LACOSAMIDA TEVA prospect medicament 50mg x56 COMPRIMATE FILMATE

N03AX18 lacosamidă

Medicamentul LACOSAMIDA TEVA 50mg conține substanța lacosamidă , cod ATC N03AX18 - Sistemul nervos | Antiepileptice | Alte antiepileptice .

Date generale despre LACOSAMIDA TEVA 50mg TEVA

Substanța: lacosamidă

Data ultimei liste de medicamente: 01-11-2022

Codul comercial: W68101013

Concentrație: 50mg

Forma farmaceutică: COMPRIMATE FILMATE

Cantitate: 56

Prezentare produs: cutie cu blist unidoza opa-al-pvc/al x56 compr film

Tip produs: generic

Preț: 53.16 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: TEVA PHARM. WORKS PRIVATE LTD. COMPANY (TEVA, HU) - UNGARIA

APP deținător: TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L. - ROMANIA

Număr APP: 14087/2021/13

Valabilitate: 2 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru lacosamidă

Concentrațiile disponibile pentru lacosamidă

100mg, 10mg/ml, 150mg, 15mg/ml, 200mg, 50mg

Conținutul prospectului pentru medicamentul LACOSAMIDA TEVA 50mg x56 COMPRIMATE FILMATE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lacosamidă TEVA 50 mg comprimate filmate
Lacosamidă TEVA 100 mg comprimate filmate
Lacosamidă TEVA 150 mg comprimate filmate
Lacosamidă TEVA 200 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

50 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lacosamidă 50 mg. 100 mg: Fiecare comprimat filmat conține lacosamidă 100 mg. 150 mg: Fiecare comprimat filmat conține lacosamidă 150 mg. 200 mg: Fiecare comprimat filmat conține lacosamidă 200 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut
100 mg: Fiecare comprimat filmat conţine galben amurg FCF (E 110) 0,02 mg 150 mg: Fiecare comprimat filmat conţine galben amurg FCF (E 110) 0,29 mg 200 mg: Fiecare comprimat filmat conţine roşu Ponceau 4R (E 124) 0,11 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

50 mg: comprimate filmate de culoare roz, ovale, biconvexe, inscripţionate pe o parte cu ‘50’ şi nemarcate pe cealaltă parte. Dimensiuni: aproximativ 9,7 x 4,3 mm. 100 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, ovale, biconvexe, inscripţionate pe o parte cu ‘100’ şi nemarcate pe cealaltă parte. Dimensiuni: aproximativ 12,1 x 5,4 mm. 150 mg: comprimate filmate de culoare portocalie, ovale, biconvexe, inscripţionate pe o parte cu ‘150’ şi nemarcate pe cealaltă parte. Dimensiuni: aproximativ 14,0 x 6,6 mm. 200 mg: comprimate filmate de culoare albastră, ovale, biconvexe, inscripţionate pe o parte cu ‘200’ şi nemarcate pe cealaltă parte. Dimensiuni: aproximativ 15,6 x 7,8 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Lacosamidă TEVA este indicat ca monoterapie şi terapie adjuvantă în tratamentul crizelor parţiale, cu

sau fără generalizare secundară, la adulţi, adolescenţi și copiii începând cu vârsta de 4 ani cu epilepsie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Lacosamid trebuie administrat de două ori pe zi (de obicei, o dată dimineața și o dată seara).

Dacă a uitat o doză, pacientul trebuie instruit să ia doza uitată imediat, și apoi să ia următoarea doză de lacosamid la ora obișnuită programată. Dacă pacientul observă doza uitată la 6 ore până la următoarea doză, acesta trebuie instruit să aștepte să ia următoarea doză de lacosamid la ora obișnuită programată. Pacienții nu trebuie să ia o doză dublă.

Adolescenți și copii cu greutatea de 50 kg sau peste și adulți

În următorul tabel sunt prezentate pe scurt dozele recomandate pentru adolescenți și copii cu greutatea de 50 kg sau peste și pentru adulți. Mai multe detalii sunt furnizate în tabelul de mai jos.

Monoterapie Terapie adjuvantă
Doza pentru inițierea 100 mg/zi sau 200 mg/zi 100 mg/zi tratamentului

Doză unică de încărcare (dacă 200 mg 200 mg este cazul)
Titrare (trepte de creştere a 50 mg de două ori pe zi 50 mg de două ori pe zi dozei) (100 mg/zi) la intervale (100 mg/zi) la intervale

săptămânale săptămânale
Doza maximă recomandată până la 600 mg/zi până la 400 mg/zi

Monoterapie
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de două ori pe zi, care trebuie crescută la o doză terapeutică inițială de 100 mg de două ori pe zi după o săptămână.
Tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat şi cu doza de 100 mg de două ori pe zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale.
În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de două ori pe zi la intervale de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată de 300 mg de două ori pe zi (600 mg/zi).
La pacienții care au ajuns la o doză mai mare de 400 mg/zi și care au nevoie de un medicament antiepileptic suplimentar, trebuie respectate dozele recomandate mai jos pentru terapia adjuvantă.

Terapie adjuvantă
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de două ori pe zi, care trebuie crescută la o doză terapeutică iniţială de 100 mg de două ori pe zi după o săptămână.
În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de două ori pe zi la intervale de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată de 400 mg (200 mg de două ori pe zi).

Inițierea tratamentului cu lacosamid cu o doză de încărcare
Tratamentul cu lacosamid poate fi inițiat și cu o singură doză de încărcare de 200 mg, urmată la aproximativ 12 ore de o doză de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi (200 mg/zi). Ajustările ulterioare ale dozei trebuie efectuate în funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuale, astfel cum este menţionat mai sus. O doză de încărcare poate fi utilizată inițial la pacienți în situațiile în care medicul consideră că este justificată atingerea rapidă a concentrației plasmatice la starea de echilibru și a efectului terapeutic.
Doza de încărcare trebuie administrată sub supraveghere medicală, ținând cont de potenţialul crescut de apariţie a aritmiilor cardiace grave și a reacțiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct.

4.8). Administrarea unei doze de încărcare nu a fost studiată în afecţiunile acute, cum este status epilepticus.

