KAFTRIO 37.5mg/25mg/50mg comprimate filmate VERTEXPHARMIRELAND - prospect medicament

Fiecare comprimat filmat conține ivacaftor (ivacaftorum) 37,5 mg, tezacaftor (tezacaftorum) 25 mg și elexacaftor (elexacaftorum) 50 mg.

Fiecare comprimat filmat conține ivacaftor (ivacaftorum) 75 mg, tezacaftor (tezacaftorum) 50 mg și elexacaftor (elexacaftorum) 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimat de culoare portocalie deschis, de formă capsulară, marcat cu 'T50” pe una din fețe și nemarcat pe cealaltă față (dimensiuni 6,4 mm x 12,2 mm).

Comprimat de culoare portocalie, de formă capsulară, marcat cu 'T100” pe una din fețe și nemarcat pe cealaltă față (dimensiuni 7,9 mm x 15,5 mm).

Kaftrio comprimate este indicat, în cadrul unei scheme terapeutice în asociere cu ivacaftor, pentru tratamentul fibrozei chistice (FC) la pacienți cu vârsta de 6 ani și peste, care prezintă cel puțin o mutație F508del a genei regulatorului de conductanță transmembranară al fibrozei chistice (CFTR) (vezi pct. 5.1).

Kaftrio trebuie prescris numai de către profesioniști din domeniul sănătății cu experiență în tratamentul FC. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma cel puțin prezența unei mutații F508del folosind o analiză de genotipare (vezi pct. 5.1).

Doza la pacienți adulți și copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste trebuie să se administreze conform Tabelului 1.

Monitorizarea valorilor serice ale transaminazelor (ALT și AST) și a bilirubinemiei totale este recomandată la toți pacienții înainte de inițierea tratamentului, la interval de 3 luni în primul an de tratament și ulterior anual. La pacienții cu antecedente de afecțiuni hepatice sau creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor, trebuie avută în vedere o monitorizare mai frecventă (vezi pct. 4.4.) Tabelul 1: Recomandări privind administrarea dozei la pacienți cu vârsta de 6 ani și peste

Vârsta Greutatea Doza de dimineață Doza de seară

Între 6 și Două comprimate ivacaftor

<12 ani <30 kg 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/elexacaftor Un comprimat 50 mg ivacaftor 75 mg Între 6 și Două comprimate ivacaftor

<12 ani ≥30 kg 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor Un comprimat 100 mg ivacaftor 150 mg Două comprimate ivacaftor 12 ani și peste - 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor Un comprimat

100 mg ivacaftor 150 mg Doza de dimineață și cea de seară trebuie luate la interval de aproximativ 12 ore, cu alimente care conțin lipide (vezi Mod de administrare).

Dacă au trecut 6 ore sau mai puțin de la doza de dimineață sau de seară omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil și să continue conform schemei inițiale. Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la: * doza de dimineață omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil și nu trebuie să ia doza de seară. Următoarea doză de dimineață programată trebuie luată la ora obișnuită. * doza de seară omisă, pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Următoarea doză de dimineață programată trebuie luată la ora obișnuită.

Doza de dimineață și cea de seară nu trebuie administrate în același timp.

La administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A (de exemplu, fluconazol, eritromicină, verapamil) sau inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină și claritromicină), doza trebuie redusă conform Tabelului 2 (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Tabelul 2: Planul de administrare a dozelor pentru administrarea concomitentă cu inhibitori moderați și puternici ai CYP3A

Vârsta Greutate Inhibitori moderați ai CYP3A Inhibitori puternici ai CYP3A

Alternați în fiecare zi: Două comprimate

IVA 37,5 mg/TEZ 25 * Două comprimate ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor mg/ELX 50 mg de

Între 6 și <30 kg 25 mg/elexacaftor 50 mg (IVA/TEZ/ELX) în prima zi două ori pe <12 ani * Un comprimat ivacaftor 75 mg (IVA) în ziua săptămână, la interval următoare de aproximativ 3 până la 4 zile.

Fără doza de seară de comprimate IVA.

Fără doza de seară de comprimate IVA.

Două comprimate

Alternați în fiecare zi: IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg de * Două comprimate ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 două ori pe

Între 6 și ≥30 kg mg/elexacaftor 100 mg (IVA/TEZ/ELX) în prima zi săptămână, la interval <12 ani * Un comprimat ivacaftor 150 mg (IVA) în ziua de aproximativ 3 până următoare la 4 zile.

Fără doza de seară de comprimate IVA. Fără doza de seară de

comprimate IVA.

Două comprimate

Alternați în fiecare zi: IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg de * Două comprimate ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 două ori pe

12 ani și - mg/elexacaftor 100 mg (IVA/TEZ/ELX) în prima zi săptămână, la interval peste * Un comprimat ivacaftor 150 mg (IVA) în ziua de aproximativ 3 până următoare la 4 zile.

Fără doza de seară de comprimate IVA. Fără doza de seară de

comprimate IVA.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu se recomandă tratamentul la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B).

La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, utilizarea Kaftrio trebuie avută în vedere numai atunci când există o indicație medicală clară și se preconizează că beneficiile depășesc riscurile. Dacă este utilizat, trebuie să se administreze cu precauție, într-o doză redusă (vezi Tabelul 3).

Nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C), însă se preconizează ca expunerea să fie mai mare decât la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu trebuie tratați cu Kaftrio.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A) (vezi Tabelul 3) (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.2).

Tabelul 3: Recomandări de utilizare la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste cu insuficiență hepatică

Vârsta Greutat Ușoară Severă ea (Child-Pugh Moderată (Child-Pugh clasa B) (Child-Pugh

clasa A) clasa C) Între 6 și <30 kg Nicio Nu se recomandă administrarea. Nu trebuie <12 ani ajustare a Tratamentul pacienților cu insuficiență utilizat

dozei hepatică moderată trebuie avut în vedere numai atunci când există o nevoie medicală evidentă și se preconizează că beneficiile depășesc riscurile.

Dacă este utilizat, Kaftrio trebuie administrat cu prudență la o doză redusă, după cum urmează:

* Ziua 1: două comprimate IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg dimineața

* Ziua 2: un comprimat IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg dimineața Ulterior, continuați să alternați schema terapeutică din Ziua 1 și Ziua 2.

Doza de seară de comprimate IVA nu trebuie administrată.

Între 6 și ≥30 kg Nicio Nu se recomandă administrarea. Nu trebuie <12 ani ajustare a Tratamentul pacienților cu insuficiență utilizat

dozei hepatică moderată trebuie avut în vedere numai atunci când există o nevoie medicală evidentă și se preconizează că beneficiile depășesc riscurile.

Dacă este utilizat, Kaftrio trebuie administrat cu prudență la o doză redusă, după cum urmează:

* Ziua 1: două comprimate IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg dimineața

* Ziua 2: un comprimat IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg dimineața Ulterior, continuați să alternați schema terapeutică din Ziua 1 și Ziua 2.

Doza de seară de comprimate IVA nu trebuie administrată.

12 ani și - Nicio Nu se recomandă administrarea. Nu trebuie peste ajustare a Tratamentul pacienților cu insuficiență utilizat dozei hepatică moderată trebuie avut în vedere numai atunci când există o nevoie medicală evidentă și se preconizează că beneficiile depășesc riscurile.

Dacă este utilizat, Kaftrio trebuie administrat cu prudență la o doză redusă, după cum urmează:

* Ziua 1: două comprimate IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg dimineața

* Ziua 2: un comprimat IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg dimineața Ulterior, continuați să alternați schema terapeutică din Ziua 1 și Ziua 2.

