LEFLUNOMIDA MEDAC 20mg comprimate filmate - prospect medicament

L04AA13 leflunomidă

Medicamentul LEFLUNOMIDA MEDAC 20mg conține substanța leflunomidă , cod ATC L04AA13 - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Imunosupresoare | Imunosupresoare selective .

Date generale despre LEFLUNOMIDA MEDAC 20mg MEDAC

Substanța: leflunomidă

Data ultimei liste de medicamente: 01-07-2015

Codul comercial: W57249002

Concentrație: 20mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie x1 flac din peid x30 compr.film

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: HAUPT PHARMA MUNSTER GMBH - GERMANIA

APP deținător: MEDAC GESELLSCAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRÄPARATE - GERMANIA

Număr APP: 637/2010/02

Valabilitate: 18 luni

Concentrațiile disponibile pentru leflunomidă

100mg, 10mg, 20mg

Conținutul prospectului pentru medicamentul LEFLUNOMIDA MEDAC 20mg comprimate filmate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Leflunomidă medac 10 mg comprimate filmate

Leflunomidă medac 15 mg comprimate filmate

Leflunomidă medac 20 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Leflunomidă medac 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine leflunomidă 10 mg.

Leflunomidă medac 15 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine leflunomidă 15 mg.

Leflunomidă medac 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine leflunomidă 20 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

Leflunomidă medac 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 76 mg (sub formă de monohidrat) şi lecitină din soia 0,06 mg.

Leflunomidă medac 15 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 114 mg (sub formă de monohidrat) şi lecitină din soia 0,09 mg.

Leflunomidă medac 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 152 mg (sub formă de monohidrat) şi lecitină din soia 0,12 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Leflunomidă medac 10 mg comprimate filmate

Comprimate filmate albe sau aproape albe, rotunde, cu diametrul de aproximativ 6 mm.

Leflunomidă medac 15 mg comprimate filmate

Comprimate filmate, rotunde, albe sau aproape albe, cu diametrul de aproximativ 7 mm, marcate cu numărul '15” pe o parte.

Leflunomidă medac 20 mg comprimate filmate

Comprimate filmate albe sau aproape albe, rotunde, cu diametrul de aproximativ 8 mm prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Leflunomida este indicată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu: * poliartrită reumatoidă activă, ca 'medicament antireumatic modificator al bolii” (MAMB),

* artrită psoriazică activă.

Tratamentul recent sau concomitent cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate determina creşterea riscului de reacţii adverse grave; de aceea, iniţierea tratamentului cu leflunomidă trebuie efectuată cu atenţie în ceea ce priveşte aceste aspecte referitoare la raportul beneficiu/risc.

În plus, dacă se înlocuieşte leflunomida cu alt MAMB fără a se urma procedura de eliminare (vezi pct. 4.4), poate creşte şi riscul de reacţii adverse grave, chiar pentru un timp îndelungat după înlocuire.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către specialişti cu experienţă în tratamentul poliartritei reumatoide şi al artritei psoriazice.

Alanin aminotransferaza (ALT) (sau glutamic-piruvat transferaza serică GPT) şi numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine, incluzând tabloul leucocitar şi numărătoarea trombocitelor, trebuie efectuate simultan şi cu aceeaşi frecvenţă: * înainte de iniţierea tratamentului cu leflunomidă, * la fiecare două săptămâni în primele şase luni de tratament şi * ulterior, la fiecare 8 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Doze * În poliartrita reumatoidă: tratamentul cu leflunomidă se începe, de obicei, cu o doză de încărcare

de 100 mg o dată pe zi, timp de 3 zile. Omiterea dozei de încărcare poate să scadă riscul de evenimente adverse (vezi pct. 5.1).

Doza de întreţinere recomandată este de 10 mg până la 20 mg leflunomidă o dată pe zi, în funcţie de severitatea (activitatea) bolii.

* În artrita psoriazică: tratamentul cu leflunomidă se începe cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe zi, timp de 3 zile.

Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg leflunomidă o dată pe zi (vezi pct. 5.1).

În general, efectul terapeutic apare după 4 - 6 săptămâni şi se poate îmbunătăţi în următoarele 4 - 6 luni.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.

Copii şi adolescenţi

Leflunomidă medac nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, deoarece eficacitatea şi siguranţa în artrita reumatoidă juvenilă (ARJ) nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Mod de administrare

Comprimatele Leflunomidă medac trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Gradul de absorbţie a leflunomidei nu este influenţat de aportul concomitent de alimente.

4.3 Contraindicaţii

* Hipersensibilitate (în special la cei cu antecedente de sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf) la substanţa activă, la principalul metabolit activ, teriflunomida, la arahide, la soia sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Pacienţi cu insuficienţă hepatică.

* Pacienţi cu imunodeficienţă severă, de exemplu SIDA.

* Pacienţi cu funcţie medulară semnificativ deprimată sau anemie, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie semnificative, datorate altor cauze decât poliartrita reumatoidă sau artrita psoriazică.

* Pacienţi cu infecţii grave (vezi pct. 4.4).

* Pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă, deoarece experienţa clinică la această grupă de pacienţi este insuficientă.

* Pacienţi cu hipoproteinemie severă, de exemplu sindrom nefrotic.

* Gravide sau femei aflate în perioada fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu leflunomidă şi ulterior, atât timp cât concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ sunt peste 0,02 mg/l (vezi pct. 4.6). Înaintea iniţierii tratamentului cu leflunomidă, trebuie exclusă sarcina.

* Femei care alăptează (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Administrarea concomitentă cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) nu este recomandabilă.

Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, prezintă un timp de înjumătăţire lung, în general de 1 până la 4 săptămâni. Chiar dacă tratamentul cu leflunomidă a fost întrerupt, pot să apară reacţii adverse grave (de exemplu hepatotoxicitate, hematotoxicitate sau reacţii alergice, vezi mai jos). De aceea, când apar astfel de reacţii toxice sau dacă, din orice alt motiv, este necesară eliminarea rapidă a A771726 din organism, trebuie urmată procedura de eliminare. Procedura poate fi repetată dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Pentru procedurile de eliminare şi alte acţiuni recomandate în cazul sarcinii dorite sau neintenţionate, vezi pct. 4.6.

Reacţii hepatice

În timpul tratamentului cu leflunomidă, au fost raportate cazuri rare de afectare hepatică severă, incluzând cazuri cu evoluţie letală. Majoritatea cazurilor au apărut în primele 6 luni de tratament. În aceste cazuri, tratamentul concomitent cu alte medicamente hepatotoxice a fost raportat frecvent. Este esenţial ca recomandările privind monitorizarea să fie respectate cu stricteţe.

ALT (GPT) trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu leflunomidă şi cu aceeaşi frecvenţă ca numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine (la fiecare două săptămâni) în timpul primelor şase luni de tratament şi, ulterior, la fiecare 8 săptămâni.

