KALETRA prospect medicament 80mg/20mg/ml x2 SOLUȚIE ORALĂ ABBVIE

J05AR10 lopinavir + ritonavir

Medicamentul KALETRA 80mg/20mg/ml conține substanța lopinavir+ritonavir , cod ATC J05AR10 - Antiinfecțioase de uz sistemic | Antivirale cu acțiune directă | Antivirale pentru tratamentul infecțiilor cu HIV, combinații .

Date generale despre KALETRA 80mg/20mg/ml ABBVIE

Substanța: lopinavir+ritonavir

Data ultimei liste de medicamente: 01-08-2022

Codul comercial: W64677002

Concentrație:80mg/20mg/ml

Forma farmaceutică: SOLUȚIE ORALĂ

Cantitate: 2

Prezentare produs: 120ml (2 flacoane x60ml) x2 seringi x2ml cu gradatii de 0.1ml

Tip produs: original

Preț: 720.29 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător:ABBOTT LABORATORIES LTD. - MAREA BRITANIE

APP deținător: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH &CO. KG - GERMANIA

Număr APP: 172/2001/09

Valabilitate: 2 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru lopinavir + ritonavir

Concentrațiile disponibile pentru lopinavir + ritonavir

100mg/25mg, 133.3mg/33.3mg, 200mg/50mg, 80mg/20mg/ml

Listele de compensare pentru KALETRA 80mg/20mg/ml ABBVIE

PNS 1.A (C2) - Persoane cu infecție HIV/SIDA şi tratatamentul postexpunere

Preț

Coplată

Plată pacient

720.29 RON

720.29 RON

0.00 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul KALETRA 80mg/20mg/ml x2 SOLUȚIE ORALĂ ABBVIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kaletra (80 mg+20 mg)/ml soluţie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare 1 ml soluţie orală conţin lopinavir 80 mg şi ritonavir 20 mg ca potenţator farmacocinetic.

Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare 1 ml conţine alcool etilic (42,4% v/v) 356,3 mg, sirop de porumb cu conţinut mare de fructoză 168,6 mg, propilenglicol 152,7 mg (15,3% w/v) (vezi pct. 4.3), ulei de ricin polioxilat 40 10,2 mg şi acesulfam de potasiu 4,1 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie orală

Soluţia orală este de culoare galben până la portocaliu.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Kaletra este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta de 14 zile și peste infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Alegerea Kaletra pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea individuală a rezistenţei virale şi antecedentele privind tratamentele efectuate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Kaletra trebuie prescris de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Doze
Adulţi şi adolescenţi
Doza recomandată de Kaletra este de 5 ml soluţie orală (400/100 mg) de două ori pe zi, administrată cu alimente.

Copii cu vârsta de 14 zile şi peste Forma farmaceutică soluţie orală este opţiunea recomandată pentru o mai riguroasă dozare la copii, ţinând cont de suprafaţa corporală sau greutate. Cu toate acestea, în cazul în care se consideră necesar să se utilizeze forma solidă de dozare orală, se poate utiliza Kaletra 100 mg/25 mg comprimate la copii cu greutate mai mică de 40 kg sau cu suprafaţa corporală între 0,5 şi 1,4 m2 şi care pot să înghită comprimate. Doza de Kaletra comprimate (400/100 mg de două ori pe zi) pentru adulţi, se poate utiliza la copii cu greutate de 40 kg sau mai mare sau cu Suprafaţa corporală (SC)* mai mare de 1,4 m2. Kaletra comprimate se administrează oral şi comprimatele trebuie să fie înghiţite întregi şi nu mestecate, sparte sau sfărâmate. Vă rugăm consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Kaletra 100 mg/25 mg comprimate filmate.

Trebuie să se ţină cont de cantitatea totală de alcool etilic şi cea de propilenglicol prezente în toate medicamentele, inclusiv în Kaletra soluţie orală, care urmează a fi administrate sugarilor, pentru a se evita toxicitatea acestor excipienţi (vezi pct. 4.4).

Recomandări privind doza la pacienții copii cu vârsta între 14 zile și 6 luni

Recomandări privind doza pediatrică

2 săptămâni până la 6 luni

În funcție de greutate În funcție de SC Frecvența (mg/kg) (mg/m2)*

16/4 mg/kg 300/75 mg/m2 Administrată de (corespunzător la (corespunzător la două ori pe zi cu

0,2 ml/kg) 3,75 ml/ m2) alimentele *Suprafața corporală se poate calcula folosind ecuația următoare:
SC (m2) = √ (înălţimea (cm) X greutatea (kg)/3600)

La pacienții cu vârsta mai mică de 6 luni nu se secomandă administrarea Kaletra concomitent cu efavirenz sau nevirapină.

Recomandări privind doza la pacienții copii cu vârsta mai mare de 6 luni și mai mică de 18 ani

Fără administrarea concomitentă de Efavirenz sau Nevirapină

În tabelul următor sunt recomandări de dozare pentru Kaletra soluţie orală în funcţie de greutate şi de suprafaţa corporală (SC).

Recomandări de dozare pentru copii în funcţie de greutate*

> 6 luni până la 18 ani

Greutate (kg) Doza de soluţie orală de două ori Volumul de soluţie orală pe zi administrat de două ori pe zi

(doză în mg/kg) împreună cu alimentele

(80 mg lopinavir/20 mg ritonavir pe ml)**

7 până la < 15 kg 12/3 mg/kg 7 până la 10 kg 1,25 ml

> 10 până la < 15 kg 1,75 ml

>15 până la 40 kg 10/2,5 mg/kg 15 până la 20 kg 2,25 ml

> 20 până la 25 kg 2,75 ml > 25 până la 30 kg 3,50 ml > 30 până la 35 kg 4,00 ml > 35 până la 40 kg 4,75 ml

≥ 40 kg A se vedea recomandările privind doza la adult *recomandările de dozare în funcţie de greutate se bazează pe date limitate **volumul (ml) de soluție orală reprezintă doza medie pentru intervalul de greutate

Recomandări de dozare la copii pentru doza de 230/57,5 mg/m2

> 6 luni până la < 18 ani

Suprafaţa corporală* (m2) Doza de soluţie orală, de două ori pe zi (în mg)

0,25 0,7 ml (57,5/14,4 mg) 0,40 1,2 ml (96/24 mg) 0,50 1,4 ml (115/28,8 mg) 0,75 2,2 ml (172,5/43,1 mg) 0,80 2,3 ml (184/46 mg) 1,00 2,9 ml (230/57,5 mg) 1,25 3,6 ml (287,5/71,9 mg) 1,3 3,7 ml (299/74,8 mg) 1,4 4,0 ml (322/80,5 mg) 1,5 4,3 ml (345/86,3 mg) 1,7 5 ml (402,5/100,6 mg)

*) Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:

SC (m2) = √ (înălţimea (cm) X greutatea (kg)/3600)

Tratament concomitent: efavirenz sau nevirapină

La unii copii, este posibil ca doza de 230/57,5 mg/m2 să fie insuficientă atunci când se administrează concomitent nevirapină sau efavirenz. La acești pacienți este necesară o creștere a dozei de Kaletra la 300/75 mg/m2. Nu trebuie să se depășească doza recomandată de 533/133 mg sau 6,5 ml de două ori pe zi.

Copii cu vârsta mai mică de 14 zile și nou născuți prematuri
Kaletra soluție orală nu trebuie administrată la nou-născuți înainte de a atinge vârsta postmenstruală (prima zi a ultimei menstruații a mamei până la naștere plus timpul scurs după naștere) de 42 săptămâni și vârsta postnatală de cel puțin 14 zile (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică
La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se anticipează să aibă semnificaţie clinică (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Kaletra nu trebuie administrat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală
Deoarece clearance-ul renal al lopinavir şi ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală, nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece lopinavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Mod de administrare
Kaletra se administrează pe cale orală şi trebuie luat întotdeauna cu alimentele (vezi pct. 5.2). Doza trebuie administrată utilizând o seringă gradată pentru administrare orală de 2 ml sau 5 ml care corespunde cel mai bine volumului prescris.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate cunoscută la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Insuficienţă hepatică severă.
Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450.
Kaletra nu trebuie administrat în asociere cu medicamente cu clearance în mare măsură dependent de
CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice mari sunt asociate cu evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol. Aceste medicamente includ:

Grupa Medicamentul din Raţionament medicamentului cadrul grupei

Creştere a concentraţiei medicamentului utilizat concomitent

Antagonist alfa1- Alfuzosin Creştere a concentraţiei plasmatice a adrenoreceptor alfuzosinului ce poate determina

hipotensiune arterială severă. Este contraindicată administrarea concomitentă cu alfuzosin (vezi pct. 4.5).

Antianginos Ranolazină Creștere a concentrației plasmatice a ranolazinei care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Antiaritmice Amiodaronă, Creştere a concentraţiei plasmatice a dronedaronă amiodaronei și a dronedaronei. Astfel,

creşte riscul de aritmii sau de alte reacţii adverse grave (vezi pct. 4.5).

Antibiotice Acid fusidic Creştere a concentraţiei plasmatice a acidului fusidic. Este contraindicată administrarea concomitentă cu acid fusidic în infecţiile dermatologice (vezi pct. 4.5).

Antineoplazice Neratinib Creștere a concentrațiilor plasmatice de neratinib, care pot să crească posibilitatea apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Venetoclax Creștere a concentrației plasmatice de venetoclax. Creștere a riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de stabilire a dozei (vezi pct. 4.5).

Medicamente Colchicină Creștere a concentrației plasmatice a antigutoase colchicinei. La pacienții cu insuficiență

renală și/sau hepatică este posibil să apară reacții adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Antihistaminice Astemizol, Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale terfenadină astemizolului şi terfenadinei. Astfel,

creşte riscul de aritmii grave al acestor medicamente (vezi pct. 4.5).

Antipsihotice/ Lurasidonă Creștere a concentrației plasmatice a
Neuroleptice lurasidonei care poate crește riscul

apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Pimozidă Creştere a concentraţiei plasmatice a pimozidei. Astfel, creşte riscul de tulburări grave hematologice sau de alte reacţii adverse grave ale acestui medicament (vezi pct. 4.5).

Quetiapină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale quetiapinei, ceea ce poate duce la comă.
Este contraindicată administrarea concomitentă cu quetiapină (vezi pct. 4.5).

Alcaloizi de ergot Dihidroergotamină, Creştere a concentraţiei plasmatice a ergonovină, derivaţilor de ergot care determină ergotamină, toxicitate acută, inclusiv vasospasm şi metilergonovină ischemie (vezi pct. 4.5).

Medicamente Cisapridă Creştere a concentraţiei plasmatice a prochinetice GI cisapridei. Astfel, creşte riscul de aritmii

grave ale acestui medicament (vezi pct.4.5).

Antivirale cu acțiune Elbasvir/grazoprevir Crește re a riscului de creștere a valorilor directă asupra virusului alanin transaminazelor (ALT) (vezi hepatitic C pct. 4.5).

Ombitasvir/paritaprev Creștere a concentrațiilor plasmatice de ir/ritonavir cu sau paritaprevir; astfel, crește riscul creșterii fără dasabuvir valorilor alanin transaminazelor (ALT) (vezi

pct. 4.5).
Medicamente care modifică concentrația lipidelor

Inhibitori de Lovastatină, Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
HMG Co-A reductază simvastatină lovastatinei şi simvastatinei; astfel, creşte

riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.5).

Inhibitor microsomal al Lomitapidă Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale proteinelor de transfer lomitapidei (vezi pct. 4.5). trigliceridic (IMPTT)
Inhibitori ai Avanafil Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale fosfodiesterazei avanafilului (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). (PDE5) Sildenafil Contraindicat numai atunci când este

utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP). Creştere a concentraţiei plasmatice a sildenafil.
Astfel, creşte posibilitatea reacţiilor adverse asociate sildenafilului (care includ hipotensiune arterială şi sincopă).
Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5 pentru administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii cu disfuncţie erectilă.

Vardenafil Creştere a concentraţiei plasmatice a vardenafilului (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5)

Sedative/hipnotice Midazolam forma de Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale administrare orală, midazolam forma de administrare orală şi triazolam triazolam. Astfel, creşte riscul de sedare

extremă şi de deprimare respiratorie din cauza acestor medicamente.
Pentru precauţii privind administrarea parenterală a midazolam, vezi pct. 4.5.

Scădere a concentraţiei medicamentului lopinavir/ritonavir

Medicamente care Sunătoare Medicamente din plante care conţin conţin plante sunătoare (Hypericum perforatum) ca medicinale urmare a riscului de scădere a

concentraţiei plasmatice şi a eficacităţii clinice a lopinavirului şi ritonavirului (vezi pct. 4.5).