Întreruperea tratamentului
În concordanţă cu practicile clinice actuale, dacă trebuie întrerupt tratamentul cu lacosamid, se recomandă ca acesta să fie întrerupt gradat (de exemplu, se reduce doza zilnică cu câte 200 mg/săptămână).
La pacienții la care apar aritmii cardiace grave, trebuie efectuată evaluarea beneficiului/riscului clinic și dacă este necesar, tratamentul cu lacosamid trebuie întrerupt.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)
Nu este necesară reducerea dozelor în cazul pacienţilor vârstnici. La pacienţii vârstnici trebuie luat în considerare clearance-ul renal scăzut asociat cu creşterea valorilor ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în timp (ASC) (vezi următorul paragraf ‘Insuficienţă renală’ şi pct. 5.2). Există date clinice limitate privind utilizarea la pacienţii vârstnici cu epilepsie, în special la doze mai mari de 400 mg/zi (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la adulți, adolescenți și copii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (ClCR > 30 ml/min). La adolescenți și copii cu greutatea de 50 kg sau peste și la pacienții adulți cu insuficiență renală ușoară sau moderată, poate fi luată în considerare o doză de încărcare de 200 mg, dar creşterea ulterioară a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuată cu precauție.
La adolescenți și copii cu greutatea de 50 kg sau peste sau la pacienți adulți cu insuficiență renală severă (CLCR ≤30 ml/min) sau la pacienții cu boală renală în stadiu terminal se recomandă o doză maximă de 250 mg/zi, iar creşterea dozei trebuie efectuată cu precauție. Dacă este recomandată o doză de încărcare, trebuie utilizată o doză inițială de 100 mg, urmată de o schemă de administrare cu 50 mg de două ori pe zi pentru prima săptămână. La copiii și adolescenţii cu greutatea mai mică de 50 kg, cu insuficiență renală severă (CLCR ≤30 ml/min) și la cei cu boală renală în stadiu terminal, se recomandă o reducere de 25% a dozei maxime recomandate. La toţi pacienţii care necesită hemodializă, se recomandă un supliment de până la 50% din doza zilnică divizată, imediat după încheierea şedinţei de hemodializă. Tratamentul pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal trebuie efectuat cu precauţie din cauza experienţei clinice limitate şi a acumulării de metabolit (fără activitate farmacologică cunoscută).

Insuficienţă hepatică
Se recomandă o doză maximă de 300 mg/zi la adolescenți și copiii cu greutatea de 50 kg sau peste și la pacienții adulți cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Creşterea dozelor la aceşti pacienţi trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare insuficienţa renală coexistentă. La adolescenții și adulții cu greutatea de 50 kg sau peste, poate fi avută în vedere doza de încărcare de 200 mg, dar creşterea ulterioară a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuată cu precauție. Pe baza datelor provenite de la adulți, în cazul copiilor și adolescenţilor cu o greutate mai mică de 50 kg cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, trebuie aplicată o reducere de 25 % din doza maximă. Farmacocinetica lacosamidului nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2). Lacosamid trebuie administrat la adolescenți și copii și la pacienți adulți cu insuficiență hepatică severă numai în cazul în care se anticipează că beneficiile terapeutice aşteptate vor depăşi riscurile posibile. Poate fi necesar să ajustaţi doza în timp ce monitorizaţi cu atenție activitatea bolii și potenţialele reacţii adverse ale pacientului.

Copii şi adolescenţi
Medicul trebuie să prescrie cea mai adecvată formă farmaceutică și concentrație în funcție de greutate și doză.

Adolescenți și copii cu greutatea de 50 kg sau peste
Dozele la adolescenți și copiii cu greutatea de 50 kg sau peste sunt aceleaşi ca la adulţi (vezi mai

sus).

Copiii (începând de la vârsta de 4 ani) și adolescenții cu greutatea mai mică de 50 kg
Doza este stabilită pe baza greutății corporale. Prin urmare, este recomandat să se inițieze tratamentul cu siropul și să se facă trecerea la comprimate, dacă se dorește.

Monoterapie
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 2 mg/kg/zi, care trebuie crescută la o doză terapeutică inițială de 4 mg/kg/zi după o săptămână.
În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 2 mg/kg/zi la intervale de o săptămână. Doza trebuie crescută treptat până când se obține răspunsul optim. La copiii cu greutatea mai mică de 40 kg, se recomandă o doză maximă de 12 mg/kg/zi. La copiii cu greutatea cuprinsă între 40 kg și 50 kg, se recomandă o doză maximă de 10 mg/kg/zi.

În următorul tabel sunt prezentate pe scurt dozele recomandate în monoterapia la copiii și adolescenții cu greutatea mai mică de 50 kg.

Doza pentru inițierea tratamentului 2 mg/kg/zi

Doză unică de încărcare Nerecomandată
Titrare (trepte de creştere a dozei) 2 mg/kg/zi în fiecare săptămână
Doza maximă recomandată la pacienții < 40 kg până la 12 mg/kg/zi
Doza maximă recomandată la pacienții ≥ 40 kg până la 10 mg/kg/zi până la < 50 kg

Terapie adjuvantă
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 2 mg/kg/zi, care trebuie crescută la o doză terapeutică iniţială de 4 mg/kg/zi după o săptămână.
În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 2 mg/kg/zi la intervale de o săptămână. Doza trebuie ajustată treptat până când se obține răspunsul optim. La copiii cu greutatea mai mică de 20 kg, din cauza unui clearance crescut comparativ cu adulții, se recomandă o doză maximă de 12 mg/kg/zi. La copiii cu greutatea cuprinsă între 20 kg și 30 kg, se recomandă o doză maximă de 10 mg/kg/zi, iar la copiii cu greutatea cuprinsă între 30 kg și 50 kg, se recomandă o doză maximă de 8 mg/kg/zi, deși în studiile deschise (vezi pct. 4.8 și 5.2) s-a utilizat o doză de până la 12 mg/kg/zi la un număr mic dintre aceşti copii.

În următorul tabel sunt prezentate pe scurt dozele recomandate în terapia adjuvantă la copiii și adolescenții cu greutatea mai mică de 50 kg.

Doza pentru inițierea tratamentului 2 mg/kg/zi

Doză unică de încărcare Nerecomandată
Titrare (trepte de creştere a dozei) 2 mg/kg/zi în fiecare săptămână
Doza maximă recomandată la pacienții < 20 kg până la 12 mg/kg/zi
Doza maximă recomandată la pacienții ≥ 20 kg până până la 10 mg/kg/zi la < 30 kg
Doza maximă recomandată la pacienții ≥ 30 kg până până la 8 mg/kg/zi la < 50 kg

Doza de încărcare
Administrarea unei doze de încărcare nu a fost studiată la copii. Utilizarea unei doze de încărcare nu este recomandată la adolescenții și copiii cu greutatea mai mică de 50 kg.