Doza de seară de comprimate IVA nu trebuie administrată.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată. Nu există experiență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Siguranța și eficacitatea Kaftrio în asociere cu ivacaftor la copii cu vârsta mai mică de 6 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Administrare orală. Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau divizate înainte de a fi înghițite, întrucât nu sunt disponibile în prezent date clinice pentru susținerea altor moduri de administrare; mestecarea sau zdrobirea comprimatului nu sunt recomandate.

Kaftrio trebuie luat cu alimente cu conținut lipidic. Exemple de mese sau gustări cu conținut lipidic sunt cele pregătite cu unt sau uleiuri ori cele care conțin ouă, brânzeturi, nuci, lapte integral sau cărnuri (vezi pct. 5.2).

În timpul tratamentului cu Kaftrio trebuie evitat consumul de alimente sau băuturi care conțin grepfrut (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

La un pacient cu ciroză și hipertensiune portală, a fost raportată insuficiență hepatică ce a dus la transplant în timpul administrării de IVA/TEZ/ELX în asociere cu ivacaftor. IVA/TEZ/ELX în asociere cu ivacaftor trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu boală hepatică avansată preexistentă (de exemplu, ciroză, hipertensiune portală) și numai în cazul în care se așteaptă ca beneficiile să depășească riscurile. În cazul utilizării la acești pacienți, se impune monitorizarea atentă după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și 5.2).

Creșterea valorilor serice ale transaminazelor este frecventă la pacienții cu FC. În studiile clinice, creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost observată mai frecvent la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, comparativ cu placebo. La pacienții care utilizează IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, aceste creșteri au fost uneori asociate cu creșteri concomitente ale bilirubinei totale. Evaluările transaminazelor (ALT și AST) și ale bilirubinei totale sunt recomandate tuturor pacienților înaintea începerii tratamentului, la intervale de 3 luni pe parcursul primului an de tratament și ulterior anual (vezi pct. 4.2).

În cazul pacienților cu antecedente de boală hepatică sau creșteri ale transaminazelor, trebuie să se ia în considerare monitorizarea mai frecventă. În eventualitatea unor valori ale ALT sau AST >5 x limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST >3 x LSN cu bilirubină >2 x LSN, administrarea dozelor trebuie întreruptă și trebuie să se monitorizeze atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După remiterea creșterilor transaminazelor, trebuie să se ia în considerare beneficiile și riscurile reluării tratamentului (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și 5.2).

Nu se recomandă tratamentul la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, utilizarea IVA/TEZ/ELX trebuie avută în vedere numai atunci când există o nevoie medicală evidentă și se preconizează că beneficiile depășesc riscurile. Dacă este utilizat, trebuie să se administreze cu precauție, într-o doză redusă (vezi Tabelul 3).

Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu trebuie tratați cu IVA/TEZ/ELX (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și 5.2).

A fost raportată depresie (inclusiv ideație suicidară și tentativă de suicid) la pacienți tratați cu

IVA/TEZ/ELX, care a apărut de obicei în interval de trei luni de la inițierea tratamentului și la pacienți cu antecedente de tulburări psihice. În unele cazuri, a fost raportată o ameliorare a simptomelor după reducerea dozei sau oprirea tratamentului. Pacienții (și persoanele care au grijă de aceștia) trebuie avertizați cu privire la necesitatea de a monitoriza dispoziția depresivă, gândurile suicidare sau modificările neobișnuite ale comportamentului și de a solicita imediat sfatul medicului dacă sunt prezente aceste simptome.

Nu există experiență la pacienții cu insuficiență renală severă/cu boală renală în stadiul terminal; prin urmare, se recomandă prudență la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Nu s-a studiat administrarea IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienții cu FC cărora li s-a efectuat un transplant de organ. Prin urmare, utilizarea la pacienți cu transplant nu este recomandată. Vezi pct. 4.5 pentru interacțiunile cu imunosupresoarele utilizate frecvent.

Incidența evenimentelor de erupție cutanată tranzitorie a fost mai mare la femei decât la bărbați, în special la femeile care luau contraceptive hormonale. Nu poate fi exclus rolul contraceptivelor hormonale în apariția erupției cutanate tranzitorii. La pacientele care iau contraceptive hormonale și manifestă o erupție cutanată tranzitorie, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA și a contraceptivelor hormonale. După rezolvarea erupției cutanate tranzitorii, trebuie evaluat dacă reluarea IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA fără contraceptivele hormonale este adecvată. Dacă erupția cutanată tranzitorie nu revine, poate fi avută în vedere reluarea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8).

Studiile clinice cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de cel puțin 65 ani pentru a determina dacă răspunsul la acești pacienți este diferit comparativ cu pacienții mai tineri. Recomandările privind dozele se bazează pe profilul farmacocinetic și cunoștințele dobândite în studiile cu tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) în asociere cu ivacaftor (IVA) și cele cu ivacaftor (IVA) în monoterapie (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Expunerea la IVA este redusă semnificativ și se preconizează că expunerile la ELX și TEZ sunt reduse prin administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A, ducând la o potențială scădere a eficacității IVA/TEZ/ELX și IVA; prin urmare, nu este recomandată administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.5).

Expunerile la ELX, TEZ și IVA sunt crescute când acestea sunt administrate concomitent cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A. Doza de IVA/TEZ/ELX și IVA trebuie ajustată atunci când se administrează concomitent cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A (vezi pct. 4.5 și Tabelul 2 de la pct. 4.2).

Cazuri de opacifiere non-congenitală a cristalinului fără afectare a vederii au fost raportate la pacienți copii și adolescenți tratați cu scheme de tratament care conțin IVA. Cu toate că, în unele cazuri, au fost prezenți și alți factori de risc (cum sunt utilizarea de corticosteroizi, expunerea la radiații), un posibil risc care poate fi atribuit tratamentului cu IVA nu poate fi exclus. Se recomandă examinări oftalmologice inițiale și de monitorizare la pacienții copii și adolescenți la care se începe tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA (vezi pct. 5.3).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

ELX, TEZ și IVA sunt substraturi ale CYP3A (IVA este un substrat sensibil al CYP3A).

Administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A poate avea ca rezultat expuneri reduse, reducând astfel eficacitatea IVA/TEZ/ELX. Administrarea concomitentă a IVA cu rifampicina, un inductor puternic al CYP3A, a scăzut semnificativ aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a IVA, cu 89%. Se preconizează că și expunerile la ELX și TEZ scad în timpul administrării concomitente cu inductori puternici ai CYP3A; prin urmare, administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Exemplele de inductori puternici ai CYP3A includ: * rifampicină, rifabutină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină și sunătoare (Hypericum

perforatum) Inhibitori ai CYP3A

Administrarea concomitentă cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, a crescut ASC pentru

ELX de 2,8 ori și a crescut ASC pentru TEZ de 4,0 până la 4,5 ori. La administrarea concomitentă cu itraconazol și ketoconazol, ASC pentru IVA a crescut de 15,6 ori și, respectiv, de 8,5 ori. Doza de IVA/TEZ/ELX și IVA trebuie redusă atunci când se administrează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2 și pct. 4.4).

Exemplele de inhibitori puternici ai CYP3A includ: * ketoconazol, itraconazol, posaconazol și voriconazol * telitromicină și claritromicină

Simulările indică faptul că administrarea concomitentă cu inhibitorii moderați ai CYP3A fluconazol, eritromicină și verapamil poate crește ASC pentru ELX și TEZ de aproximativ 1,9 până la 2,3 ori. Administrarea concomitentă cu fluconazol a crescut ASC pentru IVA de 2,9 ori. Doza de IVA/TEZ/ELX și IVA trebuie redusă atunci când se administrează concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2 și pct. 4.4).