Kaletra soluţie orală este contraindicat la copii cu vârsta mai mică de 14 zile, la gravide, la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală şi la pacienţii trataţi cu disulfiram sau metronidazol din cauza riscului potenţial de toxicitate provocat de excipientul propilenglicol (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu afecţiuni coexistente

Insuficienţă hepatică
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Kaletra la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe subiacente.
Kaletra este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică tip B sau C care urmează tratament antiretroviral combinat prezintă risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi care pot pune viaţa în pericol. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita tip B sau C, vă rugăm să citiţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice pre-existente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

La 7 zile de la iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale s-a raportat creşterea valorilor transaminazelor cu sau fără creşterea bilirubinei atât la pacienţii mono infectaţi cu HIV-1 cât şi la persoanele la care s-a administrat tratament pentru profilaxia postexpunere. În unele cazuri, tulburările hepatice au fost grave.

Trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare înainte de iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir şi trebuie efectuată o monitorizare atentă în timpul tratamentului.

Insuficienţă renală
Deoarece clearance-ul renal al lopinavirului şi ritonavirului este neglijabil, nu se anticipează o creştere a concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece lopinavirul şi ritonavirul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Hemofilie
S-a raportat creşterea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroză la pacienţii cu hemofilie tip A şi B trataţi cu inhibitori de protează. La unii pacienţi s-a administrat în plus factor VIII.
La mai mult de jumătate din cazurile raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost continuat sau a fost reluat. S-a observat o relaţie de cauzalitate chiar dacă mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. Ca urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi despre posibilitatea creşterii sângerărilor.

Pancreatită
S-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu Kaletra, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în antecedente pancreatită şi/sau tratament concomitent cu alte medicamente care pot determina pancreatită. Creşterea

semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei. Pacienţii infectaţi cu HIV în stadiu avansat pot prezenta riscul de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei.

Pancreatita trebuie luată în considerare dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri abdominale) sau modificări ale valorilor testelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei sau amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie examinaţi iar tratamentul cu Kaletra trebuie întrerupt dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).

Sindromul inflamator de reconstrucție imună
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomatologiei. De obicei, astfel de reacţii s-au observat în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) care apar în cadrul reconstrucției imune; cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului.

Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Prelungirea intervalului PR
La unii subiecţi adulți sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea uşoară, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir şi care aveau afecţiuni cardiace organice subiacente şi tulburări de conducere preexistente sau care utilizau medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir), s-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular de grad 2 sau 3. La aceşti pacienţi, Kaletra trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).

Greutatea şi parametrii metabolici
În timpul tratamentului antiretroviral poate să apară o creştere a greutății și a valorilor lipidelor sanguine și ale glicemiei. Într-o anumită măsură, astfel de modificări pot fi în legătură cu controlul bolii și cu stilul de viață. În unele cazuri, pentru creşterea lipidelor există dovezi că aceasta este un efect al tratamentului, în timp ce pentru creşterea în greutate nu există dovezi foarte clare ca fiind în legătură cu un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidelor sanguine şi a glicemiei, se face trimitere la ghidurile privind tratamentul HIV disponibile. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate prin măsuri clinice adecvate.

Interacţiuni cu medicamente
Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a P450. Este posibil ca administrarea Kaletra să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A. Aceste creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent pot determina creşterea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).

Inhibitorii puternici ai CYP3A4, aşa cum sunt inhibitorii de protează, pot să crească expunerea la bedaquilină ceea ce ar putea să crească riscul reacţiilor adverse ale bedaquilinei. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a bedaquilinei cu lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, dacă beneficiul tratamentului depăşeşte riscul, administrarea concomitentă de bedaquilină cu lopinavir/ritonavir

trebuie să se facă cu precauţie. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Administrarea concomitentă de delamanid cu un inhibitor puternic al CYP3A (așa cum este lopinavir/ritonavir) poate să crească uşor expunerea la metabolitul delamanidului, care a fost asociată cu prelungirea intervalului QT. Prin urmare, în cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă de delamanid cu lopinavir/ritonavir, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe tot parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

S-au raportat interacțiuni medicamentoase care au pus viața în pericol și au avut efect letal la pacienții tratați concomitent cu colchicină și inhibitori puternici ai CYP3A așa cum este ritonavir. Este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină la pacienţii cu insuficienţă renală și/sau hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu:
- tadalafil, indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.5);
- riociguat (vezi pct. 4.5);
- vorapaxar (vezi pct. 4.5);
- acid fusidic în infecţiile osteo-articulare (vezi pct. 4.5);
- salmeterol (vezi pct. 4.5);
- rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu atorvastatină. Dacă se consideră strict necesară utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de atorvastatină cu monitorizarea atentă a reacţiilor adverse. De asemenea, este necesară precauţie şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, dacă se utilizează Kaletra concomitent cu rosuvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

Inhibitori PDE5
La pacienţii care utilizează Kaletra se recomandă deosebită precauţie atunci când li se prescrie sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrarea concomitentă de Kaletra cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora ceea ce poate duce la apariţia reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil sau vardenafil cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată utilizarea concomitentă de Kaletra şi sildenafil indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Este necesară o atenţie deosebită când se prescrie Kaletra concomitent cu medicamente cunoscute că induc prelungirea intervalului QT, cum sunt: clorfeniramină, chinidină, eritromicină, claritromicină.
Într-adevăr, Kaletra poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate creşte frecvenţa reacţiilor adverse cardiace asociate. În studiile preclinice s-au raportat evenimente cardiace în timpul tratamentului cu Kaletra; prin urmare, în prezent nu se pot exclude posibilele evenimente cardiace determinate de Kaletra (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de Kaletra cu rifampicină. Rifampicina în asociere cu
Kaletra poate determina scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot reduce semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului. Expunerea adecvată la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză mai mare de Kaletra, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţie a efectelor toxice hepatice şi gastrointestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care este considerată absolut necesară (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu fluticazonă sau alţi glucocorticoizi, cum sunt budesonidă și triamcinolon, care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei efectelor sistemice determinate de corticosteroizi, incluzând sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Pacienţii care utilizează soluţia orală, în special cei cu insuficienţă renală sau cu capacitate scăzută de metabolizare a propilenglicolului (de exemplu cei de origine asiatică), trebuie monitorizaţi în vederea observării reacţiilor adverse ce pot avea legătură cu toxicitatea propilenglicolului (de exemplu convulsii, stupoare, tahicardie, hiperosmolaritate, acidoză lactică, toxicitate renală, hemoliză) (vezi pct. 4.3).

Kaletra nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale. Persoanele tratate cu Kaletra pot dezvolta în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate cu infecţia cu HIV şi cu SIDA.

Pe lângă propilenglicol, menţionat mai sus, soluţia orală Kaletra conţine alcool etilic (42% v/v), care este potenţial dăunător celor cu boli hepatice, alcoolism, epilepsie, traumatisme cranio-cerebrale sau afecţiuni cerebrale, cât şi la gravide şi copii. El poate modifica sau intensifica efectele altor medicamente. Soluţia orală Kaletra conţine până la 0,8 g fructoză pe doză, atunci când este administrată conform recomandărilor de dozaj. Acest lucru poate fi important în cazul intoleranţei ereditare la fructoză. Soluţia orală Kaletra conţine până la 0,3 g glicerol pe doză. Numai în cazul unor doze mari inadecvate, poate determina cefalee şi tulburări gastro-intestinale. Mai mult, uleiul de ricin polioxilat 40 hidrogenat şi potasiul din compoziţia soluţiei orale Kaletra pot determina tulburări gastro-intestinale numai în cazul unor doze mari inadecvate. Pacienţii care urmează un regim cu conţinut scăzut de potasiu trebuie avertizaţi.

Risc particular de toxicitate în ceea ce priveşte cantitatea de alcool etilic şi propilenglicol conţinute în
Kaletra soluţie orală

Profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să ţină cont că soluţia orală de Kaletra este foarte concentrată şi conţine 42,4% alcool etilic (v/v) şi 15,3% propilenglicol (w/v). Fiecare 1 ml de Kaletra soluţie orală conţine 356,3 mg de alcool etilic şi 152,7 mg de propilenglicol.

Pentru a minimiza riscul erorilor de medicaţie şi de supradozaj, trebuie acordată atenţie deosebită la calculul dozei de Kaletra, prescrierea medicamentului, transmiterea informaţiei şi la instrucţiunile privind doza. Acest lucru este important în special la sugari şi la copiii mici.

Trebuie să se ţină cont de cantitatea totală de alcool etilic şi de propilenglicol prezentă în toate medicamentele care urmează a fi administrate sugarilor, pentru a se evita toxicitatea acestor excipienţi.
Sugarii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea asociată Kaletra soluţie orală care include: hiperosmolaritate, cu sau fără acidoză lactică, toxicitate renală, deprimare a sistemului nervos central (SNC) (inclusiv stupoare, comă şi apnee), convulsii, hipotonie, aritmii cardiace şi modificări ale ECG şi hemoliză. După punerea pe piaţă, s-au raportat, în special la nou născuţii prematuri care au primit
Kaletra soluţie orală, cazuri de toxicitate cardiacă care au pus viaţa în pericol (inclusiv bloc atrioventricular (AV) total, bradicardie şi cardiomiopatie), acidoză lactică, insuficienţă renală acută, deprimare a SNC şi complicaţii respiratorii care au condus la deces (vezi pct. 4.3 şi 4.9).

Pe baza observațiilor dintr-un studiu la copii (expunerile observate au fost mai mici de aproximativ 35% pentru ASC12 și 75% pentru Cmin față de adulți), copiii de la 14 zile până la 3 luni ar putea avea expunere sub-optimă cu un risc potențial de supresie virologică inadecvată și apariția rezistenței (vezi pct. 5.2).

Deoarece Kaletra soluție orală conține alcool etilic, nu se recomandă să se administreze utilizând

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcină
Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi ca urmare pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou-născut, pentru a stabili siguranţa pentru făt, trebuie luate în considerare studiile efectuate la animale precum şi experienţa clinică la gravide.

A fost studiată utilizarea lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii la peste 3000 femei, inclusiv în timpul primului trimestru de sarcină la peste 1000 femei.

În supravegherea după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor iniţiat în ianuarie 1989, la un număr de peste 1000 femei expuse la Kaletra în timpul primului trimestru de sarcină nu s-a observat risc crescut de apariţie a defectelor la naştere după expunere. Prevalenţa defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este comparabilă cu prevalenţa observată la populaţia generală. Nu s-a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere sugestivă pentru o etiologie comună. Studiile efectuate la animale au indicat o toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor menţionate, este puţin probabil un risc malformativ la om. Dacă este necesar din punct de vedere clinic, lopinavir poate fi utilizat în timpul sarcinii.

Alăptare
În studiile la şobolan s-a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest medicament se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în nici un caz, pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitate
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date privind efectul lopinavir/ritonavir asupra fertilităţii la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie atenţionaţi că a fost raportată greaţă în timpul tratamentului cu Kaletra (vezi pct. 4.8).

Soluţia orală Kaletra conţine alcool etilic aproximativ 42% v/v.

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa Kaletra a fost studiată în studii clinice de fază II-IV la peste 2600 pacienţi, dintre care la peste 700 s-a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4 comprimate) o dată pe zi. În ceea ce priveşte inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în unele studii, Kaletra a fost utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu Kaletra în timpul studiilor clinice au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie. Diareea, greaţa şi vărsăturile pot să apară la începutul tratamentului, în timp ce hipertrigliceridemia şi hipercolesterolemia pot să apară mai târziu, pe parcursul tratamentului. În studiile clinice de fază II-IV, reacţiile adverse legate de tratament au dus la retragerea prematură din studiu a 7% dintre subiecţi.