Copiii cu vârsta sub 4 ani
Siguranța și eficacitatea lacosamidului la copiii cu vârsta sub 4 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare
Comprimatele filmate de lacosamid se administrează pe cale orală. Lacosamid poate fi administrat împreună cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Bloc atrio-ventricular (AV) cunoscut de gradul doi sau trei.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. O metaanaliză a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, a evidenţiat de asemenea un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar în cazul administrării de lacosamid.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţii (şi îngrijitorii acestora) trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului pentru recomandări în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).

Tulburări de ritm cardiac şi de conducere

În cadrul studiilor clinice cu lacosamid s-a observat creşterea intervalului PR dependentă de doză.
Lacosamid trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni proaritmice subiacente, cum sunt pacienții cu tulburări de conducere cardiacă cunoscute sau cu boli cardiace severe (de exemplu ischemie/infarct miocardic(ă), insuficiență cardiacă, boală cardiacă structurală sau patologii de canal cardiac de sodiu) sau pacienții tratați cu medicamente care afectează conducerea cardiacă, incluzând antiaritmice și medicamente antiepileptice blocante ale canalelor de sodiu (vezi pct. 4.5), precum și la pacienții vârstnici.
La acești pacienți trebuie luată în considerare efectuarea unei ECG înainte de creșterea dozei de lacosamid peste 400 mg/zi, iar apoi doza de lacosamid se creşte treptat până la starea de echilibru.

În studiile clinice controlate cu placebo în care s-a administrat lacosamid la pacienţii cu epilepsie nu au fost raportate fibrilaţie atrială sau flutter atrial; totuşi, ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă.

În experiența ulterioară punerii pe piață, s-a raportat bloc AV (incluzând bloc de gradul al doilea sau de grad mai mare). La pacienții cu afecţiuni proaritmice s-a raportat tahiaritmie ventriculară. În cazuri rare, aceste evenimente au dus la asistolă, stop cardiac și deces la pacienții cu afecţiuni proaritmice subiacente.

Pacienţii trebuie să fie informaţi care sunt simptomele de aritmie cardiacă (de exemplu puls slab, rapid sau neregulat, palpitații, lipsă de aer, senzaţie de ameţeală, leşin). Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului pentru recomandări în cazul apariției acestor simptome.

Ameţeală

Tratamentul cu lacosamid a fost asociat cu ameţeli, care pot creşte incidenţa traumatismelor accidentale sau căderilor. Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi până când se vor familiariza cu potenţialele efecte ale medicamentului (vezi pct. 4.8).

Potențial de agravare electro-clinică în cazul anumitor sindroame specifice de epilepsie pediatrică

Siguranța și eficacitatea lacosamidului la copiii și adolescenții cu sindroame epileptice în care pot coexista crize focale și generalizate nu au fost încă stabilite.

100 mg şi 150 mg

Acest medicament conţine galben amurg FCF (E110) care poate cauza reacţii alergice.

200 mg

Acest medicament conţine roşu Ponceau 4R (E124) care poate cauza reacţii alergice.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Lacosamid trebuie administrat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute a se asocia cu prelungirea intervalului PR (incluzând medicamente antiepileptice blocante ale canalelor de sodiu) şi la pacienţii trataţi cu antiaritmice. Cu toate acestea, analiza pe subgrupuri din studiile clinice nu a identificat o creştere semnificativă a prelungirii intervalului PR la pacienţii cărora li s-a administrat concomitent carbamazepină sau lamotrigină,.

Datele in vitro

În general, datele sugerează că lacosamid are un potenţial scăzut de interacţiune medicamentoasă. Studiile in vitro arată că enzimele CYP1A2, CYP2B6 şi CYP2C9 nu sunt induse şi CYP1A1,
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 şi CYP2E1 nu sunt inhibate de către lacosamid la concentraţiile plasmatice observate în cadrul studiilor clinice. Un studiu in vitro a arătat că lacosamid nu este transportat de către glicoproteina-P de la nivel intestinal. Datele obţinute in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 pot cataliza formarea metabolitului O-desmetil.

Datele in vivo

Lacosamid nu inhibă şi nici nu induce CYP2C19 şi CYP3A4 într-o măsură relevantă clinic.
Lacosamid nu a influenţat valoarea ASC a midazolamului (200 mg lacosamid, administrat de două ori pe zi, metabolizat de către CYP3A4), dar Cmax a midazolamului a fost uşor crescută (30%).
Lacosamid nu a afectat farmacocinetica omeprazolului (300 mg lacosamid administrat de două ori pe zi, metabolizat de către CYP2C19 şi CYP3A4).
Omeprazolul (40 mg o dată pe zi), inhibitor al CYP2C19, nu a determinat o modificare semnificativă clinic a expunerii la lacosamid. Astfel, este puţin probabil ca inhibitorii moderaţi ai CYP2C19 să afecteze expunerea sistemică la lacosamid într-o măsură relevantă clinic.
Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori puternici ai CYP2C9 (de exemplu fluconazol) şi ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicină), care poate determina o creştere a expunerii sistemice la lacosamid. Astfel de interacţiuni nu au fost stabilite in vivo, dar sunt posibile pe baza datelor obţinute in vitro.

Inductorii enzimatici puternici cum sunt rifampicina sau sunătoarea (Hypericum perforatum) pot reduce moderat expunerea sistemică la lacosamid. Prin urmare, începerea sau terminarea tratamentului cu aceşti inductori enzimatici trebuie realizată cu prudenţă.

Medicamente antiepileptice
În studiile privind interacţiunile, lacosamid nu a afectat semnificativ concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei şi acidului valproic. Concentraţiile plasmatice ale lacosamidului nu au fost afectate de către carbamazepină şi acidul valproic. Analizele farmacocinetice populaţionale la diferite grupe de vârstă au estimat că tratamentul concomitent cu alte medicamente antiepileptice, cunoscute ca inductori enzimatici (carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, în doze variate), scade expunerea sistemică totală la lacosamid cu 25% în cazul adulţilor şi cu 17% la copii şi adolescenţi.