Exemplele de inhibitori moderați ai CYP3A includ: * fluconazol * eritromicină

Administrarea concomitentă cu suc de grepfrut, care conține una sau mai multe componente cu acțiune inhibitoare moderată asupra CYP3A, poate crește expunerea la ELX, TEZ și IVA. În timpul tratamentului cu IVA/TEZ/ELX și IVA trebuie evitat consumul de alimente sau băuturi care conțin grepfrut (vezi pct. 4.2).

Studiile in vitro au arătat că ELX este un substrat pentru transportorii de eflux gp P și proteina de rezistență la cancerul de sân (BCRP), dar nu este un substrat al OATP1B1 sau OATP1B3. Nu se preconizează ca expunerea la ELX să fie afectată semnificativ de administrarea concomitentă de inhibitori ai gp P și ai BCRP, dată fiind permeabilitatea intrinsecă ridicată a acestuia și probabilitatea scăzută ca acesta să fie excretat intact.

Studiile in vitro au arătat că TEZ este un substrat pentru transportorul de absorbție, OATP1B1, și transportorii de eflux gp P și BCRP. TEZ nu este un substrat al OATP1B3. Nu se preconizează ca expunerea la TEZ să fie afectată semnificativ de inhibitorii administrați concomitent ai OATP1B1, gp P sau BCRP dată fiind permeabilitatea intrinsecă ridicată a acestuia și probabilitatea scăzută ca acesta să fie excretat intact. Cu toate acestea, expunerea la M2-TEZ (metabolitul TEZ) poate fi crescută de inhibitorii gp P. Prin urmare, se recomandă prudență când inhibitorii gp P (de exemplu, ciclosporină) sunt administrați împreună cu IVA/TEZ/ELX.

Studiile in vitro au arătat că IVA nu este un substrat al OATP1B1, OATP1B3 sau gp P. IVA și metaboliții acestuia sunt substraturi ale BCRP in vitro. Datorită permeabilității intrinseci mari și probabilității mici de excreție în formă nemodificată, nu este de așteptat ca administrarea concomitentă a inhibitorilor BCRP să modifice expunerea la IVA și M1-IVA, iar orice potențiale schimbări ale expunerilor la M6-IVA nu este de așteptat să fie relevante din punct de vedere clinic.

IVA poate inhiba CYP2C9; prin urmare, se recomandă monitorizarea raportului internațional normalizat (INR) în timpul administrării concomitente de warfarină cu IVA/TEZ/ELX și IVA. Alte medicamente a căror expunere poate fi crescută includ glimepiridă și glipizidă; aceste medicamente trebuie utilizate cu prudență.

Administrarea concomitentă de IVA sau TEZ/IVA cu digoxină, un substrat sensibil al gp P, a crescut

ASC a digoxinei de 1,3 ori, în concordanță cu inhibarea slabă a gp P de către IVA. Administrarea de

IVA/TEZ/ELX și IVA poate crește expunerea sistemică la medicamentele care sunt substraturi sensibile ale gp P, ceea ce poate determina creșterea sau prelungirea efectelor terapeutice și reacțiilor adverse ale acestora. La utilizarea concomitentă cu digoxină sau alte substraturi ale gp P care au un indice terapeutic îngust, cum sunt ciclosporină, everolimus, sirolimus și tacrolimus, trebuie să se acționeze cu prudență și să se asigure monitorizarea adecvată.

ELX și M23-ELX inhibă absorbția prin OATP1B1 și OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA au crescut ASC pentru pitavastatină, un substrat al OATP1B1, de 1,2 ori. Administrarea concomitentă cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA poate crește expunerile la medicamentele care sunt substraturi ale acestor transportori, precum statinele, gliburida, nateglinida și repaglinida. La utilizarea concomitentă cu substraturi ale OATP1B1 sau OATP1B3, trebuie să se acționeze cu prudență și să se asigure monitorizarea adecvată. Bilirubina este un substrat al OATP1B1 și OATP1B3. În cadrul studiului 445- 102, au fost observate creșteri ușoare ale bilirubinei totale medii (modificare de până la 4,0 µmol/l față de nivelul inițial). Această constatare este consecventă cu inhibarea in vitro a transportorilor bilirubinei, OATP1B1 și OATP1B3, de către ELX și M23-ELX.

ELX și IVA sunt inhibitori ai BCRP. Administrarea de IVA/TEZ/ELX și IVA poate crește expunerile la medicamentele care sunt substraturi ale BCRP, cum este rosuvastatina. La utilizarea concomitentă cu substraturi ale BCRP, trebuie să se asigure monitorizarea adecvată.

IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA a fost studiat împreună cu etinil estradiol/levonorgestrel și s-a constatat că nu prezintă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerilor la contraceptivul oral. Nu se anticipează ca IVA/TEZ/ELX și IVA să afecteze eficacitatea contraceptivelor orale.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Datele provenite din utilizarea ELX, TEZ sau IVA la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini). Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea IVA/TEZ/ELX în timpul sarcinii.

Există date limitate care evidențiază că ELX, TEZ și IVA se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu IVA/TEZ/ELX având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul ELX, TEZ și IVA asupra fertilității la om. TEZ nu are efecte asupra fertilității și indicilor de performanță reproductivă la femelele și masculii de șobolan la expuneri relevante din punct de vedere clinic. ELX și IVA au avut un efect asupra fertilității la șobolan (vezi pct. 5.3).

IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Amețeala a fost raportată la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, TEZ/IVA în asociere cu IVA, precum și cu IVA (vezi pct. 4.8). Pacienții care manifestă amețeală trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până la dispariția simptomelor.

Cele mai frecvente reacții adverse manifestate de pacienții cu vârsta de 12 ani și peste cărora li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA au fost cefaleea (17,3%), diareea (12,9%), infecțiile tractului respirator superior (11,9%) și creșterea valorilor serice ale aminotransferazelor (10,9%).

Reacții adverse grave de erupție cutanată tranzitorie manifestate de pacienții cu vârsta de 12 ani și peste au fost raportate 1,5% pacienți tratați cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA (vezi pct. 4.4).

Tabelul 4 reflectă reacțiile adverse observate cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, TEZ/IVA în asociere cu IVA și IVA administrat în monoterapie. Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Tabelul 4: Reacții adverse

Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe Reacții adverse Frecvență

Infecție a tractului respirator superior*,

Infecții și infestări rinofaringită foarte frecvente

Rinită*, gripă* frecvente

Tulburări metabolice și de nutriție Hipoglicemie* frecvente

Tulburări psihice Depresie cu frecvență necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee*, amețeală* foarte frecvente

Durere auriculară, disconfort auricular,

Tulburări acustice și tinitus, hiperemie a membranei frecvente vestibulare timpanice, tulburare vestibulară

Congestie auriculară mai puțin frecvente

Durere orofariangiană, congestie nazală* foarte frecvente

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Rinoree*, congestie sinusală, eritem

faringian, respirație anormală* frecvente Respirație șuierătoare* mai puțin frecvente

Diaree*, durere abdominală* foarte frecvente

Tulburări gastro-intestinale Greață, durere abdominală în cadranul superior*, flatulență* frecvente

Creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor foarte frecvente

Valori serice ale alanin aminotransferazei crescute* foarte frecvente

Tulburări hepatobiliare Valori serice ale aspartat aminotransferazei crescute* foarte frecvente

Afectare hepaticㆠcu frecvență necunoscută

Creștere a bilirubinemiei totale† cu frecvență necunoscută

Afecțiuni cutanate și ale Erupție cutanată tranzitorie* foarte frecvente țesutului subcutanat Acnee*, prurit* frecvente

Formațiune mamară frecvente

Tulburări ale aparatului genital Inflamație a sânului, ginecomastie, și sânului tulburări mamelonare, durere mai puțin frecvente

mamelonară Tabelul 4: Reacții adverse

Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe Reacții adverse Frecvență

Prezența de bacterii în spută foarte frecvente

Investigații diagnostice Creatinfosfokinază sanguină crescută* foarte frecvente

Tensiune arterială crescută* mai puțin frecvente *Reacții adverse observate în timpul studiilor clinice cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. † Raportare de afectare hepatică (creștere a valorilor serice ale ALT și AST și ale bilirubinemiei totale) provenită din datele după punerea pe piață pentru IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Aceasta a inclus, de asemenea, insuficiență hepatică ce a dus la transplant la un pacient cu ciroză și hipertensiune portală preexistente. Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile.