Este important de reţinut că s-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu Kaletra, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul tratamentului cu Kaletra s-au raportat cazuri rare de creşteri ale intervalului PR (vezi pct. 4.4).

b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, la adulţi şi copii:
Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include toate evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea cauzalităţii individuale. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, folosind următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10,000 și <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă, la pacienţi adulţi
Aparate, organe și sisteme Frecvență Reacție adversă

Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţii ale căilor respiratorii superioare

Frecvente Infecţii ale căilor respiratorii inferioare, infecţii cutanate inclusiv celulită, foliculită şi furuncul

Tulburări hematologice şi Frecvente Anemie, leucopenie, neutropenie, limfatice limfadenopatie
Tulburări ale sistemului Frecvente Hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi imunitar angioedem

Mai puţin Sindrom inflamator de reconstrucție imună frecvente

Tulburări endocrine Mai puţin Hipogonadism frecvente

Tulburări metabolice şi de Frecvente Modificări ale glicemiei, inclusiv diabet nutriţie zaharat, hipertrigliceridemie,

hipercolesterolemie, scădere ponderală, scădere a apetitului alimentar

Mai puţin Creştere ponderală, creştere a apetitului frecvente alimentar

Tulburări psihice Frecvente Anxietate

Mai puţin Coşmaruri, scădere a libidoului frecvente

Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie nervos (inclusiv neuropatie periferică), ameţeli,

insomnie

Mai puţin Accident vascular cerebral, convulsii, frecvente disgeuzie, ageuzie, tremor

Tulburări oculare Mai puţin Tulburări de vedere frecvente

Tulburări acustice şi Mai puţin Tinitus, vertij vestibulare frecvente
Tulburări cardiace Mai puţin Ateroscleroză manifestată prin infarct

frecvente miocardic1, bloc atrioventricular, insuficienţă tricuspidiană

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială

Mai puţin Tromboză venoasă profundă frecvente

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diaree, greaţă

Frecvente Pancreatită1 , vărsături, boală de reflux gastroesofagian, gastroenterită şi colită, dureri abdominale (regiunea superioară şi inferioară), distensie abdominală, dispepsie, hemoroizi, flatulenţă

Mai puţin Hemoragie gastrointestinală, inclusiv ulcer frecvente gastric şi duodenal, duodenită, gastrită şi rectoragie, stomatită şi ulceraţii bucale, incontinenţă fecală, constipaţie, xerostomie

Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi
GGT

Mai puţin Icter, steatoză hepatică, hepatomegalie, frecvente colangită, hiperbilirubinemie

Tulburări cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie inclusiv erupţie ţesutului subcutanat cutanată maculopapulară, dermatită/erupţie

cutanată inclusiv eczemă şi dermatită seboreică, transpiraţii nocturne, prurit

Mai puţin Alopecie, capilarită, vasculită frecvente

Rare Sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf

Tulburări musculo-scheletice Frecvente Mialgie, durere musculară şi osoasă inclusiv şi ale ţesutului conjunctiv artralgie şi dorsalgie, tulburări musculare cum

sunt slăbiciune musculară şi spasme musculare

Mai puţin Rabdomioliză, osteonecroză frecvente

Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin Scădere a clearance-ului creatininei, nefrită, urinare frecvente hematurie

Cu frecvenţă Nefrolitiază necunoscută

Tulburări ale aparatului Frecvente Disfuncţie erectilă, tulburări ale menstruaţiei - genital şi sânului amenoree, menoragie
Tulburări generale şi la Frecvente Fatigabilitate incluzând astenie nivelul locului de administrare

1 Vezi pct. 4.4: pancreatită şi lipide

c. Descrierea reacţiilor adverse menţionate

S-a raportat sindrom Cushing la pacienţii care utilizează ritonavir concomitent cu propionat de fluticazonă administrat pe cale inhalatorie sau intranazală; de asemenea, acest sindrom poate să apară şi la alţi corticosteroizi metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază, s-au raportat creşteri ale creatin fosfochinazei (CPK), mialgie, miozită şi, rar, rabdomioliză.

Parametrii metabolici
În timpul tratamentului antiretroviral, pot să crească greutatea şi valorile lipidelor sanguine şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi, cu boală HIV avansată sau cu expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Frecvenţa cu care apare această reacţie este necunoscută (vezi pct. 4.4).

d. Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta de 14 zile şi peste, profilul de siguranţă este similar cu cel întâlnit la adulţi (vezi Tabelul la pct. b).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Până în prezent, la om există experienţă limitată privind supradozajul acut cu Kaletra.

S-a raportat supradozaj cu Kaletra soluţie orală (inclusiv cu rezultat letal). S-au raportat următoarele reacţii adverse asociate supradozajului accidental la nou născuţii prematuri: bloc atrioventricular complet, cardiomiopatie, acidoză lactică şi insuficienţă renală acută.

Reacţiile adverse observate la câine au inclus salivaţie, vărsături şi diaree/scaune anormale. La şoarece, şobolan şi câine s-au observat semne de toxicitate care au inclus scăderea activităţii, ataxie, emaciere, deshidratare şi tremor.

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu Kaletra. Tratamentul supradozajului cu Kaletra constă în măsuri generale de susţinere care includ monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanţa activă neabsorbită se elimină prin provocarea emezei sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru îndepărtarea substanţei active neabsorbite se poate utiliza administrarea de cărbune activat. Deoarece Kaletra se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea semnificativă a substanţei active.

Cu toate acestea, prin dializă se pot elimina atât alcoolul etilic, cât şi propilenglicolul în cazul supradozajului cu Kaletra soluţie orală.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR10.

Mecanism de acţiune
Lopinavirul este responsabil de activitatea antivirală a Kaletra. Lopinavirul este un inhibitor al proteazelor HIV-1 şi HIV-2. Inhibarea proteazei HIV previne scindarea poliproteinei gag-pol şi are drept rezultat producerea de particule virale imature, neinfectante.

Modificări ale electrocardiogramei
Într-un studiu randomizat încrucişat controlat activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) şi placebo la 39 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat prin 10 măsurători, timp de peste 12 ore, intervalul QTcF.
Valoarea maximă a diferenţei medii (limita superioară a intervalului de încredere 95%) a intervalului
QTcF faţă de grupul placebo a fost de 3,6 (6,3) în grupul la care s-au administrat lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi, respectiv 13,1 (15,8) în grupul la care s-au administrat 800/200 mg de două ori pe zi. Prelungirea intervalului QRS de la 6 ms la 9,5 ms indusă de doza mare de lopinavir/ritonavir (800/200 mg de două ori pe zi) contribuie la prelungirea QT. La starea de echilibru, cele două regimuri au determinat în ziua 3 expuneri de aproximativ 1,5, respectiv, de 3 ori mai mari faţă de cele observate la lopinavir/ritonavir la dozele recomandate o dată pe zi sau de două ori pe zi.
Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥60 ms faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, de 500 ms.

În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir a fost observată de asemenea o prelungire modestă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului PR s-a modificat de la 11,6 ms la 24,4 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei.
Intervalul maxim PR a fost de 286 ms şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).

Activitate antivirală in vitro
Activitatea antivirală in vitro a lopinavirului împotriva tulpinilor HIV de laborator şi clinice, a fost evaluată pe liniile celulare limfoblastice infectate acut, respectiv pe limfocitele din sângele periferic. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva a cinci tulpini de laborator de
HIV-1 diferite, a fost de 19 nM. În absenţa şi în prezenţa serului uman 50%, valoarea medie CE50 a

lopinavirului împotriva HIV-1HIB pe celule MT4 a fost de 17 nM, respectiv 102 nM. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului a fost de 6,5 nM faţă de câteva tulpini clinice de HIV-1.

Rezistenţă
Selectarea rezistenţei in vitro
S-au selectat tulpini HIV-1 cu sensibilitate scăzută la lopinavir in vitro. In vitro, s-au efectuat treceri seriate ale HIV-1 cu lopinavir în monoterapie şi cu lopinavir plus ritonavir, în proporţii corespunzătoare celor observate pentru intervalele de concentraţii plasmatice realizate de tratamentul cu Kaletra. Analizele fenotipice şi genotipice ale virusurilor selectate în urma acestor treceri seriate sugerează că prezenţa ritonavirului, în aceste raporturi de concentraţie, nu are o influentă măsurabilă asupra selecţiei virusurilor rezistente la lopinavir. În ansamblu, caracteristicile in vitro ale rezistenţei fenotipice încrucişate între lopinavir şi alţi inhibitori de protează sugerează că sensibilitatea scăzută la lopinavir se corelează strâns cu sensibilitate scăzută la ritonavir şi indinavir, dar nu şi cu sensibilitatea scăzută la amprenavir, saquinavir şi nelfinavir.

Analiza rezistenţei la pacienţii netrataţi anterior cu ARV
În studiile clinice în care s-a analizat un număr limitat de tulpini virale, nu s-a observat selectarea rezistenţei la lopinavir la pacienţii netrataţi anterior cu ARV care nu au avut rezistenţă semnificativă la inhibitori de protează la iniţierea tratamentului. Vezi în continuare descrierea detaliată a studiilor clinice.

Analiza rezistenţei la pacienţii trataţi anterior cu IP
În 2 studii de Fază II şi unul de Fază III, selecţia rezistenţei la lopinavir la pacienţii cu lipsa răspunsului terapeutic anterior la inhibitorii de protează s-a caracterizat prin analizarea tulpinilor longitudinale de la 19 subiecţi trataţi anterior cu inhibitori de protează care au prezentat supresie virală incompletă sau recădere ulterioară la răspunsul iniţial la Kaletra şi care a demonstrat rezistenţă crescută in vitro între faza iniţială şi recădere (definit ca apariţie a noi mutaţii sau schimbare de 2 ori a susceptibilităţii fenotipice la lopinavir). Creşterea rezistenţei a fost cel mai des întâlnită la pacienţii ale căror tulpini virale iniţiale au avut câteva mutaţii asociate inhibitorilor de protează, dar o scădere a susceptibilităţii la lopinavir în faza iniţială, mai mică de 40 ori. Mutaţiile V82A, I54V şi M46I au fost cel mai des întâlnite. Au fost observate de asemenea mutaţiile L33F, I50V şi V32I combinată cu
I47V/A. 19 tulpini virale au demonstrat o creştere de 4,3 ori a CI50 comparativ cu tulpinile iniţiale (de 6,2-43 ori, comparativ cu virusul sălbatic).

Corelaţii genotipice ale sensibilităţii fenotipice reduse la lopinavir pentru virusurile selectate de alţi inhibitori de protează. Activitatea antivirală a lopinavirului a fost evaluată in vitro împotriva a 112 tulpini clinice obţinute de la pacienţii cu absenţa răspunsului terapeutic la unul sau mai mulţi inhibitori de protează. Următoarele mutaţii ale proteazei HIV au fost asociate cu sensibilitate redusă in vitro la lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V si L90M. Valoarea mediană CE50 a lopinavirului împotriva tulpinilor cu 0-3, 4-5, 6-7 şi 8-10 mutaţii la poziţiile de mai sus ale aminoacizilor, a fost de 0,8, 2,7, 13,5 şi 44,0 ori mai mare decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. Toate cele 16 virusuri care au avut modificări de peste 20 ori mai mari ale sensibilităţii, au prezentat mutaţii la poziţiile 10, 54, 63 plus 82 şi/sau 84. În plus, ele au prezentat o valoare mediană de 3 mutaţii la poziţiile aminoacizilor 20, 24, 46, 53, 71 şi 90. În plus faţă de mutaţiile descrise mai sus, au fost observate mutaţiile V32I şi I47A ale tulpinilor de recădere cu reducerea susceptibilității la lopinavir la pacienţii care au primit tratament cu Kaletra şi au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează şi au fost observate mutaţiile I47A şi L76V în tulpinile de recădere cu reducerea sensibilităţii la lopinavir la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu Kaletra.

Concluziile privind relevanţa apariţiei mutaţiilor specifice sau a tipului mutaţional se pot modifica în funcţie de datele suplimentare şi de aceea se recomandă consultarea sistemului curent de interpretare a rezultatelor testelor de evaluare a rezistenţei.

Activitatea antivirală a Kaletra la pacienţii care nu au răspuns la tratamentul cu inhibitori de protează
La 56 pacienţi, care nu au răspuns la tratamentul cu diferiţi inhibitori de protează, a fost studiată semnificaţia clinică a sensibilităţii reduse la lopinavir in vitro, prin evaluarea răspunsului viral la tratamentul cu Kaletra, cu respectarea genotipului şi fenotipului viral iniţial. CE50 ale lopinavirului împotriva a 56 tulpini virale iniţiale au fost de 0,6 până la 96 ori mai mari decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. După 48 săptămâni de tratament cu Kaletra, efavirenz şi INRT, s-au observat ≤ 400 copii/ml ARN HIV în plasmă la 93% (25/27), 73 % (11/15) şi 25 % (2/8) dintre pacienţii care au prezentat o reducere a sensibilităţii la lopinavir <10 ori, între 10 până la 40 ori şi > 40 ori faţă de valoarea inițială. În plus, răspunsul viral a fost observat la 91% (21/23), 71% (15/21) şi 33% (2/6) dintre pacienţii cu 0-5, 6-7 şi 8-10 mutaţii ale proteazei HIV asociate cu reducerea sensibilităţii in vitro la lopinavir. Deoarece aceşti pacienţi nu au fost expuşi anterior la Kaletra sau la efavirenz, o parte din răspuns poate fi atribuită activităţii antivirale a efavirenzului, în special la pacienţii infectaţi cu un virus cu rezistenţă semnificativă la lopinavir. Studiul nu a inclus un grup de control cu pacienţi la care să nu se administreze Kaletra.

Rezistenţă încrucişată
Activitatea inhibitorilor de protează asupra tulpinilor care au dezvoltat rezistenţă crescută la lopinavir după tratamentul cu Kaletra la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează: În 3 studii de Fază II şi unul de Fază III cu Kaletra, efectuate la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează, prezenţa rezistenţei încrucişate la alţi inhibitori de protează a fost analizată la 18 tulpini de recădere care au demonstrat evoluţia rezistenţei la lopinavir. Valoarea mediană a CI50 a lopinavirului pentru aceste 18 tulpini iniţiale şi de recădere a fost de 6,9 şi respectiv de 63 ori comparativ cu tipul sălbatic de virus. În general, tulpinile de recădere fiecare a menţinut (dacă a fost rezistenţă încrucişată iniţială) şi dezvoltat rezistenţă încrucişată importantă la indinavir, saquinavir şi atazanavir. A fost notată o scădere redusă a activităţii amprenavirului, cu o creştere mediană a CI50 de la 3,7 la 8 ori pentru tulpinile virale iniţiale şi respectiv tulpinile de recădere. Tulpinile au menţinut susceptibilitatea la tipranavir cu o creştere mediană a CI50 a tulpinilor iniţiale şi de recădere, de 1,9 şi respectiv 1,8 ori, comparativ cu tipul sălbatic de virus. Pentru informaţii suplimentare privind utilizarea tipranavirului în tratamentul infecţiei cu HIV-1 rezistent la lopinavir, inclusiv indicatorii răspunsului genotipic, vă rugăm consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Aptivus.