Contraceptivele orale
Într-un studiu privind interacţiunile medicamentoase, nu au existat interacţiuni relevante clinic între lacosamid şi contraceptivele orale etinilestradiol şi levonorgestrel. Concentraţiile progesteronului nu au fost afectate când medicamentele au fost administrate concomitent.

Altele
Studiile privind interacţiunile au demonstrat că lacosamid nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii digoxinei. Nu au existat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic între lacosamid şi metformin.

Administrarea concomitentă a warfarinei cu lacosamid nu are ca rezultat o modificare relevantă clinic în farmacocinetica şi farmacodinamia warfarinei.

Cu toate că nu sunt disponibile date farmacocinetice privind interacţiunea dintre lacosamid şi alcoolul etilic, un efect farmacodinamic nu poate fi exclus. Lacosamid se leagă în proporţie scăzută, mai mică de 15%, de proteinele plasmatice. Aşadar, interacţiunile relevante clinic cu alte medicamente prin concurenţa pentru situsurile de legare ale proteinelor plasmatice sunt considerate improbabile.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
Riscul asociat cu epilepsia şi medicamentele antiepileptice în general
Pentru toate medicamentele antiepileptice, s-a demonstrat că produsul de concepţie al femeilor cu epilepsie aflate sub tratament, prezintă o prevalenţă a malformaţiilor de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% de la nivelul populaţiei generale. La nivelul populaţiei tratate s-a observat o creştere a malformaţiilor în asociere cu politerapia, cu toate că nu s-a elucidat în ce măsură sunt responsabile de acest fapt tratamentul şi/sau boala.
Mai mult, tratamentul antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt, deoarece agravarea bolii este în detrimentul atât al mamei, cât şi al fătului.

Riscul asociat cu lacosamid
Nu există date adecvate privind utilizarea lacosamidului la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu au indicat niciun efect teratogen la şobolani sau iepuri, dar s-a observat apariţia toxicităţii embrionare la şobolani şi iepuri în cazul administrării de doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Lacosamid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar (dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod evident potenţialele riscuri pentru făt). Dacă femeia decide că vrea să rămână gravidă, utilizarea acestui medicament trebuie reevaluată cu atenţie.

Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă lacosamid se excretă în laptele matern la om. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Studiile efectuate la animale au arătat că lacosamid se excretă în laptele matern. Ca măsură de precauţie, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lacosamid.

Fertilitatea
Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculine sau feminine ori asupra reproducerii la şobolani, la doze care au determinat expuneri plasmatice (ASC) de până la aproximativ 2 ori valoarea ASC plasmatice la om cu doza maximă recomandată la om (DMRO).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Lacosamid are influenţă mică până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tratamentul cu lacosamid a fost asociat cu ameţeli sau vedere neclară.
Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă şi să nu folosească utilaje potenţial periculoase până când nu se vor familiariza cu efectele lacosamid asupra capacităţilor lor de a îndeplini astfel de activităţi.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă
Pe baza analizei tuturor studiilor clinice controlate cu placebo în terapia adjuvantă, efectuate la 1308 pacienţi cu crize convulsive parţiale, un total de 61,9% dintre pacienţii randomizaţi la lacosamid şi 35,2% dintre pacienţii randomizaţi la placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (≥10%) în cazul administrării lacosamid au fost ameţelile, cefaleea, greaţa şi diplopia. Intensitatea acestora a fost, în general, uşoară până la moderată. Unele reacţii adverse au fost corelate cu doza şi au putut fi ameliorate prin reducerea dozei. Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC) şi gastro-intestinal (GI) a scăzut de obicei în timp.
În toate aceste studii clinice controlate, rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost de 12,2% pentru pacienţii randomizaţi la lacosamid şi de 1,6% pentru pacienţii randomizaţi la placebo. Reacţia adversă care a determinat cel mai frecvent întreruperea tratamentului cu lacosamid a fost ameţeala.
Incidența reacțiilor adverse la nivelul SNC, cum sunt amețelile, poate fi mai mare după administrarea unei doze de încărcare.

Pe baza analizei datelor dintr-un studiu clinic de evaluare a non-inferiorităţii la administrarea în monoterapie, care a comparat lacosamidul cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC), cele mai frecvente reacții adverse raportate (≥10%) pentru lacosamid au fost cefaleea și amețelile. Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 10,6% pentru pacienții trataţi cu lacosamid și de 15,6% pentru pacienții tratați cu carbamazepină EC.

Lista tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos arată frecvenţele reacţiilor adverse care au fost raportate în cadrul studiilor clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasa de aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă sisteme şi organe frecvente necunoscută

Tulburări Agranulocitoză(1) hematologice şi limfatice

Tulburări ale Hipersensibilitate Reacţie sistemului la medicament(1) medicamentoasă imunitar însoţită de

eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)(1,2)

Tulburări psihice Depresie Agresivitate
Stare de confuzie Agitaţie(1)
Insomnie(1) Stare de euforie(1)

Tulburări psihotice(1)

Tentativă de suicid(1)
Ideaţie suicidară
Halucinaţii(1)

Tulburări ale Ameţeli Tulburări de Sincopă(2) Convulsii(3) sistemului nervos Cefalee echilibru Coordonare

Tulburări de anormală memorie
Tulburări cognitive
Somnolenţă
Tremor
Nistagmus
Hipoestezie
Dizartrie
Tulburare de atenţie
Parestezie

Tulburări oculare Diplopie Vedere neclară

Tulburări acustice şi Vertij vestibulare Tinitus
Tulburări cardiace Bloc atrio- Tahiaritmie

ventricular(1,2) ventriculară(1)
Bradicardie(1,2)

Fibrilaţie atrială(1,2)

Flutter atrial(1,2)
Tulburări gastro- Greaţă Vărsături intestinale Constipaţie

Flatulenţă
Dispepsie
Xerostomie

Diaree
Tulburări hepato- Valori anormale biliare ale testelor

hepatice(2)

Creșterea enzimelor hepatice (> 2x
LSVN) (1)

Afecţiuni cutanate şi Prurit Angioedem(1) Sindrom ale ţesutului Erupţii cutanate Urticarie(1) Stevens- Johnson subcutanat tranzitorii(1) (SSJ) (1)

Necroliza epidermică toxică(1)

Tulburări Spasme musculo- musculare scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări Tulburări de mers generale şi la Astenie nivelul locului de Fatigabilitate administrare Iritabilitate

Senzaţie de ebrietate

Leziuni, intoxicaţii Cădere şi complicaţii Laceraţii cutanate legate de Contuzie procedurile utilizate

(1) Reacţii adverse raportate din experienţa de după punerea pe piaţă. (2) Vezi Descrierea reacţiilor adverse selectate. (3) Raportate în studiile cu design deschis.