Datele de siguranță din următoarele studii au fost consecvente cu datele de siguranță observate în studiul 445-102. * Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ și cu durata de 4 săptămâni, efectuat la 107 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (studiul 445-103). * Un studiu deschis privind siguranța și eficacitatea, cu durata de 192 săptămâni (studiul 445- 105), efectuat la 506 pacienți care au efectuat tranziția din studiile 445-102 și 445-103. * Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ, cu durata de 8 săptămâni, efectuat la 258 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (studiul 445-104). * Un studiu deschis, cu durata de 24 săptămâni (studiul 445-106) efectuat la 66 pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani. * Un studiu cu durata de 24 săptămâni, randomizat, controlat cu placebo (studiul 445-116) efectuat la 121 pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani. * Un studiu deschis privind siguranța și eficacitatea, în două părți (partea A și partea B), cu durata de 192 săptămâni (studiul 445-107) efectuat la pacienți cu vârsta de 6 ani și peste care au efectuat tranziția din studiul 445-106, cu analiza părții A efectuată (la 96 săptămâni) pe 64 pacienți.

* Un studiu cu durata de 24 săptămâni, în regim deschis (studiul 445-111) efectuat la 75 pacienți cu vârsta între 2 și mai puțin de 6 ani.

În studiul 445-102, incidența valorilor maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) de peste 8, de peste 5 sau de peste 3 ori mai mari decât LSN a fost de 1,5%, 2,5% și 7,9% la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX și de 1,0%, 1,5% și 5,5% la pacienții tratați cu placebo. Incidența reacțiilor adverse de creșteri ale transaminazelor a fost de 10,9% la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX și de 4,0% la pacienții tratați cu placebo.

În timpul studiilor deschise, unii pacienți au întrerupt tratamentul din cauza valorilor serice crescute ale transaminazelor. Au fost raportate cazuri de încetare a tratamentului după punerea pe piață din cauza concentrațiilor crescute ale transaminazelor (vezi pct. 4.4).

În studiul 445-102, incidența evenimentelor de erupție cutanată tranzitorie (de exemplu, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie însoțită de prurit) a fost de 10,9% la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX și de 6,5% la pacienții tratați cu placebo. Evenimentele de erupție cutanată tranzitorie au fost în general de severitate ușoară până la moderată. Incidența reacțiilor adverse de erupție cutanată tranzitorie în funcție de sexul pacientului, a fost de 5,8% la pacienții de sex masculin și de 16,3% la pacienții de sex feminin tratați cu IVA/TEZ/ELX și de 4,8% la pacienții de sex masculin și de 8,3% la pacienții de sex feminin tratați cu placebo. La pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX, incidența evenimentelor de erupție cutanată tranzitorie a fost de 20,5% la femeile care luau contraceptive hormonale și de 13,6% la femeile care nu luau contraceptive hormonale (vezi pct. 4.4).

În studiul 445-102, incidența valorilor maxime >5 x LSN ale creatinfosfokinazei a fost de 10,4% la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX și de 5,0% la pacienții tratați cu placebo. Creșterile observate ale creatinfosfokinazei au fost în general tranzitorii și asimptomatice și, în multe situații, fuseseră precedate de exercițiu fizic. Niciun pacient tratat cu IVA/TEZ/ELX nu a încetat tratamentul din cauza creșterii creatinfosfokinazei.

În studiul 445-102, creșterea maximă față de valoarea inițială a tensiunii arteriale sistolice și diastolice medii a fost de 3,5 mmHg și, respectiv, 1,9 mmHg la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX (valoare inițială: 113 mmHg sistolică și 69 mmHg diastolică) și de 0,9 mmHg și, respectiv, 0,5 mmHg la pacienții tratați cu placebo (valoare inițială: 114 mmHg sistolică și 70 mmHg diastolică).

Proporția de pacienți care au avut tensiunea arterială sistolică >140 mmHg sau tensiunea arterială diastolică >90 mmHg în cel puțin două ocazii a fost de 5,0% și, respectiv, 3,0% la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX, comparativ cu 3,5% și, respectiv, 3,5% la pacienții tratați cu placebo.

Datele de siguranță privind administrarea de IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA în studiile 102, 103, 104, 106 și 111 au fost evaluate la 228 pacienți cu vârsta între 2 și mai puțin de 18 ani. Profilul de siguranță este în general consecvent între pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți.

În cadrul studiului 445-106 la pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani, incidența valorilor maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) >8, >5 și >3 LSN a fost de 0%, 1,5% și, respectiv, de 10,6%. Niciun pacient tratat cu IVA/TEZ/ELX nu a avut o creștere a transaminazelor >3 x LSN asociată cu o creștere a bilirubinei totale >2 x LSN și nici nu a încetat tratamentul din cauza creșterilor transaminazelor (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiului 445-111 efectuat la pacienți cu vârsta între 2 și mai puțin de 6 ani, incidența valorilor serice maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) >8, >5 și >3 x LSN a fost de 1,3%, 2,7% și, respectiv, 8,0%. Niciun pacient tratat cu IVA/TEZ/ELX nu a avut o creștere a valorilor serice ale transaminazelor >3 x LSN asociată cu o creștere a bilirubinemiei totale >2 x LSN și nici nu a încetat tratamentul din cauza creșterilor transaminazelor (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiului 445-111, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 6 ani, 15 (20,0%) subiecți au avut cel puțin 1 erupție cutanată tranzitorie, 4 (9,8%) de sex feminin și 11 (32,4%) de sex masculin.

Opacitate lenticulară

Un pacient a avut un eveniment advers de opacitate lenticulară.

Cu excepția diferențelor dintre sexe în ceea ce privește erupția cutanată tranzitorie, profilul de siguranță al IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA a fost, în general, similar la toate subgrupele de pacienți, inclusiv analizând în funcție de vârstă, valoarea inițială procentuală a volumului expirator forțat preconizat într-o secundă (ppFEV1) și regiunea geografică.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu IVA/TEZ/ELX. Abordarea terapeutică a supradozajului constă în măsuri generale de susținere, incluzând monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru sistemul respirator; codul ATC: R07AX32

ELX și TEZ sunt corectori ai CFTR care se leagă de diferite locuri de pe proteina CFTR și au un efect aditiv în facilitarea procesării celulare și traficului CFTR-F508del pentru a crește cantitatea de proteină CFTR livrată la nivelul suprafeței celulei, comparativ cu fiecare moleculă în parte. IVA potențează probabilitatea de canal deschis (sau sincronizare) a proteinei CFTR la suprafața celulei.

Efectul combinat al ELX, TEZ și IVA este creșterea cantității și funcției CFTR-F508del la nivelul suprafeței celulei, ceea ce are ca rezultat o creștere a activității CFTR, așa cum este măsurată prin transportul clorurii mediat de CFTR. În ceea ce privește variantele CFTR fără mutație F508del pe a doua alelă, nu este clar dacă și în ce măsură asocierea de ELX, TEZ și IVA crește, de asemenea, cantitatea acestor variante CFTR mutante la nivelul suprafeței celulei și potențează probabilitatea de canal deschis (sau sincronizare).