Rezultate clinice
Efectele Kaletra (în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici (valorile plasmatice ale
ARN HIV şi numărul CD4+celule T) s-au investigat în studii controlate cu Kaletra pe o durată de 48 până la 360 săptămâni.

Utilizare la adulţi

Pacienţi fără tratament antiretroviral anterior

Studiul M98-863, a fost un studiu randomizat, dublu-orb, s-a efectuat la 653 pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale, la care s-a administrat Kaletra (400/100 mg de două ori pe zi) comparativ cu nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) plus stavudină şi lamivudină. Valoarea medie a numărului iniţial de CD4+celule T a fost de 259 celule/mm3 (interval: între 2 şi 949 celule/mm3) şi ARN HIV-1 mediu iniţial din plasmă a fost 4,9 log10 copii/ml (interval: între 2,6 şi 6,8 log10 copii/ml).

Tabel 1

Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-863

Kaletra (N=326) Nelfinavir (N=327)
ARN HIV <400 copii/ml* 75% 63%
ARN HIV <50 copii/ml*† 67% 52%
Creştere medie faţă de numărul 207 195 iniţial de CD4+celule T (celule/mm3)

* analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice † p<0,001

O sută treisprezece pacienţi trataţi cu nelfinavir şi 74 pacienţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au avut peste 400 copii/ml ARN HIV în timpul tratamentului pe perioada dintre săptămânile 24 şi 96. Dintre aceştia, tulpinile izolate de la 96 subiecţi trataţi cu nelfinavir şi 51 subiecţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au putut fi amplificate pentru testele de rezistenţă. Rezistenţa la nelfinavir, definită ca fiind prezenţa mutaţiilor D30N sau L90M ale proteazei, a fost observată la 41/96 (43%) din subiecţi. Rezistenţa la lopinavir, definită ca fiind prezenţa oricărei mutaţii primare sau active ale proteazei (vezi mai sus) a fost observată la 0/51 (0%) subiecţi. Lipsa rezistenţei la lopinavir a fost confirmată de analiza fenotipică.

De asemenea, răspunsul virologic susţinut la Kaletra (în asociere cu inhibitorii nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază) a fost observat în cadrul unui studiu de mică amploare de fază II (M97-720) timp de 360 săptămâni de tratament. În acest studiu au fost trataţi iniţial o sută de pacienţi (din care 51 pacienţi au primit 400/100 mg de două ori pe zi şi 49 pacienţi au primit fie 200/100 mg de două ori pe zi, fie 400/200 mg de două ori pe zi). Între săptămâna 48 şi 72, toţi pacienţii au fost incluşi în studiul deschis Kaletra şi au primit o doză de 400/100 mg de două ori pe zi. Treizeci şi nouă pacienţi (39%) au întrerupt studiul, incluzând cei 16 (16%) pacienţi care au întrerupt studiul datorită evenimentelor adverse, dintre acestea, unul a condus la deces.
Șaizeci și unul pacienţi au terminat studiul (35 pacienţi au primit doza recomandată de 400/100 mg de două ori pe zi pe tot parcursul studiului).

Tabel 2

Rezultate în săptămâna 360: Studiul M97-720

Kaletra (N=100)
ARN HIV <400 copii/ml 61%
ARN HIV <50 copii/ml 59%
Creştere medie a numărului iniţial de CD4+celule T 501 (celule/mm3)

Pe durata celor 360 săptămâni de tratament, analiza genotipică a tulpinilor virale a fost efectuată cu succes la 19 din cei 28 pacienţi cu peste 400 copii/ml ARN HIV confirmat şi nu a pus în evidenţă mutaţii primare sau active ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 şi 90) sau rezistenţă fenotipică pentru inhibitorii de protează.

Pacienţi cu tratament antiretroviral anterior

M97-765 este un studiu dublu orb, randomizat, care evaluează efectul Kaletra la două niveluri de dozare (400/100 mg şi 400/200 mg, ambele administrate de două ori pe zi) plus nevirapină (200 mg de două ori pe zi) şi a doi inhibitori nucleozidici de revers transcriptază efectuat la 70 pacienţi trataţi anterior cu un singur inhibitor de protează şi care nu au fost trataţi anterior cu inhibitori

non-nucleozidici de revers transcriptază. Numărul median iniţial de celule CD4 a fost de 349 celule/mm3 (interval: între 72 şi 807 celule/mm3) şi valoarea mediană a ARN HIV-1 iniţial din plasmă a fost de 4,0 log10 copii/ml (interval: între 2,9 şi 5,8 log10 copii/ml).

Tabel 3

Rezultate în săptămâna 24: Studiul M97-765

Kaletra 400/100 mg

(N=36)
ARN HIV <400 copii/ml (ITT)* 75%
ARN HIV <50 copii/ml (ITT)* 58%
Creştere medie faţă de numărul iniţial de CD4+celule T 174 (celule/mm3) * analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice

Studiul M98-957 este un studiu deschis, randomizat, care evaluează efectul tratamentului cu Kaletra la două niveluri de dozare (400/100 mg şi 533/133 mg, ambele de două ori pe zi) plus efavirenz (600 mg o dată pe zi) şi al inhibitorilor nucleozidici de revers transcriptază efectuat la 57 pacienţi trataţi anterior cu mai mulţi inhibitori de protează şi netrataţi anterior cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază. Între săptămânile 24 şi 48, pacienţii randomizaţi la o doză de 400/100 mg au fost trecuţi la o doză de 533/133 mg. Numărul median iniţial de celule CD4 a fost de 220 celule/mm3 (interval: între 13 şi 1030 celule/mm3).

Tabel 4

Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-957

Kaletra 400/100 mg (N=57)

ARN HIV <400 copii/ml* 65%
Creştere medie faţă de numărul iniţial de CD4+celule T 94 (celule/mm3) * analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice

Utilizare la copii
M98-940, a fost un studiu deschis, în care s-a folosit forma farmaceutică lichidă de Kaletra la 100 copii netrataţi anterior (44%) şi trataţi anterior (56 %) cu antiretrovirale. Toţi pacienţii au fost trataţi anterior cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază. Pacienţii au fost randomizaţi, fie pentru 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir pe m², fie pentru 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pe m². De asemenea, la pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale s-a administrat INRT. La pacienţii trataţi anterior s-a administrat nevirapină plus cel mult doi INRT. Siguranţa, eficacitatea şi profilele farmacocinetice ale celor două regimuri terapeutice au fost evaluate după 3 săptămâni de tratament la fiecare subiect. Ulterior, toţi pacienţii au continuat cu doza de 300/75 mg pe m². Vârsta medie a pacienţilor a fost de 5 ani (interval: 6 luni până la 12 ani), 14 subiecţi având vârsta mai mică de 2 ani şi 6 pacienţi având vârsta de un an sau mai puţin. Valoarea medie iniţială a numărului celulelor
CD4+celule T a fost de 838 celule/mm³ şi valoarea medie iniţială a ARN HIV-1 plasmatic a fost de 4,7 log10 copii/ml.

Tabel 5

Rezultate în săptămâna 48: Studiu M98-940*

Pacienţi netrataţi Pacienţi trataţi anterior cu ARV anterior cu ARV

(N=44) (N=56)
ARN HIV <400 copii/ml 84% 75%
Creştere medie faţă de numărul 404 284 iniţial de CD4+celule T (celule/mm3)

*analiza intenției de tratament conform căreia pacienții la care lipsesc valorile se consideră ca fiind eşecuri virologice

Studiul P1030 este un studiu deschis, de stabilire a dozei evaluând profilul farmacocinetic, tolerabilitatea, siguranța și eficacitatea Kaletra soluție orală la o doză de 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pe m2 de două ori pe zi plus 2 INRT la copii cu vârsta ≥ 14 zile și < 6 luni infectați cu HIV-1.
La înrolare, valoarea mediană (interval) a ARN HIV-1 a fost de 6,0 (4,7-7,2) log10 copii/ml și valoarea mediană (interval) a procentului de celule CD4 + celule T a fost de 41 (16-59).

Tabel 6

Rezultate în Săptămâna 24: Studiul P1030

Vârsta: ≥ 14 zile și Vârsta: ≥ 6 săptămâni < 6 săptămâni și

(N=10) < 6 luni (N=21)

ARN HIV < 400 copii/ml* 70% 48%
Modificare mediană față de - 1% (95% IÎ: -10, 18) + 4% (95% IÎ: -1, 9) valoarea inițială a numărului (n=6) (n=19) de celule CD4+ celule T (celule/mm3)

*Procentul subiecților care au avut HIV-1 < 400 copii/ml și care au rămas în tratament în studiu

Studiul P1060 este un studiu randomizat controlat cu nevirapină comparativ cu schema de tratament care a inclus lopinavir/ritonavir la subiecți cu vârsta de 2 luni până la 36 luni infectați cu HIV-1, care în timpul sarcinii au fost expuși la nevirapină pentru prevenirea transmiterii infecției de la mamă la făt (Cohorta I) și care nu au fost expuși la nevirapină (Cohorta II). Lopinavir/ritonavir a fost administrat de două ori pe zi în doză de 16/4 mg/kg pentru subiecții cu vârsta de 2 luni până la < 6 luni, 12/3 mg/kg pentru subiecții ≥ 6 luni și < 15 kg, 10/2,5 mg/kg pentru subiecții ≥ 6 luni și ≥ 15 kg până la < 40 kg, sau 400/100 mg pentru subiecții ≥ 40 kg. Schema de tratament care a inclus nevirapină a fost 160-200 mg/m2 o dată pe zi timp de 14 zile, apoi 160-200 mg/m2 la 12 ore. Ambele brațe de tratament au inclus zidovudină 180 mg/m2 la 12 ore și lamivudină 4 mg/kg la 12 ore. Valoarea mediană a timpului de monitorizare a fost 48 săptămâni pentru Cohorta I și 72 săptămâni pentru
Cohorta II. La inițiere, vârsta mediană a fost de 0,7 ani, valoarea mediană a numărului de celule CD4 și celule T a fost 1147 celule/mm3, valoarea procentuală mediană a celulelor CD4 și celule T a fost 19% și valoarea mediană a ARN HIV-1 a fost > 750000 copii/ml. S-a constatat că dintre cei 13 subiecți din grupul lopinavir/ritonavir cu eșec virologic pentru care au fost disponibile date privind rezistența, la niciunul nu s-a obsevat rezistență la lopinavir/ritonavir.

Tabel 7

Rezultate în Săptămâna 24: Studiul P1060

Cohorta I Cohorta II lopinavir/ritonavir nevirapină lopinavir/ritonavir nevirapină

(N=82) (N=82) (N=140) (N=147)
Eșec virologic* 21,7% 39,6% 19,3% 40,8%

*Definit ca valoare confirmată a ARN HIV-1 plasmatic > 400 copii/ml la 24 săptămâni sau recădere virologică > 4000 copii/ml după Săptămâna 24. Rata globală de eșec combină diferențele de tratament în cadrul grupelor de vârstă, ponderate de precizia estimării în cadrul fiecărei grupe de vârstă p=0,015 (Cohorta I); p< 0,001 (Cohorta II)

Studiul CHER este un studiu randomizat, deschis, în care s-a comparat 3 scheme de tratament (tratament amânat, tratament precoce timp de 40 săptămâni sau tratament precoce timp de 96 săptămâni) la copii cu infecție HIV-1 dobândită perinatal. Schema de tratament a fost zidovudină plus lamivudină plus lopinavir 300 mg /ritonavir 75 mg pe m2 de două ori pe zi până la vârsta de 6 luni, apoi lopinavir 230 mg/ritonavir 57,5 mg pe m2 de două ori pe zi. Nu s-au raportat evenimente legate de eșec atribuite tratamentului care limitează toxicitatea.

Tabel 8

Rata de risc pentru deces sau eșec la tratamentul de primă intenție în funcție de tratamentul antiretroviral (TAR) amânat: Studiul CHER

Brațul săptămâna 40 (N=13) Brațul săptămâna 96 (N=13)
Rata de risc pentru deces sau 0,319 0,332 eșec la tratament*

* Eșec definit ca progresie a bolii din punct de vedere clinic și immunologic, eșec virologic sau schemă de tratament pentru limitarea toxicității TAR. p=0,0005 (brațul săptămâna 40); p< 0,0008 (brațul săptămâna 96)

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale lopinavirului administrat concomitent cu ritonavir au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; nu s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Lopinavirul este metabolizat complet de CYP3A. Ritonavirul inhibă metabolizarea lopinavirului, crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. În timpul studiilor la pacienţii infectaţi cu HIV, administrarea Kaletra 400/100 mg de două ori zilnic a realizat o valoare medie a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de lopinavir de 15 până la de 20 ori mai mare decât cele realizate de ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV. Concentraţiile plasmatice ale ritonavirului au fost mai mici de 7% din cele obţinute prin administrarea de ritonavir 600 mg de două ori pe zi. CE50 antivirală in vitro a lopinavirului a fost de aproximativ 10 ori mai mică decât cea a ritonavirului. Rezultă că activitatea antivirală a Kaletra se datorează lopinavirului.

