LACOSAMIDA FRESENIUS KABI prospect medicament 10mg/ml x10 SOLUȚIE PERFUZABILĂ

N03AX18 lacosamid─â

Medicamentul LACOSAMIDA FRESENIUS KABI 10mg/ml con╚Ťine substan╚Ťa lacosamid─â , cod ATC N03AX18 - Sistemul nervos | Antiepileptice | Alte antiepileptice .

Date generale despre LACOSAMIDA FRESENIUS KABI 10mg/ml FRESENIUS

Substan╚Ťa: lacosamid─â

Data ultimei liste de medicamente: 01-09-2022

Codul comercial: W69054003

Concentra╚Ťie: 10mg/ml

Forma farmaceutică: SOLUȚIE PERFUZABILĂ

Cantitate: 10

Prezentare produs: cutie x10 flac din sticla incolora x20ml sol perf

Tip produs: generic

Restric╚Ťii eliberare re╚Ťet─â: P-RF - Medicamente care se elibereaz─â cu prescrip╚Ťie medical─â care se re╚Ťine ├«n farmacie (nu se re├«nnoie╚Öte).

Autoriza╚Ťia de Punere pe Pia╚Ť─â (APP)

APP produc─âtor: FRESENIUS KABI DEUTSCHLAND GMBH - GERMANIA

APP de╚Ťin─âtor: FRESENIUS KABI ROMANIA SRL - ROMANIA

Num─âr APP: 14564/2022/03

Valabilitate: 2 ani-dupa ambalare pt. comercializare; dupa prima deschidere a flac. - se utilizeaza imediat

Forme farmaceutice disponibile pentru lacosamid─â

Concentra╚Ťiile disponibile pentru lacosamid─â

100mg, 10mg/ml, 150mg, 15mg/ml, 200mg, 50mg

Con╚Ťinutul prospectului pentru medicamentul LACOSAMIDA FRESENIUS KABI 10mg/ml x10 SOLU╚ÜIE PERFUZABIL─é

1. DENUMIREA COMERCIAL─é A MEDICAMENTULUI

Lacosamid─â Fresenius Kabi 10 mg/ml solu╚Ťie perfuzabil─â

2. COMPOZI┼óIA CALITATIV─é ┼×I CANTITATIV─é

Fiecare ml solu╚Ťie perfuzabil─â con╚Ťine lacosamid─â 10 mg.

Fiecare flacon de 20 ml solu╚Ťie perfuzabil─â con╚Ťine lacosamid─â 200 mg.

Excipien╚Ťi cu efect cunoscut:
Fiecare ml de solu╚Ťie perfuzabil─â con╚Ťine sodiu 2,99 mg.

Pentru lista tuturor excipien╚Ťilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTIC─é

Solu╚Ťie perfuzabil─â.

Solu╚Ťie limpede ╚Öi incolor─â.

pH: 3,5 - 5,0.

Osmolalitate 260 - 340 mOsmol/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Lacosamid─â Fresenius Kabi este indicat ca monoterapie ├«n tratamentul crizelor epileptice par╚Ťiale, cu

sau f─âr─â generalizare secundar─â, la adul╚Ťi, adolescen╚Ťi ╚Öi copii ├«ncep├ónd cu v├órsta de 2 ani cu epilepsie.

Lacosamid─â Fresenius Kabi este indicat ca terapie adjuvant─â:

- ├«n tratamentul crizelor epileptice par╚Ťiale, cu sau f─âr─â generalizare secundar─â, la adul╚Ťi,

adolescen╚Ťi ╚Öi copii ├«ncep├ónd cu v├órsta de 2 ani cu epilepsie.

- ├«n tratamentul crizelor epileptice tonico-clonice primar generalizate la adul╚Ťi, adolescen╚Ťi ╚Öi copii

începând cu vârsta de 4 ani cu epilepsie generalizată idiopatică.

4.2 Doze ┼či mod de administrare

Doze
Medicul trebuie s─â prescrie cea mai adecvat─â form─â farmaceutic─â ╚Öi concentra╚Ťie, ├«n func╚Ťie de greutate

și doză.

Tratamentul cu lacosamid─â poate fi ini╚Ťiat prin administrare oral─â (fie comprimate, fie sirop) sau prin

administrare intravenoas─â (solu╚Ťie perfuzabil─â). Solu╚Ťia perfuzabil─â este o alternativ─â pentru pacien╚Ťii la

care administrarea oral─â nu este temporar posibil─â. Durata total─â a tratamentului intravenos cu

lacosamid─â este decis─â de medicul curant; experien╚Ťa din studii clinice prive╚Öte administrarea

perfuzabilă de două ori pe zi, maximum 5 zile în terapia adjuvantă. Trecerea la sau de la administrarea

orală și administrarea intravenoasă poate fi efectuată direct, fără ajustarea dozei. Doza zilnică totală și

administrarea ├«n dou─â prize pe zi trebuie men╚Ťinute. Monitoriza╚Ťi atent pacien╚Ťii cu tulbur─âri de

conducere cardiac─â cunoscute, care se afl─â sub tratament concomitent cu medicamente care prelungesc

intervalul PR, sau cu boli cardiace grave (de exemplu, ischemie miocardic─â, insuficien╚Ť─â cardiac─â),

atunci c├ónd doza de lacosamid─â este mai mare de 400 mg/zi (vezi ÔÇťMod de administrareÔÇŁ ╚Öi pct. 4.4).

Lacosamida trebuie administrat─â de dou─â ori pe zi (la intervale de aproximativ 12 ore).

├Än urm─âtorul tabel sunt prezentate pe scurt dozele recomandate pentru adul╚Ťi, adolescen╚Ťi ╚Öi copii

începând cu vârsta de 2 ani.

Adolescen╚Ťi ╚Öi copii cu greutatea de 50 kg sau mai mult ╚Öi adul╚Ťi

Doza pentru ini╚Ťierea Ajustarea dozei Doza maxim─â recomandat─â

tratamentului (trepte de creștere

a dozei)

Monoterapie: 50 mg de două ori Monoterapie: până la 300 mg de două

pe zi (100 mg/zi) sau 100 mg de 50 mg de dou─â ori ori pe zi (600 mg/zi)

dou─â ori pe zi (200 mg/zi) pe zi (100 mg/zi) la

intervale

Terapie adjuvantă: 50 mg de săptămânale Terapie adjuvantă: până la 200 mg de

dou─â ori pe zi (100 mg/zi) dou─â ori pe zi (400 mg/zi)

Doza alternativ─â pentru ini╚Ťierea tratamentului* (dac─â este cazul):

Doză unică de încărcare de 200 mg, urmată de 100 mg de două ori pe zi (200 mg/zi)

* O doz─â de ├«nc─ârcare poate fi utilizat─â ini╚Ťial la pacien╚Ťi ├«n situa╚Ťiile ├«n care medicul consider─â c─â

este justificat─â atingerea rapid─â a concentra╚Ťiei plasmatice de lacosamid─â la starea de echilibru ╚Öi a

efectului terapeutic. Doza de ├«nc─ârcare trebuie administrat─â sub supraveghere medical─â, ╚Ťin├ónd cont

de poten╚Ťialul crescut al aritmiilor cardiace grave ╚Öi al reac╚Ťiilor adverse la nivelul sistemului nervos

central (vezi pct. 4.8). Administrarea unei doze de ├«nc─ârcare nu a fost studiat─â ├«n afec╚Ťiuni acute,

cum ar fi status epilepticus.

Copii ├«ncep├ónd cu v├órsta de 2 ani ╚Öi adolescen╚Ťi cu greutatea sub 50 kg

Doza pentru ini╚Ťierea Ajustarea dozei Doza maxim─â recomandat─â

tratamentului (trepte de creștere a

dozei)

Monoterapie și 1 mg/kg de două ori Monoterapie:

Terapie adjuvantă: pe zi (2 mg/kg/zi) la - până la 6 mg/kg de două ori pe zi (12

1 mg/kg de dou─â ori pe zi (2 intervale mg/kg/zi) la pacien╚Ťii Ôëą 10 kg ╚Öi < 40 kg

mg/kg/zi) la pacien╚Ťii cu o s─âpt─âm├ónale - p├ón─â la 5 mg/kg de dou─â ori pe zi (10

greutate Ôëą 6 kg p├ón─â la < 50 kg mg/kg/zi) la pacien╚Ťii Ôëą 40 kg ╚Öi < 50 kg

Terapie adjuvant─â:

- până la 6 mg/kg de două ori pe zi (12

mg/kg/zi) la pacien╚Ťii Ôëą 10 kg ╚Öi < 20 kg

- până la 5 mg/kg de două ori pe zi (10

mg/kg/zi) la pacien╚Ťii Ôëą 20 kg ╚Öi < 30 kg

- până la 4 mg/kg de două ori pe zi (8

mg/kg/zi) la pacien╚Ťii Ôëą 30 kg ╚Öi < 50 kg

Copii ╚Öi adolescen╚Ťi cu greutatea de 50 kg sau mai mult ╚Öi adul╚Ťi

Monoterapie (├«n tratamentul crizelor epileptice par╚Ťiale)

Doza recomandat─â pentru ini╚Ťierea tratamentului este de 50 mg de dou─â ori pe zi (100 mg/zi) ╚Öi trebuie

crescut─â la o doz─â terapeutic─â ini╚Ťial─â de 100 mg de dou─â ori pe zi (200 mg/zi) dup─â o s─âpt─âm├ón─â.

Tratamentul cu lacosamid─â poate fi de asemenea ini╚Ťiat cu doza de 100 mg de dou─â ori pe zi (200

mg/zi), ├«n func╚Ťie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu

reac╚Ťiile adverse poten╚Ťiale.

├Än func╚Ťie de r─âspuns ╚Öi tolerabilitate, doza de ├«ntre╚Ťinere poate fi crescut─â ├«n continuare cu c├óte 50 mg

de două ori pe zi, la intervale de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată

de 300 mg de dou─â ori pe zi (600 mg/zi).

La pacien╚Ťii care au ajuns la o doz─â mai mare de 200 mg de dou─â ori pe zi (400 mg/zi) ╚Öi care au

nevoie de un medicament antiepileptic suplimentar, trebuie respectate dozele recomandate mai jos

pentru terapia adjuvant─â.

Terapie adjuvant─â (├«n tratamentul crizelor epileptice par╚Ťiale sau ├«n tratamentul crizelor epileptice

tonico-clonice primar generalizate)

Doza recomandat─â pentru ini╚Ťierea tratamentului este de 50 mg de douăÄ ori pe zi (100 mg/zi) ╚Öi trebuie

crescut─â la o doz─â terapeutic─â ini╚Ťial─â de 100 mg de douăÄ ori pe zi (200 mg/zi) dup─â o s─âpt─âm├ón─â.

├Än func╚Ťie de r─âspuns ╚Öi tolerabilitate, doza de ├«ntre╚Ťinere poate fi crescut─â ├«n continuare cu c├óte 50 mg

de douăÄ ori pe zi, la intervale de o s─âpt─âm├ón─â (100 mg/zi), p├ón─â la o doz─â zilnicăÄ maxim─â recomandat─â

de 200 mg de dou─â ori pe zi (400 mg/zi).

Copii cu v├órsta de cel pu╚Ťin 2 ani ╚Öi adolescen╚Ťi cu greutatea de cel mult 50 kg

Doza este determinat─â ├«n func╚Ťie de greutatea corporal─â.