În cazul creşterii valorilor ALT (GPT) de 2 până la 3 ori limita superioară a valorilor normale, doza poate fi redusă la 10 mg, iar monitorizarea trebuie efectuată săptămânal. Dacă valorile ALT (GPT) crescute de peste 2 ori limita superioară a valorilor normale persistă sau dacă valorile ALT sunt de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu leflunomidă trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată procedura de eliminare. Se recomandă ca monitorizarea enzimelor hepatice să se efecteze şi după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, până când valorile enzimelor hepatice se normalizează.

Deoarece sunt posibile efecte hepatotoxice aditive, este recomandat să se evite consumul de băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu leflunomidă.

Deoarece metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este eliminat prin metabolizare hepatică şi excreţie biliară, este de aşteptat ca, la pacienţii cu hipoproteinemie, concentraţiile plasmatice de A771726 să fie crescute. Leflunomidă medac este contraindicat la pacienţii cu hipoproteinemie severă sau cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3).

Reacţii hematologice

Odată cu determinarea ALT, trebuie efectuată numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine, incluzând tabloul leucocitar şi numărătoarea trombocitelor, înaintea iniţierii tratamentului cu leflunomidă, apoi la fiecare 2 săptămâni în primele 6 luni de tratament şi, ulterior, la fiecare 8 săptămâni.

La pacienţii cu anemie, leucopenie şi/sau trombocitopenie preexistente, precum şi la pacienţii cu funcţie medulară deprimată sau la cei cu risc de mielosupresie, riscul de tulburări hematologice este crescut. Dacă apar astfel de tulburări, trebuie luată în considerare procedura de eliminare (vezi mai jos) pentru scăderea concentraţiilor plasmatice ale metabolitului A771726.

În caz de reacţii hematologice severe, incluzând pancitopenie, trebuie întrerupt tratamentul cu

Leflunomidă medac şi orice alt tratament mielosupresiv concomitent şi trebuie iniţiată procedura de eliminare.

Asocieri cu alte tratamente

Asocierea leflunomidei cu antimalaricele utilizate în bolile reumatice (de exemplu clorochină şi hidroxiclorochină), săruri de aur administrate pe cale injectabilă sau orală, D-penicilamină, azatioprină şi alte medicamente imunosupresoare, inclusiv inhibitorii factorului de necroză tumorală alfa, nu a fost studiată în mod adecvat în studii clinice randomizate, până în prezent (cu excepţia metotrexatului, vezi pct. 4.5). Riscul asociat terapiei combinate, în special în cazul tratamentului pe termen lung, nu este cunoscut. Deoarece o astfel de terapie poate determina efecte toxice cumulate sau chiar sinergice (de exemplu hepato- sau hematotoxicitate), asocierea cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) nu este recomandată.

Nu este recomandată administrarea teriflunomidei în asociere cu leflunomida, deoarece leflunomida este precursorul teriflunomidei.

Înlocuirea tratamentului

Deoarece leflunomida persistă în organism timp îndelungat, înlocuirea tratamentului cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) fără efectuarea procedurii de eliminare (vezi mai jos) poate creşte probabilitatea apariţiei unor reacţii adverse suplimentare, chiar un timp îndelungat de la înlocuire (adică interacţiune cinetică, toxicitate de organ).

Similar, tratamentul recent cu medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate intensifica reacţiile adverse; ca urmare, iniţierea tratamentului cu leflunomidă trebuie analizată cu atenţie, având în vedere aceste aspecte ale raportului beneficiu/risc, iar în faza iniţială a înlocuirii tratamentului se recomandă o monitorizare mai atentă.

Reacţii cutanate

În caz de stomatită ulceroasă, tratamentul cu leflunomidă trebuie întrerupt.

La pacienţii trataţi cu leflunomidă, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică şi reacţie la medicamente, cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS). Imediat ce se observă reacţii adverse cutanate şi/sau la nivelul mucoaselor care ridică suspiciunea unor astfel de reacţii severe, Leflunomidă medac şi orice alt tratament asociat trebuie întrerupte şi iniţiată imediat procedura de eliminare a leflunomidei. Eliminarea completă este esenţială în astfel de cazuri. În astfel de cazuri, este contraindicată reluarea tratamentului cu leflunomidă (vezi pct. 4.3).

După utilizarea leflunomidei, au fost raportate psoriazis pustulos şi agravarea psoriazisului. Poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului, având în vedere afecţiunea şi antecedentele personale ale pacientului.

La pacienții care urmează tratament cu leflunomidă pot apărea ulcere cutanate. Dacă se suspectează ulcerul cutanat asociat cu administrarea de leflunomidă sau dacă ulcerele cutanate persistă în ciuda tratamentului adecvat, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu leflunomidă și o procedură completă de eliminare a medicamentului. Decizia de a relua administrarea leflunomidei după apariția ulcerelor cutanate trebuie să se bazeze pe raționamentul clinic al vindecării adecvate a plăgii.

Infecţii

Este cunoscut faptul că medicamentele cu proprietăţi imunosupresoare - cum este leflunomida - pot creşte susceptibilitatea pacienţilor la infecţii, incluzând infecţii oportuniste. Infecţiile pot fi mai severe şi, ca urmare, pot necesita tratament precoce şi intensiv. În cazul în care apar infecţii severe, necontrolate, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu leflunomidă şi iniţierea procedurii de eliminare, aşa cum este descrisă mai jos.

Au fost raportate cazuri rare de leucoencefalopatie multifocală progesivă (LMP) la pacienţi la care se administrează leflunomidă asociată la alte medicamente imunosupresoare.

Înainte de începerea tratamentului, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru prezenţa tuberculozei active sau inactive ('latente”), în conformitate cu recomandările locale. Această evaluare poate include antecedentele patologice personale, un posibil contact anterior cu bacilul tuberculozei şi/sau teste de depistare adecvate, cum sunt radiografia pulmonară, testul la tuberculină şi/sau testul de eliberare a interferonului gamma, după cum este cazul. Se reaminteşte medicilor prescriptori despre riscul unor rezultate fals negative ale testului cutanat la tuberculină, în special la pacienţii cu boli severe sau imunocompromişi. Pacienţii cu antecedente personale de tuberculoză trebuie monitorizaţi cu atenţie, deoarece există posibilitatea reactivării infecţiei.

Reacţii respiratorii

În timpul tratamentului cu leflunomidă au fost raportate cazuri de pneumopatie interstiţială, precum și cazuri rare de hipertensiune pulmonară (vezi pct. 4.8). Riscul apariţiei acestora poate fi crescut la pacienţii cu istoric de pneumopatie interstiţială. Pneumopatia interstiţială este o afecţiune care poate avea evoluţie letală, care poate să apară brusc în timpul tratamentului. Apariţia simptomelor pulmonare, cum sunt tusea şi dispneea, poate constitui un argument pentru întrerupere a tratamentului şi pentru efectuarea de investigaţii ulterioare, după caz.