Absorbţie
Administrarea repetată a dozelor de 400/100 mg Kaletra de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, fără restricţie de alimente, a realizat la aproximativ 4 ore după administrare, o valoare medie a concentraţiei plasmatice maxime±DS pentru lopinavir (Cmax) de 12,3±5,4μg/ml. Concentraţia plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 8,1±5,7μg/ml. ASC a lopinavirului în timpul intervalului de 12 ore între doze a fost în medie de 113,2±60,5 μg*oră/ml. La om, biodisponibilitatea absolută a lopinavirului în combinaţie cu ritonavirul nu a fost stabilită.

Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală
Kaletra capsule moi şi soluţie orală s-au dovedit bioechivalente când s-au administrat cu alimentele (masă cu conţinut moderat în lipide). Administrarea unei singure doze de 400/100 mg Kaletra capsule moi cu o masă cu conţinut moderat în grăsimi (500-682 kcal, 22,7-25,1% provenite din grăsimi) a fost asociată cu o creştere medie de 48% şi 23% a ASC, respectiv Cmax ale lopinavirului, comparativ cu valorile obţinute în condiţii de repaus alimentar. Pentru Kaletra soluţie orală creşterile corespunzătoare ale ASC şi Cmax ale lopinavirului au fost de 80%, respectiv 54%. Administrarea Kaletra cu o masă bogată în lipide (872 kcal, 55,8% provenite din grăsimi) a crescut ASC şi Cmax ale lopinavirului cu 96%, respectiv 43% pentru capsulele moi şi 130%, respectiv 56% pentru soluţia orală. Pentru a creşte biodisponibilitatea şi a micşora variabilitatea, Kaletra trebuie administrata împreună cu alimente.

Distribuţie
La starea de echilibru, lopinavirul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98-99%. Lopinavirul se leagă atât de alfa-1 glicoproteina acidă (AGA) cât şi de albumină, cu o afinitate mai mare pentru AGA. La starea de echilibru, legarea lopinavirului de proteine rămâne constantă în condiţiile concentraţiilor realizate de 400/100 mg Kaletra de două ori pe zi şi este similară atât pentru subiecţii sănătoşi cât şi pentru cei infectaţi cu HIV.

Biotransformare
Studii in vitro cu microzomi hepatici umani arată că lopinavirul este metabolizat în principal prin oxidare. Lopinavirul este metabolizat în proporţie mare de sistemul enzimatic al citocromului P450 din ficat, aproape exclusiv de izoenzima CYP3A. Ritonavirul este un inhibitor puternic al CYP3A inhibând metabolizarea lopinavirului şi crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. Un studiu cu lopinavir 14C efectuat la om a arătat că 89% din radioactivitatea plasmatică după administrarea unei doze unice de 400/100 mg Kaletra s-a datorat substanţei active netransformate. La om, s-au identificat cel puţin 13 metaboliţi ai lopinavirului produşi prin oxidare. Perechile epimerice 4-oxo şi 4-hidroxi sunt metaboliţii majori cu activitate antivirală, dar reprezintă numai cantităţi foarte mici din radioactivitatea plasmatică totală. Ritonavirul a dovedit că induce enzime metabolice, determinând inducţia propriei sale metabolizări şi probabil a metabolizării lopinavirului. În timpul administrării repetate concentraţiile dinaintea dozei următoare de lopinavir scad treptat, realizând concentraţii stabile după aproximativ 10 zile până la 2 săptămâni.

Eliminare
După o doză de 400/100 mg 14C lopinavir/ritonavir, aproximativ 10,4±2,3% şi 82,6±2,5% din cantitatea de lopinavir 14C poate fi regăsită în urină, respectiv în materiile fecale. Aproximativ 2,2% şi 19,8% din doza administrată se elimină sub formă de lopinavir nemodificat prin urină, respectiv materii fecale. După administrări repetate, mai puţin de 3% din doza de lopinavir se excretă nemodificată prin urină. Timpul efectiv de înjumătățire plasmatică al lopinavirului (concentraţia maximă-concentraţia dinaintea dozei următoare), pentru un interval dintre doze de 12 ore, este în medie de 5-6 ore şi clearance-ul aparent după administrare orală este de 6 până la 7 l/oră.

Grupe speciale de pacienţi
Copii
Datele din studiile clinice la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani includ farmacocinetica dozelor de
Kaletra de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi studiată la un total de 31 copii, cu vârsta de la 14 zile până la 6 luni. Farmacocinetica dozelor de Kaletra 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină și 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi în monoterapie, a fost studiată la 53 copii cu vârsta între 6 luni și 12 ani. Media (DS) pentru studii este raportată în tabelul de mai jos. Regimul de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi fără nevirapină şi cel de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină au determinat concentraţii plasmatice de lopinavir în plasmă asemănătoare cu cele obţinute la pacienţii adulţi cu un regim de 400/100 mg de două ori pe zi fără nevirapină.

Cmax (µg/ml) Cmin (µg/ml) ASC12 (µg*h/ml)
Cohorta cu vârsta ≥ 14 zile până la < 6 săptămâni (N = 9):

5,17 (1,84) 1,40 (0,48) 43,39 (14,80)
Cohorta cu vârsta ≥ 6 săptămâni până la < 6 luni (N = 18):

9,39 (4,91) 1,95 (1,80) 74,50 (37,87)
Cohorta cu vârsta ≥ 6 luni până la < 12 ani (N = 53):

8,2 (2,9)a 3,4 (2,1)a 72,6 (31,1)a 10,0 (3,3)b 3,6 (3,5)b 85,8 (36,9)b

Adulțic

12,3 (5,4) 8,1 (5,7) 113,2 (60,5) a. Kaletra soluție orală 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi fără nevirapină b. Kaletra soluție orală 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină c. Kaletra comprimate filmate 400 mg/100 mg de două ori pe zi, la starea de echilibru

Sex, rasă şi vârstă
Farmacocinetica Kaletra nu a fost studiată la vârstnici. La pacienţii adulţi nu s-a observat nici o diferenţă farmacocinetică legată de vârstă sau de sex. Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice în funcţie de rasă.

Insuficienţă renală
Farmacocinetica Kaletra nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate acestea, deoarece clearance-ul renal al lopinavirului este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală nu se anticipează o scădere a clearance-ului total.

Insuficienţa hepatică
Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată comparativ cu pacienţii infectaţi cu HIV cu funcţie hepatică normală în condiţiile administrării de doze multiple de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi. S-a observat o creştere limitată a concentraţiei lopinavirului total cu aproximativ 30%, fără relevanţă clinică (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii de toxicitate după doze repetate efectuate la rozătoare şi câine au identificat organe ţintă majore cum sunt ficatul, rinichiul, tiroida, splina şi hematiile circulante. Modificările hepatice au indicat inflamaţie celulară cu degenerare focală. În timp ce expunerea care determină aceste modificări era comparabilă sau sub expunerea clinică la om, dozele la animale au fost de peste 6 ori mai mari decât doza recomandată clinic. La şoarece a fost evidenţiată o degenerare tubulară renală uşoară la o expunere de cel puţin două ori mai mare decât cea realizată terapeutic la om; rinichiul nu a fost afectat la şobolan şi câine. La şobolan, scăderea tiroxinei plasmatice a determinat o creştere a eliberării TSH rezultând hipertrofie celulară foliculară la nivelul glandei tiroide. Aceste modificări au fost reversibile după întreruperea administrării substanţei active şi au lipsit la şoarece şi câine. La şobolan, dar nu la şoarece şi câine, s-au observat anizocitoză Coombs negativă şi poikilocitoză. La şobolan, dar nu la alte specii, s-a observat mărirea splinei cu histiocitoză. Colesterolul plasmatic a fost crescut la rozătoare, dar nu la câine, trigliceridele au fost crescute numai la şoarece.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace (HERG) au fost inhibate cu 30% la cea mai mare concentraţie de lopinavir/ritonavir testată, corespunzător unei expuneri la lopinavir totale de 7 ori şi de 15 ori concentraţiile plasmatice libere realizate la om în cazul dozei maxime terapeutice recomandate. În contrast, concentraţii plasmatice similare de lopinavir/ritonavir nu au determinat întârziere în repolarizarea fibrelor cardiace Purkinje canine. O concentraţie mai mică a lopinavir/ritonavir nu produce un blocaj semnificativ al canalelor de potasiu (HERG). Studiile privind distribuţia tisulară la şobolan, nu au evidenţiat o retenţie cardiacă semnificativă a substanţei active;
ASC la 72 ore la nivelul inimii a fost de aproximativ 50% din ASC plasmatică. Prin urmare, se anticipează ca valorile concentraţiilor de lopinavir la nivelul cordului să nu fie semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice.

La câine, au fost observate pe electrocardiogramă unde U proeminente, asociate cu un interval PR prelungit şi bradicardie. S-a presupus că aceste efecte au fost determinate de tulburările electrolitice.

Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date preclinice dar cu toate acestea, nu trebuie excluse potenţialele efecte cardiace ale acestui medicament la om (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

La şobolan, la doze materne toxice, s-au observat embriofetotoxicitatea (pierderea sarcinii, viabilitate redusă a fătului, scăderea greutăţii fătului, frecvenţa crescută a malformaţiilor scheletice) şi toxicitatea în dezvoltarea postnatală (scăderea ratei de supravieţuire a puilor) s-au observat la doze materne toxice. Expunerea sistemică la lopinavir/ritonavir la doze toxice materne şi la doze toxice asupra dezvoltării a fost mai mică decât expunerea terapeutică la om.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lopinavir/ritonavir la şoarece au dovedit un potenţial non-genotoxic, mitogen de inducere a tumorilor hepatice, în general considerat a avea o relevanţă mică la om.
Studiile de carcinogenitate la şobolan nu au relevat efecte tumorigene. Lopinavir/ritonavir nu s-a dovedit a avea efect mutagen sau clastogen într-o baterie de teste in vitro şi in vivo care au inclus testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames, testul limfomului la şoarece, testul micronucleilor la şoarece şi testele defectelor cromozomiale pe limfocite umane.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Soluţia orală conţine: alcool etilic (42,4% v/v), sirop de porumb cu conţinut mare de fructoză, propilenglicol (15,3% w/v), apă purificată, glicerol, povidonă, aromă Magnasweet 110 (combinaţie de glicirizinat monoamonium şi glicerol), aroma de vanilie (conţinând acid p-hidroxibenzoic, p-hidroxibenzaldehidă, acid vanilic, vanilină, heliotropină, etil vanilină), ulei de ricin polioxilat 40 hidrogenat, aromă Cotton Candy (conţinând etil maltol, etil vanilină, acetoină, dihidrocumarină, propilenglicol), acesulfam de potasiu, zaharină sodică, clorură de sodiu, ulei de mentă, citrat de sodiu, acid citric, levomentol.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.2 Incompatibilităţi

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei CYP3A a citocromului
P450. Administrarea concomitentă de Kaletra şi medicamente metabolizate în principal de către
CYP3A poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, care poate creşte sau prelungi efectele terapeutice şi reacţiile adverse ale acestora. Kaletra nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 sau CYP1A2 la concentraţii relevante clinic (vezi pct. 4.3).

S-a demonstrat că, in vivo, Kaletra îşi induce propria metabolizare şi creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate de către izoenzimele citocromului P450 (inclusiv CYP2C9 şi CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice scăzute şi reducerea potenţială a eficacităţii medicamentelor administrate concomitent.

Medicamentele contraindicate în special datorită amplorii anticipate a interacţiunilor şi din cauza riscului reacţiilor adverse grave, sunt enumerate la pct. 4.3.

Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu medicamente non-antivirale sunt enumerate în tabelul următor. Nu se așteaptă ca datele din tabel să fie complete sau cuprinzătoare. Trebuie consultat rezumatulul caracteristicilor produsului pentru fiecare medicament.

Tabel cu date privind interacţiuni cu alte medicamente

Interacţiunile între Kaletra şi medicamente administrate concomitent sunt enumerate în tabelul următor (creştere este indicată “↑”, scădere este indicată “↓”, nemodificat “↔”).

Cu excepţia cazului în care este menţionată specific doza, studiile enumerate în continuare s-au efectuat cu doza recomandată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă de aria terapeutică Kaletra

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax,
Cmin

Mecanismul interacţiunii

Medicamente antiretrovirale
Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT) Stavudină, lamivudină Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Abacavir, zidovudină Abacavir, zidovudină: Nu se cunoaşte semnificaţia clinică

Pot să scadă concentraţiile a scăderii concentraţiilor plasmatice ca urmare a creşterii plasmatice de abacavir şi glucuronoconjugării de către zidovudină lopinavir/ritonavir.

Tenofovir fumarat de disoproxil Tenofovir: Nu este necesară ajustarea dozei. (FD), 300 mg o dată pe zi ASC: ↑ 32% Concentraţiile plasmatice crescute
Cmax: ↔ ale tenofovir pot exacerba reacţiile (echivalent cu tenofovir Cmin: ↑ 51% adverse asociate administrării disoproxil 245 mg) tenofovir, inclusiv tulburări renale.