În studiul 445-102 (pacienți cu o mutație F508del pe o alelă și o mutație pe a doua alelă care prezice fie absența producției de proteină CFTR, fie o proteină CFTR care nu transportă clorură și este neresponsivă la alți modulatori ai CFTR [IVA și TEZ/IVA] in vitro) s-a observat o reducere a clorurii din transpirație față de nivelul inițial în săptămâna 4 și aceasta s-a menținut pe tot parcursul perioadei de tratament de 24 săptămâni. Diferența de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu placebo în ceea ce privește modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de -41,8 mmol/l (IÎ 95%: -44,4; -39,3; P<0,0001).

În studiul 445-103 (pacienți homozigoți pentru mutația F508del), diferența de tratament cu

IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu TEZ/IVA în asociere cu IVA în ceea ce privește modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 4 a fost de -45,1 mmol/l (IÎ 95%: -50,1; -40,1; P<0,0001).

În studiul 445-104 (pacienți heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație pe a doua alelă, cu un defect de sincronizare sau activitate CFTR reziduală) modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 8 pentru IVA/TEZ/ELX în asociere cu grupul IVA a fost de -22,3 mmol/l (IÎ 95%: -24,5; -20,2; P <0,0001). Diferența de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu grupul de control (grupul cu IVA sau grupul cu TEZ/IVA în asociere cu IVA) a fost de -23,1 mmol/l (IÎ 95%: -26,1; -20,1; P<0,0001).

În cadrul studiului 445-106 (pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani care sunt homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație minim funcțională), modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial (n=62) până în săptămâna 24 (n=60) a fost -60,9 mmol/l (IÎ 95%: -63,7; -58,2)*. Modificarea medie absolută a concentrației de clorură în transpirație față de valoarea inițială în săptămâna 12 (n=59) a fost de -58,6 mmol/l (IÎ 95%: -61,1, -56,1).

* Nu toți participanții incluși în analiză au avut date disponibile pentru toate vizitele de monitorizare, în special începând cu săptămâna 16. Capacitatea de a colecta date în săptămâna 24 a fost zădărnicită de pandemia de COVID-19. Datele din săptămâna 12 au fost cel mai puțin afectate de pandemie.

În studiul 445-116 (pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani, heterozigoți pentru mutația F508del și cu o mutație minim funcțională), tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA a determinat o reducere a clorurii în transpirație până în săptămâna 24, comparativ cu placebo. Diferența de tratament conform mediei CMMP pentru grupul de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu grupul de tratament cu placebo în ceea ce privește modificarea absolută a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de -51,2 mmol/l (IÎ 95%: -55,3, -47,1; P nominal <0,0001).

La doze de până la 2 ori doza maximă recomandată de ELX și de 3 ori doza maximă recomandată de

TEZ și IVA, intervalul QT/QTc al subiecților sănătoși nu a fost prelungit într-o măsură care să aibă relevanță clinică.

În studiul 445-102, s-au observat scăderi medii ale ritmului cardiac de 3,7 până la 5,8 bătăi pe minut (BPM) față de valoarea inițială (76 BMP) la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX.

Eficacitatea IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienții cu FC a fost demonstrată în șase studii de fază 3. Pacienții înrolați în aceste studii erau homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație cu funcție minimă (FM), un defect de sincronizare sau activitate CFTR reziduală pe a doua alelă. Nu toate persoanele heterozigote cu F508del au fost evaluate clinic cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA.

Studiul 445-102 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni la pacienți care aveau o mutație F508del pe o alelă și o mutație FM pe a doua alelă. Pacienții cu FC eligibili pentru acest studiu au fost fie cei cu mutații de clasă I, predictibile pentru absența producerii de proteină CFTR (inclusiv mutațiile de tip nonsens, mutațiile de matisare canonice și mutațiile de inserție/deleție cu decalarea cadrului de lectură (frameshift) mici (≤3 nucleotide) și non- mici (>3 nucleotide)), fie cei cu mutații cu sens greșit care determină producerea unei proteine CFTR care nu transportă clorul și nu este responsivă la IVA și TEZ/IVA in vitro. Cele mai frecvente alele cu funcție minimă evaluate în cadrul studiului au fost G542X, W1282X, R553X și R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A și 1898+1G→A; 3659delC și 394delTT; CFTRdele2,3; și N1303K, I507del, G85E, R347P și R560T. În total, au fost randomizați 403 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (vârsta medie 26,2 ani) și li s-au administrat placebo sau IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Pacienții aveau o valoare ppFEV1, la selecție cuprinsă între 40 și 90%. Valoarea ppFEV1 medie la momentul inițial a fost de 61,4% (interval: 32,3%, 97,1%).

Studiul 445-103 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ și cu durata de 4 săptămâni, pe pacienți homozigoți pentru mutația F508del. În total, TEZ/IVA în asociere cu IVA s-a administrat la 107 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (vârsta medie 28,4 ani) pe parcursul perioadei de introducere în regim deschis cu durata de 4 săptămâni, după care aceștia au fost randomizați și repartizați fie la IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, fie la TEZ/IVA în asociere cu IVA, în cadrul unei perioadei de tratament în regim dublu-orb, cu durata de 4 săptămâni. Pacienții aveau o valoare ppFEV1 la selecție cuprinsă între 40 și 90%. Valoarea ppFEV1 medie la momentul inițial, în urma perioadei de introducere, a fost de 60,9% (interval: 35,0%, 89,0%).

Studiul 445-104 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ, cu durata de 8 săptămâni, la pacienți heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație pe a doua alelă cu un defect de sincronizare (Sincronizare) sau activitate CFTR reziduală (RF). În total, IVA (F/Sincronizare) sau TEZ/IVA în asociere cu IVA (F/RF) s-a administrat la 258 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (vârstă medie 37,7 ani) pe parcursul perioadei de introducere în regim deschis cu durata de 4 săptămâni cu administrare a dozelor în timpul perioadei de tratament, iar pacienților cu genotip F/R117H li s-a administrat IVA în timpul perioadei de introducere. Pacienții au fost apoi randomizați și fie au fost repartizați la IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, fie au rămas la terapia modulatoare a CFTR administrată pe parcursul perioadei de introducere. Pacienții aveau o valoare ppFEV1 la selecție cuprinsă între 40% și 90%. Valoarea ppFEV1 medie la momentul inițial, în urma perioadei de introducere, a fost de 67,6% (interval: 29,7%, 113,5%).

Studiul 445-106 a fost un studiu deschis cu durata de 24 săptămâni la pacienți care erau homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație minim funcțională. În total, s-au administrat doze în funcție de greutate la 66 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (vârsta medie la momentul inițial de 9,3 ani). Pacienților cu greutatea <30 kg la momentul inițial li s-au administrat două comprimate IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg dimineața și un comprimat IVA 75 mg seara. Pacienților cu greutatea ≥30 kg la momentul inițial li s-au administrat două comprimate IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg dimineața și un comprimat IVA 150 mg seara. Pacienții aveau o valoare ppFEV1 ≥40% și o greutate ≥15 kg la selecție. Valoarea ppFEV1 medie la momentul inițial a fost de 88,8% (interval: 39,0%; 127,1%).