Monoterapie (├«n tratamentul crizelor epileptice par╚Ťiale)

Doza recomandat─â pentru ini╚Ťierea tratamentului este de 1 mg/kg de dou─â ori pe zi (2 mg/kg/zi) ╚Öi

trebuie crescut─â la o doz─â terapeutic─â ini╚Ťial─â de 2 mg/kg de dou─â ori pe zi (4 mg/kg/zi) dup─â o

săptămână.

├Än func╚Ťie de r─âspuns ╚Öi tolerabilitate, doza de ├«ntre╚Ťinere poate fi crescut─â ├«n continuare cu c├óte 1

mg/kg de două ori pe zi (2 mg/kg/zi), la intervale de o săptămână. Doza trebuie crescută treptat până

c├ónd se ob╚Ťine r─âspunsul optim. Trebuie administrat─â cea mai mic─â doz─â eficace. La copiii cu greutatea

cuprinsă între 10 kg și 40 kg, se recomandă o doză maximă de până la 6 mg/kg de două ori pe zi (12

mg/kg/zi). La copiii cu greutatea cuprinsă între 40 kg și 50 kg, se recomandă o doză maximă de 5

mg/kg de dou─â ori pe zi (10 mg/kg/zi).

Tabelele de mai jos prezint─â exemple de volume ale dozelor de solu╚Ťie perfuzabil─â per administrare, ├«n

func╚Ťie de doza prescris─â ╚Öi greutatea corporal─â. Volumul exact de solu╚Ťie perfuzabil─â trebuie calculat

conform greut─â╚Ťii corporale precise a copilului.

Doze utilizate ├«n monoterapie ├«n tratamentul crizelor epileptice par╚Ťiale administrate de dou─â ori pe

zi pentru copii cu vârsta începând de la 2 ani și cu o greutate cuprinsă între 10 kg și 40 kg

Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna

3 4 5 6

Doza 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg 0,5 ml/kg 0,6 ml/kg

prescris─â (1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) (5 mg/kg) (6 mg/kg)

Doza Doza

ini╚Ťial─â maxim─â

recomandat─â

Greutate Volumul administrat

10 kg 1 ml 2 ml 3 ml 4 ml 5 ml 6 ml

(10 mg) (20 mg) (30 mg) (40 mg) (50 mg) (60 mg)

15 kg 1,5 ml 3 ml 4,5 ml 6 ml 7,5 ml 9 ml

(15 mg) (30 mg) (45 mg) (60 mg) (75 mg) (90 mg)

20 kg 2 ml 4 ml 6 ml 8 ml 10 ml 12 ml

(20 mg) (40 mg) (60 mg) (80 mg) (100 mg) (120 mg)

25 kg 2,5 ml 5 ml 7,5 ml 10 ml 12,5 ml 15 ml

(25 mg) (50 mg) (75 mg) (100 mg) (125 mg) (150 mg)

30 kg 3 ml 6 ml 9 ml 12 ml 15 ml 18 ml

(30 mg) (60 mg) (90 mg) (120 mg) (150 mg) (180 mg)

35 kg 3,5 ml 7 ml 10,5 ml 14 ml 17,5 ml 21 ml

(35 mg) (70 mg) (105 mg) (140 mg) (175 mg) (210 mg)

Doze utilizate ├«n monoterapie ├«n tratamentul crizelor epileptice par╚Ťiale administrate de dou─â ori pe

zi pentru copii ╚Öi adolescen╚Ťi cu o greutate cuprins─â ├«ntre 40 kg ╚Öi 50 kg(1)

Săptămâna Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Săptămâna 5

Doza prescris─â 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg 0,5 ml/kg

(1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) (5 mg/kg)

Doza ini╚Ťial─â Doza maxim─â

recomandat─â

Greutate Volumul administrat

40 kg 4 ml 8 ml 12 ml 16 ml 20 ml

(40 mg) (80 mg) (120 mg) (160 mg) (200 mg)

45 kg 4,5 ml 9 ml 13,5 ml 18 ml 22,5 ml

(45 mg) (90 mg) (135 mg) (180 mg) (225 mg) (1) Doza pentru adolescen╚Ťi de 50 kg sau mai mult este aceea╚Öi ca la adul╚Ťi.

Terapie adjuvantă (în tratamentul crizelor epileptice tonico-clonice primar generalizate începând de

la v├órsta de 4 ani sau ├«n tratamentul crizelor epileptice par╚Ťiale ├«ncep├ónd de la v├órsta de 2 ani)

Doza recomandat─â pentru ini╚Ťierea tratamentului este de 1 mg/kg de dou─â ori pe zi (2 mg/kg/zi) ╚Öi

trebuie crescut─â la o doz─â terapeutic─â ini╚Ťial─â de 2 mg/kg de dou─â ori pe zi (4 mg/kg/zi) dup─â o

săptămână.

├Än func╚Ťie de r─âspuns ╚Öi tolerabilitate, doza de ├«ntre╚Ťinere poate fi crescut─â ├«n continuare cu c├óte 1

mg/kg de două ori pe zi (2 mg/kg/zi) la intervale de o săptămână. Doza trebuie ajustată treptat până

c├ónd se ob╚Ťine r─âspunsul optim. Trebuie administrat─â cea mai mic─â doz─â eficace. Din cauza clearance-

ului crescut prin compara╚Ťie cu adul╚Ťii, la copiii cu greutatea cuprins─â ├«ntre 10 kg ╚Öi 20 kg se

recomandă o doză maximă de până la 6 mg/kg de două ori pe zi (12 mg/kg/zi). La copii cu greutatea

cuprinsă între 20 kg și 30 kg se recomandă o doză maximă de 5 mg/kg de două ori pe zi (10 mg/kg/zi),

iar la copii cu greutatea cuprinsă între 30 kg și 50 kg, se recomandă o doză maximă de 4 mg/kg de

două ori pe zi (8 mg/kg/zi), deși în studiile clinice deschise (vezi pct. 4.8 și 5.2) s-a administrat o doză

de până la 6 mg/kg de două ori pe zi (12 mg/kg/zi) pentru un mic număr de copii din acest ultim grup.

Tabelele de mai jos prezint─â exemple de volume ale dozelor de solu╚Ťie perfuzabil─â per administrare, ├«n

func╚Ťie de doza prescris─â ╚Öi greutatea corporal─â. Volumul exact de solu╚Ťie perfuzabil─â trebuie calculat

conform greut─â╚Ťii corporale precise a copilului.

Doze utilizate în terapie adjuvantă administrate de două ori pe zi pentru copii cu vârsta începând de

la 2 ani și cu o greutate cuprinsă între 10 kg și 20 kg.

Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna

3 4 5 6

Doza 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg 0,5 ml/kg 0,6 ml/kg

prescris─â (1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) (5 mg/kg) (6 mg/kg)

Doza Doza

ini╚Ťial─â maxim─â

recomandat─â

Greutate Volumul administrat

10 kg 1 ml 2 ml 3 ml 4 ml 5 ml 6 ml

(10 mg) (20 mg) (30 mg) (40 mg) (50 mg) (60 mg)

15 kg 1,5 ml 3 ml 4,5 ml 6 ml 7,5 ml 9 ml

(15 mg) (30 mg) (45 mg) (60 mg) (75 mg) (90 mg)

Doze utilizate ├«n terapie adjuvant─â administrate de dou─â ori pe zi pentru copii ╚Öi adolescen╚Ťi cu o

greutate cuprinsă între 20 kg și 30 kg

Săptămâna Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Săptămâna 5

Doza prescris─â 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg 0,5 ml/kg

(1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) (5 mg/kg)

Doza ini╚Ťial─â Doza maxim─â

recomandat─â

Greutate Volumul administrat

20 kg 2 ml 4 ml 6 ml 8 ml 10 ml

(20 mg) (40 mg) (60 mg) (80 mg) (100 mg)

25 kg 2,5 ml 5 ml 7,5 ml 10 ml 12,5 ml

(25 mg) (50 mg) (75 mg) (100 mg) (125 mg)

Doze utilizate ├«n terapie adjuvant─â administrate de dou─â ori pe zi pentru copii ╚Öi adolescen╚Ťi cu o

greutate cuprinsă între 30 kg și 50 kg

Săptămâna Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4

Doza prescris─â 0,1 ml/kg 0,2 ml/kg 0,3 ml/kg 0,4 ml/kg

(1 mg/kg) (2 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg)

Doza ini╚Ťial─â Doza maxim─â

recomandat─â

Greutate Volumul administrat

30 kg 3 ml (30 mg) 6 ml (60 mg) 9 ml (90 mg) 12 ml (120 mg)

35 kg 3,5 ml (35 mg) 7 ml (70 mg) 10,5 ml (105 mg) 14 ml (140 mg)

40 kg 4 ml (40 mg) 8 ml (80 mg) 12 ml (120 mg) 16 ml (160 mg)

45 kg 4,5 ml (45 mg) 9 ml (90 mg) 13,5 ml (135 mg) 18 ml (180 mg)

Ini╚Ťierea tratamentului cu lacosamid─â cu o doz─â de ├«nc─ârcare (monoterapie ini╚Ťial─â sau trecerea la

monoterapie ├«n tratamentul crizelor epileptice par╚Ťiale sau terapie adjuvant─â ├«n tratamentul crizelor

epileptice par╚Ťiale sau terapie adjuvant─â ├«n tratamentul crizelor epileptice tonico-clonice primar

generalizate)

La adolescen╚Ťi ╚Öi copii cu o greutate de 50 kg sau mai mult ╚Öi la adul╚Ťi, tratamentul cu lacosamid─â

poate fi ini╚Ťiat ╚Öi cu o singur─â doz─â de ├«nc─ârcare de 200 mg, urmat─â la aproximativ 12 ore de o schem─â

de tratament de ├«ntre╚Ťinere cu doza de 100 mg de dou─â ori pe zi (200 mg/zi). Ajust─ârile ulterioare ale

dozei trebuie f─âcute ├«n func╚Ťie de r─âspunsul individual ╚Öi tolerabilitate, a╚Öa cum este descris mai sus. O

doz─â de ├«nc─ârcare poate fi utilizat─â ini╚Ťial la pacien╚Ťi ├«n situa╚Ťiile ├«n care medicul consider─â c─â este

justificat─â atingerea rapid─â a concentra╚Ťiei plasmatice la starea de echilibru ╚Öi a efectului terapeutic.

Doza de ├«nc─ârcare trebuie administrat─â sub supraveghere medical─â, ╚Ťin├ónd cont de poten╚Ťialul crescut

al aritmiilor cardiace grave ╚Öi al reac╚Ťiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.8).

Administrarea unei doze de încărcare nu a fost studiată în stări acute, cum ar fi status epilepticus.

Întreruperea tratamentului
Dacă tratamentul cu lacosamidă trebuie întrerupt, se recomandă ca doza să fie diminuată treptat, în

reduceri s─âpt─âm├ónale de 4 mg/kg/zi (pentru pacien╚Ťii cu o greutate mai mic─â de 50 kg) sau 200 mg/zi

(pentru pacien╚Ťii cu o greutate de 50 kg sau mai mult) la pacien╚Ťii la care s-a ajuns la administrarea

unei doze de lacosamid─â Ôëą 6 mg/kg/zi sau, respectiv, Ôëą 300 mg/zi. Poate fi luat─â ├«n considerare o

diminuare treptată mai lentă a dozei, în reduceri săptămânale de 2 mg/kg/zi sau 100 mg/zi, dacă se

consider─â necesar din punct de vedere medical.

La pacien╚Ťii la care apar aritmii cardiace grave, trebuie efectuat─â evaluarea clinic─â beneficiu/risc ╚Öi,

dacă este necesar, trebuie întreruptă administrarea de lacosamidă.