Lopinavir: ↔
Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)
Efavirenz, 600 mg o dată pe zi Lopinavir: Atunci când se administrează

ASC: ↓ 20% concomitent cu efavirenz, doza de
Cmax: ↓ 13% Kaletra trebuie crescută la Cmin: ↓ 42% 500/125 mg de două ori pe zi.

Efavirenz, 600 mg o dată pe zi
Lopinavir: ↔ (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg (comparativ cu 400/100 mg de de două ori pe zi) două ori pe zi administrat în

monoterapie)
Nevirapină, 200 mg de două ori Lopinavir: Atunci când se administrează pe zi ASC: ↓ 27% concomitent cu nevirapină, doza

Cmax: ↓ 19% de Kaletra trebuie crescută la Cmin: ↓ 51% 500/125 mg de două ori pe zi.

Etravirină Etravirină: Nu este necesară ajustarea dozei
ASC: ↓ 35% (Lopinavir/ritonavir comprimate Cmin: ↓ 45% 400/100 mg de două ori pe zi) Cmax: ↓ 30%

Lopinavir:
ASC: ↔
Cmin: ↓ 20%
Cmax: ↔

Rilpivirină Rilpivirină: Utilizarea concomitentă de Kaletra
ASC: ↑ 52% cu rilpivirină determină creştere a (Lopinavir/ritonavir capsule Cmin: ↑ 74% concentraţiilor plasmatice ale 400/100 mg de două ori pe zi) Cmax: ↑ 29% rilpivirinei, dar nu este necesară

ajustarea dozei.
Lopinavir:
ASC: ↔
Cmin: ↓ 11%
Cmax: ↔

(inhibiţia enzimelor CYP3A)

Antagonist CCR5 HIV
Maraviroc Maraviroc: În timpul utilizării concomitente cu

ASC: ↑ 295% Kaletra 400 mg/100 mg de două
Cmax: ↑ 97% ori pe zi, doza de maraviroc
Ca urmare a inhibării CYP3A trebuie scăzută la de către lopinavir/ritonavir 150 mg de două ori pe zi.

Inhibitor de integrază Raltegravir Raltegravir: Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC: ↔
Cmax: ↔
C12: ↓ 30%
Lopinavir: ↔

Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP)
Conform recomandărilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratamentul dublu cu inhibitori de protează.

Fosamprenavir/ritonavir Fosamprenavir: Administrarea concomitentă de (700/100 mg de două ori pe zi) Concentraţiile plasmatice de fosamprenavir în doze crescute amprenavir scad semnificativ (1400 mg, de două ori pe zi) cu (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg Kaletra (533/133 mg de două ori de două ori pe zi) pe zi), la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează, sau comparativ cu administrarea dozelor standard de
Fosamprenavir (1400 mg de fosamprenavir/ritonavir, a două ori pe zi) determinat creşterea incidenţei evenimentelor adverse (Lopinavir/ritonavir 533/133 mg gastro-intestinale şi creşterea de două ori pe zi) trigliceridelor fără creşterea eficacităţii virologice în cazul

utilizării regimului combinat.
Administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată.

Indinavir, 600 mg de două ori Indinavir: Nu au fost stabilite dozele pe zi ASC: ↔ adecvate pentru acest tratament

Cmin: ↑ de 3,5 ori concomitent, în ceea ce priveşte Cmax: ↓ eficacitatea şi siguranţa. (comparativ cu indinavir 800 mg de trei ori pe zi administrat în monoterapie)

Lopinavir: ↔ (comparativ cu datele deja cunoscute)

Saquinavir 1000 mg de două ori Saquinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. pe zi
Tipranavir/ritonavir Lopinavir: Nu se recomandă administrarea (500/100 mg de două ori pe zi) ASC: ↓ 55% concomitentă a acestor

Cmin: ↓ 70% medicamente.
Cmax: ↓ 47%

Medicamente antiacide Omeprazol (40 mg o dată pe Omeprazol: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. zi)

Lopinavir: ↔ Ranitidină (150 mg doză unică) Ranitidină: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Antagonist alfa1 adrenergic
Alfuzosin Alfuzosin: Administrarea concomitentă de

Ca urmare a inhibării CYP3A Kaletra şi alfuzosin este de către lopinavir/ritonavir, se contraindicată (vezi pct. 4.3) din aşteaptă să crească cauza creşterii toxicităţii legată de concentraţiile alfuzosinului. alfuzosin, inclusiv hipotensiune

arterială
Analgezice
Fentanil Fentanil Se recomandă monitorizarea atentă

Creşte riscul apariţiei reacţiilor a reacţiilor adverse (în special a adverse (deprimare respiratorie, deprimării respiratorii, dar, şi a sedare) datorită concentraţiilor sedării) atunci când fentanil se plasmatice crescute ca urmare a administrează concomitent cu inhibării CYP3A4 de către Kaletra. lopinavir/ritonavir.

Antianginos
Ranolazină Ca urmare a inhibării CYP3A Este contraindicată administrarea

de către lopinavir/ritonavir, se concomitentă cu ranolazină (vezi aşteaptă să crească pct. 4.3). concentraţiile ranolazinei.

Antiaritmice
Amiodaronă, Dronedaronă Amiodaronă, Dronedaronă: Este contraindicată administrarea

Pot să crească concentrațiile concomitentă de Kaletra și plasmatice ca urmare a inhibării amiodaronă sau dronedaronă (vezi
CYP3A4 de către pct. 4.3) deoarece poate să crească lopinavir/ritonavir. riscul de apariție a aritmiilor sau a

altor reacții adverse grave.
Digoxină Digoxină: Se impune precauţie şi se

Pot să crească concentraţiile recomandă monitorizarea plasmatice ca urmare a inhibării concentraţiilor plasmatice de glicoproteinei-P de către digoxină, dacă este posibil, în lopinavir/ritonavir. Creşterea cazul administrării concomitente concentraţiilor plasmatice ale de Kaletra cu digoxină. Este digoxinei poate diminua în timp, necesară prudenţă deosebită atunci datorită apariţiei inducţiei Pgp. când se prescrie Kaletra pacienţilor

trataţi cu digoxină, deoarece efectul inhibitor acut al ritonavirului asupra Pgp se aşteaptă să crească semnificativ concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Iniţierea tratamentului cu digoxină la pacienţi trataţi deja cu Kaletra este posibil să determine creşteri mai mici decât se aşteaptă ale concentraţiilor plasmatice de digoxină.

Bepridil, lidocaină forma cu Bepridil, lidocaină forma cu Se impune precauţie şi atunci când administrare sistemică şi administrare sistemică, este posibil, se recomandă chinidină chinidină: monitorizarea concentraţiei

Concentraţiile plasmatice pot să plasmatice a medicamentului. crească atunci când sunt administrate concomitent cu lopinavir/ritonavir.

Antibiotice
Claritromicină Claritromicină: La pacienţii cu insuficienţă renală

Se anticipează creşteri moderate (ClCr <30 ml/min) trebuie luată în ale ASC a claritromicinei ca considerare reducerea dozei de urmare a inhibării CYP3A de claritromicină (vezi pct. 4.4). Este către lopinavir/ritonavir. necesară prudenţă atunci când se

administrează concomitent claritromicină şi Kaletra la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.

Medicamente antineoplazice şi inhibitori ai kinazei
Abemaciclib Concentraţiile plasmatice pot să Trebuie evitată administrarea

crească ca urmare a inhibării concomitentă de abemaciclib și
CYP3A de către ritonavir. Kaletra. Dacă această administrare

concomitentă este considerată inevitabilă, citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru abemaciclib pentru recomandări privind ajustarea dozei.
Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cu abemaciclib.

Apalutamidă Apalutamida este un inductor Scăderea expunerii pentru Kaletra moderat până la puternic al poate avea ca rezultat pierderea CYP3A4 și acest lucru poate potențială a răspunsului virologic. determina scăderea expunerii În plus, administrarea pentru lopinavir/ritonavir. concomitentă de apalutamidă și
Kaletra poate determina
Concentrațiile serice ale evenimente adverse grave, inclusiv apalutamidei pot să crească din convulsii, din cauza concentrațiilor cauza inhibării CYP3A de către crescute de apalutamidă. Nu se lopinavir/ritonavir. recomandă utilizarea concomitentă

de Kaletra cu apalutamidă.
Afatinib Afatinib: Este necesară prudență atunci când
ASC: ↑ se administrează concomitent (Ritonavir 200 mg de două ori Cmax: ↑ afatinib și Kaletra. Consultați pe zi) Rezumatul caracteristicilor

Amploarea creșterii depinde de produsului pentru afatinib pentru momentul administrării recomandări privind ajustarea ritonavirului. dozelor. Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cu Din cauza PRCS (proteine afatinib. rezistente la cancerul de sân/ABCG2) și inhibării puternice a P-gp de către lopinavir/ritonavir

Ceritinib Concentrațiile serice pot să Este necesară prudență atunci când crească din cauza inhibării se administrează concomitent
CYP3A și a P-gp de către ceritinib și Kaletra. Consultați lopinavir/ritonavir. Rezumatul caracteristicilor

produsului pentru ceritinib pentru recomandări privind ajustarea dozelor. Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cu ceritinib.

Majoritatea inhibitorilor tirozin Majoritatea inhibitorilor tirozin Monitorizare atentă a toleranţei la kinazei, aşa cum sunt dasatinib kinazei, aşa cum sunt dasatinib aceste medicamente şi nilotinib, vincristină, şi nilotinib, de asemenea, antineoplazice.

vinblastină vincristină şi vinblastină:
Risc de creştere a reacţiilor adverse din cauza concentraţiilor plasmatice crescute ca urmare a inhibării
CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir.

Encorafenib Concentrațiile serice pot să Administrarea concomitentă de crească din cauza inhibării encorafenib și Kaletra poate crește
CYP3A de către expunerea la encorafenib, ceea ce lopinavir/ritonavir. poate crește riscul de toxicitate,

inclusiv riscul de evenimente adverse grave, cum este prelungirea intevalului QT.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de encorafenib și
Kaletra. Dacă se consideră că beneficiul depășește riscul și
Kaletra trebuie utilizat, pacienții trebuie atent monitorizați din punct de vedere al siguranței

Fostamatinib Creşterea expunerii la Administrarea concomitentă de metabolitul R406 al fostamatinib şi Kaletra poate creşte fostamatinibului. expunerea la metabolitul R406 al

fostamatinibului, ceea ce poate duce la evenimente adverse asociate dozei, cum ar fi hepatotoxicitate, neutropenie, hipertensiune arterială sau diaree.
Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fostamatinib pentru recomandări privind reducerea dozei în cazul în care apar astfel de evenimente.

Ibrutinib Concentrațiile serice pot să Administrarea concomitentă de crească din cauza inhibării ibrutinib și Kaletra poate să CYP3A de către crească expunerea la ibrutinib, lopinavir/ritonavir. ceea ce poate să crească riscul de toxicitate inclusiv riscul apariției sindromului de liză tumorală.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de ibrutinib și
Kaletra. În cazul în care se consideră că beneficiul depășește riscul și trebuie să se utilizeze
Kaletra, se scade doza de ibrutinib la 140 mg și se monitorizează atent pacientul pentru toxicitate.

Neratinib Concentraţiile plasmatice pot să Este contraindicată utilizarea crească ca urmare a inhibării concomitentă de neratinib și
CYP3A de către ritonavir. Kaletra din cauza posibilității

apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol, inclusv hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3).

Venetoclax Ca urmare a inhibării CYP3A de Concentrațiile serice pot să crească către lopinavir/ritonavir. ca urmare a inhibării CYP3A de

către lopinavir/ritonavir, având ca rezultat creșterea riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de creștere a dozei (vezi pct. 4.3 și consultați
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax).

La pacienții care au terminat perioada de creștere a dozei și cărora li se administrează o doză zilnică constantă de venetoclax, se scade doza de venetoclax cu cel puțin 75% atunci când se utilizează inhibitori puternici ai CYP3A (pentru instrucțiuni privind doza, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax). Pacienții trebuie să fie monitorizați atent pentru a observa semnele care au legătură cu toxicitatea venetoclaxului.

Anticoagulante
Warfarină Warfarină: Se recomandă monitorizarea INR

Concentraţiile plasmatice ale (raport internaţional standardizat). warfarinei pot fi influenţate în cazul administrării concomitente cu lopinavir/ritonavir ca urmare a inducţiei CYP2C9.

Rivaroxaban Rivaroxaban: Administrarea concomitentă de
ASC: ↑ 153% rivaroxaban şi Kaletra poate creşte
Cmax: ↑ 55% expunerea la rivaroxaban, care (Ritonavir 600 mg de 2 ori pe Ca urmare a inhibării CYP3A şi poate creşte riscul de sângerare. zi) gp-P de către lopinavir/ritonavir Nu se recomandă utilizarea de

rivaroxaban la pacienţii care primesc tratament concomitent cu Kaletra (vezi pct. 4.4).