Neuropatie periferică

La pacienţii trataţi cu Leflunomidă medac au fost raportate cazuri de neuropatie periferică. La majoritatea pacienţilor, simptomatologia s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu Leflunomidă medac. Cu toate acestea, a existat o mare variabilitate a rezultatelor finale şi anume, la unii pacienţi neropatia s-a remis, iar la alţi pacienţi simptomele au persistat. Vârsta peste 60 de ani, asocierea cu medicamente neurotoxice şi diabetul zaharat pot creşte riscul de neuropatie periferică. Dacă la un pacient tratat cu Leflunomidă medac se instalează neuropatia periferică, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Leflunomidă medac şi efectuarea procedurii de eliminare a medicamentului (vezi pct. 4.4).

Colită

Au fost raportate cazuri de colită, inclusiv colită microscopică, la pacienții tratați cu leflunomidă.

Pacienților cărora li se administrează tratament cu leflunomidă care prezintă diaree cronică de etilologie necunoscută trebuie să li se efectueze proceduri de diagnosticare corespunzătoare.

Tensiune arterială

Tensiunea arterială trebuie măsurată înaintea începerii tratamentului cu leflunomidă şi, periodic, după aceea.

Procreere (recomandări pentru bărbaţi)

Pacienţii de sex masculin trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei efectelor toxice fetale de cauză paternă. De asemenea, în timpul tratamentului cu leflunomidă, contracepţia trebuie asigurată.

Nu există date specifice cu privire la riscul de toxicitate fetală de cauză paternă. Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii la animale pentru evaluarea acestui risc specific. Pentru a minimaliza orice risc posibil, bărbaţii care doresc să procreeze trebuie să aibă în vedere întreruperea tratamentului cu leflunomidă şi administrarea de colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile sau pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.

În ambele cazuri, se determină pentru prima dată concentraţia plasmatică a metabolitului A771726. În continuare, concentraţia plasmatică a metabolitului A771726 trebuie determinată încă o dată după un interval de cel puţin 14 zile. Dacă ambele valori ale concentraţiei plasmatice sunt sub 0,02 mg/l şi după o perioadă de aşteptare de minim 3 luni, riscul de toxicitate fetală este foarte scăzut.

Procedura de eliminare

Se administrează colestiramină 8 g de 3 ori pe zi. Alternativ, se administrează 50 g pulbere de cărbune activat de 4 ori pe zi. Durata eliminării complete este, în general, de 11 zile. Durata se poate modifica în funcţie de datele clinice sau de rezultatul testelor de laborator.

Interferență cu determinarea nivelurilor de calciu ionic

Măsurarea nivelurilor de calciu ionic poate indica valori fals reduse în timpul tratamentului cu leflunomidă și/sau teriflunomidă (metabolitul activ al leflunomidei), în funcție de tipul de analizor al calciului ionic utilizat (de ex. analizor pentru gazele sanguine). Prin urmare, plauzibilitatea nivelurilor reduse de calciu ionic observate trebuie pusă sub semnul întrebării la pacienții tratați cu leflunomidă sau teriflunomidă. În cazul unor măsurători nesigure, se recomandă determinarea concentrației totale de calciu seric corectate în funcție de albumină.

Excipienți
Lactoză

Leflunomidă medac conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Lecitină din soia

Leflunomidă medac conţine lecitină din soia. Dacă un pacient este hipersensibil la arahide sau soia, nu trebuie să i se administreze Leflunomidă medac.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Creşterea frecvenţei reacţiilor adverse poate să apară în cazul utilizării recente sau concomitente a medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau când tratamentul cu leflunomidă este urmat de administrarea unor astfel de medicamente fără efectuarea procedurii de eliminare (vezi, de asemenea, recomandările privind asocierea cu alte tratamente, pct. 4.4). De aceea, se recomandă monitorizarea atentă a enzimelor hepatice şi a parametrilor hematologici, în faza iniţială după înlocuire.

Metotrexat

În cadrul unui studiu clinic restrâns (n = 30) în care s-au administrat concomitent leflunomidă (10 până la 20 mg pe zi) şi metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână), s-a observat creşterea de 2 până la 3 ori a enzimelor hepatice la 5 din 30 de pacienţi. În toate cazurile, creşterile au fost reversibile, la 2 pacienţi în condiţiile administrării în continuare a ambelor medicamente şi la 3 pacienţi după întreruperea leflunomidei. O creştere mai mare decât de 3 ori limita superioară a valorilor normale a fost observată la alţi 5 pacienţi. Şi în aceste cazuri creşterile au fost reversibile, la 2 pacienţi în condiţiile administrării în continuare a ambelor medicamente şi la 3 pacienţi după întreruperea leflunomidei.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între leflunomidă (10 până la 20 mg pe zi) şi metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână).

Vaccinare

Nu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea şi siguranţa vaccinărilor în timpul tratamentului cu leflunomidă. Cu toate acestea, nu este recomandată vaccinarea cu virusuri vii atenuate. Trebuie luat în considerare timpul lung de înjumătăţire plasmatică a leflunomidei atunci când se intenţionează vaccinarea cu virusuri vii atenuate după oprirea tratamentului cu Leflunomidă medac.

Warfarină şi alte anticoagulante cumarinice

Atunci când leflunomida a fost administrată concomitent cu warfarina, au fost raportate cazuri de creştere a timpului de protrombină. Într-un studiu de farmacologie clinică (vezi mai jos), a fost observată o interacţiune farmacodinamică între warfarină şi A771726. Prin urmare, atunci când warfarina sau un alt anticoagulant cumarinic este administrat concomitent, se recomandă monitorizarea atentă şi în dinamică a valorilor international normalised ratio (INR).

AINS/Corticosteroizi

Dacă pacientului i se administrează deja tratament cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau cu corticosteroizi, acesta poate fi continuat după începerea administrării leflunomidei.

Efectul altor medicamente asupra leflunomidei
Colestiramină sau cărbune activat

Se recomandă ca la pacienţii trataţi cu leflunomidă să nu li se administreze colestiramină sau cu pulbere de cărbune activat, deoarece acestea determină scăderea rapidă şi semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi, de asemenea, pct. 5). Se consideră că mecanismul implică întreruperea circuitului enterohepatic şi/sau eliminarea gastro-intestinală a metabolitului A771726.

Inhibitori şi inductori ai CYP450

Studiile de inhibare in vitro, efectuate pe microzomi hepatici umani, sugerează că izoenzimele 1A2, 2C19 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP) sunt implicate în metabolizarea leflunomidei. Un studiu privind interacţiunile in vivo efectuat cu leflunomidă şi cimetidină [inhibitor slab, nespecific, al citocromului P450 (CYP)] a demonstrat că nu există o influenţă semnificativă asupra expunerii la A771726. După administrarea concomitentă a unei doze unice de leflunomidă la subiecţi trataţi cu doze repetate de rifampicină (inductor nespecific al citocromului P450), concentraţiile plasmatice maxime ale A771726 au crescut cu aproximativ 40 %, în timp ce ASC nu s-a modificat semnificativ. Mecanismul acestui efect este neclar.