Grupe speciale de pacien╚Ťi
Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)
Nu este necesar─â reducerea dozelor ├«n cazul pacien╚Ťilor v├órstnici. La pacien╚Ťii v├órstnici trebuie ╚Ťinut

cont de scăderea clearance-ului renal asociată vârstei împreună cu creșterea valorilor ariei de sub curba

concentra╚Ťiei plasmatice ├«n func╚Ťie de timp (ASC) (vezi urm─âtorul paragraf ÔÇťInsuficien╚Ť─â renal─âÔÇŁ ╚Öi pct.

5.2). Exist─â date clinice limitate privind tratamentul epilepsiei la pacien╚Ťii v├órstnici, ├«n special la doze

mai mari de 400 mg/zi (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.1).

Insuficien╚Ť─â renal─â
Nu este necesar─â ajustarea dozelor la adul╚Ťi, adolescen╚Ťi ╚Öi copii cu insuficien╚Ť─â renal─â u╚Öoar─â p├ón─â la

moderat─â (ClCR > 30 ml/minut). La copii ╚Öi adolescen╚Ťi cu greutatea de 50 kg sau mai mult ╚Öi la

pacien╚Ťii adul╚Ťi cu insuficien╚Ť─â renal─â u╚Öoar─â sau moderat─â, poate fi luat─â ├«n considerare o doz─â de

├«nc─ârcare de 200 mg, dar cre╚Öterea ulterioar─â a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuat─â cu precau╚Ťie.

La copii ╚Öi adolescen╚Ťi cu greutatea de 50 kg sau mai mult sau la pacien╚Ťii adul╚Ťi cu insuficien╚Ť─â renal─â

sever─â (ClCR ÔëĄ 30 ml/minut) sau cu boal─â renal─â ├«n stadiu terminal, se recomand─â o doz─â maxim─â de

250 mg/zi, iar cre╚Öterea treptat─â a dozei trebuie efectuat─â cu precau╚Ťie. Dac─â este recomandat─â o doz─â

de ├«nc─ârcare, trebuie utilizat─â o doz─â ini╚Ťial─â de 100 mg, urmat─â de o schem─â de administrare cu doza

de 50 mg de dou─â ori pe zi pentru prima s─âpt─âm├ón─â. La copiii ╚Öi adolescen╚Ťii cu greutatea mai mic─â de

50 kg cu insuficien╚Ť─â renal─â sever─â (ClCR ÔëĄ 30 ml/minut) ╚Öi la cei cu boal─â renal─â ├«n stadiu terminal, se

recomand─â o reducere de 25% a dozei maxime. La to╚Ťi pacien╚Ťii care necesit─â hemodializ─â, se

recomandă administrarea unei doze suplimentare de până la 50% din doza zilnică divizată, imediat

dup─â sf├ór╚Öitul hemodializei. Tratamentul la pacien╚Ťii cu boal─â renal─â ├«n stadiu terminal trebuie efectuat

cu precau╚Ťie din cauza experien╚Ťei clinice limitate ╚Öi din cauza acumul─ârii de metabolit (f─âr─â activitate

farmacologic─â cunoscut─â).

Insuficien╚Ť─â hepatic─â
Se recomand─â o doz─â maxim─â de 300 mg/zi la adolescen╚Ťi ╚Öi copii cu greutatea de 50 kg sau mai mult

╚Öi la adul╚Ťi cu insuficien╚Ť─â hepatic─â u╚Öoar─â p├ón─â la moderat─â.

Ajustarea dozelor la ace╚Öti pacien╚Ťi trebuie efectuat─â cu precau╚Ťie, lu├ónd ├«n considerare insuficien╚Ťa

renal─â concomitent─â preexistent─â. La adolescen╚Ťi ╚Öi adul╚Ťi cu greutatea de 50 kg sau mai mult, poate fi

avută în vedere doza de încărcare de 200 mg, dar creșterea suplimentară a dozei (> 200 mg pe zi)

trebuie efectuat─â cu precau╚Ťie. Pe baza datelor ob╚Ťinute de la adul╚Ťi, la adolescen╚Ťi ╚Öi copii cu greutatea

mai mic─â de 50 kg cu insuficien╚Ť─â hepatic─â u╚Öoar─â p├ón─â la moderat─â, trebuie aplicat─â o reducere de

25% din doza maxim─â. Farmacocinetica lacosamidei nu a fost evaluat─â la pacien╚Ťii cu insuficien╚Ť─â

hepatic─â sever─â (vezi pct. 5.2). Lacosamida trebuie administrat─â la adolescen╚Ťi ╚Öi copii ╚Öi la pacien╚Ťi

adul╚Ťi cu insuficien╚Ť─â hepatic─â sever─â numai ├«n cazul ├«n care beneficiile terapeutice a╚Öteptate sunt

anticipate să depășească posibilele riscuri. Doza poate necesita ajustări pe parcursul evaluării cu

aten╚Ťie a evolu╚Ťiei bolii pacientului ╚Öi a reac╚Ťiilor adverse posibile.

Copii ╚Öi adolescen╚Ťi
Lacosamida nu este recomandată la copii cu vârsta sub 4 ani în tratamentul crizelor epileptice tonico-

clonice primar generalizate ╚Öi la copii cu v├órsta sub 2 ani ├«n tratamentul crizelor epileptice par╚Ťiale,

deoarece datele privind siguran╚Ťa ╚Öi eficacitatea pentru aceste grupe de v├órst─â sunt limitate.

Doza de încărcare

Administrarea unei doze de încărcare nu a fost studiată la copii. Utilizarea unei doze de încărcare nu

este recomandat─â la adolescen╚Ťi ╚Öi copii cu greutatea mai mic─â de 50 kg.

Mod de administrare
Solu╚Ťia perfuzabil─â se administreaz─â ├«ntr-un interval de 15 p├ón─â la 60 de minute, de dou─â ori pe zi. Se

prefer─â o durat─â de perfuzare de cel pu╚Ťin 30 de minute pentru administrarea unei doze > 200 mg per

perfuzie (adic─â > 400 mg/zi).

Solu╚Ťia perfuzabil─â de lacosamid─â poate fi administrat─â pe cale intravenoas─â f─âr─â a se dilua suplimentar

sau poate fi diluat─â cu solu╚Ťie perfuzabil─â de clorur─â de sodiu 9 mg/ml (0,9%), solu╚Ťie perfuzabil─â de

glucoz─â 50 mg/ml (5%) sau solu╚Ťie perfuzabil─â Ringer lactat.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substan╚Ťa activ─â sau la oricare dintre excipien╚Ťii enumera╚Ťi la pct. 6.1.

Bloc atrio-ventricular (AV) cunoscut de gradul doi sau trei.

4.4 Aten┼úion─âri ┼či precau┼úii speciale pentru utilizare

Idea╚Ťie suicidar─â ╚Öi comportament suicidar
La pacien╚Ťii trata╚Ťi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indica╚Ťii s-au raportat idea╚Ťie

suicidară și comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate

controlate cu placebo ├«n care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a eviden╚Ťiat un risc u╚Öor

crescut de apari╚Ťie a idea╚Ťiei suicidare ╚Öi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat

apari╚Ťia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea ca lacosamida s─â

prezinte un risc crescut de apari╚Ťie a idea╚Ťiei suicidare ╚Öi a comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacien╚Ťii trebuie monitoriza╚Ťi ├«n scopul identific─ârii semnelor de idea╚Ťie suicidar─â ╚Öi

comportament suicidar ╚Öi trebuie avut─â ├«n vedere ini╚Ťierea unui tratament adecvat. Pacien╚Ťii (╚Öi

persoanele care au grij─â de ace╚Ötia) trebuie sf─âtui╚Ťi s─â cear─â ajutor medical ├«n cazul apari╚Ťiei semnelor

de idea╚Ťie suicidar─â ╚Öi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).

Tulburări de ritm cardiac și de conducere cardiacă

În cadrul studiilor clinice cu lacosamidă, s-a observat creșterea intervalului PR dependentă de doză.

Lacosamida trebuie administrat─â cu pruden╚Ť─â la pacien╚Ťii cu afec╚Ťiuni proaritmice subiacente, cum sunt

pacien╚Ťii cu tulbur─âri de conducere cardiac─â cunoscute sau boli cardiace severe (de exemplu

ischemie/infarct miocardic, insuficien╚Ť─â cardiac─â, boal─â cardiac─â structural─â sau patologii de canal de

sodiu cardiac) sau pacien╚Ťii trata╚Ťi cu medicamente care afecteaz─â conducerea cardiac─â, incluz├ónd

antiaritmice și medicamente antiepileptice blocante ale canalelor de sodiu (vezi pct. 4.5), precum și la

pacien╚Ťii v├órstnici.

La ace╚Öti pacien╚Ťi trebuie luat─â ├«n considerare efectuarea unei ECG ├«nainte de cre╚Öterea dozei de

lacosamidă peste 400 mg/zi și după ce doza de lacosamidă a fost crescută treptat până la starea de

echilibru.

├Än studiile clinice efectuate cu lacosamid─â comparativ cu placebo la pacien╚Ťi cu epilepsie nu au fost

raportate fibrila╚Ťie atrial─â sau flutter atrial; totu╚Öi, ambele au fost raportate ├«n studiile clinice deschise ╚Öi

├«n experien╚Ťa de dup─â punerea pe pia╚Ť─â.

├Än experien╚Ťa ulterioar─â punerii pe pia╚Ť─â, a fost raportat bloc AV (incluz├ónd bloc de gradul doi sau de

grad mai mare) (vezi pct. 4.3). La pacien╚Ťii cu afec╚Ťiuni proaritmice s-a raportat tahiaritmie

ventricular─â. ├Än cazuri rare, aceste evenimente au dus la asistol─â, stop cardiac ╚Öi deces la pacien╚Ťii cu

afec╚Ťiuni proaritmice subiacente.

Pacien╚Ťii trebuie s─â fie informa╚Ťi despre simptomele aritmiei cardiace (de exemplu puls lent, rapid sau

neregulat, palpita╚Ťii, dispnee, stare de confuzie, ame╚Ťeal─â, le╚Öin). Pacien╚Ťii trebuie sf─âtui╚Ťi s─â cear─â

imediat ajutor medical ├«n cazul apari╚Ťiei acestor simptome.

Ame╚Ťeal─â

Tratamentul cu lacosamid─â a fost asociat cu ame╚Ťeli, care pot cre╚Öte riscul de producere a unor

traumatisme accidentale sau al c─âderilor. Prin urmare, pacien╚Ťii trebuie sf─âtui╚Ťi s─â fie aten╚Ťi p├ón─â c├ónd

se familiarizeaz─â cu posibilele reac╚Ťii adverse la medicament (vezi pct. 4.8).

Excipien╚Ťi
Acest medicament con╚Ťine 59,8 mg sodiu per flacon, echivalent cu 3% din doza maxim─â zilnic─â

recomandat─â de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Poten╚Ťial de apari╚Ťie sau de agravare a crizelor mioclonice

Apari╚Ťia sau agravarea crizelor mioclonice a fost raportat─â at├ót la pacien╚Ťii adul╚Ťi, c├ót ╚Öi la copii ╚Öi

adolescen╚Ťi cu CTCPG, ├«n special ├«n timpul cre╚Öterii treptate a dozei . La pacien╚Ťii cu mai mult de un

tip de criză, beneficiul observat privind controlul unui tip de criză trebuie evaluat în raport cu orice

agravare a altui tip de criz─â.