Studiul 445-116 a fost un studiu cu durata de 24 săptămâni, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (vârsta medie la momentul inițial 9,2 ani), care au fost heterozigoți pentru mutația F508del și cu o mutație minim funcțională). În total au fost randomizați 121 pacienți pentru a li se administra fie placebo, fie IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Pacienților cărora li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, care aveau o greutate corporală <30 kg la momentul inițial, li s-au administrat două comprimate IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg dimineața și un comprimat IVA 75 mg seara. Pacienților care aveau o greutate corporală ≥30 kg la momentul inițial li s-au administrat două comprimate IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg dimineața și un comprimat IVA 150 mg seara. La selecție, pacienții aveau o valoare ppFEV1 ≥70% [ppFEV1 medie la momentul inițial de 89,3% (interval: 44,6%, 121,8%)], rezultat ICP2,5 ≥7,5 [ICP2,5 mediu la momentul inițial de 10,01 (interval: 6,91, 18,36)] și greutatea corporală ≥15 kg.

Pacienții din aceste studii au continuat să ia terapiile lor pentru FC (de exemplu, bronhodilatatoare, antibiotice inhalabile, dornază alfa și soluție salină hipertonică), dar au încetat orice terapie modulatoare a CFTR anterioară, cu excepția medicamentelor de studiu. Pacienții aveau un diagnostic confirmat de FC.

În studiile 445-102, 445-103, 445-104 și 445-106, pacienții care aveau infecție pulmonară cu microorganisme asociate cu o diminuare mai rapidă a statusului pulmonar, inclusiv, dar fără limitare la Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa sau Mycobacterium abscessus, ori care au avut rezultate anormale la o analiză a funcției hepatice la selecție (ALT, AST, ALP sau GGT ≥3 x LSN sau bilirubină totală ≥2 x LSN) au fost excluși. Pacienții din studiile 445-102 și 445-103 au fost eligibili să efectueze tranziția la un studiu de extensie în regim deschis cu durata de 192 săptămâni (studiul 445-105).

Pacienții din studiile 445-104, 445-106 și 445-116 au fost eligibili să efectueze tranziția în studii de extensie în regim deschis separate.

În studiul 445-102, criteriul final de evaluare a fost modificarea absolută medie a ppFEV1 de la momentul inițial până în săptămâna 24. Tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, comparativ cu placebo, a dus la o ameliorare semnificativă statistic a ppFEV1 de 14,3 puncte procentuale (IÎ 95%: 12,7; 15,8; p<0,0001) (vezi Tabelul 5). Ameliorarea medie a ppFEV1 a fost observată la prima evaluare din ziua 15 și s-a menținut pe tot parcursul perioadei de tratament de 24 săptămâni. Ameliorările ppFEV1 au fost observate indiferent de vârstă, valoarea ppFEV1 la momentul inițial, sex și regiunea geografică.

În total, 18 pacienți tratați cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA aveau ppFEV1 <40 puncte procentuale la momentul inițial. Siguranța și eficacitatea în această subgrupă au fost consecvente cu cele observate la populația generală. Diferența de tratament medie între pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu cei tratați cu placebo în ceea ce privește modificarea absolută a ppFEV1 până în săptămâna 24 a fost de 18,4 puncte procentuale (IÎ 95%: 11,5; 25,3).

Vezi Tabelul 5 pentru rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie.

Tabelul 5: Analizele de eficacitate primare și secundare cheie, setul complet de analiză (studiul 445-102)

IVA/TEZ/ELX

Analiză Statistică Placebo în asociere cu

N = 203 IVA

N = 200

Primară

Valoarea ppFEV1 la momentul inițial Medie (AS) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0)

Modificarea absolută a Diferența între tratamente (IÎ 95%) Nu este cazul 14,3 (12,7; 15,8) ppFEV1 de la momentul Valoarea p Nu este cazul p<0,0001 inițial până în Modificare în cadrul grupului (ES) -0,4 (0,5) 13,9 (0,6) săptămâna 24 (puncte procentuale) Secundare cheie Modificarea absolută a Diferența între tratamente (IÎ 95%) Nu este cazul 13,7 (12,0; 15,3) ppFEV1 față de momentul Valoarea p Nu este cazul p<0,0001 inițial în săptămâna 4 Modificare în cadrul grupului (ES) -0,2 (0,6) 13,5 (0,6) (puncte procentuale) Numărul de exacerbări Număr de evenimente (rată de 113 (0,98) 41 (0,37) pulmonare de la evenimente pe an††) momentul inițial până în Rată de risc (IÎ 95%) Nu este cazul 0,37 (0,25; 0,55) săptămâna 24* Valoarea p Nu este cazul p<0,0001 Clorura în transpirație la momentul inițial (mmol/l) Medie (AS) 102,9 (9,8) 102,3 (11,9) Modificarea absolută a Diferența între tratamente (IÎ 95%) Nu este cazul -41,8 (-44,4; -39,3) clorurii în transpirație de Valoarea p Nu este cazul p<0,0001 la momentul inițial până Modificare în cadrul grupului (ES) -0,4 (0,9) -42,2 (0,9) în săptămâna 24 (mmol/l) Modificarea absolută a Diferența între tratamente (IÎ 95%) Nu este cazul -41,2 (-44,0; -38,5) clorurii în transpirație față Valoarea p Nu este cazul p<0,0001 de momentul inițial în Modificare în cadrul grupului (ES) 0,1 (1,0) -41,2 (1,0) săptămâna 4 (mmol/l) Scorul domeniului respirator al CFQ-R de la Medie (AS) 70,0 (17,8) 68,3 (16,9) momentul inițial (puncte) Modificarea absolută a Diferența între tratamente (IÎ 95%) Nu este cazul 20,2 (17,5; 23,0) scorului domeniului Valoarea p Nu este cazul p<0,0001 respirator al CFQ-R de la Modificare în cadrul grupului (ES) -2,7 (1,0) 17,5 (1,0) momentul inițial până în săptămâna 24 (puncte) Modificarea absolută a Diferența între tratamente (IÎ 95%) Nu este cazul 20,1 (16,9; 23,2) scorului domeniului Valoarea p Nu este cazul p<0,0001 respirator al CFQ-R față Modificare în cadrul grupului (ES) -1,9 (1,1) 18,1 (1,1) de momentul inițial în săptămâna 4 (puncte) Tabelul 5: Analizele de eficacitate primare și secundare cheie, setul complet de analiză (studiul 445-102)

IVA/TEZ/ELX

Analiză Statistică Placebo în asociere cu

N = 203 IVA

N = 200

IMC de la momentul inițial (kg/m2) Medie (AS) 21,31 (3,14) 21,49 (3,07)

Modificarea absolută a Diferența între tratamente (IÎ 95%) Nu este cazul 1,04 (0,85; 1,23)

IMC de la momentul Valoarea p Nu este cazul p<0,0001 inițial până în Modificare în cadrul grupului (ES) 0,09 (0,07) 1,13 (0,07) săptămâna 24 (kg/m2) ppFEV1: valoare procentuală preconizată a volumului expirator forțat într-o secundă; IÎ: interval de încredere; AS: abatere standard; ES: eroare standard; CFQ-R: Chestionarul privind fibroza chistică- revizuit; IMC: indice de masă corporală. * Exacerbarea pulmonară a fost definită drept o modificare a terapiei antibiotice (intravenoase, inhalate sau orale) ca rezultat al 4 sau mai multe dintre cele 12 semne/simptome sinopulmonare prestabilite. † Rata de evenimente estimată pe an a fost calculată pe baza a 48 săptămâni pe an.