Descrierea reacţiilor adverse selectate
Utilizarea lacosamid este asociată cu o creştere a intervalului PR dependentă de doză. Pot apărea reacţii adverse asociate cu prelungirea intervalului PR (de exemplu bloc atrio-ventricular, sincopă, bradicardie). În studiile clinice privind administrarea ca terapie adjuvantă la pacienţii cu epilepsie, incidenţa cazurilor raportate de bloc AV de gradul unu este mai puţin frecventă, de 0,7%, 0%, 0,5% şi 0% pentru lacosamid administrat în doză de 200 mg, 400 mg, 600 mg, respectiv placebo. Nu s-a raportat niciun caz de bloc AV de grad doi sau mai mare în aceste studii. Totuşi, cazuri de bloc AV de grad doi sau trei asociate tratamentului cu lacosamid au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În studiul clinic privind utilizarea în monoterapie, care a comparat lacosamid cu carbamazepina EC, gradul de creștere a intervalului PR a fost comparabil între lacosamid și carbamazepină.
Rata incidenţei pentru sincopă, raportată în studiile clinice cumulate privind terapia adjuvantă, este mai puţin frecventă şi nu diferă între pacienţii cu epilepsie (n=944) trataţi cu lacosamid (0,1%) şi pacienţii cu epilepsie (n=364) cărora li s-a administrat placebo (0,3%). În cadrul studiului clinic privind utilizarea în monoterapie, care a comparat lacosamidul cu carbamazepina EC, sincopa a fost raportată la 7/444 (1,6%) dintre pacienții trataţi cu lacosamid și la 1/442 (0,2%) dintre pacienții trataţi cu carbamazepină EC.
Nu au existat cazuri raportate de fibrilaţie atrială sau flutter atrial în studiile clinice derulate pe termen scurt; cu toate acestea, ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă.

Rezultate anormale ale testelor de laborator
În studiile clinice placebo-controlate cu lacosamid la pacienţi adulţi cu crize convulsive parţiale au fost observate valori anormale ale rezultatelor testelor hepatice la pacienţii care administrau concomitent 1 până la 3 alte medicamente antiepileptice. Creşteri ale ALT ≥ 3x LSVN au apărut la 0,7% (7/935) dintre pacienţii trataţi cu lacosamid şi la 0% (0/356) dintre pacienţii care au primit placebo.

Reacţii de hipersensibilitate multiorgan
La pacienţi trataţi cu unele medicamente antiepileptice au fost raportate reacţii de hipersensibilitate multiorgan (denumite şi reacţie medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice, DRESS).
Aceste reacţii sunt variabile ca manifestare, dar se prezintă în mod tipic cu febră şi erupţii cutanate tranzitorii şi pot fi asociate cu implicarea diferitelor organe şi sisteme. Dacă sunt suspectate reacţii de hipersensibilitate, tratamentul cu lacosamid trebuie întrerupt.

Copii şi adolescenţi
Profilul de siguranță al lacosamidului din studiile controlate cu placebo (vezi detaliile studiilor la pct. 5.1) şi din studiile cu design deschis (n=408) privind administrarea ca terapie adjuvantă la copii cu vârste începând de la 4 ani a corespuns cu profilul de siguranță observat la adulți, deşi frecvenţa unor reacţii adverse (somnolență, vărsături și convulsii) a fost crescută şi au fost raportate reacţii adverse suplimentare (rinofaringită, pirexie, faringită, apetit alimentar scăzut, letargie și comportament anormal) la copii şi adolescenţi: rinofaringită (15,7%), vărsături (14,7%), somnolență (14,0%), amețeală (13,5%), pirexie (13,0%), convulsii (7,8%), apetit alimentar scăzut (5,9%), faringită (4,7%), letargie (2,7%) și comportament anormal (1,7%).
În total, 67,8% dintre pacienţii randomizaţi la lacosamid şi 58,1% dintre pacienţii randomizaţi la placebo au raportat cel puţin 1 reacţie adversă.
Funcţiile comportamentală, cognitivă şi emoţională au fost evaluate prin intermediul chestionarelor
Achenbach CBCL şi BRIEF, aplicate la momentul înrolării şi pe întreaga durată a studiilor, și au fost în general stabile pe parcursul derulării studiilor.

Vârstnici
În studiul clinic privind utilizarea în monoterapie care a comparat lacosamidul cu carbamazepina EC, tipurile de reacții adverse raportate în cazul administrării de lacosamid la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) par a fi similare cu cele observate la pacienții cu vârsta mai mică de 65 de ani. Cu toate acestea, o incidenţă crescută (diferență de ≥5%) a evenimentelor adverse precum cădere, diaree și tremor a fost raportată la pacienții vârstnici, comparativ cu pacienții adulți mai tineri. Cea mai frecventă reacție adversă, de natură cardiacă, raportată la pacienţii vârstnici comparativ cu populația adultă mai tânără, a fost blocul AV de gradul întâi. Acesta a fost raportat în asociere cu lacosamid la 4,8% (3/62) dintre pacienții vârstnici, comparativ cu 1,6% (6/382) dintre pacienții adulți mai tineri. Rata de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse asociate cu lacosamid a fost de 21,0% (13/62) la pacienţii vârstnici comparativ cu 9,2% (35/382) la pacienții adulți mai tineri. Aceste diferențe dintre pacienții vârstnici și pacienții adulți mai tineri au fost similare cu cele observate în grupul cu comparator activ.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Simptome
Simptomele observate după o supradoză de lacosamid administrată accidental sau intenționat implică în principal SNC și sistemul gastro-intestinal.

- Tipurile de reacții adverse manifestate de pacienţii expuşi la doze de peste 400 mg până la 800 mg nu au fost diferite din punct de vedere clinic de cele înregistrate la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de lacosamid.

- Reacțiile raportate după ingestia unei doze mai mari de 800 mg sunt amețeală, greață, vărsături, convulsii (convulsii tonico-clonice generalizate, status epilepticus). Au fost, de asemenea, observate tulburări de conducere cardiacă, șoc și comă. Au fost raportate decese la pacienți care au luat o singură supradoză acută de câteva grame de lacosamid.