Vorapaxar Concentrațiile serice pot să Nu se recomandă administrarea crească din cauza inhibării concomitentă de vorapaxar și
CYP3A de către Kaletra (vezi pct. 4.4 și consultați lopinavir/ritonavir. Rezumatul caracteristicilor

produsului pentru vorapaxar).

Anticonvulsivante
Fenitoină Fenitoină: Este necesară prudenţă atunci când

Concentraţiile plasmatice de se administrează concomitent fenitoină la starea de echilibru fenitoină cu Kaletra. au scăzut ca urmare a inducţiei
CYP2C9 şi CYP2C19 de către Concentraţia fenitoinei trebuie lopinavir/ritonavir. monitorizată atunci când se administrează concomitent cu Lopinavir: Kaletra.
Concentraţiile plasmatice scad ca urmare a inducţiei CYP3A de Trebuie avută în vedere creşterea către fenitoină. dozei de Kaletra atunci când se administrează concomitent cu

fenitoină. Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei.

Carbamazepină şi fenobarbital Carbamazepină: Este necesară prudenţă atunci când
Concentraţiile serice pot să se administrează concomitent crească ca urmare a inhibării carbamazepină sau fenobarbital cu CYP3A de către Kaletra. lopinavir/ritonavir.
Concentraţiile plasmatice de
Lopinavir: carbamazepină şi fenobarbital
Concentraţiile plasmatice pot să trebuie monitorizate atunci când scadă ca urmare a inducţiei acestea sunt administrate CYP3A de către carbamazepină concomitent cu Kaletra. şi fenobarbital.
Trebuie avută în vedere creşterea

dozei de Kaletra atunci când se administrează concomitent cu carbamazepină sau fenobarbital.
Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei.

Lamotrigină şi valproat Lamotrigină: Atunci când Kaletra şi acidul
ASC: ↓ 50% valproic sau valproatul sunt
Cmax: ↓ 46% administrate concomitent, pacienţii
Cmin: ↓ 56% trebuie atent monitorizaţi pentru un efect scăzut al AVP.
Ca urmare a inducerii glucuronoconjugării La pacienţii care încep sau opresc lamotriginei Kaletra în timp ce utilizează lamotrigină doză de întreţinere:
Valproat: ↓ poate fi necesar să se crească doza

de lamotrigină dacă se adaugă
Kaletra sau să se scadă dacă se întrerupe Kaletra; prin urmare, pentru a vedea dacă este necesară ajustarea dozei de lamotrigină, trebuie să se monitorizeze concentraţia plasmatică a lamotriginei, în special înainte şi timp de 2 săptămâni de la începerea sau întreruperea tratamentului cu Kaletra.
La pacienţii care utilizează deja
Kaletra şi încep tratamentul cu lamotrigină: nu este necesară altă ajustare a dozei de lamotrigină în afară de creşterea dozei recomandată.

Antidepresive şi anxiolitice
Trazodonă doză unică Trazodonă: Nu se cunoaşte dacă combinaţia
ASC: ↑ de 2,4 ori Kaletra determină o creştere (Ritonavir, 200 mg de două ori similară a expunerii la trazodonă. pe zi) S-au observat reacţii adverse Administrarea concomitentă

cum sunt greaţă, ameţeli, trebuie făcută cu precauţie şi hipotensiune arterială şi sincopă trebuie luată în considerare în cazul administrării utilizarea unei doze mai mici de concomitente de trazodonă şi trazodonă. ritonavir.

Antifungice
Ketoconazol şi itraconazol Ketoconazol, itraconazol: Nu se recomandă doze mari de

Concentrațiile serice pot să ketoconazol şi itraconazol crească în urma inhibării (>200 mg pe zi).
CYP3A de către lopinavir/ritonavir.

Voriconazol Voriconazol: Administrarea concomitentă de
Concentraţiile plasmatice pot să voriconazol cu doze mici de scadă. ritonavir (100 mg de două ori pe

zi), atât cât conţine şi Kaletra, trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazol.

Medicamente antigutoase
Colchicină doză unică Colchicină: Administrarea concomitentă de
ASC: ↑ 3 ori Kaletra cu colchicină la pacienții (Ritonavir 200 mg de două ori Cmax: ↑ 1,8 ori cu insuficiență renală și/sau pe zi) Ca urmare a inhibării gp-P hepatică este contraindicată din

şi/sau CYP3A4 de către cauza creşterii potenţiale a ritonavir. reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol cum este

toxicitatea neuromusculară a colchicinei (inclusiv rabdomioliză) (vezi pct. 4.3 și 4.4). Se recomandă scăderea dozei de colchicină sau întreruperea tratamentului cu colchicină la pacienții cu funcția renală sau hepatică normală dacă este necesar tratamentul cu
Kaletra. Consultați informațiile privind prescrierea pentru colchicină.

Antihistaminice
Astemizol Pot să crească concentrațiile Este contraindicată administrarea
Terfenadină serice ca urmare a inhibării concomitentă de Kaletra cu

CYP3A de către astemizol și terfenadină deoarece lopinavir/ritonavir. poate să crească riscul de apariție a

aritmiilor grave determinate de aceste medicamente (vezi pct. 4.3).

Antiinfecțioase
Acid fusidic Acid fusidic: Administrarea concomitentă de

Kaletra cu acid fusidic în
Concentraţiile pot să crească ca afecţiunile dermatologice este urmare a inhibării CYP3A de contraindicată din cauza creşterii către lopinavir/ritonavir. riscului de reacţii adverse ale

acidului fusidic, în special rabdomioliza (vezi pct. 4.3).
Atunci când acesta se utilizează pentru infecţiile osteo-articulare, în cazul în care administrarea concomitentă este inevitabilă, se recomandă monitorizarea clinică atentă a reacţiilor adverse musculare (vezi pct. 4.4).

Antimicobacteriene
Bedaquilină Bedaquilină: Utilizarea concomitentă a (doză unică) ASC: ↑ 22% bedaquilinei cu Kaletra trebuie
Cmax: ↔ evitată din cauza riscului de (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg apariţie a evenimentelor adverse de două ori pe zi, doze multiple) În timpul administrării ale bedaquilinei. Dacă beneficiul

concomitente pe termen lung cu tratamentului depăşeşte riscul, lopinavir/ritonavir, s-a administrarea concomitentă de observant un efect mai bedaquilină cu Kaletra trebuie să pronunţat al expunerii la se facă cu precauţie. Se recomandă bedaquilina plasmatică monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi
Probabil din cauza inhibării monitorizarea transaminazelor
CYP3A4 de către (vezi pct. 4.4 și consultaţi lopinavir/ritonavir. Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Delamanid (100 mg de două ori Delamanid: Din cauza riscului prelungirii pe zi) ASC: ↑ 22% intervalului QT asociată cu
DM 6705, dacă se consideră (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg DM-6705 (metabolitul activ al necesară administrarea de două ori pe zi) delamanid): concomitentă a delamanid cu

ASC: ↑ 30% Kaletra, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe
Un efect mai crescut la parcursul întregii perioade de expunerea la DM-6705 poate fi tratament cu delamanid (vezi pct. observat în timpul administrării 4.4 şi consultaţi Rezumatul concomitente cu caracteristicilor produsului pentru lopinavir/ritonavir. delamanid).

Rifabutină 150 mg o dată pe zi Rifabutină (substanţa activă şi Atunci când se utilizează în metabolitul său activ asociere cu Kaletra, doza 25-O-deacetil): recomandată de rifabutină este de
ASC: ↑ de 5,7 ori 150 mg de 3 ori pe săptămână în
Cmax: ↑ de 3,5 ori zile stabilite (de exemplu luni-

miercuri-vineri). Se impune monitorizarea atentă a reacţiilor adverse asociate rifabutinei, inclusiv neutropenie şi uveită, din cauza unei creşteri anticipate a expunerii la rifabutină. La pacienţii la care doza de 150 mg de 3 ori pe săptămână nu este tolerată, se recomandă reducerea suplimentară a dozei de rifabutină la 150 mg de 2 ori pe săptămână în zile stabilite.
Trebuie avut în vedere faptul că doza de 150 mg administrată de două ori pe săptămână nu oferă o expunere optimă la rifabutină, determinând un risc de apariţie a rezistenţei la rifamicină şi eşec terapeutic. Nu este necesară ajustarea dozei de Kaletra.

Rifampicină Lopinavir: Nu se recomandă administrarea
S-au observat scăderi concomitentă de Kaletra cu importante ale concentraţiilor rifampicină, deoarece poate plasmatice de lopinavir ca determina scăderi importante ale urmare a inducţiei CYP3A de concentraţiilor plasmatice de către rifampicină. lopinavir, care la rândul lor pot să

reducă semnificativ efectul terapeutic al lopinavir. Ajustarea dozei de Kaletra la 400 mg/400 mg (de exemplu Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) de două ori pe zi a permis compensarea efectului inductor al rifampicinei asupra CYP 3A4. Cu toate acestea, această ajustare a dozei poate fi asociată cu o creştere a ALT/AST şi cu o creştere a tulburărilor gastrointestinale. Ca urmare, această administrare concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut

necesară. Dacă s-a hotărât că această administrare concomitentă nu poate fi evitată, o doză mai mare de Kaletra de 400 mg/400 mg de două ori pe zi poate fi administrată concomitent cu rifampicina cu monitorizarea atentă a siguranţei şi a efectului terapeutic ale medicamentului.
Doza de Kaletra trebuie crescută treptat numai după iniţierea tratamentului cu rifampicină (vezi pct. 4.4).

Antipsihotice
Lurasidonă Ca urmare a inhibării CYP3A Este contraindicată administrarea

de către lopinavir/ritonavir, se concomitentă cu lurasidonă (vezi aşteaptă creşterea pct. 4.3). concentrațiilor de lurasidonă.

Pimozidă Ca urmare a inhibării CYP3A Este contraindicată administrarea de către lopinavir/ritonavir, se concomitentă de Kaletra și aşteaptă creşterea pimozidă deoarece poate să concentrațiilor de pimozidă. crească riscul de apariție a

tulburărilor hematologicice grave sau a altor reacții adverse grave determinate de acest medicament (vezi pct. 4.3).

Quetiapină Ca urmare a inhibării CYP3A Este contraindicată administrarea de către lopinavir/ritonavir, se concomitentă de Kaletra şi aşteaptă creşterea quetiapină, deoarece poate creşte concentrațiilor de quetiapină. efectele toxice ale quetiapinei.

Benzodiazepine
Midazolam Midazolam forma de Kaletra nu trebuie utilizat

administrare orală: concomitent cu forma orală de
ASC: ↑ de 13 ori midazolam (vezi pct. 4.3), în timp ce utilizarea concomitentă de
Midazolam forma injectabilă: Kaletra cu midazolam forma
ASC: ↑ de 4 ori injectabilă trebuie făcută cu
Ca urmare a inhibării CYP3A prudenţă. Dacă se administrează de către lopinavir/ritonavir. Kaletra concomitent cu midazolam

forma injectabilă, această administrare trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau secţii similare care asigură monitorizare clinică şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam în special dacă se utilizează mai mult de o singură doză.

Agonist beta2-adrenergic (cu durată lungă de acţiune)
Salmeterol Salmeterol: Utilizarea concomitentă poate

determina creşterea riscului de
Se aşteaptă creşterea reacţii adverse cardiovasculare concentraţiilor plasmatice ca asociate cu salmeterol, inclusiv urmare a inhibării CYP3A de prelungirea intervalului QT,

către lopinavir/ritonavir. palpitaţii şi tahicardie sinusală.
Prin urmare, nu se recomandă

administrarea concomitentă de
Kaletra cu salmeterol (vezi pct. 4.4).

Blocante ale canalelor de calciu
Felodipină, nifedipină şi Felodipină, nifedipină şi Se recomandă monitorizarea nicarpidină nicarpidină: clinică atât a efectelor terapeutice

Concentraţiile plasmatice pot să cât şi a reacţiilor adverse atunci crească în urma inhibării când aceste medicamente se
CYP3A de către administrează concomitent cu lopinavir/ritonavir. Kaletra.

Corticosteroizi
Dexametazonă Lopinavir: Se recomandă monitorizarea

Concentraţiile plasmatice pot să clinică a eficacităţii antivirale scadă ca urmare a inducţiei atunci când aceste medicamente se
CYP3A de către dexametazonă. administrează concomitent cu

Kaletra.
Propionat de fluticazonă, Propionat de fluticazonă, 50 µg Efecte de intensitate mai mare se budosenidă, trimacinolon în intranazal de patru ori pe zi: anticipează în cazul administrării formele farmaceutice cu Concentraţiile plasmatice: ↑ pe cale inhalatorie a propionatului administrare inhalatorie, Concentraţiile cortizolului: de fluticazonă. S-au raportat efecte injectabilă sau intranazală ↓ 86% corticosteroide sistemice, inclusiv sindrom Cushing şi supresie

corticosuprarenală la pacienţii care au utilizat concomitent ritonavir şi propionat de fluticazonă pe cale intranazală sau inhalatorie; acest lucru se constată şi în cazul altor corticosteroizi metabolizaţi de către izoenzima CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă și triamcinolon. În consecinţă, nu se recomandă administrarea concomitentă de Kaletra cu aceşti corticosteroizi, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor corticosteroide sistemice (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare fie scăderea dozei de corticosteroid şi monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice, fie utilizarea unui corticosteroid care nu este metabolizat de către CYP3A4 (de exemplu beclometazonă). În plus, în cazul întreruperii administrării corticosteroizilor, este posibil ca scăderea progresivă a dozelor să necesite o perioadă mai lungă de timp.

