost de 13,8% comparativ cu 17,3% pentru pacienţii cu Del (5q) şi o anomalie citogenetică suplimentară.

În consecinţă, nu se cunoaşte raportul beneficiu/risc al lenalidomidei când SMD este asociat cu Del (5q) şi

citogenetică complexă.

* Statusul TP53 O mutaţie TP53 este prezentă la 20-25% dintre pacienţii cu SMD cu risc scăzut asociat cu Del 5q şi este

asociată cu un risc mai mare de progresie către leucemia mieloidă acută (LMA). Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar-1 (MDS- 004), frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 TP53 (nivel de testare 1% a coloraţiei nucleare intense, utilizând o evaluare imunohistochimică a proteinei

p53 ca substituent pentru mutaţia TP53) şi de 3,6% la pacienţii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038) (vezi pct. 4.8) Progresia în alte neoplasme în limfomul cu celule de manta

În cazul limfomului cu celule de manta, LMA, tumorile maligne cu limfocite B şi cancerul cutanat non-

melanomatos (CPNM) reprezintă riscuri potenţiale.

Într-un studiu privind iNHL recidivant/refractar care a inclus pacienți cu limfom folicular, nu s-a observat

creșetrea a riscului de TMPS în brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu brațul de tratament cu placebo/rituximab arm. TMPS hematologice ale LMA au apărut la 0,29 la 100 de persoane-ani în brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 0,29 la 100 persoane-ani la pacienții care au primit placebo/rituximab. Rata incidenţei TMPS hematologice plus a TMPS solide (excluzînd cancerul cutanat nemelanomatos) a fost 0,87 la 100 persoane-ani în brațul de ratament cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu 1,17 la 100 persoane-ani la pacienții care au primit placebo/rituximab pe o perioadă de urmărire mediană de 30,59 luni (între 0,6 și 50,9 luni).

Cancere cutanate de tip nemelanomatos reprezintă un risc identificat și cuprind carcinomul cu celule

scuamoase sau carcinom cu celule bazale.

Medicii trebuie să monitorizeze pacienții pentru apariția de TMPS. Atât beneficiul potențial al lenalidomidei,

cât și riscul de apariția a TMPS trebuie luate în considerare atunci când se inițiază tratamentul cu lenalidomidă.

Insuficienţa hepatică, incluzând cazurile letale, a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat

lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat: s-au raportat insuficienţă hepatică acută, hepatită toxică, hepatită citolitică, hepatită colestatică şi hepatită mixtă citolitică/colestatică. Mecanismele hepatotoxicităţii severe induse medicamentos rămân necunoscute, deşi, în unele cazuri, boala hepatică virală preexistentă, valorile serice iniţiale crescute ale enzimelor hepatice şi, posibil, tratamentul cu antibiotice pot reprezenta factori de risc.

S-au raportat frecvent valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, în general asimptomatice şi reversibile

după întreruperea administrării dozelor. După ce parametrii revin la valorile iniţiale se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu doze mai mici.

Lenalidomida este excretată pe cale renală. Ajustarea dozei este importantă la pacienţii cu insuficienţă renală

pentru a se evita concentraţiile plasmatice mari care pot determina un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hematologice şi hepatotoxicităţii cu frecvenţă mai mare. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice, în special în cazul în care există o infecţie hepatică virală în antecedente sau concomitentă, sau când lenalidomida este asociată cu medicamente despre care se cunoaşte faptul că provoacă disfuncţie hepatică.

Infecţie cu sau fără neutropenie

Pacienţii cu mielom multiplu sunt predispuşi la apariţia infecţiilor, inclusiv pneumonie. S-a observat o rată

mai mare de apariţie a infecţiilor la administrarea concomitentă de lenalidomidă cu dexametazonă, comparativ cu MPT la pacienţii cu MMND care nu sunt eligibili pentru transplant şi tratament de întreţinere cu lenalidomidă în comparaţie cu placebo, la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS. Infecţiile de gradul ≥ 3 au apărut în contextul neutropeniei la mai puţin de o treime din pacienţi. Pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru infecţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Toţi pacienţii trebuie să fie consiliaţi să ceară asistenţă medicală cu promptitudine, la primul semn de infecţie (de exemplu tuse, febră etc.), permiţând astfel tratamentul precoce, în scopul reducerii severităţii.