Tratament
Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu lacosamid. Tratamentul supradozajului cu lacosamid trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi poate necesita hemodializă (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX18

Mecanismul de acţiune
Substanţa activă, lacosamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamidă) este un aminoacid funcţionalizat.
Mecanismul exact prin care lacosamid îşi exercită efectul său antiepileptic la om nu a fost încă elucidat complet. Studiile electrofiziologice in vitro au arătat că lacosamid creşte selectiv inactivarea lentă a canalelor de sodiu voltaj-dependente, determinând stabilizarea membranelor neuronale hiperexcitabile.

Efecte farmacodinamice
În studiile efectuate pe o gamă diversă de modele animale, lacosamid a prevenit apariţia crizelor parţiale şi a crizelor primare generalizate şi a întârziat dezvoltarea crizei induse prin stimulare electrică. În studiile non-clinice, lacosamid administrat în asociere cu levetiracetam, carbamazepină, fenitoină, valproat, lamotrigină, topiramat sau gabapentină a indus efecte anticonvulsivante sinergice sau adiţionale.

Eficacitate şi siguranţă clinică â
Populația adultă

Monoterapie
Eficacitatea lacosamid în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu grup paralel, de evaluare a non-inferiorităţii comparativ cu carbamazepina EC, la 886 de pacienți cu epilepsie nou sau recent diagnosticată, în vârstă de 16 ani şi peste. Pacienții trebuiau să se prezinte cu crize convulsive parțiale neprovocate, cu sau fără generalizare secundară. Pacienții au fost randomizați la carbamazepină
EC sau la lacosamid, sub formă de comprimate, într-un raport de 1:1. Dozele s-au bazat pe relaţia doză- răspuns şi au variat de la 400 mg la 1200 mg/zi în cazul administrării de carbamazepină EC, şi de la 200 mg la 600 mg/zi în cazul administrării de lacosamid. Durata tratamentului a fost de până la 121 săptămâni, în funcție de răspunsul la tratament.
Ratele estimate de absenţă a convulsiilor la 6 luni au fost de 89,8% pentru pacienții tratați cu lacosamid și de 91,1% pentru pacienții tratați carbamazepină EC, utilizând metoda Kaplan-Meier de analiză supraviețuirii. Diferența absolută ajustată dintre tratamente a fost de -1,3% (IÎ 95%: -5,5, 2,8). Ratele de absenţă a convulsiilor la 12 luni, estimate prin metoda Kaplan-Meier, au fost de 77,8% pentru pacienții tratați cu lacosamid și de 82,7% pentru pacienții tratați cu carbamazepină EC.
Ratele de absenţă a convulsiilor la 6 luni la, pacienţii vârstnici de 65 de ani și peste (62 pacienți trataţi cu lacosamid, 57 de pacienți trataţi cu carbamazepină EC), au fost similare între cele două grupuri de tratament. Ratele au fost, de asemenea, similare cu cele observate la populația generală. La vârstnici, doza de întreținere de lacosamid a fost de 200 mg/zi la 55 de pacienți (88,7%), 400 mg/zi la 6 pacienți (9,7%), iar la 1 pacient, doza a fost crescută la peste 400 mg/zi (1,6%).

Conversia la monoterapie
Eficacitatea și siguranța lacosamidului la conversia la monoterapie a fost evaluată într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, cu control istoric. În acest studiu, 425 de pacienți cu vârsta

cuprinsă între 16 și 70 de ani, cu crize convulsive parțiale necontrolate, care urmau tratament în doze stabile cu 1 sau 2 medicamente antiepileptice existente pe piaţă, au fost randomizaţi pentru conversia la tratamentul cu lacosamid în monoterapie (fie 400 mg/zi, fie 300 mg/zi, în raport de 3 la 1). La pacienții tratați care au finalizat schema de titrare și au început discontinuarea medicamentelor antiepileptice (284 și respectiv, 99), tratamentul în monoterapie a fost menținut la 71,5 % și respectiv, 70,7 % dintre pacienți, timp de 57-105 de zile (interval median de 71 de zile), pe parcursul perioadei de observație vizate de 70 de zile.

Terapie adjuvantă
Eficacitatea lacosamid ca terapie adjuvantă la dozele recomandate (200 mg/zi, 400 mg/zi) a fost stabilită în 3 studii clinice multicentrice, randomizate, controlate cu placebo, cu o perioadă a tratamentului de întreţinere de 12 săptămâni. Doza de 600 mg/zi s-a dovedit, de asemenea, eficace, în cadrul studiilor controlate privind terapia adjuvantă, deşi eficacitatea acesteia a fost similară cu a dozei de 400 mg/zi, iar probabilitatea ca pacienţii să tolereze doza de 600 mg/zi a fost mai mică, din cauza reacţiilor adverse de la nivelul SNC şi al sistemului gastro-intestinal. Prin urmare, doza de 600 mg/zi nu este recomandată. Doza maximă recomandată este de 400 mg/zi. Aceste studii, în care au fost incluşi 1.308 pacienţi cu istoric de crize convulsive parţiale de 23 de ani, în medie, au fost concepute pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu lacosamid, atunci când este administrat concomitent cu 1-3 medicamente antiepileptice, la pacienţii cu crize convulsive parţiale necontrolate cu sau fără generalizare secundară. În general, proporţia subiecţilor la care s-a observat o scădere cu 50 % a frecvenţei crizelor a fost de 23%, 34% şi 40% pentru placebo, lacosamid 200 mg/zi şi, respectiv, lacosamid 400 mg/zi.

Farmacocinetica și siguranța unei doze unice de încărcare de lacosamid, administrat intravenos, au fost determinate într-un studiu multicentric, deschis, proiectat pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea inițierii rapide a lacosamidului utilizând o singură doză de încărcare administrată intravenos (inclusiv 200 mg), urmată de administrarea orală de două ori pe zi (echivalentă cu doza administrată intravenos) ca terapie adjuvantă la subiecți adulți cu vârsta cuprinsă între 16 şi 60 de ani, cu crize convulsive parțiale.

Copii şi adolescenţi
Crizele convulsive parțiale au o expresie clinică similară la copiii cu vârste începând de la 4 ani și la adulți. Eficiența lacosamid la copiii cu vârsta de 4 ani şi peste a fost extrapolată din datele provenite de la adolescenții și adulții cu crize convulsive parțiale, pentru care s-a preconizat un răspuns similar, cu condiția stabilirii unor scheme de adaptare a dozelor pediatrice (vezi pct. 4.2) și a fost demonstrată siguranța (vezi pct. 4.8).