Poten╚Ťial de agravare electro-clinic─â ├«n cazul anumitor sindroame specifice de epilepsie pediatric─â

Siguran╚Ťa ╚Öi eficien╚Ťa lacosamidei la copii ╚Öi adolescen╚Ťi cu sindroame de epilepsie ├«n care pot coexista

crize focale și generalizate încă nu au fost stabilite.

4.5 Interac┼úiuni cu alte medicamente ┼či alte forme de interac┼úiune

Lacosamida trebuie administrat─â cu precau╚Ťie la pacien╚Ťii trata╚Ťi cu medicamente cunoscute a fi

asociate cu creșterea intervalului PR (incluzând medicamente antiepileptice blocante ale canalelor de

sodiu) ╚Öi la pacien╚Ťii trata╚Ťi cu medicamente antiaritmice. Cu toate acestea, analiza de subgrup din

studiile clinice efectuate la pacien╚Ťii la care se administreaz─â concomitent carbamazepin─â sau

lamotrigină nu a identificat o creștere semnificativă a prelungirii intervalului PR.

Datele in vitro

├Än general, datele sugereaz─â c─â lacosamida are un poten╚Ťial sc─âzut de interac╚Ťiune medicamentoas─â.

Studiile in vitro arată că enzimele CYP1A2, CYP2B6 și CYP2C9 nu sunt induse și că CYP1A1,

CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 și CYP2E1 nu sunt inhibate de către

lacosamid─â la concentra╚Ťiile plasmatice observate ├«n cadrul studiilor clinice. Un studiu in vitro a ar─âtat

c─â lacosamida nu este transportat─â de c─âtre glicoproteina-P ├«n intestin. Datele ob╚Ťinute in vitro arat─â c─â

CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4 pot cataliza formarea metabolitului o-desmetil.

Datele in vivo

Lacosamida nu inhibăÄ ╚Öi nici nu induce CYP2C19 ╚Öi CYP3A4 ├«ntr-o măÄsurăÄ relevant─â clinic.

Lacosamida nu afecteazăÄ aria de sub curba concentra╚Ťiei plasmatice ├«n func╚Ťie de timp (ASC) a

midazolamului (metabolizat de căÄtre CYP3A4, ├«n cazul administr─ârii dozei de 200 mg lacosamid─â de

douăÄ ori pe zi), dar Cmax a midazolamului a fost u╚Öor crescut─â (30%). Lacosamida nu a afectat

farmacocinetica omeprazolului (metabolizat de căÄtre CYP2C19 ╚Öi CYP3A4, ├«n cazul administr─ârii

dozei de 300 mg lacosamid─â de douăÄ ori pe zi).

Omeprazolul (40 mg o datăÄ pe zi), inhibitor al CYP2C19, nu determin─â o modificare semnificativăÄ

clinic ├«n cazul expunerii la lacosamid─â. Astfel, este pu╚Ťin probabil ca inhibitorii modera╚Ťi ai CYP2C19

săÄ afecteze expunerea sistemicăÄ la lacosamid─â ├«ntr-o măÄsurăÄ relevantăÄ clinic.

Se recomand─â pruden╚Ť─â ├«n cazul tratamentului concomitent cu inhibitori puternici ai CYP2C9 (de

exemplu fluconazol) și ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicină),

care poate duce la o cre╚Ötere a expunerii sistemice la lacosamid─â. Astfel de interac╚Ťiuni nu au fost

stabilite in vivo, dar sunt posibile pe baza datelor ob╚Ťinute in vitro.

Inductorii enzimatici puternici cum sunt rifampicina sau extractul de sun─âtoare (Hypericum

perforatum) pot reduce moderat expunerea sistemică la lacosamidă. Prin urmare, începerea sau

terminarea tratamentului cu ace╚Öti inductori enzimatici trebuie f─âcut─â cu precau╚Ťie.

Medicamente antiepileptice
├Än studiile de interac╚Ťiune medicamentoas─â, lacosamida nu a afectat semnificativ concentra╚Ťiile

plasmatice ale carbamazepinei ╚Öi acidului valproic. Concentra╚Ťiile plasmatice ale lacosamidei nu au

fost afectate de c─âtre carbamazepinăÄ ╚Öi acid valproic. Analizele farmacocinetice popula╚Ťionale la

diferite grupe de vârstă au estimat că tratamentul concomitent cu alte epileptice, cunoscute ca

inductori enzimatici (carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, în doze variate), scade expunerea

sistemic─â global─â la lacosamid─â cu 25% la adul╚Ťi ╚Öi 17% la copii ╚Öi adolescen╚Ťi.

Contraceptivele orale
├Äntr-un studiu de interac╚Ťiune medicamentoas─â, nu au existat interac╚Ťiuni relevante clinic ├«ntre

lacosamid─â ╚Öi contraceptivele orale, etinilestradiol ╚Öi levonorgestrel. Concentra╚Ťiile progesteronului nu

au fost afectate când medicamentele au fost administrat concomitent.

Alte medicamente
Studiile de interac╚Ťiune au ar─âtat c─â lacosamida nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii

digoxinei. Nu au existat interac╚Ťiuni relevante din punct de vedere clinic ├«ntre lacosamid─â ╚Öi

metformin.

Administrarea concomitent─â a warfarinei cu lacosamid─â nu are ca rezultat o modificare relevant─â clinic

în farmacocinetica și farmacodinamia warfarinei.

Cu toate c─â nu sunt disponibile date farmacocinetice privind interac╚Ťiunea dintre lacosamid─â ╚Öi alcoolul

etilic, un efect farmacodinamic nu poate fi exclus.

Lacosamida se leag─â ├«ntr-o propor╚Ťie sc─âzut─â de proteinele plasmatice, mai pu╚Ťin de 15%. Prin urmare,

interac╚Ťiunile relevante clinic cu alte medicamente, prin legarea competitivăÄ de locusuri proteice, sunt

considerate a fi pu╚Ťin probabile.

4.6 Fertilitatea, sarcina ┼či al─âptarea

Femei cu poten╚Ťial fertil
Medicii trebuie să discute despre planificarea familială și metodele contraceptive cu femeile cu

poten╚Ťial fertil care urmeaz─â un tratament cu lacosamid─â (vezi ÔÇťSarcinaÔÇŁ).

Dac─â o femeie decide s─â r─âm├ón─â gravid─â, administrarea de lacosamid─â trebuie reevaluat─â cu aten╚Ťie.

Sarcina
Riscul legat de epilepsie și de medicamente antiepileptice în general

Pentru toate medicamentele antiepileptice s-a demonstrat c─â produsul de concep╚Ťie al femeilor cu

epilepsie, aflate sub tratament, prezint─â o prevalen╚Ť─â mai mare a malforma╚Ťiilor, de dou─â p├ón─â la trei

ori mai mare dec├ót rata de aproximativ 3% prezent─â ├«n popula╚Ťia general─â. ├Än cazul popula╚Ťiei care

utilizeaz─â tratament, a fost observat─â o cre╚Ötere a inciden╚Ťei malforma╚Ťiilor atunci c├ónd a fost folosit─â

politerapia, cu toate acestea, gradul în care tratamentul și/sau boala sunt responsabile de acest fapt nu a

fost elucidat.

Mai mult, tratamentul antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt, deoarece agravarea bolii este atât în

detrimentul mamei cât și al fătului.

Riscul legat de lacosamid─â

Nu exist─â date adecvate privind utilizarea lacosamidei la femeile gravide. Studiile efectuate la animale

nu au indicat niciun efect teratogen la șobolani sau iepuri, dar toxicitatea embrionară a fost observată

la ╚Öobolani ╚Öi iepuri la dozele toxice pentru mam─â (vezi pct. 5.3). Riscul poten╚Ťial pentru om nu este

cunoscut.

Lacosamida nu trebuie utilizat─â ├«n timpul sarcinii, cu excep╚Ťia cazurilor ├«n care este absolut necesar

(dac─â beneficiul mamei dep─â╚Öe╚Öte ├«n mod evident poten╚Ťialele riscuri pentru f─ât). Dac─â femeia decide

c─â vrea s─â r─âm├ón─â gravid─â, utilizarea acestui medicament trebuie reevaluat─â cu aten╚Ťie.

Al─âptarea
Nu se cunoaște dacă lacosamida se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc asupra nou-

n─âscu╚Ťilor/sugarilor. Studiile efectuate la animale au ar─âtat c─â lacosamida se excret─â ├«n laptele matern.

Ca m─âsur─â de precau╚Ťie, al─âptarea trebuie ├«ntrerupt─â ├«n timpul tratamentului cu lacosamid─â.

Fertilitatea
Nu au fost observat reac╚Ťii adverse asupra fertilit─â╚Ťii masculine sau feminine ori asupra func╚Ťiei de

reproducere la șobolani, la doze care au produs expuneri plasmatice (ASC) de până la aproximativ de

două ori valoarea ASC plasmatice la om, în cazul administrării dozei maxime recomandate la om

(DMRO).

4.7 Efecte asupra capacit─â┼úii de a conduce vehicule ┼či de a folosi utilaje

Lacosamida are influen╚ŤăÄ micăÄ p├ón─â la moderatăÄ asupra capacităÄ╚Ťii de a conduce vehicule sau de a

folosi utilaje. Tratamentul cu lacosamid─â a fost asociat cu ame╚Ťeli sau vedere neclar─â.

Prin urmare, pacien╚Ťii trebuie sf─âtui╚Ťi s─â nu conduc─â vehicule sau s─â foloseasc─â utilaje poten╚Ťial

periculoase p├ón─â c├ónd nu se vor familiariza cu efectele lacosamidei asupra capacit─â╚Ťilor lor de a

├«ndeplini astfel de activit─â╚Ťi.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguran╚Ť─â
Pe baza analizei tuturor studiilor clinice controlate cu placebo în terapia adjuvantă efectuate la 1308

pacien╚Ťi cu crize epileptice par╚Ťiale, un total de 61,9% din pacien╚Ťii randomiza╚Ťi la lacosamid─â ╚Öi 35,2%

din pacien╚Ťii randomiza╚Ťi la placebo au raportat cel pu╚Ťin o reac╚Ťie advers─â. Reac╚Ťiile adverse raportate

cel mai frecvent (Ôëą 10%) ├«n cazul administr─ârii de lacosamid─â au fost ame╚Ťeli, cefalee, grea╚Ť─â ╚Öi

diplopie. Intensitatea acestora a fost, ├«n general, u╚Öoar─â p├ón─â la moderat─â. Unele reac╚Ťii adverse au fost

legate de doz─â ╚Öi au putut fi ameliorate prin reducerea acesteia. Inciden╚Ťa ╚Öi severitatea reac╚Ťiilor

adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC) și gastro-intestinal (GI) a scăzut de obicei în timp.

├Än toate studiile clinice controlate, rata de ├«ntrerupere a tratamentului din cauza reac╚Ťiilor adverse a fost

de 12,2% pentru pacien╚Ťii randomiza╚Ťi la lacosamid─â ╚Öi de 1,6% pentru pacien╚Ťii randomiza╚Ťi la

placebo. Reac╚Ťia advers─â care a determinat cel mai frecvent ├«ntreruperea tratamentului cu lacosamid─â a

fost ame╚Ťeala.

Inciden╚Ťa reac╚Ťiilor adverse la nivelul SNC, cum sunt ame╚Ťelile, poate fi mai mare dup─â administrarea

unei doze de încărcare.