Efectul leflunomidei asupra altor medicamente
Contraceptive orale

Într-un studiu efectuat la voluntare sănătoase cărora li s-a administrat leflunomidă concomitent cu un contraceptiv oral trifazic, conţinând 30 µg etinilestradiol, eficacitatea medicamentului contraceptiv nu a fost redusă, iar farmacocinetica metabolitului A771726 a rămas în limitele predictibile. A fost observată o interacţiune farmacocinetică între contraceptivele orale şi A771726 (vezi mai jos).

Următoarele studii privind interacţiunile farmacocinetice şi farmacodinamice au fost efectuate cu

A771726 (principalul metabolit activ al leflunomidei). La pacienţii trataţi cu leflunomidă, trebuie luate în considerare următoarele rezultate din studii şi recomandări, deoarece nu pot fi excluse interacţiuni medicamentoase similare pentru leflunomida administrată în dozele recomandate:

Efectul asupra repaglinidei (substrat al CYP2C8)

După administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi

ASC pentru repaglinidă (de 1,7 ori şi, respectiv, de 2,4 ori), ceea ce sugerează că A771726 este un inhibitor al CYP2C8 in vivo. Prin urmare, se recomandă supravegherea pacienţilor care utilizează concomitent medicamente metabolizate ale CYP2C8, cum sunt repaglinida, paclitaxelul, pioglitazona sau rosiglitazona, deoarece expunerea la acestea poate fi mai mare.

Efectul asupra cafeinei (substrat al CYP1A2)

Dozele repetate de A771726 au scăzut valorile medii ale Cmax şi ASC pentru cafeină (substrat al

CYP1A2) cu 18 % şi, respectiv, cu 55 %, ceea ce sugerează că A771726 poate fi un inductor slab al

CYP1A2 in vivo. Prin urmare, medicamentele metabolizate de CYP1A2 (cum sunt duloxetina, alosetronul, teofilina şi tizanidina) trebuie utilizate cu precauţie în timpul tratamentului, deoarece poate determina diminuarea eficacităţii acestor medicamente.

Efectul asupra substraturilor transportorului de anioni organici 3 (OAT3)

După administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi

ASC pentru cefaclor (de 1,43 ori şi, respectiv, de 1,54 ori), ceea ce sugerează că A771726 este un inhibitor al OAT3 in vivo. Prin urmare, se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent cu substraturi ale OAT3, cum sunt cefaclorul, benzilpenicilina, ciprofloxacina, indometacinul, ketoprofenul, furosemida, cimetidina, metotrexatul, zidovudina.

Efectul asupra substraturilor BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) şi/sau a polipeptidelor transportoare de anioni organici B1 şi B3 (OATP1B1/B3) După administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (de 2,65 ori şi, respectiv, de 2,51 ori). Cu toate acestea, nu a existat, aparent, nicio influenţă a acestei creşteri a expunerii plasmatice la rosuvastatină asupra activităţii hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductazei. În cazul administrării concomitente, doza de rosuvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg o dată pe zi. De asemenea, în cazul altor substraturi ale BCRP (de exemplu metotrexat, topotecan, sulfasalazină, daunorubicină, doxorubicină) şi ale familiei OATP, în special al inhibitorilor HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină, atorvastatină, pravastatină, metotrexat, nateglinidă, repaglinidă, rifampicină), administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauţie. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor şi simptomelor expunerii în exces la medicamente şi trebuie luată în considerare scăderea dozelor acestor medicamente.

Efectul asupra contraceptivelor orale (etinilestradiol 0,03 mg şi levonorgestrel 0,15 mg)

După administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi

ASC0-24 pentru etinilestradiol (de 1,58 ori şi, respectiv, de 1,54 ori) şi ale Cmax şi ASC0-24 pentru levonorgestrel (de 1,33 ori şi, respectiv, de 1,41 ori). În timp ce această interacţiune nu este de aşteptat să influenţeze negativ eficacitatea contraceptivelor orale, trebuie luat în considerare tipul de tratament contraceptiv oral.

Efectul asupra warfarinei (substrat al CYP2C9)

Dozele repetate de A771726 nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii S-warfarinei, ceea ce indică faptul că A771726 nu este inhibitor sau inductor al CYP2C9. Cu toate acestea, s-a observat o scădere cu 25 % a valorilor maxime ale international normalised ratio (INR) atunci când A771726 a fost administrat concomitent cu warfarina, comparativ cu warfarina în monoterapie. Prin urmare, atunci când warfarina este administrată concomitent, se recomandă monitorizarea atentă şi în dinamică a valorilor INR.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, poate determina malformaţii congenitale grave, atunci când este administrat în timpul sarcinii. Leflunomidă medac este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de până la 2 ani după întreruperea tratamentului (vezi mai jos 'Perioada de aşteptare”) sau până la 11 zile după întreruperea tratamentului (vezi mai jos 'Procedura de eliminare”).

Pacienta trebuie să fie sfătuită ca, în cazul oricărei întârzieri a menstruaţiei sau al oricărui alt motiv de

a suspiciona o sarcină, trebuie să informeze imediat medicul pentru a efectua un test de sarcină, iar dacă testul este pozitiv, medicul şi pacienta trebuie să discute despre riscul la care este expusă sarcina. Dacă procedura de eliminare, descrisă mai jos, este instituită imediat ce se constată întârzierea menstruaţiei, este posibil ca scăderea rapidă a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ să reducă riscul fetal determinat de leflunomidă.

În cadrul unui studiu prospectiv restrâns (n = 64) efectuat la femei care au rămas gravide în mod neplanificat în timp ce au luat leflunomidă timp de maxim 3 săptămâni după concepţie, urmat de o procedură de eliminare a medicamentului, nu au fost observate diferenţe semnificative (p = 0,13) în ceea ce priveşte incidenţa generală a defectelor structurale importante ale produsului de concepţie (5,4 %) comparativ cu oricare dintre grupuri de comparare [4,2 % în grupul afectat de boală (n = 108) şi 4,2 % în grupul gravidelor sănătoase (n = 78)].

La femeile tratate cu leflunomidă şi care intenţionează să rămână gravide, se recomandă una dintre următoarele proceduri, pentru a se asigura că fătul nu este expus la concentraţii toxice de A771726 (concentraţia limită este sub 0,02 mg/l).