Reactivarea virală

La pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă au fost raportate cazuri de reactivare virală, inclusiv cazuri

grave de reactivare a virusului varicelo-zosterian sau a virusului hepatitic B (VHB).

Unele dintre cazurile de reactivare virală au avut rezultat letal.

Unele dintre cazurile de reactivare a virusului varicelo-zosterian au determinat herpes zoster diseminat,

meningită cu virusul varicelo-zosterian sau herpes zoster oftalmic, care au impus suspendarea temporară sau încetarea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat.

Reactivarea hepatitei B a fost raportată cu frecvență rară la pacienții infectați anterior cu virusul hepatitic B

cărora li s-a administrat lenalidomidă. Unele dintre aceste cazuri au progresat la insuficiență hepatică acută, determinând întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat.

Statusul infecţiei cu virus hepatitic B trebuie stabilit înainte de inițierea tratamentului cu lenalidomidă.

Pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul privind infecția cu VHB, se recomandă consultarea unui medic cu

experiență în tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu precauție la utilizarea lenalidomidei la pacienți infectați anterior cu VHB, inclusiv pacienți cu status pozitiv anti-HBc, dar AgHBs negativ. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului.

În timpul tratamentului cu lenalidomidă au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă

(LMP), inclusiv cazuri letale. LMP a fost raportată la câteva luni până la câțiva ani după începerea tratamentului cu lenalidomidă. În general, au fost raportate cazuri la pacienții care au luat concomitent dexametazonă sau la pacienții tratați anterior cu alte chimioterapie imunosupresoare. Medicii trebuie să monitorizeze pacienții la intervale regulate și trebuie să ia în considerare LMP în diagnosticul diferențial la pacienții cu simptome neurologice noi sau agravate, semne sau simptome cognitive sau comportamentale. De asemenea, pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi informeze partenerii de viaţă sau pe cei care îi îngrijesc cu privire la tratamentul pe care îl urmează, deoarece ei pot observa simptome de care pacienţii nu sunt conştienţi.

Evaluarea pentru LMP trebuie să se bazeze pe examinarea neurologică, imagistica prin rezonanță magnetică

a creierului și analiza lichidului cefalorahidian pentru ADN-ul virusului JC (JCV) prin reacția în lanț a

polimerazei (PCR) sau o biopsie cerebrală cu testarea pentru JCV. Un PCR negativ JCV nu exclude LMP.

Monitorizarea suplimentară și evaluarea pot fi justificate dacă nu se poate stabili un diagnostic alternativ.

În cazul în care se suspectează LMP, trebuie continuată administrarea dozelor până la excluderea LMP. Dacă

se confirmă LMP, administrarea de lenalidomidă trebuie întreruptă definitiv.

* Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat S-a înregistrat o rată mai mare a intoleranţei (evenimente adverse de gradul 3 sau 4, evenimente adverse

grave, întreruperea tratamentului) în cazul administrării lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat la pacienţii cu vârsta > 75 ani, stadiu ISS III, status ECOG PS ≥ 2 sau Clcr < 60 ml/minut. Pacienţii trebuie să fie evaluaţi cu atenţie privind capacitatea de toleranţă a lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat, luând în considerare vârsta, stadiul ISS III, statusul ECOG PS ≥ 2 sau Clcr < 60 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Cataracta a fost raportată cu frecvenţă sporită la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu

dexametazonă, în special în cazul utilizării de lungă durată. Se recomandă monitorizarea regulată a acuităţii vizuale.

Lenalidomidă Sandoz conține lactoză și sodiu.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază sau malabsorbţie de

glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per capsulă, adică se poate spune că practic

“nu conține sodiu”.

15023/2023/01-18 15024/2023/01-18 15025/2023/01-18 15026/2023/01-18 15027/2023/01-18 15028/2023/01-18 15029/2023/01-18

Decembrie 2018

Data reînnoirii autorizatiei - Mai 2023

Mai 2023