Eficacitatea în baza principiului extrapolării menţionat mai sus a fost confirmată de un studiu în regim dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Studiul a constat într-o perioadă introductivă de 8 săptămâni, urmată de o perioadă de ajustare treptată a dozelor de 6 săptămâni. Pacienţii eligibili care urmau un tratament în doze stabile cu 1 până la ≤ 3 medicamente antiepileptice, care continuau să prezinte cel puţin 2 crize convulsive parţiale în perioada de 4 săptămâni anterioare selecţiei, cu un interval fără crize convulsive de cel mult 21 de zile în perioada de 8 săptămâni anterioară intrării în perioada introductivă a studiului, au fost randomizaţi pentru a li se administra fie placebo (n=172), fie lacosamid (n=171).
Administrarea a fost iniţiată la o doză de 2 mg/kg și zi la subiecţii cu greutatea mai mică de 50 kg sau 100 mg/zi la subiecţii cu greutatea de 50 kg sau mai mult, în 2 prize. În perioada de ajustare a dozelor, dozele de lacosamid au fost crescute în trepte de 1 sau 2 mg/kg și zi la subiecţii cu greutatea mai mică de 50 kg sau de 50 ori 100 mg pe zi la subiecţii cu greutatea de 50 kg sau peste, la intervale săptămânale, pentru a se obţine intervalul dozelor terapeutice pentru perioada de întreţinere.
Pentru a intra în perioada de întreţinere de 10 săptămâni, trebuia ca subiecţii să fi ajuns la doza terapeutică minimă pentru categoria lor de greutate corporală în ultimele 3 zile din perioada de ajustare a dozelor. Subiecţii urmau să rămână pe doza stabilă de lacosamid pe toată perioada de întreţinere sau erau retraşi şi intrau în perioada de reducere graduală în regim orb.
S-a observat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,0003) şi relevantă din punct de vedere clinic a frecvenţei crizelor parţiale în intervalul de 28 de zile de la intrarea în studiu până la

începerea perioadei de întreţinere în grupul cu lacosamid faţă de cel cu placebo. Reducerea procentuală faţă de placebo pe baza analizei de covarianţă a fost de 31,72% (IÎ 95%: 16,342, 44,277).
În general, proporţia de subiecţi cu o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei crizelor parţiale în intervalul de 28 de zile de la intrarea în studiu până la începerea perioadei de întreţinere a fost de 52,9% în grupul cu lacosamid, comparativ cu 33,3% în grupul cu placebo.
Calitatea vieţii evaluată prin Inventarul Calităţii Vieţii copiilor şi adolescenţilor a indicat că subiecţii din ambele grupuri, cu lacosamid şi cu placebo, au avut o calitate a vieţii corelate stării de sănătate similară şi stabilă pe întreaga perioadă a tratamentului.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie
Lacosamid se absoarbe rapid şi complet după administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea după administrarea orală a comprimatelor de lacosamid este de aproximativ 100%. În urma administrării pe cale orală, concentraţia plasmatică a lacosamidului în formă nemodificată creşte rapid şi atinge
Cmax la aproximativ 0,5 până la 4 ore după administrare. Alimentele nu afectează rata şi gradul absorbţiei.

Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,6 l/kg. Lacosamid se leagă în proporţie mai mică de 15% de proteinele plasmatice.

Metabolizare
O proporţie de 95% din doză se excretă în urină ca lacosamid şi metaboliţi. Metabolismul lacosamidului nu a fost complet caracterizat.
Principalii compuşi excretaţi în urină sunt lacosamid în formă nemodificată (aproximativ 40% din doză) şi metabolitul său O-desmetil (mai puţin de 30%).
O fracţiune de metaboliţi polari consideraţi a fi derivaţi serinici a reprezentat aproximativ 20% din cantitatea excretată în urină, dar aceasta a fost detectată doar în cantităţi mici (0-2%) în plasma umană a unor subiecţi. Cantităţi reduse (0,5-2%) de metaboliţi suplimentari au fost detectate în urină.
Datele in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 sunt capabile să catalizeze formarea metabolitului O-desmetil, însă principala izoenzimă responsabilă nu a fost confirmată in vivo. Nu s-a observat nici o diferenţă relevantă clinic în ceea ce priveşte expunerea la lacosamid atunci când s-a comparat farmacocinetica acestuia la metabolizatorii rapizi (MR cu CYP2C19 funcţional) şi la metabolizatorii lenţi (ML fără CYP2C19 funcţional). În plus, un studiu privind interacţiunile cu omeprazolul (inhibitor al CYP2C19) a demonstrat că nu există niciun fel de variaţii relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice ale lacosamidului, ceea ce arată că importanţa acestei căi de metabolizare este minoră. Concentraţia plasmatică a O-desmetil-lacosamid este de aproximativ 15% din concentraţia plasmatică a lacosamidului. Acest metabolit principal nu are activitate farmacologică cunoscută.

Eliminare
Lacosamid se elimină din circulaţia sistemică preponderent prin excreţie renală şi prin biotransformare. În urma administrării orale şi intravenoase de lacosamid marcat radioactiv, aproximativ 95% din radioactivitatea administrată a fost recuperată din urină şi mai puţin de 0,5% din materiile fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică a lacosamid este de aproximativ 13 ore.
Farmacocinetica este proporţională cu doza şi constantă în timp, cu o variabilitate intra- şi inter- individuală scăzută. În urma administrării în două prize zilnice, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după o perioadă de 3 zile. Concentraţia plasmatică creşte cu un factor de acumulare de aproximativ 2.

O doză unică de încărcare de 200 mg determină concentrații la starea de echilibru comparabile cu administrarea orală a 100 mg de două ori pe zi.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sexul
Studiile clinice relevă că sexul nu are o influenţă semnificativă din punct de vedere clinic asupra concentraţiilor plasmatice ale lacosamidului.