Pe baza analizei datelor dintr-un studiu clinic de non-inferioritate, în monoterapie, care a comparat

lacosamida cu carbamazepina cu eliberare controlat─â (EC), cele mai frecvente reac╚Ťii adverse raportate

(Ôëą 10%) pentru lacosamid─â au fost cefaleea ╚Öi ame╚Ťeala. Rata de ├«ntrerupere a tratamentului din cauza

reac╚Ťiilor adverse a fost de 10,6% pentru pacien╚Ťii trata╚Ťi cu lacosamid─â ╚Öi de 15,6% pentru pacien╚Ťii

trata╚Ťi cu carbamazepin─â cu eliberare controlat─â (EC).

Profilul de siguran╚Ť─â al lacosamidei raportat ├«ntr-un studiu realizat la pacien╚Ťi cu v├órsta de 4 ani ╚Öi

peste, cu epilepsie generalizat─â idiopatic─â, cu crize epileptice tonico-clonice primar generalizate

(CTCPG), a coincis cu profilul de siguran╚Ť─â raportat din toate studiile clinice controlate cu placebo ├«n

crizele epileptice par╚Ťiale. Reac╚Ťiile adverse raportate ├«n plus la pacien╚Ťii cu CTCPG au fost epilepsia

mioclonică (2,5% în grupul cu lacosamidă și 0% în grupul cu placebo) și ataxia (3,3% în grupul cu

lacosamid─â ╚Öi 0% ├«n grupul cu placebo). Reac╚Ťiile adverse raportate cel mai frecvent au fost ame╚Ťeala

╚Öi somnolen╚Ťa. Cele mai frecvente reac╚Ťii adverse care au dus la ├«ntreruperea tratamentului cu

lacosamid─â au fost ame╚Ťeala ╚Öi idea╚Ťia suicidar─â. Rata de ├«ntrerupere a tratamentului din cauza

reac╚Ťiilor adverse a fost de 9,1% ├«n grupul cu lacosamid─â ╚Öi de 4,1% ├«n grupul cu placebo.

Lista tabelar─â a reac╚Ťiilor adverse
Tabelul de mai jos arat─â frecven╚Ťele reac╚Ťiilor adverse care au fost raportate ├«n cadrul tuturor studiilor

clinice ╚Öi ├«n experien╚Ťa de dup─â punerea pe pia╚Ť─â. Frecven╚Ťele sunt definite dup─â cum urmeaz─â: foarte

frecvente (Ôëą 1/10), frecvente (Ôëą 1/100 ╚Öi < 1/10), mai pu╚Ťin frecvente (Ôëą 1/1000 ╚Öi < 1/100), cu

frecven╚Ť─â necunoscut─â (frecven╚Ťa nu poate fi estimat─â din datele disponibile). ├Än cadrul fiec─ârei grupe

de frecven╚Ť─â, reac╚Ťiile adverse sunt prezentate ├«n ordinea descresc─âtoare a gravit─â╚Ťii.

Clasificarea Foarte frecvente Frecvente Mai pu╚Ťin Cu frecven╚Ť─â

MedDRA pe frecvente necunoscut─â

aparate, sisteme

și organe

Tulbur─âri Agranulocitoz─â(1)

hematologice și

limfatice

Tulbur─âri ale Hipersensibilitate Reac╚Ťie la

sistemului la medicament(1) medicament

imunitar asociat─â cu

eozinofilie și

simptome

sistemice

(DRESS)(1,2)

Tulbur─âri psihice Depresie Agresivitate

Stare de confuzie Agita╚Ťie(1)

Insomnie(1) Stare de euforie(1)

Tulbur─âri

psihotice(1)

Tentativ─â de

suicid(1)

Idea╚Ťie suicidar─â

Halucina╚Ťii(1)

Tulbur─âri ale Ame╚Ťeal─â Crize Sincop─â(2) Convulsii

sistemului nervos Cefalee mioclonice(3) Coordonare

Ataxie anormal─â

Tulbur─âri de Diskinezie

echilibru

Tulbur─âri de

memorie

Tulbur─âri

cognitive

Somnolen╚Ť─â

Tremor

Nistagmus

Hipoestezie

Dizartrie

Tulbur─âri de

aten╚Ťie

Parestezie

Tulbur─âri oculare Diplopie Vedere neclar─â

Tulbur─âri acustice Vertij

și vestibulare Tinitus

Tulbur─âri Bloc atrio- Tahiaritmie

cardiace ventricular(1,2) ventricular─â(1)

Bradicardie(1,2)

Fibrila╚Ťie

atrial─â(1,2)

Flutter atrial(1,2)

Tulbur─âri gastro- Grea╚Ť─â V─ârs─âturi

intestinale Constipa╚Ťie

Flatulen╚Ť─â

Dispepsie

Xerostomie

Diaree
Tulbur─âri Valori anormale

hepatobiliare ale testelor

func╚Ťiei

hepatice(2)

Creștere a

valorilor

enzimelor

hepatice (> 2x

LSVN)(1)

Afec╚Ťiuni Prurit Angioedem(1) Sindrom Stevens-

cutanate ╚Öi ale Erup╚Ťie cutanat─â Urticarie(1) Johnson(1)

╚Ťesutului tranzitorie(1) Necroliz─â

subcutanat epidermic─â

toxic─â(1)

Tulbur─âri Spasme

musculo- musculare

scheletice și ale

╚Ťesutului

conjunctiv

Tulbur─âri Tulbur─âri de mers Eritem(4)

generale și la Astenie

nivelul locului de Fatigabilitate

administrare Iritabilitate

Senza╚Ťie de

ebrietate

Durere sau

senza╚Ťie de

disconfort la

locul inject─ârii(4)

Irita╚Ťie(4)

Leziuni, C─âdere

intoxica╚Ťii ╚Öi Lacera╚Ťii cutanate

complica╚Ťii legate Contuzie

de procedurile

utilizate (1) Reac╚Ťii adverse raportate ├«n experien╚Ťa de dup─â punerea pe pia╚Ť─â. (2) Vezi Descrierea anumitor reac╚Ťii adverse. (3) Raportate ├«n studiile pentru indica╚Ťia CTCPG. (4) Reac╚Ťii adverse locale asociate administr─ârii intravenoase.

Descrierea anumitor reac╚Ťii adverse
Utilizarea lacosamidei este asociat─â cu o prelungire a intervalului PR dependent─â de doz─â. Pot ap─ârea

reac╚Ťii adverse asociate cu prelungirea intervalului PR (de exemplu bloc atrioventricular, sincop─â,

bradicardie). ├Än studiile clinice cu terapie adjuvant─â, la pacien╚Ťii cu epilepsie, rata inciden╚Ťei reac╚Ťiilor

adverse raportate de tipul blocurilor AV de gradul unu este mai pu╚Ťin frecvent─â, 0,7%, 0%, 0,5% ╚Öi 0%

pentru lacosamidă administrată în doze de 200 mg, 400 mg, 600 mg, respectiv placebo. Nu s-a raportat

nici un caz de bloc AV de gradul doi sau mai mare în aceste studii. Totuși, cazuri de bloc AV de

gradul doi sau trei asociate tratamentului cu lacosamid─â au fost raportate ├«n experien╚Ťa de dup─â

punerea pe pia╚Ť─â. ├Än studiul clinic ├«n monoterapie, care a comparat lacosamida cu carbamazepina EC,

gradul de creștere a intervalului PR a fost comparabil între lacosamidă și carbamazepină.

├Än studiile clinice, rata inciden╚Ťei pentru sincop─â, raportat─â ├«n studiile clinice comasate, din terapia

adjuvant─â, este mai pu╚Ťin frecvent─â ╚Öi nu difer─â ├«ntre pacien╚Ťii cu epilepsie (n=944) trata╚Ťi cu

lacosamid─â (0,1%) ╚Öi pacien╚Ťii cu epilepsie (n=364) c─ârora li s-a administrat placebo (0,3%). ├Än cadrul

studiului clinic în monoterapie, ce a comparat lacosamida cu carbamazepina EC, sincopa a fost

raportat─â la 7/444 (1,6%) dintre pacien╚Ťii trata╚Ťi cu lacosamid─â ╚Öi la 1/442 (0,2%) dintre pacien╚Ťii trata╚Ťi

cu carbamazepin─â EC.

Fibrila╚Ťia atrial─â sau flutter-ul atrial nu au fost raportate ├«n cazul studiilor clinice pe termen scurt; cu

toate acestea, ambele au fost raportate ├«n studiile clinice deschise ╚Öi ├«n experien╚Ťa de dup─â punerea pe

pia╚Ť─â.

Rezultate anormale ale testelor de laborator
├Än studii clinice controlate cu placebo la pacien╚Ťi adul╚Ťi cu crize epileptice par╚Ťiale trata╚Ťi cu

lacosamidă în asociere cu 1 până la 3 alte medicamente antiepileptice au fost observate valori

anormale ale testelor hepatice. Cre╚Öteri ale ALT Ôëą 3x LSVN au ap─ârut la 0,7% (7/935) dintre pacien╚Ťii

trata╚Ťi cu lacosamid─â ╚Öi la 0% (0/356) dintre pacien╚Ťii la care s-a administrat placebo.

Reac╚Ťii de hipersensibilitate multiorgan

La pacien╚Ťii trata╚Ťi cu unele medicamente antiepileptice au fost raportate reac╚Ťii de hipersensibilitate

multiorgan (cunoscute ╚Öi sub numele de reac╚Ťie la medicament asociat─â cu eozinofilie ╚Öi simptome

sistemice, DRESS) . Aceste reac╚Ťii sunt variabile ca manifestare dar prezint─â ├«n mod tipic febr─â ╚Öi

erup╚Ťii cutanate tranzitorii ╚Öi pot fi asociate cu implicarea diferitelor organe ╚Öi sisteme. Dac─â sunt

suspectate reac╚Ťii de hipersensibilitate, tratamentul cu lacosamid─â trebuie ├«ntrerupt.

Copii ╚Öi adolescen╚Ťi
Profilul de siguran╚Ť─â al lacosamidei ├«n studiile clinice controlate cu placebo (255 de pacien╚Ťi cu v├órsta

cuprins─â ├«ntre o lun─â ╚Öi 4 ani ╚Öi 343 de pacien╚Ťi cu v├órsta cuprins─â ├«ntre 4 ani ╚Öi 17 ani) ╚Öi studiile

clinice deschise (847 de pacien╚Ťi cu v├órsta cuprins─â ├«ntre o lun─â ╚Öi 18 ani) pentru terapia adjuvant─â la

copiii ╚Öi adolescen╚Ťii cu crize epileptice par╚Ťiale a corespuns cu profilul de siguran╚Ť─â observat la adul╚Ťi.

Av├ónd ├«n vedere c─â datele disponibile privind adolescen╚Ťii ╚Öi copiii cu v├órsta sub 2 ani sunt limitate,

lacosamida nu este indicată la acest interval de vârstă.

Reac╚Ťiile adverse suplimentare observate la copii ╚Öi adolescen╚Ťi au inclus pirexie, rinofaringit─â,

faringit─â, apetit alimentar sc─âzut, comportament anormal ╚Öi letargie. Somnolen╚Ťa a fost raportat─â mult

mai frecvent la copii ╚Öi adolescen╚Ťi (Ôëą 1/10) comparativ cu adul╚Ťii (Ôëą 1/100 la < 1/10).