În studiul 445-103, criteriul final de evaluare a fost modificarea absolută medie a ppFEV1 față de momentul inițial în săptămâna 4 a perioadei de tratament în regim dublu-orb. Tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, comparativ cu TEZ/IVA în asociere cu IVA, a dus la o ameliorare semnificativă statistic a ppFEV1 de 10,0 puncte procentuale (IÎ 95%: 7,4; 12,6; p<0,0001) (vezi Tabelul 6). Ameliorările ppFEV1 au fost observate indiferent de vârstă, sex, valoarea ppFEV1 la momentul inițial și regiunea geografică.

Vezi Tabelul 6 pentru rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie la populația generală de studiu.

Într-o analiză post-hoc a pacienților cu (N = 66) și fără (N = 41) utilizare recentă a unui modulator

CFTR, a fost observată o ameliorare a ppFEV1 de 7,8 puncte procentuale (IÎ 95%: 4,8; 10,8) și respectiv de 13,2 puncte procentuale (IÎ 95%: 8,5; 17,9).

Tabelul 6: Analizele de eficacitate primare și secundare cheie, setul complet de analiză (studiul 445-103 )

TEZ/IVA în IVA/TEZ/ELX

Analiză* Statistică asociere cu în asociere cu

IVA IVA

N = 52 N = 55

Primară

Valoarea ppFEV1 la momentul inițial Medie (AS) 60,2 (14,4) 61,6 (15,4)

Modificarea absolută a Diferența între tratamente (IÎ 95%) Nu este cazul 10,0 (7,4; 12,6) ppFEV1 față de momentul Valoarea p Nu este cazul p<0,0001 inițial în săptămâna 4 Modificare în cadrul grupului (ES) 0,4 (0,9) 10,4 (0,9) (puncte procentuale) Secundare cheie Clorura în transpirație la momentul inițial (mmol/l) Medie (AS) 90,0 (12,3) 91,4 (11,0) Modificarea absolută a Diferența între tratamente (IÎ 95%) Nu este cazul -45,1 clorurii în transpirație față (-50,1; -40,1) de momentul inițial în Valoarea p Nu este cazul p <0,0001 săptămâna 4 (mmol/l) Modificare în cadrul grupului (ES) 1,7 (1,8) -43,4 (1,7) Tabelul 6: Analizele de eficacitate primare și secundare cheie, setul complet de analiză (studiul 445-103 )

TEZ/IVA în IVA/TEZ/ELX

Analiză* Statistică asociere cu în asociere cu

IVA IVA

N = 52 N = 55

Scorul domeniului respirator al CFQ-R de la Medie (AS) 72,6 (17,9) 70,6 (16,2) momentul inițial (puncte)

Modificarea absolută a Diferența între tratamente (IÎ 95%) Nu este cazul 17,4 (11,8; 23,0) scorului domeniului Valoarea p Nu este cazul p <0,0001 respirator al CFQ-R față de Modificare în cadrul grupului (ES) -1,4 (2,0) 16,0 (2,0) momentul inițial în săptămâna 4 (puncte) ppFEV1: valoare procentuală preconizată a volumului expirator forțat într-o secundă; IÎ: interval de încredere; AS: abatere standard; ES: eroare standard; CFQ-R: Chestionarul privind fibroza chistică- revizuit;. * Momentul inițial pentru criteriile finale de evaluare primare și secundare cheie este definit drept sfârșitul perioadei de introducere cu TEZ/IVA în asociere cu IVA cu durata de 4 săptămâni.

În studiul 445-104, criteriul final de evaluare primar a fost modificarea absolută medie a ppFEV1 de la momentul inițial până în săptămâna 8 în cadrul grupului IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA a dus la o ameliorare semnificativă statistic a ppFEV1 față de momentul inițial, de 3,7 puncte procentuale (IÎ 95%: 2,8; 4,6; p<0,0001) (vezi Tabelul 7). Ameliorări globale ale ppFEV1 au fost observate indiferent de vârstă, sex, valoarea ppFEV1 la momentul inițial, regiunea geografică și grupuri de genotip (F/Sincronizare sau F/RF).

Vezi Tabelul 7 pentru rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie la populația de studiu generală.

Într-o analiză a subgrupului de pacienți cu un genotip F/Sincronizare, diferența de tratament cu

IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA (N = 50) comparativ cu IVA (N = 45) pentru modificarea absolută medie a ppFEV1 a fost de 5,8 puncte procentuale (IÎ 95%: 3,5; 8,0). Într-o analiză a subgrupului de pacienți cu un genotip F/RF, diferența de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA (N = 82) comparativ cu TEZ/IVA în asociere cu IVA (N=81) pentru modificarea absolută medie a ppFEV1 a fost de 2,0 puncte procentuale (IÎ 95%: 0,5; 3,4). Rezultatele subgrupurilor de genotip F/Sincronizare și F/RF privind ameliorarea clorurii în transpirație și scorul domeniului respirator al CFQ-R au fost consecvente cu rezultatele generale.

Tabelul 7: Analizele de eficacitate primare și secundare, setul complet de analiză (studiul 445-104)

Grup de IVA/TEZ/ELX

Analiză* Statistică control† în asociere cu

N = 126 IVA

N = 132

Primară

Valoarea ppFEV1 la momentul inițial Medie (AS) 68,1 (16,4) 67,1 (15,7)

Modificarea absolută a ppFEV1 de la Modificare în cadrul 0,2 (-0,7; 1,1) 3,7 (2,8; 4,6) momentul inițial până în grupului (IÎ 95%) săptămâna 8 (puncte procentuale) Valoarea P Nu este cazul P<0,0001 Secundare cheie și altele Modificarea absolută a ppFEV1 de la Diferența de Nu este cazul 3,5 (2,2; 4,7) momentul inițial până în tratament (IÎ 95%) săptămâna 8 comparativ cu grupul Valoarea P Nu este cazul P<0,0001 de control (puncte procentuale) Clorura în transpirație la momentul Medie (AS) 56,4 (25,5) 59,5 (27,0) inițial (mmol/l) Modificarea absolută a clorurii în Modificare în cadrul 0,7 (-1,4; 2,8) -22,3 transpirație de la momentul inițial grupului (IÎ 95%) (-24,5; -20,2) până în săptămâna 8 (mmol/l) Valoarea P Nu este cazul P<0,0001 Modificarea absolută a clorurii în Diferența de Nu este cazul -23,1 transpirație de la momentul inițial tratament (IÎ 95%) (-26,1; -20,1) până în săptămâna 8 comparativ cu Valoarea P Nu este cazul P<0,0001 grupul de control (mmol/l) Scorul domeniului respirator al CFQ-R de la momentul inițial Medie (AS) 77,3 (15,8) 76,5 (16,6) (puncte) Modificarea absolută a scorului domeniului respirator al CFQ-R de Modificare în cadrul la momentul inițial până în grupului (IÎ 95%) 1,6 (-0,8; 4,1) 10,3 (8,0; 12,7) săptămâna 8 (puncte) Modificarea absolută a scorului domeniului respirator al CFQ-R de la momentul inițial până în Diferența de

săptămâna 8 (puncte) comparativ cu tratament (IÎ 95%) Nu este cazul 8,7 (5,3; 12,1) grupul de control ppFEV1: valoare procentuală preconizată a volumului expirator forțat într-o secundă; IÎ: interval de încredere; AS: abatere standard; CFQ-R: Chestionarul privind fibroza chistică-revizuit. * Momentul inițial pentru criteriile finale de evaluare primare și secundare este definit drept sfârșitul perioadei de introducere cu IVA sau TEZ/IVA în asociere cu IVA cu durata de 4 săptămâni. † grupul cu IVA sau grupul cu TEZ/IVA în asociere cu IVA.

Studiul 445-105 a fost un studiu de extensie în regim deschis, cu durata de 192 săptămâni, pentru evaluarea siguranței și eficacității tratamentului de lungă durată cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Pacienților care au efectuat tranziția din studiile 445-102 (N=399) și 445-103 (N=107) li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA.