Insuficienţa renală
Valoarea ASC pentru lacosamid a crescut cu aproximativ 30% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată şi cu 60% în cazul celor cu insuficienţă renală severă şi al pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal care necesită hemodializă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, la care Cmax nu s-a modificat.
Lacosamid este eliminat eficient din plasmă cu ajutorul hemodializei. După 4 ore de hemodializă, ASC pentru lacosamid scade cu aproximativ 50%. Prin urmare, se recomandă suplimentarea dozelor după hemodializă (vezi pct. 4.2). Expunerea la metabolitul O-desmetil a fost de câteva ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă. În absenţa hemodializei, la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal, valorile au fost crescute şi au continuat să crească pe parcursul celor 24 ore de prelevare. Nu se cunoaşte dacă creşterea expunerii la metabolit a pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal poate determina reacţii adverse, deoarece nu a fost identificată activitatea farmacologică a metabolitului.

Insuficienţa hepatică
Subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) au avut concentraţii plasmatice mai mari de lacosamid (valori ASCnorm cu aproximativ 50% mai mari). Expunerea mai mare s-a datorat parţial unei funcţii renale reduse la subiecţii studiaţi. Scăderea clearance-ului non-renal la pacienţii din studiu a fost estimată a determina o creştere de 20% a ASC pentru lacosamid. Farmacocinetica lacosamidului nu a fost evaluată în insuficienţa hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Vârstnici (vârsta peste 65 ani)
Într-un studiu efectuat la subiecţi vârstnici, bărbaţi şi femei, inclusiv 4 pacienţi cu vârsta de peste 75 de ani, ASC a crescut cu aproximativ 30% şi respectiv 50% comparativ cu bărbaţii tineri.
Aceasta se datorează parţial greutăţii corporale mai reduse. Diferenţa de greutate corporală standardizată este 26% şi respectiv 23%. De asemenea, a fost observată o variabilitate crescută a expunerii. Clearance- ul renal al lacosamidului a fost doar uşor diminuat la pacienţii vârstnici din acest studiu.
În general, nu se consideră necesară reducerea dozei, cu excepţia cazurilor în care este indicată din cauza insuficienţei renale (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al lacosamidului la copii şi adolescenţi a fost stabilit într-o analiză farmacocinetică populațională pe baza datelor extensive privind concentrația plasmatică obţinute într- un studiu randomizat, controlat cu placebo şi trei studii deschise efectuate la 414 copii cu epilepsie, cu vârsta între 6 luni şi 17 ani. Dozele de lacosamid administrate în prize de două ori pe zi au fost cuprinse între 2 și 17,8 mg/kg/zi, până la doze maxime de 600 mg/zi pentru copiii cu greutatea de 50 kg sau peste.
Clearance-ul plasmatic tipic a fost estimat la 1,04 l/oră, 1,32 l/oră și 1,86 l/oră pentru copiii cu greutatea de 20 kg, 30 kg și, respectiv, 50 kg. Prin comparație, clearance-ul plasmatic a fost estimat la 1,92 l/oră la adulți (70 kg greutate corporală).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile de toxicitate, concentraţiile plasmatice ale lacosamidului obţinute au fost similare sau doar puţin mai mari comparativ cu cele observate la pacienţi, ceea ce înseamnă că marjele pentru expunerea la om sunt reduse sau non-existente.
Un studiu de siguranţă farmacologică cu lacosamid administrat intravenos la câini anesteziaţi a evidenţiat o creştere temporară a intervalului PR şi a duratei complexului QRS şi scăderi ale tensiunii arteriale cel mai probabil din cauza unei activităţi cardiodepresive. Aceste modificări tranzitorii au apărut în aceleaşi intervale de concentraţie plasmatică ca cele obţinute după administrarea clinică a dozei maxime recomandate. La câinii anesteziaţi şi maimuţele Cynomolgus, la doze administrate intravenos de 15-60 mg/kg, a fost observată încetinirea conducerii atrio-ventriculare, bloc atrio-

ventricular şi disociere atrio-ventriculară.
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, au fost observate modificări hepatice uşoare reversibile la şobolani, începând de la expuneri de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea clinică.
Aceste modificări au inclus creşterea masei organului, hipertrofia hepatocitelor, creşteri ale concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice şi creşteri ale colesterolului total şi trigliceridelor. În afară de hipertrofia hepatocitelor, nu au fost observate alte modificări histopatologice.
În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării efectuate pe rozătoare şi iepuri, nu au fost observate efecte teratogene, cu excepţia unei creşteri a numărului de pui născuţi morţi sau a numărului de decese ale puilor în perioada perinatală şi unei reduceri uşoare a dimensiunii puilor născuţi vii şi a greutăţii corporale a puilor, la doze maternotoxice la şobolani corespunzătoare unui nivel de expunere sistemic similar expunerii clinice aşteptate. Întrucât nivelurile crescute de expunere nu au putut fi testate din cauza toxicitǎţii materne, datele sunt insuficiente pentru a caracteriza pe deplin potenţialul embrio-fetotoxic şi teratogen al lacosamidului.
Studiile efectuate la şobolani au arătat că lacosamidul şi/sau metaboliţii săi străbat uşor bariera placentară. La șobolanii și câinii tineri, tipurile de toxicitate nu diferă calitativ de cele observate la animalele adulte. La șobolanii tineri, s-a observat o greutate corporală scăzută la nivelurile de expunere sistemice similare cu expunerea clinică preconizată. La câinii tineri, semnele clinice tranzitorii și asociate cu doza la nivelul SNC au început să fie observate la nivelurile de expunere sistemice mai mici decât expunerea clinică preconizată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză, slab substituită
Hidroxipropilcelulozǎ

Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă (tip A)
Stearat de magneziu

Filmul comprimatului
50 mg:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)

100 mg:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E172)
Galben de chinolină (E104)
Galben amurg FCF (E110)

150 mg:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350

Talc
Oxid galben de fer (E172)
Galben amurg FCF (E110)

200 mg:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Albastru strălucitor FCF (E133)
Roşu Ponceau 4R (E124)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere/blistere perforate din PVC/PVdC-Al pentru eliberarea câte unei unități dozate. Blistere/blistere perforate din OPA/Al/PVC pentru eliberarea câte unei unități dozate.
Mărimea ambalajului: 14, 14x1, 56, 56x1, 60x1, 98, 112, 168, 200 şi 210 comprimate filmate

Flacoane din PEÎD cu sistem de închidere securizat pentru copii conţinând 60, 100 şi 200 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14087/2021/01-23 14088/2021/01-23 14089/2021/01-23 14090/2021/01-23

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Septembrie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie 2021