Vârstnici
├Än studiul clinic, ├«n monoterapie, ce a comparat lacosamida cu carbamazepina EC, tipurile de reac╚Ťii

adverse raportate ├«n cazul administr─ârii de lacosamid─â la pacien╚Ťii v├órstnici (Ôëą 65 de ani) par a fi

similare cu cele observate la pacien╚Ťii cu v├órsta mai mic─â de 65 de ani. Cu toate acestea, o inciden╚Ť─â

crescut─â (diferen╚Ť─â Ôëą 5%) a reac╚Ťiilor adverse precum c─âdere, diaree ╚Öi tremor a fost raportat─â la

pacien╚Ťii v├órstnici, comparativ cu pacien╚Ťii adul╚Ťi tineri. Cea mai frecvent─â reac╚Ťie advers─â, de cauz─â

cardiac─â, raportat─â la pacien╚Ťii v├órstnici comparativ cu popula╚Ťia mai t├ón─âr─â, a fost blocul atrio-

ventricular de gradul I. Acesta a fost raportat la 4,8% (3/62) din pacien╚Ťii v├órstnici trata╚Ťi cu

lacosamid─â, comparativ cu 1,6% (6/382) din pacien╚Ťii adul╚Ťi tineri. Rata de ├«ntrerupere a tratamentului

din cauza evenimentelor adverse observate la pacien╚Ťii v├órstnici trata╚Ťi cu lacosamid─â a fost de 21,0%

(13/62), comparativ cu 9,2% (35/382) la pacien╚Ťii adul╚Ťi tineri. Aceste diferen╚Ťe dintre pacien╚Ťii

v├órstnici ╚Öi adul╚Ťii mai tineri au fost similare cu cele observate ├«n grupul activ comparator.

Raportarea reac╚Ťiilor adverse suspectate
Raportarea reac╚Ťiilor adverse suspectate dup─â autorizarea medicamentului este important─â. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din

domeniul s─ân─ât─â╚Ťii sunt ruga╚Ťi s─â raporteze orice reac╚Ťie advers─â suspectat─â la

Agen╚Ťia Na╚Ťional─â a Medicamentului ╚Öi a Dispozitivelor Medicale din Rom├ónia

Str. Aviator S─ân─âtescu nr. 48, sector 1

București 011478-RO

e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome
Simptomele observate după o doză de lacosamidă mai mare decât doza recomandată administrată

accidental sau inten╚Ťionat sunt asociate ├«n principal cu manifest─âri la nivelul SNC ╚Öi al sistemul gastro-

intestinal.

* Tipurile de reac╚Ťii adverse experimentate de pacien╚Ťi expu╚Öi la doze de peste 400 mg p├ón─â la 800

mg nu au fost diferite din punct de vedere clinic de cele observate la pacien╚Ťii c─ârora li s-au

administrat doze recomandate de lacosamid─â.

* Reac╚Ťiile raportate dup─â administrarea unei doze mai mari de 800 de mg sunt ame╚Ťeal─â, grea╚Ť─â,

v─ârs─âturi, convulsii (crize epileptice tonico-clonice generalizate, status epilepticus). Tulbur─âri de

conducere cardiacă, șoc și comă, au fost, de asemenea, observate. Au fost raportate decese la

pacien╚Ťi care au luat o singur─â doz─â de lacosamid─â mai mare dec├ót doza recomandat─â, de c├óteva

grame de lacosamid─â.

Tratament
Nu exist─â un antidot specific pentru supradozajul cu lacosamid─â. Tratamentul supradozajului cu

lacosamid─â trebuie s─â includ─â m─âsuri generale de sus╚Ťinere ╚Öi poate necesita hemodializăÄ (vezi pct.

5.2).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic─â: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX18.

Mecanismul de ac╚Ťiune

Substan╚Ťa activ─â, lacosamida (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamid─â) este un aminoacid

func╚Ťionalizat.

Mecanismul exact prin care lacosamida își exercită efectul său antiepileptic la om nu a fost încă

elucidat complet. Studiile electrofiziologice in vitro au arătat că lacosamida crește selectiv inactivarea

lentă a canalelor de sodiu voltaj-dependente, determinând stabilizarea membranelor neuronale

hiperexcitabile.

Efecte farmacodinamice
├Än studiile efectuate pe o gam─â divers─â de modele animale, lacosamida ac╚Ťioneaz─â ├«mpotriva apari╚Ťiei

crizelor epileptice par╚Ťiale ╚Öi a crizelor epileptice primar generalizate ╚Öi ├«nt├órzie dezvoltarea crizei

induse prin stimulare electric─â.

În studiile non-clinice, lacosamida administrată în asociere cu levetiracetam, carbamazepină, fenitoină,

valproat, lamotrigin─â, topiramat sau gabapentin─â a indus efecte anticonvulsivante sinergice sau

suplimentare.

Eficacitate ╚Öi siguran╚Ť─â clinic─â (crize epileptice par╚Ťiale)

Adul╚Ťi
Monoterapie
Eficacitatea lacosamidei în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu grup paralel, de

evaluare a non-inferiorit─â╚Ťii comparativ cu carbamazepina EC la 886 de pacien╚Ťi cu epilepsie, nou sau

recent diagnosticat─â, ├«n v├órst─â de 16 ani ╚Öi peste. Pacien╚Ťii trebuiau s─â prezinte crize epileptice par╚Ťiale,

neprovocate, cu sau f─âr─â generalizare secundar─â. Pacien╚Ťii au fost randomiza╚Ťi cu carbamazepin─â EC

sau cu lacosamidă, sub formă de comprimate, într-un raport de 1:1. Stabilirea dozelor s-a bazat pe

răspunsul la doză și dozele au variat de la 400 mg la 1200 mg/zi în cazul administrării de

carbamazepină EC, și de la 200 mg la 600 mg/zi în cazul administrării de lacosamidă. Durata

tratamentului a fost de p├ón─â la 121 s─âpt─âm├óni, ├«n func╚Ťie de r─âspunsul la tratament.

Ratele estimate de absen╚Ť─â a convulsiilor la 6 luni au fost 89,8% pentru pacien╚Ťii trata╚Ťi cu lacosamid─â

╚Öi de 91,1% pentru pacien╚Ťii trata╚Ťi carbamazepin─â EC utiliz├ónd metoda de analiz─â de supravie╚Ťuire

Kaplan-Meier. Diferen╚Ťa absolut─â ajustat─â dintre tratamente a fost de -1,3% (I├Ä 95%: -5,5, 2,8). Ratele

de absen╚Ť─â a convulsiilor la 12 luni, estimate prin metoda Kaplan-Meier, au fost de 77,8% pentru

pacien╚Ťii trata╚Ťi cu lacosamid─â ╚Öi de 82,7% pentru pacien╚Ťii trata╚Ťi cu carbamazepin─â EC.

Ratele de absen╚Ť─â a convulsiilor la 6 luni la v├órstnici de 65 de ani ╚Öi peste (62 pacien╚Ťi trata╚Ťi cu

lacosamid─â, 57 de pacien╚Ťi trata╚Ťi cu carbamazepin─â EC), au fost similare ├«ntre cele dou─â grupuri de

tratament. De asemenea, ratele au fost similare cu cele observate la popula╚Ťia general─â. La v├órstnici,

doza de ├«ntre╚Ťinere ├«n cazul pacien╚Ťilor trata╚Ťi cu lacosamid─â a fost de 200 mg/zi la 55 de pacien╚Ťi

(88,7%), 400 mg/zi la 6 pacien╚Ťi (9,7%), iar doza a fost crescut─â la peste 400 mg/zi la 1 pacient

(1,6%).

Trecerea la monoterapie

Eficacitatea ╚Öi siguran╚Ťa lacosamidei la trecerea la monoterapie a fost evaluat─â ├«ntr-un studiu clinic

multicentric, randomizat, dublu-orb, cu control istoric. ├Än acest studiu, 425 de pacien╚Ťi cu v├órsta

cuprins─â ├«ntre 16 ╚Öi 70 de ani, cu crize epileptice par╚Ťiale necontrolate ce luau doze stabile de 1 sau 2

medicamente antiepileptice, existente pe pia╚Ť─â, au fost randomiza╚Ťi pentru a fi trecu╚Ťi la monoterapie cu

lacosamid─â (fie 400 mg/zi fie 300 mg/zi la un raport de 3:1). La pacien╚Ťii trata╚Ťi, la care s-a finalizat

ajustarea dozei ╚Öi s-a ini╚Ťiat ├«ntreruperea administr─ârii medicamentelor antiepileptice (284 ╚Öi respectiv,

99), monoterapia a fost men╚Ťinut─â la 71,5% ╚Öi respectiv, 70,7% dintre pacien╚Ťi, timp de 57-105 de zile

(mediana 71 de zile), pe parcursul perioadei de observa╚Ťie vizate de 70 de zile.

Terapie adjuvant─â

Eficacitatea lacosamidei ca terapie adjuvant─â la doze recomandate (200 mg/zi, 400 mg/zi, 600 mg/zi) a

fost stabilită în 3 studii clinice multicentrice, randomizate, controlate cu placebo, cu o perioadă a

tratamentului de ├«ntre╚Ťinere de 12 s─âpt─âm├óni. De╚Öi dozele de lacosamid─â 400 mg/zi ╚Öi 600 mg/zi au

demonstrat o eficacitate similară, în cadrul studiilor controlate privind terapia adjuvantă, probabilitatea

ca pacien╚Ťii s─â tolereze doza de 600 mg/zi a fost mai mic─â, din cauza reac╚Ťiilor adverse raportate la

nivelul SNC și gastro-intestinal. Prin urmare, doza de 600 mg/zi nu este recomandată. Doza maximă

recomandat─â este 400 mg/zi. Aceste studii, ├«n care au fost implica╚Ťi 1308 pacien╚Ťi cu v├órsta medie de

23 ani, cu istoric de crize epileptice par╚Ťiale, au fost concepute pentru a evalua eficacitatea ╚Öi siguran╚Ťa

tratamentului cu lacosamidă atunci când este administrat concomitent cu 1 - 3 medicamente

antiepileptice, la pacien╚Ťii cu crize epileptice par╚Ťiale necontrolate cu sau f─âr─â generalizare secundar─â.

├Än general, propor╚Ťia subiec╚Ťilor la care s-a observat o sc─âdere cu 50% a frecven╚Ťei crizelor a fost de

23%, 34% și 40% pentru placebo, lacosamidă 200 mg/zi și respectiv lacosamidă 400 mg/zi.

Farmacocinetica ╚Öi siguran╚Ťa unei doze unice de ├«nc─ârcare de lacosamid─â, administrat─â intravenos, au

fost determinate ├«ntr-un studiu multicentric, deschis, proiectat pentru a evalua siguran╚Ťa ╚Öi

tolerabilitatea ini╚Ťierii rapide a terapiei cu lacosamid─â, utiliz├ónd o singur─â doz─â de ├«nc─ârcare

administrat─â intravenos (inclusiv 200 mg), urmat─â de administrarea oral─â de dou─â ori pe zi (echivalent─â

cu doza administrat─â intravenos) ca terapie adjuvant─â la subiec╚Ťi adul╚Ťi cu v├órsta cuprins─â ├«ntre 16 ╚Öi 60

de ani, cu crize epileptice par╚Ťiale.

Copii ╚Öi adolescen╚Ťi
Crizele epileptice par╚Ťiale au o fiziopatologie ╚Öi manifestare clinic─â similare la copiii cu v├órsta peste 2

ani ╚Öi la adul╚Ťi. Eficacitatea lacosamidei la copiii cu v├órsta de doi ani ┼či mai mari a fost extrapolat─â din

datele provenite de la adolescen╚Ťii ╚Öi adul╚Ťii cu crize convulsive par╚Ťiale, pentru care s-a preconizat un

r─âspuns similar, cu condi╚Ťia stabilirii unor scheme de adaptare a dozelor pediatrice (vezi pct. 4.2) ╚Öi a

fost demonstrat─â siguran╚Ťa (vezi pct. 4.8).