Perioada de aşteptare

Este de aşteptat ca valorile concentraţiilor plasmatice ale A771726 pot fie peste 0,02 mg/l pentru o perioadă lungă de timp. Este de aşteptat ca acestea să scadă sub 0,02 mg/l după aproximativ 2 ani de la întreruperea tratamentului cu leflunomidă.

După o perioadă de aşteptare de 2 ani, se măsoară concentraţia plasmatică a A771726 prima dată. În continuare, concentraţia plasmatică a A771726 trebuie determinată din nou după un interval de cel puţin 14 zile. Dacă ambele concentraţii plasmatice sunt sub 0,02 mg/l, nu este de aşteptat un risc teratogen.

Pentru informaţii suplimentare cu privire la testare, vă rugăm să contactaţi Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă sau reprezentanţa locală a acestuia (vezi pct. 7).

Procedura de eliminare

După întreruperea tratamentului cu leflunomidă:

* Se administrează colestiramină 8 g de trei ori pe zi, timp de 11 zile.

* Alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.

Cu toate acestea, după oricare dintre procedurile de eliminare, se impune verificarea prin 2 determinări separate efectuate la interval de cel puţin 14 zile şi o perioadă de aşteptare de o lună şi jumătate între prima concentraţie plasmatică sub 0,02 mg/l şi fertilizare.

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie informate că este necesară o perioadă de aşteptare de 2 ani după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, înainte de a rămâne gravide. Dacă nu este posibilă o perioadă de aşteptare de aproximativ doi ani, în condiţii de utilizare a unei metode contraceptive eficace, poate fi recomandată instituirea profilactică a procedurii de eliminare.

Atât colestiramina cât şi pulberea de cărbune activat pot influenţa absorbţia estrogenilor şi progesteronului astfel încât, utilizarea contraceptivelor orale nu poate garanta o contracepţie eficace în cursul procedurii de eliminare cu colestiramină sau pulbere de cărbune activat. Se recomandă utilizarea unor metode contraceptive alternative.

Alăptarea

Studiile efectuate la animale au indicat faptul că leflunomida sau metaboliţii săi trec în lapte. Ca urmare, femeile care alăptează nu trebuie să fie tratat cu leflunomidă.

Fertilitatea

Rezultatele din studii defertilitate efectuate la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii la masculi sau femele, dar au fost observate reacţii adverse asupra organelor reproducătoare masculine în studiile de toxicitate după doze repetate (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

În cazul apariţiei unor reacţii adverse cum sunt ameţeli, poate fi afectată capacitatea pacientului de a se concentra şi de a reacţiona adecvat. În astfel de cazuri, pacienţii trebuie să evite să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cel mai frecvent raportate reacţii adverse frecvente la leflunomidă sunt: uşoară creştere a tensiunii arteriale, leucopenie, parestezii, cefalee, ameţeli, diaree, greaţă, vărsături, modificări la nivelul mucoasei bucale (de exemplu stomatită aftoasă, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale), dureri abdominale, accentuarea căderii părului, eczemă, erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculo-papulare), prurit, xerodermie, tenosinovită, creşterea CPK, anorexie, scădere ponderală (de obicei nesemnificativă), astenie, reacţii alergice uşoare şi creşterea valorilor enzimelor hepatice (transaminaze [în special ALT], mai rar gamma-GT, fosfatază alcalină, bilirubină).

Clasificarea în funcţie de frecvenţă a reacţiilor adverse anticipate

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Infecţii şi infestări

Rare: infecţii severe, incluzând sepsis, care poate avea evoluţie letală

Similar altor medicamente cu potenţial imunosupresor, leflunomida poate creşte susceptibilitatea la infecţii, incluzând infecţii oportuniste (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Astfel, incidenţa generală a infecţiilor poate creşte (în special rinită, bronşită şi pneumonie).

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)

Riscul de malignitate, în special afecţiuni limfoproliferative, este crescut în cazul utilizării anumitor medicamente imunosupresoare.

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente: leucopenie (leucocite > 2 g/l)

Mai puţin frecvente: anemie, trombocitopenie uşoară (trombocite < 100 g/l)

Rare: pancitopenie (probabil prin mecanism antiproliferativ), leucopenie

(leucocite < 2 g/l), eozinofilie Foarte rare: agranulocitoză

Utilizarea recentă, concomitentă sau consecutivă de medicamente cu potenţial mielotoxic poate fi asociată cu un risc crescut de reacţii adverse hematologice.

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente: reacţii alergice uşoare

Foarte rare: reacţii anafilactice/anafilactoide severe, vasculită, incluzând vasculită

cutanată necrotizantă Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: creşterea CPK

Mai puţin frecvente: hipokaliemie, hiperlipemie, hipofosfatemie

Rare: creşterea LDH

Cu frecvenţă necunoscută: hipouricemie

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente: anxietate

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: parestezii, cefalee, ameţeli, neuropatie periferică

Tulburări cardiace

Frecvente: creştere uşoară a tensiunii arteriale

Rare: creştere severă a tensiunii arteriale

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Rare: boală pulmonară interstiţială (incluzând pneumonie interstiţială), care

poate avea evoluţie letală Cu frecvenţă necunoscută: hipertensiune pulmonară

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: colită, inclusiv colită microscopică, cum sunt colita limfocitică, colita

colagenoasă, diaree, greaţă, vărsături, modificări la nivelul mucoasei bucale (de exemplu stomatită aftoasă, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale), durere abdominală Mai puţin frecvente: tulburări ale gustului

Foarte rare: pancreatită

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: creşteri ale valorilor enzimelor hepatice [transaminaze (în special

ALT), mai puţin frecvent gamma-GT, fosfatază alcalină, bilirubină]

Rare: hepatită, icter/colestază

Foarte rare: leziuni hepatice severe, cum sunt insuficienţă hepatică şi necroză

hepatică acută, care pot avea evoluţie letală Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: accentuarea căderii părului, eczemă, erupţii cutanate tranzitorii

(incluzând erupţii cutanate maculo-papulare), prurit, xerodermie Mai puţin frecvente: urticarie

Foarte rare: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem

polimorf Cu frecvenţă necunoscută: lupus eritematos cutanat, psoriazis pustulos sau agravarea

psoriazisului, reacţie la medicamente, cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), ulcer cutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: tenosinovită

Mai puţin frecvente: ruptură de tendon

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă renală

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Cu frecvenţă necunoscută: scădere uşoară (reversibilă) a concentraţiei spermei, a numărului total

de spermatozoizi şi a motilităţii lor rapid progresive Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: anorexie, scădere ponderală (de obicei nesemnificativă), astenie

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Au fost raportate cazuri de supradozaj cronic la pacienţii care au utilizat Leflunomidă medac în doze zilnice de până la de cinci ori doza zilnică recomandată şi cazuri de supradozaj acut la adulţi şi copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj, nu s-au raportat evenimente adverse. Evenimentele adverse în concordanţă cu profilul de siguranţă al leflunomidei au fost: durere abdominală, greaţă, diaree, creşterea valorilor enzimelor hepatice, anemie, leucopenie, prurit şi erupţii cutanate tranzitorie.