Inhibitori de fosfodiesterază (PDE5)
Avanafil Avanafil: Este contraindicată utilizarea (ritonavir 600 mg de două ori pe ASC: ↑ de 13 ori avanafilului cu Kaletra (vezi zi) Ca urmare a inhibării CYP3A pct. 4.3).

de către lopinavir/ritonavir.

Tadalafil Tadalafil: În tratamentul hipertensiunii
ASC: ↑ de 2 ori arteriale pulmonare:
Ca urmare a inhibării CYP3A4 Este contraindicată administrarea de către lopinavir/ritonavir. concomitentă de Kaletra cu sildenafil (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă administrarea concomitentă de Kaletra cu

tadalafil.

În tratamentul disfuncţiei erectile:

Sildenafil Sildenafil: Este necesară atenţie deosebită
ASC: ↑ de 11 ori atunci când se prescrie sildenafil
Ca urmare a inhibării CYP3A sau tadalafil pacienţilor cărora li se de către lopinavir/ritonavir. administrează Kaletra şi

monitorizarea atentă a evenimentelor adverse cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.4).
Atunci când se administrează concomitent cu Kaletra, dozele de sildenafil nu trebuie să depăşească 25 mg în 48 ore, iar dozele de tadalafil nu trebuie să depăşească 10 mg la interval de 72 ore.

Vardenafil Vardenafil: Este contraindicată utilizarea
ASC: ↑ de 49 ori concomitentă de vardenafil cu Ca urmare a inhibării CYP3A Kaletra (vezi pct. 4.3). de către lopinavir/ritonavir.

Alcaloizi de ergot
Dihidroergotamină, ergonovină, Concentrațiile serice pot să Este contraindicată administrarea ergotamină, metilergonovină crească ca urmare a inhibării concomitentă de Kaletra cu

CYP3A de către alcaloizi de ergot deoarece poate lopinavir/ritonavir. să determine toxicitate acută

determinată de ergot, inclusiv vasospasm și ichemie (vezi pct. 4.3).

Medicamente prochinetice GI
Cisapridă Concentrațiile serice pot să Este contraindicată administrarea

crească ca urmare a inhibării concomitentă de Kaletra cu
CYP3A de către cisapridă deoarece poate să crească lopinavir/ritonavir. riscul de apariție a aritmiilor grave

determinate de acest medicament (vezi pct. 4.3).

Antivirale cu acțiune direcă asupra VHC
Elbasvir/grazoprevir Elbasvir: Este contraindicată administrarea (50/200 mg o dată pe zi) ASC: ↑ 2,71-ori concomitentă de

Cmax: ↑ 1,87-ori elbasvir/grazoprevir cu Kaletra C24: ↑ 3,58-ori (vezi pct. 4.3).

Grazoprevir:
ASC: ↑ 11,86-ori
Cmax: ↑ 6,31-ori
C24: ↑ 20,70-ori

(combinații de mecanisme inclusiv inhibarea CYP3A)

Lopinavir: ↔

Glecaprevir/pibrentasvir Concentrațiile plasmatice pot să Nu se recomandă administrarea crească ca urmare a inhibării concomitentă de glicoproteinei -P, BCRP și glecaprevir/pibrentasvir și Kaletra
OATP1B de către din cauza riscului crescut de lopinavir/ritonavir. creștere a ALT asociată cu

creșterea expunerii la glecaprevir.
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Ombitasvir: ↔ Este contraindicață administrarea + dasabuvir concomitentă.
Paritaprevir: (25/150/100 mg o dată pe zi + ASC: ↑ 2,17-ori Doza de lopinavir/ritonavir 400 mg de două ori pe zi) Cmax: ↑ 2,04-ori 800/200 mg o dată pe zi a fost
Ctrough: ↑ 2,36-ori administrată cu
Lopinavir/ritonavir ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu 400/100 mg de două ori pe zi (inhibarea CYP3A/transportori sau fără dasabuvir. Efectul asupra

eflux) DAA și lopinavirului a fost similar cu cel observat atunci când s-a
Dasabuvir: ↔ administrat doza de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de Lopinavir: ↔ două ori pe zi (vezi pct. 4.3).

Ombitasvir/paritaprevir/ Ombitasvir: ↔ ritonavir
Paritaprevir: (25/150/100 mg o dată pe zi) ASC: ↑ 6,10-ori
Cmax: ↑ 4,76-ori
Lopinavir/ritonavir Ctrough: ↑ 12,33-ori 400/100 mg de două ori pe zi

(inhibarea CYP3A/transportori eflux)

Lopinavir: ↔

Sofosbuvir/velpatasvir/ Concentrațiile plasmatice de Nu se recomandă administrarea voxilaprevir sofosbuvir, velpatasvir și concomitentă de Kaletra și

voxilaprevir pot să crească ca sofosbuvir/velpatasvir/ urmare a inhibării glicoproteinei voxilaprevir.
- P, BCRP și OATP1B1/3 de către lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, numai creșterea expunerii la voxilaprevir este considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Inhibitori ai proteazei VHC
Simeprevir 200 mg zilnic Simeprevir: Nu se recomandă utilizarea

(ritonavir 100 mg de două ori pe ASC: ↑ 7,2 ori concomitentă de Kaletra cu zi) Cmax: ↑ 4,7 ori simeprevir.
Cmin: ↑ 14,4 ori
Produse din plante medicinale
Sunătoare (Hypericum Lopinavir: Preparatele din plante medicinale perforatum) Concentraţiile plasmatice pot să care conţin sunătoare nu trebuie

scadă ca urmare a inhibării asociate cu lopinavir şi ritonavir.
CYP3A de către preparatele din Dacă un pacient utilizează deja plante medicinale care conţin sunătoare, administrarea acesteia sunătoare. trebuie întreruptă şi, dacă este

posibil, se verifică încărcătura virală. Concentraţiile plasmatice de lopinavir şi ritonavir pot să crească după întreruperea administrării preparatelor conţinând sunătoare. Este posibil ca doza de Kaletra să necesite ajustare. Efectul inductor poate persista cel puţin 2 săptămâni după oprirea tratamentului cu sunătoare (vezi pct. 4.3). Prin urmare, administrarea Kaletra poate să înceapă în condiţii de siguranţă la 2 săptămâni după întreruperea administrării preparatelor conţinând sunătoare.

Imunosupresoare
Ciclosporină, sirolimus Ciclosporină, sirolimus Se recomandă monitorizarea cu (rapamicină) şi tacrolimus (rapamicină), tacrolimus: frecvenţă mai mare a

Concentraţiile plasmatice pot să concentraţiilor terapeutice, până crească ca urmare a inhibării când concentraţiile plasmatice ale
CYP3A de către acestor medicamente se lopinavir/ritonavir. stabilizează.

Medicamente hipolipemiante
Lovastatină şi simvastatină Lovastatină, simvastatină: Deoarece concentraţiile plasmatice

Creştere marcată a crescute ale inhibitorilor de concentraţiilor plasmatice ca HMG-CoA reductază pot urmare a inhibării CYP3A de determina miopatie, inclusiv către lopinavir/ritonavir. rabdomioliză, asocierea acestor

medicamente cu Kaletra este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Medicamente care modifică concentrația lipidelor
Lomitapidă Inhibitorii CYP3A4 cresc Utilizarea concomitentă a Kaletra

expunerea la lomitapidă, cu lomitapidă este contraindicată inhibitorii puternici crescând (vezi informații privind prescrierea expunerea de aproximativ 27 de pentru lomitapidă) (vezi pct. 4.3). ori. Se așteaptă creșterea concentrațiilor de lomitapidă ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir.

Atorvastatină Atorvastatină: Nu se recomandă administrarea ASC: ↑ de 5,9 ori concomitentă cu atorvastatină.
Cmax: ↑ de 4,7 ori Dacă utilizarea atorvastatinei este
Ca urmare a inhibării CYP3A absolut necesară, trebuie să se de către lopinavir/ritonavir. administreze cea mai mică doză

posibilă cu monitorizare atentă a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Rosuvastatină, 20 mg o dată pe Rosuvastatină: Este necesară precauţie şi trebuie zi. ASC: ↑ de 2 ori luată în considerare reducerea

Cmax: ↑ de 5 ori dozei de rosuvastatină atunci când
Deşi rosuvastatina este Kaletra se administrează metabolizată în proporţie mică concomitent (vezi pct. 4.4). de CYP3A4, s-a observat o creştere a concentraţiilor plasmatice a acesteia.
Mecanismul acestei interacţiuni se poate datora inhibării proteinelor transportoare.

Fluvastatină sau pravastatină Fluvastatină, pravastatină: Dacă este indicat tratamentul cu un Nu se anticipează interacţiuni inhibitor de HMG-CoA reductază, relevante clinic. se recomandă fluvastatina sau Pravastatina nu este pravastatina. metabolizată de CYP450.
Fluvastatina este parţial metabolizată de CYP2C9.

Opioide Buprenorfină, 16 mg o dată pe Buprenorfină: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. zi
Metadonă Metadonă: ↓ Se recomandă monitorizarea

concentraţiilor plasmatice de metadonă.

Contraceptive orale
Etinilestradiol Etinilestradiol: ↓ În cazul administrării

concomitente de Kaletra cu contraceptive care conţin etinilestradiol (indiferent de forma de prezentare a contraceptivului, de exemplu cel cu administrare orală sau sub formă de plasture), trebuie utilizate metode suplimentare de contracepţie.

Medicamente care ajută la renunţarea la fumat
Bupropionă Bupropionă şi metabolitul său Dacă este absolut necesară

activ, hidroxibupropionă: administrarea concomitentă de
ASC şi Cmax ↓ ~50% Kaletra cu bupropionă, aceasta trebuie făcută cu monitorizare
Acest efect poate fi ca urmare a clinică atentă în ceea ce priveşte inducţiei metabolizării eficacitatea bupropionei, fără bupropionei. creşterea dozei recomandate, în pofida efectului inductor observat.

Tratament de substituție a hormonilor tiroidieni Levotiroxină După punerea pe piață, s-au La pacienții tratați cu levotiroxină,

raportat cazuri care au indicat o trebuie să se monitorizeze posibilă interacțiunie dintre hormonul stimulator tiroidian medicamentele care conțin (TSH) cel puțin în prima lună după ritonavir și levotiroxină. începerea și/sau întreruperea

tratamentului cu lopinavir/ritonavir.

Medicamente vasodilatatoare
Bosentan Lopinavir - ritonavir: Trebuie precauţie în cazul în care

Concentraţiile plasmatice ale se administrează concomitent lopinavir/ritonavir pot să scadă Kaletra cu bosentan. ca urmare a inducerii CYP3A4 de către bosentan. Atunci când Kaletra se administrează concomitent cu
Bosentan: bosentan, mai ales în prima
ASC: ↑ 5-ori săptămână de administrare
Cmax: ↑ 6-ori concomitentă, trebuie controlată
Iniţial, Cmin a bosentan: ↑ de eficacitatea tratamentului pentru aproximativ 48-ori. HIV şi pacienţii trebuie
Ca urmare a inhibării CYP3A4 monitorizaţi atent pentru de către lopinavir/ritonavir. toxicitatea asociată bosentanului.

Riociguat Concentrațiile serice pot să Nu se recomandă administrarea crească din cauza inhibării concomitentă de riociguat și
CYP3A și a P-gp de către Kaletra (vezi pct. 4.4 și consultați lopinavir/ritonavir. rezumatul caracteristicilor

produsului pentru riociguat).

Alte medicamente
Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se anticipează interacţiuni semnificative clinic între Kaletra şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau fluconazol.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

Păstrarea în timpul utilizării: dacă nu se păstrează la frigider, a se păstra la temperaturi sub 25°C; medicamentul rămas neutilizat se aruncă după 42 zile (6 săptămâni). Se recomandă notarea pe cutie a datei scoaterii din frigider.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Kaletra soluție orală este disponibil sub formă de flacoane multidoză din tereftalat de polietilenă (TPE), de culoarea chihlimbarului, conţinând fiecare 60 ml soluţie.
Pentru Kaletra soluție orală sunt disponibile două mărimi de ambalaj:
- 120 ml (2 flacoane x 60 ml) cu 2 seringi x 2 ml cu gradații de 0,1 ml Pentru volume de până la 2 ml. Pentru volume mai mari este disponibil un ambalaj alternativ.
- 300 ml (5 flacoane x 60 ml) cu 5 seringi x 5 ml cu gradații de 0,1 ml Pentru volume mai mari de 2 ml. Pentru volume mai mici este disponibil un ambalaj alternativ.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse 67061 Ludwigshafen
Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/01/172/003
EU/1/01/172/009

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 martie 2001
Data ultimei reautorizări: 20 martie 2011

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a
Medicamentului http://www.ema.europa.eu