Eficacitatea sus╚Ťinut─â de principul extrapol─ârii men╚Ťionat mai sus a fost confirmat─â de un studiu clinic

în regim dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Studiul a constat într-o perioadă introductivă de

8 s─âpt─âm├óni, urmat─â de o perioad─â de cre╚Ötere treptat─â a dozelor de 6 s─âpt─âm├óni. Pacien╚Ťii eligibili care

urmau un tratament cu doze stabile, con╚Ťin├ónd de la 1 la ÔëĄ 3 medicamente antiepileptice, care

continuau s─â prezinte cel pu╚Ťin 2 crize epileptice par╚Ťiale ├«n timpul perioadei de 4 s─âpt─âm├óni anterioare

selec╚Ťiei, cu o faz─â f─âr─â crize epileptice nu mai mare de 21 de zile ├«n perioada de 8 s─âpt─âm├óni anterior

intr─ârii ├«n perioada introductiv─â ├«n studiu, au fost randomiza╚Ťi pentru a li se administra fie placebo

(n=172), fie lacosamid─â (n=171).

Administrarea a fost ini╚Ťiat─â la o doz─â de 2 mg/kg/zi la subiec╚Ťii cu greutatea mai mic─â de 50 kg sau

100 mg/zi la subiec╚Ťii cu greutatea de 50 kg sau mai mult, ├«n 2 prize. ├Än perioada de stabilire treptat─â a

dozelor, dozele de lacosamid─â au fost ajustate prin cre╚Öteri de 1 sau 2 mg/kg/zi la subiec╚Ťii cu greutatea

mai mic─â de 50 kg sau de 50 ori 100 mg/zi la subiec╚Ťii cu greutatea de 50 kg sau mai mult, la intervale

s─âpt─âm├ónale, pentru a atinge intervalul de doz─â ╚Ťint─â pentru perioada de ├«ntre╚Ťinere.

Pentru a intra ├«n perioada de ├«ntre╚Ťinere de 10 s─âpt─âm├óni, subiec╚Ťii trebuiau s─â fi atins doza ╚Ťint─â

minimă pentru categoria lor de greutate corporală în ultimele 3 zile din perioada de stabilire treptată a

dozelor. Subiec╚Ťii trebuiau s─â r─âm├ón─â pe doza stabil─â de lacosamid─â pe toat─â perioada de ├«ntre╚Ťinere

altfel erau retrași și introduși în perioada de reducere graduală în regim orb.

S-a observat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,0003) și relevantă din punct de

vedere clinic a frecven╚Ťei crizelor par╚Ťiale ├«n intervalul de 28 de zile de la intrarea ├«n studiu ╚Öi p├ón─â la

├«nceperea perioada de ├«ntre╚Ťinere ├«ntre grupul cu lacosamid─â ╚Öi cel cu placebo. Reducerea procentual─â

fa╚Ť─â de placebo pe baza analizei de covarian╚Ť─â a fost de 31,72% (I├Ä 95%: 16,342, 44,277).

├Än general, propor╚Ťia de subiec╚Ťi cu o reducere de cel pu╚Ťin 50% a frecven╚Ťei crizelor par╚Ťiale ├«n

intervalul de 28 de zile de la intrarea ├«n studiu ╚Öi p├ón─â la perioada de ├«ntre╚Ťinere a fost de 52,9% la

grupul cu lacosamid─â, ├«n compara╚Ťie cu 33,3% la grupul cu placebo.

Calitatea vie╚Ťii evaluat─â prin Inventarul de calitate a vie╚Ťii copiilor ╚Öi adolescen╚Ťilor a indicat c─â

subiec╚Ťii din ambele grupuri cu lacosamid─â ╚Öi placebo au avut o calitate a vie╚Ťii asem─ân─âtoare ╚Öi stabil─â

privind s─ân─âtatea pe toat─â perioada tratamentului.

Eficacitate ╚Öi siguran╚Ť─â clinic─â (crize epileptice tonico-clonice primar generalizate)

Eficacitatea lacosamidei ca terapie adjuvant─â la pacien╚Ťii cu v├órsta de 4 ani ╚Öi mai mult cu epilepsie

generalizat─â idiopatic─â care prezint─â crize tonico-clonice primar generalizate (CTCPG) a fost stabilit─â

într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, cu

durata de 24 de s─âpt─âm├óni. Studiul a constat dintr-o perioad─â de referin╚Ť─â de stabilire a istoricului

medical cu durata de 12 s─âpt─âm├óni, o perioad─â de referin╚Ť─â prospectiv─â cu durata de 4 s─âpt─âm├óni ╚Öi o

perioadă de tratament cu durata de 24 de săptămâni (care a inclus o perioadă de creștere treptată a

dozelor cu durata de 6 s─âpt─âm├óni ╚Öi o perioad─â de ├«ntre╚Ťinere cu durata de 18 s─âpt─âm├óni). Pacien╚Ťii

eligibili, cărora li se administrează o doză stabilă de 1 până la 3 medicamente antiepileptice care au

prezentat cel pu╚Ťin 3 CTCPG documentate ├«n perioada de referin╚Ť─â de 16 s─âpt─âm├óni au fost

randomiza╚Ťi ├«n raport de 1:1 pentru a li se administra lacosamid─â sau placebo (pacien╚Ťi ├«n setul de

analiz─â complet: lacosamid─â n=118, placebo n=121, dintre care un num─âr de 8 pacien╚Ťi dn grupa de

v├órst─â Ôëą 4 ╚Öi < 12 ani ╚Öi 16 pacien╚Ťi cu v├órsta Ôëą 12 ╚Öi < 18 ani au fost trata╚Ťi cu lacosamid─â, iar un

num─âr de 9 ╚Öi respectiv 16 pacien╚Ťi au fost trata╚Ťi cu placebo).

Doza pacien╚Ťilor a fost crescut─â treptat p├ón─â la doza ╚Ťint─â pentru perioada de ├«ntre╚Ťinere, de 12

mg/kg/zi la pacien╚Ťii cu greutatea sub 30 kg, 8 mg/kg/zi la pacien╚Ťii cu greutatea ├«ntre 30 ╚Öi 50 kg sau

400 mg/zi la pacien╚Ťii cu greutatea peste 50 kg.

Variabil─â de eficacitate Placebo Lacosamid─â

Parametru N=121 N=118

Timpul până la a doua CTCPG

Median─â (zile) 77,0 -

IÎ 95% 49,0, 128,0 -

Lacosamid─â - Placebo

Risc relativ 0,540

IÎ 95% 0,377, 0,744

Valoare p < 0,001

Absen╚Ťa crizelor

Estimarea stratificat─â prin 17,2 31,3

metoda Kaplan-Meier (%)

IÎ 95% 10,4, 24,0 22,8, 39,9

Lacosamid─â - Placebo 14,1

IÎ 95% 3,2, 25,1

Valoare p 0,011

Notă: Pentru grupul cu lacosamidă, timpul medial până la a doua CTCPG nu a putut fi estimat prin

metoda Kaplan-Meier deoarece > 50% din pacien╚Ťi nu au prezentat o a doua CTCPG p├ón─â ├«n ziua 166.

Constat─ârile ├«n sub-grupul de copii ╚Öi adolescen╚Ťi au coincis cu rezultatele ob╚Ťinute la popula╚Ťia

generală pentru criteriile finale de evaluare principal, secundar și alte criterii finale de evaluare a

eficacit─â╚Ťii.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorb╚Ťie
Dup─â administrare intravenoas─â, Cmax este atins─â la sf├ór╚Öitul perfuziei. Concentra╚Ťia plasmatic─â cre╚Öte

propor╚Ťional cu doza dup─â administrarea oral─â (100 - 800 mg) ╚Öi intravenoas─â (50 - 300 mg).

Distribu╚Ťie
Volumul de distribu╚Ťie este de aproximativ 0,6 l/kg. Lacosamida se leag─â de proteinele plasmatice ├«n

propor╚Ťie mai mic─â de 15%.

Metabolizare
95% din doz─â se excret─â ├«n urin─â sub form─â de lacosamid─â ╚Öi metaboli╚Ťii s─âi. Metabolismul lacosamidei

nu a fost complet caracterizat.

Principalii compu╚Öi excreta╚Ťi ├«n urin─â sunt lacosamid─â, ├«n form─â nemodificat─â (aproximativ 40% din

doz─â) ╚Öi metabolitul s─âu o-desmetil, mai pu╚Ťin de 30%.

O frac╚Ťiune de metaboli╚Ťi polari considera╚Ťi a fi deriva╚Ťi serinici reprezint─â aproximativ 20% din

cantitatea de medicament excretat─â ├«n urin─â, dar a fost detectat─â doar ├«n cantit─â╚Ťi mici (0-2%) ├«n plasma

uman─â a unor subiec╚Ťi. Cantit─â╚Ťi reduse (0,5-2%) de metaboli╚Ťi suplimentari au fost detectate ├«n urin─â.

Datele in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4 sunt capabile să catalizeze formarea

metabolitului o-desmetil, însă principala izoenzimă responsabilă nu a fost confirmată in vivo. Nu s-a

observat nicio diferen╚Ť─â relevant─â din punct de vedere clinic privind expunerea la lacosamid─â atunci

c├ónd a fost efectuat─â compara╚Ťia farmacocineticii sale ├«n prezen╚Ťa metabolizatorilor rapizi (MR sau

metabolizatori rapizi cu CYP2C19 func╚Ťional) ╚Öi a metabolizatorilor len╚Ťi (ML sau metabolizatori len╚Ťi

f─âr─â CYP2C19 func╚Ťional). ├Än plus, un studiu privind interac╚Ťiunile cu omeprazolul (inhibitor al

CYP2C19) a demonstrat lipsa unor varia╚Ťii relevante clinic ale concentra╚Ťiilor plasmatice de

lacosamid─â, ceea ce arat─â c─â importan╚Ťa acestei c─âi de metabolizare este minor─â. Concentra╚Ťia

plasmatic─â a o-desmetil-lacosamid─â este de aproximativ 15% din concentra╚Ťia plasmatic─â a

lacosamidei. Acest metabolit principal nu are activitate farmacologic─â cunoscut─â.

Eliminare
Lacosamida se elimin─â ├«n principal din circula╚Ťia sistemic─â prin excre╚Ťie renal─â ╚Öi prin metabolizare. ├Än

urma administrării orale și intravenoase de lacosamidă marcată radioactiv, aproximativ 95% din

radioactivitatea administrat─â a fost recuperat─â ├«n urin─â ╚Öi mai pu╚Ťin de 0,5% ├«n materiile fecale. Timpul

de ├«njum─ât─â╚Ťire plasmatic─â al lacosamidei este de aproximativ 13 ore. Farmacocinetica este

propor╚Ťional─â cu doza ╚Öi constant─â ├«n timp, cu o variabilitate intra- ╚Öi inter-individual─â sc─âzut─â. ├Än urma

administr─ârii ├«n dou─â prize zilnice, concentra╚Ťiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse dup─â o

perioad─â de 3 zile. Concentra╚Ťia plasmatic─â cre╚Öte cu un factor de acumulare de aproximativ 2.