Tratament

În caz de supradozaj sau intoxicaţie, se recomandă administrarea de colestiramină sau cărbune activat, pentru a accelera eliminarea. Administrarea orală de colestiramină în doze de 8 g de trei ori pe zi timp de 24 de ore la trei voluntari sănătoşi a scăzut concentraţia plasmatică a metabolitului A771726 cu aproximativ 40 % în 24 de ore şi cu 49 % până la 65 % în 48 de ore.

S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat (suspensie reconstituită din pulbere) pe cale orală sau pe sondă nazo-gastrică (50 g la fiecare 6 ore, timp de 24 de ore) scade concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ A771726 cu 37 % în 24 de ore şi cu 48 % în 48 de ore. Aceste proceduri de eliminare pot fi repetate dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Studiile efectuate în condiţii de hemodializă sau DPCA (dializă peritoneală cronică ambulatorie) au demonstrat că A771726, metabolitul principal al leflunomidei, nu este dializabil.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA13.

Farmacologie la om

Leflunomida este un medicament antireumatic modificator al bolii, cu proprietăţi antiproliferative.

Farmacologie la animale

Leflunomida este eficace pe modele animale de artrită şi alte boli autoimune şi transplant, în special dacă este administrată în timpul fazei de sensibilizare. Prezintă efecte imunomodulatoare/imunosupresoare, acţionează ca medicament antiproliferativ şi prezintă proprietăţi antiinflamatoare. Leflunomida demonstrează cele mai bune efecte protectoare pe modele animale de boli autoimune dacă se administrează în faza precoce de evoluţie a bolii. In vivo, este rapid şi aproape complet metabolizată la A771726, care este activ in vitro şi se presupune că este responsabil de efectul terapeutic.

Mecanism de acţiune

A771726, metabolitul activ al leflunomidei, inhibă dihidroorotat dehidrogenaza umană (DHODH) şi prezintă activitate antiproliferativă.

Eficacitate şi siguranţă clinică
Poliartrita reumatoidă

Eficacitatea leflunomidei în tratamentul poliartritei reumatoide a fost demonstrată în 4 studii controlate (un studiu de fază II şi 3 studii de fază III). În cadrul studiului de fază II YU203, 402 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să li se administreze placebo (n = 102), leflunomidă 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) sau 25 mg/zi (n = 104). Durata tratamentului a fost de 6 luni. La toţi pacienţii incluşi în studiile de fază III s-a administrat o doză iniţială de 100 mg timp de 3 zile. În cadrul studiului MN301, 358 de subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să li se administreze leflunomidă 20 mg/zi (n = 133), sulfasalazină 2 g/zi (n = 133) sau placebo (n = 92). Durata tratamentului a fost de 6 luni. Studiul MN303 a fost o continuare opţională de 6 luni, de tip orb, a studiului MN301, fără braţ placebo, care a permis astfel o comparaţie timp de 12 luni între leflunomidă şi sulfasalazină. În cadrul studiului MN302, 999 de subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să li se administreze leflunomidă 20 mg/zi (n = 501) sau metotrexat 7,5 mg/săptămână, crescând la 15 mg/săptămână (n = 498). Administrarea suplimentară de folat a fost opţională şi s-a utilizat numai la 10 % dintre pacienţi. Durata tratamentului a fost de 12 luni. În cadrul studiului US301, 482 de subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să li se administreze leflunomidă 20 mg/zi (n = 182), metotrexat 7,5 mg/săptămână, crescând la 15 mg/săptămână (n = 182) sau placebo (n = 118). La toţi pacienţii s-a administrat folat 1 mg de două ori pe zi. Durata tratamentului a fost de 12 luni.

Leflunomida administrată în doză zilnică de cel puţin 10 mg (10 până la 25 mg în studiul YU203, 20 mg în studiile MN301 şi US301) a fost semnificativ superioară din punct de vedere statistic faţă de placebo în ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor poliartritei reumatoide în toate cele trei studii controlate placebo. În cadrul studiului YU203, ratele de răspuns CAR (Colegiul American de Reumatologie) au fost de 27,7 % pentru placebo, 31,9 % pentru 5 mg, 50,5 % pentru 10 mg şi 54,5 % pentru 25 mg/zi. În cadrul studiilor de fază III, ratele de răspuns CAR pentru leflunomidă 20 mg/zi faţă de placebo au fost 54,6 % faţă de 28,6 % (studiul MN301) şi 49,4 % faţă de 26,3 % (studiul US301). După 12 luni de tratament activ, ratele de răspuns CAR la pacienţii la care s-a administrat leflunomidă au fost 52,3 % (studiile MN301/303), 50,5 % (studiul MN302) şi 49,4 % (studiul US301), comparativ cu 53,8 % (studiile MN301/303) la pacienţii la care s-a administrat sulfasalazină, 64,8 % (studiul MN302) şi 43,9 % (studiul US301) la pacienţii la care s-a administrat metotrexat. În studiul MN302, leflunomida a fost semnificativ mai puţin eficace faţă de metotrexat. Cu toate acestea, în cadrul studiului US301 nu au fost observate diferenţe semnificative între leflunomidă şi metotrexat în ceea ce priveşte criteriile primare de eficacitate. Nu s-au observat diferenţe între leflunomidă şi sulfasalazină (studiul MN301). Efectul tratamentului cu leflunomidă a apărut la o lună, s-a stabilizat între 3 şi 6 luni şi a continuat pe tot parcursul tratamentului.

Un studiu de non-inferioritate dublu-orb, randomizat, pe grupuri paralele, a comparat eficacitatea relativă a două doze zilnice de întreţinere diferite de leflunomidă, 10 mg şi 20 mg. Analiza rezultatelor a arătat că doza zilnică de întreţinere de 20 mg a fost mai eficace, pe de o parte, iar pe de altă parte, doza zilnică de întreţinere de 10 mg este mai bine tolerată.

Copii şi adolescenţi

Leflunomida a fost evaluată în cadrul unui singur studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu comparator activ, efectuat la 94 de pacienţi (47 în fiecare braţ) cu artrită reumatoidă juvenilă cu implicare poliarticulară. Pacienţii au avut vârste cuprinse între 3 şi 17 ani şi artrită reumatoidă juvenilă cu implicare poliarticulară, indiferent de tipul de debut al afecţiunii, şi netrataţi anterior cu metotrexat sau leflunomidă. În acest studiu, dozele de încărcare şi de întreţinere de leflunomidă au fost stabilite în funcţie de trei categorii de greutate: < 20 kg, 20 - 40 kg şi > 40 kg. După 16 săptămâni de tratament, diferenţa între ratele de răspuns a fost semnificativă statistic în favoarea metotrexatului, după definiţia ameliorării (DA) a ARJ ≥ 30 % (p = 0,02). La pacienţii responsivi, ameliorarea s-a menţinut timp de 48 de săptămâni (vezi pct. 4.2). Profilurile evenimentelor adverse la leflunomidă şi metotrexat par a fi similare, dar dozele utilizate la pacienţii cu greutate mai mică au determinat o expunere relativ mai mică (vezi pct. 5.2). Aceste date nu permit recomandarea unei doze eficace şi sigure.

Artrita psoriazică

Eficacitatea leflunomidei a fost demonstrată în studiul 3L01, controlat, randomizat, dublu-orb, efectuat la 188 pacienţi cu artrită psoriazică, trataţi cu 20 mg/zi. Durata tratamentului a fost de 6 luni.

Leflunomida în doză de 20 mg/zi a fost semnificativ superioară comparativ cu placebo în ceea ce priveşte reducerea simptomelor artritei la pacienţii cu artrită psoriazică: pacienţii responsivi conform CRAP (Criteriile de Răspuns la tratament al Artritei Psoriazice) au fost 59 % în braţul cu leflunomidă şi 29,7 % în braţul cu placebo, la 6 luni (p< 0,0001). Efectul leflunomidei asupra ameliorării capacităţii funcţionale şi asupra reducerii leziunilor cutanate a fost modest.

Studii efectuate după punerea pe piaţă

Un studiu randomizat a evaluat rata de răspuns a eficacităţii clinice, la pacienţi netrataţi anterior cu

MAMB (n = 121), cu poliartrită reumatoidă incipientă, care au fost trataţi fie cu 20 mg, fie cu 100 mg leflunomidă, în două grupuri paralele, în timpul perioadei iniţiale de tratament dublu-orb, cu durată de trei zile. Perioada iniţială a fost urmată de o perioadă deschisă de tratament de întreţinere, cu durata de trei luni, în timpul căreia ambele grupuri au fost tratate cu leflunomidă 20 mg zilnic. Nu a fost observată o creştere suplimentară a beneficiului global în populaţia din studiu în cazul utilizării unei scheme de tratament cu doză de încărcare. Datele privind siguranţa, obţinute din ambele grupuri de tratament, au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al leflunomidei; cu toate acestea, incidenţa evenimentelor adverse gastro-intestinale şi a creşterii valorilor enzimelor hepatice a tins să fie mai mare la pacienţii trataţi cu doza de încărcare de 100 mg leflunomidă.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Leflunomida este rapid transformată în metabolitul său activ, A771726, prin metabolizare la primul pasaj hepatic (deschiderea ciclului) la nivelul peretelui intestinal şi ficatului. În cadrul unui studiu cu leflunomidă marcată radioactiv cu 14C, efectuat la trei voluntari sănătoşi, nu s-a detectat leflunomidă nemodificată în plasmă, urină sau materiile fecale. În alte studii, concentraţiile plasmatice de leflunomidă nemodificată au fost detectate rar şi au fost, însă, de ordinul ng/ml. Singurul metabolit radioactiv detectat în plasmă a fost A771726. Acest metabolit este responsabil de cea mai mare parte din activitatea in vivo a medicamentului Leflunomidă medac.

Absorbţie

Date privind excreţia obţinute în studiul efectuat cu leflunomidă marcată cu 14C sugerează că cel puţin 82 până la 95 % din doză se absoarbe. Timpul necesar atingerii concentraţiei plasmatice maxime a metabolitului A771726 este foarte variabil; concentraţia plasmatică maximă poate să apară între 1 şi 24 de ore după administrarea unei doze unice. Leflunomida poate fi administrată cu alimente, deoarece cantităţile de medicament absorbite în prezenţa alimentelor şi în condiţii de repaus alimentar sunt comparabile. Datorită timpului de înjumătăţire plasmatică foarte lung al A771726 (aproximativ 2 săptămâni), în studii clinice s-a administrat o doză de încărcare de 100 mg/zi, timp de 3 zile, pentru a facilita atingerea rapidă a concentraţiilor plasmatice de A771726 la starea de echilibru. Se apreciază că fără doza de încărcare, realizarea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru ar necesita aproximativ 2 luni de administrare. În studiile efectuate cu doze repetate, administrate la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, farmacocinetica metabolitului A771726 a fost lineară la doze cuprinse între 5 şi 25 mg. În cadrul acestor studii, efectul clinic a fost strâns legat de concentraţiile plasmatice ale A771726 şi de doza zilnică de leflunomidă. La doze de 20 mg/zi, concentraţia plasmatică medie a A771726 la starea de echilibru este de aproximativ 35 micrograme/ml. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice sunt de 33 până la 35 ori mai mari comparativ cu cele care apar după administrarea unei doze unice.

Distribuţie

La om, A771726 se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (albumină). Proporţia nelegată a

A771726 este de aproximativ 0,62 %. Legarea A771726 de proteinele plasmatice este lineară în intervalul concentraţiilor plasmatice terapeutice. Legarea A771726 pare a fi uşor mai scăzută şi mai variabilă în plasma pacienţilor cu poliartrită reumatoidă sau insuficienţă renală cronică. Legarea A771726 în proporţie mare de proteinele plasmatice poate determina deplasarea altor medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Cu toate acestea, studiile in vitro privind interacţiunile de legare de proteinele plasmatice efectuate cu warfarină la concentraţii relevante clinic nu au demonstrat interacţiuni. Studii similare au arătat că ibuprofenul şi diclofenacul nu deplasează A771726 de pe proteinele plasmatice, în timp ce fracţiunea liberă de A771726 a crescut de 2 - 3 ori în prezenţa tolbutamidei. A771726 a deplasat ibuprofenul, diclofenacul şi tolbutamida, dar fracţiunea nelegată a acestor medicamente a crescut cu numai 10 până la 50 %. Nu există date că aceste efecte sunt relevante clinic. În concordanţă cu legarea în proporţie mare de proteinele plasmatice, A771726 prezintă un volum aparent de distribuţie mic (aproximativ 11 litri). Nu există o captare preferenţială în eritrocite.

Metabolizare

Leflunomida este metabolizată la un metabolit principal (A771726) şi în mai mulţi metaboliţi secundari, printre care TFMA (4-trifluorometilanilină). Metabolizarea leflunomidei la A771726 şi metabolizarea consecutivă a A771726 nu se realizează de către o singură enzimă şi are loc la nivelul fracţiunilor celulare microzomale şi din citosol. Studiile de interacţiune efectuate cu cimetidină (inhibitor nespecific al citocromului P450) şi rifampicină (inductor nespecific al citocromului P450) au indicat că, in vivo, izoenzimele CYP sunt implicate doar în mică măsură în metabolizarea leflunomidei.