O doz─â unic─â de ├«nc─ârcare de 200 mg determin─â concentra╚Ťii plasmatice la starea de echilibru

comparabile cu administrarea oral─â a 100 mg de dou─â ori pe zi.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacien╚Ťi
Sexul
Studiile clinice arat─â c─â sexul nu are o influen╚Ť─â semnificativ─â din punct de vedere clinic asupra

concentra╚Ťiilor plasmatice ale lacosamidei.

Insuficien╚Ťa renal─â
ASC pentru lacosamid─â a crescut cu aproximativ 30% la pacien╚Ťii cu insuficien╚Ť─â renal─â u╚Öoar─â ╚Öi

moderat─â ╚Öi cu 60% ├«n cazul celor cu insuficien╚Ť─â renal─â sever─â ╚Öi al pacien╚Ťilor cu boal─â renal─â ├«n

stadiu terminal care necesit─â hemodializ─â, comparativ cu subiec╚Ťii s─ân─âto╚Öi, la care Cmax nu a fost

modificat─â.

Lacosamida este eliminată eficient din plasmă cu ajutorul hemodializei. În urma unui tratament de 4

ore de hemodializ─â, ASC pentru lacosamid─â scade cu aproximativ 50%. Prin urmare, se recomand─â

administrarea unor doze suplimentare dup─â hemodializ─â (vezi pct. 4.2). Expunerea la metabolitul o-

desmetil a fost de c├óteva ori mai mare la pacien╚Ťii cu insuficien╚Ť─â renal─â moderat─â ╚Öi sever─â. ├Än absen╚Ťa

hemodializei, la pacien╚Ťii cu boal─â renal─â ├«n stadiu terminal, valorile au fost crescute ╚Öi au continuat s─â

crească pe parcursul celor 24 ore de prelevare. Nu se cunoaște dacă creșterea expunerii la metabolit a

pacien╚Ťilor cu boal─â renal─â ├«n stadiu terminal poate duce la apari╚Ťia reac╚Ťiilor adverse, deoarece nu a

fost identificat─â activitatea farmacologic─â a metabolitului.

Insuficien╚Ťa hepatic─â

Subiec╚Ťii cu insuficien╚Ť─â hepatic─â moderat─â (clasa Child-Pugh B) au avut concentra╚Ťii plasmatice ale

lacosamidei mai mari (cu aproximativ 50% mai mari decât ASCnorm). Expunerea mai mare a fost

determinat─â par╚Ťial de func╚Ťia renal─â redus─â la subiec╚Ťii studia╚Ťi. Sc─âderea clearance-ului non-renal la

pacien╚Ťii din studiu a fost estimat─â a determina o cre╚Ötere de 20% a ASC pentru lacosamid─â.

Farmacocinetica lacosamidei nu a fost evaluat─â ├«n insuficien╚Ťa hepatic─â sever─â (vezi pct. 4.2).

Vârstnici (vârsta peste 65 ani)

├Äntr-un studiu efectuat la subiec╚Ťii v├órstnici, b─ârba╚Ťi ╚Öi femei, incluz├ónd 4 pacien╚Ťi cu v├órsta de peste 75

de ani, ASC a crescut cu aproximativ 30% ╚Öi respectiv 50% comparativ cu b─ârba╚Ťii tineri. Aceasta a

fost determinat─â par╚Ťial de greutatea corporal─â redus─â. Diferen╚Ťa de greutate corporal─â standardizat─â

este 26% și respectiv 23%. De asemenea, a fost observată o variabilitate crescută la expunere.

Clearance-ul renal al lacosamidei a fost doar u╚Öor diminuat la pacien╚Ťii v├órstnici din acest studiu.

├Än general, o reducere a dozei nu se consider─â a fi necesar─â, cu excep╚Ťia cazului c├ónd este indicat─â din

cauza insuficien╚Ťei renale (vezi pct. 4.2).

Copii ╚Öi adolescen╚Ťi
Profilul farmacocineticii lacosamidei la copii ╚Öi adolescen╚Ťi a fost stabilit ├«ntr-o analiz─â

farmacocinetic─â popula╚Ťional─â cu ajutorul datelor colectate despre concentra╚Ťia plasmatic─â provenind

din șase studii clinice randomizate, controlate cu placebo și cinci studii deschise efectuate la 1655 de

adul╚Ťi, copii ╚Öi adolescen╚Ťi cu epilepsie, cu v├órsta cuprins─â ├«ntre o lun─â ╚Öi 17 ani. Trei dintre aceste

studii au fost realizate la adul╚Ťi, 7 la copii ╚Öi adolescen╚Ťi ╚Öi unul la o popula╚Ťie mixt─â. Dozele de

lacosamidă administrate au fost cuprinse între 2 și 17,8 mg/kg/zi într-o administrare de două ori pe zi,

fără a se depăși 600 mg/zi.

Clearance-ul plasmatic uzual a fost estimat la 0,46 l/oră, 0,81 l/oră, 1,03 l/oră și 1,34 l/oră pentru

copiii cu greutatea de 10 kg, 20 kg, 30 kg ╚Öi, respectiv, 50 kg. Prin compara╚Ťie, clearance-ul plasmatic

a fost estimat la 1,74 l/or─â la adul╚Ťi (70 kg greutate corporal─â).

Analiza de farmacocinetic─â popula╚Ťional─â utiliz├ónd probe farmacocinetice colectate ├«n studiul pentru

indica╚Ťia CTCPG a ar─âtat o expunere similar─â la pacien╚Ťii cu CTCPG ╚Öi pacien╚Ťii cu crize epileptice

par╚Ťiale.

5.3 Date preclinice de siguranţă

├Än studiile de toxicitate, concentra╚Ťiile plasmatice ob╚Ťinute ale lacosamidei au fost similare sau doar

pu╚Ťin mai mari comparativ cu cele observate la pacien╚Ťi, ceea ce explic─â faptul c─â marjele pentru

expunerea la om sunt reduse sau nu au putut fi stabilite.

Un studiu de siguran╚Ť─â farmacologic─â cu lacosamid─â administrat─â intravenos, la c├óinii anestezia╚Ťi, a

arătat o prelungire a intervalului PR și a duratei complexului QRS și scăderea tensiunii arteriale, cel

mai probabil din cauza unei ac╚Ťiuni inhibitorii cardiace. Aceste modific─âri tranzitorii au debutat la

valori similare ale concentra╚Ťiilor plasmatice cu cele ob╚Ťinute la om dup─â doza clinic─â maxim─â

recomandat─â. La c├óinii anestezia╚Ťi ╚Öi maimu╚Ťele Cynomolgus, la doze administrate intravenos de 15-60

mg/kg, a fost observatăÄ ├«ncetinirea conducerii atrio-ventriculare, bloc atrio-ventricular ╚Öi disociere

atrio-ventricular─â.

În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la șobolani au fost observate modificări

hepatice ușoare, reversibile, începând de la expuneri de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea

clinică. Aceste modificări au inclus creșterea masei organului, hipertrofia hepatocitelor, creșteri ale

concentra╚Ťiilor serice ale enzimelor hepatice ╚Öi cre╚Öteri ale colesterolului total ╚Öi trigliceridelor. ├Än afar─â

de hipertrofia hepatocitelor, nu au fost observate alte modific─âri histopatologice.

├Än studiile de toxicitate asupra func╚Ťiei de reproducere ╚Öi a celei de dezvoltare efectuate la roz─âtoare ╚Öi

iepuri, nu au fost observate efecte teratogene cu excep╚Ťia unei cre╚Öteri a num─ârului de pui n─âscu╚Ťi mor╚Ťi

sau de decese ale puilor ├«n perioada perinatal─â ╚Öi reducerea u╚Öoar─â a num─ârului de pui n─âscu╚Ťi vii dintr-

un cuib ╚Öi a greut─â╚Ťii corporale a acestora, la doze toxice materne la ╚Öobolani corespunz─âtoare unui

nivel de expunere sistemic similar expunerii clinice așteptate. Întrucât nivelurile crescute de expunere

nu au putut fi testate la animale din cauza toxicităÄ╚Ťii maternale, datele sunt insuficiente pentru a

caracteriza pe deplin poten╚Ťialul embrio-fetotoxic ╚Öi teratogen al lacosamidei.

Studiile efectuate la ╚Öobolani au ar─âtat c─â lacosamida ╚Öi/sau metaboli╚Ťii s─âi traverseaz─â u╚Öor bariera

placentară. La șobolanii și câinii tineri, tipurile de toxicitate nu diferă calitativ de cele observate la

animalele adulte. La șobolanii tineri, s-a observat o greutate corporală scăzută la nivelurile de

expunere sistemice similare cu expunerea clinică preconizată. La câinii tineri, semnele clinice

tranzitorii și asociate cu doza la nivelul SNC au început să fie observate la nivelurile de expunere

sistemice mai mici decât expunerea clinică preconizată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Ap─â pentru preparate injectabile

Clorur─â de sodiu

Acid clorhidric 0,86% (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excep╚Ťia celor men╚Ťionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru o perioadă de 48 ore la

temperaturi de p├ón─â la 25┬░C pentru medicamentul amestecat cu solven╚Ťii men╚Ťiona╚Ťi la pct. 6.6 ╚Öi

păstrat în flacoane din sticlă sau pungi din PVC.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dac─â nu este utilizat

imediat, timpul ╚Öi condi╚Ťiile de p─âstrare ├«nainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului ╚Öi nu

trebuie s─â dep─â╚Öeasc─â 24 ore la temperaturi cuprinse ├«ntre 2┬░ ╚Öi 8┬░C, cu excep╚Ťia situa╚Ťiilor ├«n care

diluarea a fost efectuat─â ├«n condi╚Ťii aseptice controlate ╚Öi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se p─âstra la temperaturi peste 25┬░C.

Pentru condi╚Ťiile de p─âstrare ale medicamentului diluat, a se vedea pct. 6.3.

6.5 Natura ┼či con┼úinutul ambalajului

Flacon din sticlă incoloră, tip I, închis cu dop din cauciuc clorobutilic de culoare gri, acoperit cu film

fluorotec și cu capsă din aluminiu cu disc detașabil din plastic.

Cutii cu 1 flacon a 20 ml, 5 flacoane a c├óte 20 ml ╚Öi 10 flacoane a c├óte 20 ml, pozi╚Ťionate ├«n ambalaj de

tip t─âvi╚Ť─â.

Este posibil ca nu toate m─ârimile de ambalaj s─â fie comercializate

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Solu╚Ťia care prezint─â particule materiale ├«n suspensie sau modificare a culorii nu trebuie utilizat─â.

Acest medicament este destinat unei singure utiliz─âri, orice cantitate de solu╚Ťie neutilizat─â trebuie

eliminat─â.

Orice cantitate de medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu

reglement─ârile locale.

Lacosamid─â Fresenius Kabi 10 mg/ml solu╚Ťie perfuzabil─â este compatibil din punct de vedere fizic ╚Öi

stabil din punct de vedere chimic atunci c├ónd a fost diluat cu solven╚Ťii de mai jos, timp de cel pu╚Ťin 48

de ore și păstrat în flacoane din sticlă sau pungi din PVC la temperaturi de până la 25°C.

Solven╚Ťi:

solu╚Ťie perfuzabil─â de clorur─â de sodiu 9 mg/ml (0,9%)

solu╚Ťie perfuzabil─â de glucoz─â 50 mg/ml (5%)

solu╚Ťie perfuzabil─â Ringer lactat

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

FRESENIUS KABI ROMANIA SRL

Strada Henri Coand─â, Nr. 2,

Ora╚Ö Ghimbav, Jude╚Ť Bra╚Öov,

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14564/2022/01-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autoriz─âri: Iulie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2022