Eliminare

Eliminarea A771726 este lentă şi este caracterizată printr-un clearance aparent de aproximativ 31 ml/oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţi este de aproximativ 2 săptămâni. După administrarea unei doze de leflunomidă marcată radioactiv, o cantitate egală de substantă marcată radioactiv a fost excretată atât în materiile fecale, probabil prin eliminare biliară, cât şi în urină. A771726 a fost încă detectat în urină şi materiile fecale la 36 de zile după administrarea unei doze unice. Principalii metaboliţi urinari au fost derivaţii glucuroconjugaţi ai leflunomidei (în special în probele recoltate de la 0 la 24 de ore) şi un derivat de acid oxanilic al A771726. Principalul metabolit eliminat în materiile fecale a fost A771726.

La om s-a demonstrat că administrarea orală a unei suspensii de cărbune activat sau colestiramină determină creşterea rapidă şi semnificativă a ratei de eliminare a A771726 şi scăderea concentraţiilor plasmatice a acestuia (vezi pct. 4.9). Se presupune că aceasta se realizează printr-un mecanism de dializă gastro-intestinală şi/sau prin întreruperea circuitului enterohepatic.

Insuficienţa renală

Leflunomida a fost administrată pe cale orală în doză unică de 100 mg la 3 pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă şi la 3 pacienţi care efectuează şedinţe de dializă peritoneală cronică ambulatorie (DPCA). Profilul farmacocinetic al A771726 la subiecţii cu DPCA a fost similar cu cel observat la voluntarii sănătoşi. Eliminarea mai rapidă a A771726 a fost observată la subiecţii care efectuează şedinţe de hemodializă, fără ca aceasta să se fi datorat unei eliminări a medicamentului în dializat.

Insuficienţa hepatică

Nu sunt disponibile date cu privire la tratamentul pacienţilor cu insuficienţă hepatică. Metabolitul activ

A771726 se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi se elimină prin metabolizare hepatică şi excreţie biliară. Aceste procese pot fi influenţate de disfuncţia hepatică.

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica metabolitului A771726 după administrarea orală a leflunomidei a fost investigată la 73 de pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită reumatoidă juvenilă cu implicare poliarticulară (ARJ), cu vârste cuprinse între 3 şi 17 ani. Rezultatele unei analize farmacocinetice la această populaţie au demonstrat că la pacienţii copii şi adolescenţi cu greutate ≤ 40 kg expunerea sistemică la A771726 a fost mai mică (măsurată prin Css), comparaţiv cu pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă (vezi pct. 4.2).

Vârstnici

Datele farmacocinetice la vârstnici (> 65 de ani) sunt limitate, dar în concordanţă cu datele farmacocinetice observate la adulţii mai tineri.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Leflunomida administrată oral şi intraperitoneal a fost studiată în cadrul unor studii de toxicitate acută efectuată la şoareci şi şobolani. Administrarea pe cale orală de doze repetate a leflunomidă la şoareci, timp de până la 3 luni, la şobolan şi câine timp de până la 6 luni iar la maimuţă timp de până la o lună a arătat că principalele organe afectate toxic au fost măduva osoasă, sângele, tractul gastro-intestinal, pielea, splina, timusul şi ganglionii limfatici. Principalele reacţii adverse au fost anemie, leucopenie, trombocitopenie şi panmielopatie, şi mecanismul de acţiune principal al medicamentului (inhibarea sintezei ADN). La şobolan şi câine s-au evidenţiat corpusculi Heinz şi/sau Howell Jolly. Alte reacţii adverse observate la nivelul inimii, ficatului, corneei şi tractului respirator pot fi explicate ca fiind infecţii apărute ca urmare a imunosupresiei. La animale, efectele toxice au apărut la doze echivalente cu dozele terapeutice la om.

Leflunomida nu a fost mutagenitate. Cu toate acestea, metabolitul secundar, TFMA (4-trifluorometilanilină), a produs efecte clastogene şi mutaţii punctiforme in vitro, însă informaţiile disponibile privind potenţialul unor asemenea efecte in vivo sunt insuficiente.

În cadrul unui studiu de carcinogenitate efectuat la şobolan, leflunomida nu a demonstrat potenţial carcinogen. Într-un studiu de carcinogenitate efectuat la şoareci s-a observat creşterea incidenţei limfoamelor maligne la masculii din grupul la care s-au administrat cele mai mari doze, considerată ca fiind datorată activităţii imunosupresoare a leflunomidei. La femelele de şoarece s-a observat o incidenţă crescută, dependentă de doză, a adenoamelor bronhiolo-alveolare şi a carcinoamelor pulmonare. Relevanţa acestor observaţii la şoareci în ceea ce priveşte utilizarea clinică a leflunomidei este incertă.

Leflunomida nu a fost antigenică pe modelele animale.

Leflunomida a determinat efecte toxice embrionare şi efecte teratogene la şobolan şi iepure la doze din intervalul dozelor terapeutice la om şi a determinat reacţii adverse la nivelul organelor de reproducere la masculi în cadrul studiilor de toxicitate efectuate cu doze repetate. Fertilitatea nu a fost diminuată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză slab substituită

Acid tartaric

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Film

Lecitină (din boabe de soia)

Alcool polivinilic

Talc

Dioxid de titan (E 171)

Gumă xantan

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Leflunomidă medac 10 mg comprimate filmate

Flacon din PEÎD cu deschidere largă, cu capacitate 40 ml, cu capac înşurubat şi desicant (silicagel alb) inclus, conţinând 30, 60 sau 100 comprimate filmate într-un recipient.

Leflunomidă medac 15 mg comprimate filmate

Flacon din PEÎD cu deschidere largă, cu capacitate 40 ml, cu capac înşurubat şi desicant (silicagel alb) inclus, conţinând 30, 60, 90 sau 100 comprimate filmate într-un recipient.

Leflunomidă medac 20 mg comprimate filmate

Flacon din PEÎD cu deschidere largă, cu capacitate 40 ml, cu capac înşurubat şi desicant (silicagel alb) inclus, conţinând 15, 30, 60 sau 100 comprimate filmate într-un recipient.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6 22880 Wedel

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Leflunomidă medac 10 mg comprimate filmate

EU/1/10/637/001 (30 comprimate filmate)

EU/1/10/637/002 (60 comprimate filmate)

EU/1/10/637/004 (100 comprimate filmate)

Leflunomidă medac 15 mg comprimate filmate

EU/1/10/637/010 (30 comprimate filmate)

EU/1/10/637/011 (60 comprimate filmate)

EU/1/10/637/012 (90 comprimate filmate)

EU/1/10/637/013 (100 comprimate filmate)

Leflunomidă medac 20 mg comprimate filmate

EU/1/10/637/005 (15 comprimate filmate)

EU/1/10/637/006 (30 comprimate filmate)

EU/1/10/637/007 (60 comprimate filmate)

EU/1/10/637/009 (100 comprimate filmate)

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 27 iulie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 martie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.