În studiul 445-105, pacienții din brațele de control ale studiilor principale au prezentat ameliorări în privința criteriilor finale de eficacitate, care au fost consecvente cu ameliorările observate la subiecții cărora li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA în studiile principale. Pacienții din brațele de control, precum și pacienții cărora li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA în studiile principale, au prezentat ameliorări susținute. Criteriile finale secundare de eficacitate sunt sintetizate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Analiza de eficacitate secundare, setul complet de analiză (subiecți F/MF și F/F)

Săptămâna 192 din Studiul 445-105

Placebo în IVA/TEZ/EL TEZ/IVA în IVA/TEZ/ELX 445-102 X în 445-102 445-103 în 445-103

Analiză Statistică N = 203 N = 196 N = 52 N = 55

Modificarea n 136 133 32 36 absolută a ppFEV1 Media LS 15,3 13,8 10,9 10,7 de la momentul inițial* IÎ 95% (13,7, 16,8) (12,3, 15,4) (8,2, 13,6) (8,1, 13,3) (puncte procentuale) Modificarea n 133 128 31 38 absolută a SwCl de Media LS -47,0 -45,3 -48,2 -48,2 la momentul inițial*

IÎ 95% (-50,1, - (-48,5, -42,2) (-55,8, -40,7) (-55,1, -41,3) (mmol/l) 43,9)

Numărul de PEx în Numărul de

Perioada de evenimente 385 71

eficacitate pentru Rata estimată a combinația triplă evenimentelor pe (TC, triple an (IÎ 95%) 0,21 (0,17, 0,25) 0,18 (0,12, 0,25) combination) cumulativㆠModificarea n 144 139 32 42 absolută a IMC de Media LS 1,8,74 1,72 1,85 la momentul inițial* 2 IÎ 95% (1,50, 2,12) (1,43, 2,05) (1,25, 2,19) (1,41, 2,28) (kg/m ) Modificarea n 144 139 32 42 absolută a greutății Media LS 6,6 6,0 6,1 6,3 corporale de la IÎ 95% (5,5, 7,6) (4,9, 7,0) (4,6, 7,6) (4,9, 7,6) momentul inițial* (kg) Modificarea n 148 147 33 42 absolută a scorului Media LS 15,3 18,3 14,8 17,6

CFQ-R RD de la

* IÎ 95% (12,3, 18,3) (15,3,21,3) (9,7, 20,0) (12,8, 22,4) momentul inițial (puncte) ppFEV1 = valoare procentuală preconizată a volumului expirator forțat într-o secundă; SwCl = clorură în transpirație; PEx = exacerbare pulmonară; IMC = indice de masă corporală; CFQ-R RD = Chestionarul privind fibroza chistică- revizuit, Domeniul respiratoriu; LS = cele mai mici pătrate; IÎ = interval de încredere * Momentul inițial = momentul inițial din studiul principal † Pentru subiecții care au fost randomizați la grupul cu IVA/TEZ/ELX, Perioada de eficacitate TC cumulativă include datele obținute în studiile principale pe parcursul a 192 de săptămâni de tratament în Studiul 445-105 (N=255, inclusiv 4 pacienți care nu au efectuat tranziția în Studiul 445-105). Pentru subiecții care au fost randomizați la grupul cu placebo sau TEZ/IVA, Perioada de eficacitate TC cumulativă include numai datele obținute în 192 de săptămâni de tratament în Studiul 445-105 (N=255).

Pacienți copii și adolescenți cu vârsta între 6 și <12 ani

În cadrul studiului 445-106, criteriul final de evaluare primar privind siguranța și tolerabilitatea a fost evaluat pe parcursul celor 24 săptămâni la pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani. Criteriile finale de evaluare secundare au evaluat farmacocinetica și eficacitatea.

Vezi Tabelul 9 pentru un rezumat al rezultatelor secundare privind eficacitatea.

Tabelul 9: Analizele de eficacitate secundare, setul complet de analiză (n=66) (studiul 445- 106)

Modificarea Modificarea

Media la absolută până în absolută până în

Analiză momentul săptămâna 12 în săptămâna 24 în inițial (AS) cadrul grupului cadrul grupului

(IÎ 95%) (IÎ 95%)* ppFEV1 (puncte procentuale) n=62 n=59 n=59 88,8 (17,7) 9,6 (7,3, 11,9) 10,2 (7,9, 12,6) Scorul domeniului respirator al CFQ-R n=65 n=65 n=65 (puncte) 80,3 (15,2) 5,6 (2,9, 8,2) 7,0 (4,7, 9,2)

Scorul z al IMC în funcție de vârstă n=66 n=58 n=33 -0,16 (0,74) 0,22 (0,13, 0,30)† 0,37 (0,26, 0,48)‡

Scorul z al greutății în funcție de vârstă n=66 n=58 n=33 -0,22 (0,76) 0,13 (0,07, 0,18)† 0,25 (0,16, 0,33)‡

n=58 n=33 Scorul z al înălțimii în funcție de vârstă n=66

- 0,11 (0,98) -0,03 (-0,06, -0,05 (-0,12, 0,00)† 0,01)‡ n=66 Numărul de exacerbări pulmonare†† N/A N/A 4 (0,12)§

n=48 n=50 ICP n=53

2,5 9,77 (2,68) -1,83 (-2,18, -1,71 -1,49) (-2,11, -1,30) AS: abatere standard; IÎ: interval de încredere; ppFEV1: valoare procentuală preconizată a volumului expirator forțat într-o secundă; CFQ-R: Chestionarul privind fibroza chistică-revizuit; IMC: indice de masă corporală; N/A: neaplicabil; ICP: indicele clearance-ului pulmonar. * Nu toți participanții incluși în analiză au avut date disponibile pentru toate vizitele de monitorizare, în special începând cu săptămâna 16. Capacitatea de a colecta date în săptămâna 24 a fost zădărnicită de pandemia de COVID-19. Datele din săptămâna 12 au fost cel mai puțin afectate de pandemie. † La evaluarea din săptămâna 12. ‡ La evaluarea din săptămâna 24. †† O exacerbare pulmonară a fost definită drept o modificare a terapiei cu antibiotice (administrată i.v., inhalator sau oral) ca urmare a 4 sau mai multe din 12 semne/simptome sino-pulmonare prestabilite. § Numărul de evenimente și rata anuală de evenimente estimată se bazează pe 48 săptămâni pe an.

Studiul 445-107

Studiul 445-107 este un studiu de extensie deschis, cu durata de 192 săptămâni, în două părți (partea A și partea B), de evaluare a siguranței și eficacității tratamentului de lungă durată cu IVA/TEZ/ELX la pacienții care au finalizat studiul 445-106. Criteriile finale de eficacitate au fost incluse drept criterii finale de evaluare secundare. Analiza părții A a fost efectuată la 96 săptămâni la 64 pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste. După 96 săptămâni suplimentare de tratament, s-au înregistrat îmbunătățiri susținute ale ppFEV1, SwCl, scorului domeniului respirator al CFQ-R și ICP2,5, în concordanță cu rezultatele observate în studiul 445-106.

În studiul 445-116, tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani a determinat o îmbunătățire semnificativă statistic până la 24 săptămâni în ceea ce privește criteriul final de evaluare primar (ICP2,5). Diferența de tratament conform mediei CMMP pentru grupul de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu grupul de tratament cu placebo în ceea ce privește modificarea absolută a ICP2,5 de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de -2,26 (IÎ 95%: -2,71, -1,81; P<0,0001).

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în fibroza chistică (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Farmacocinetica ELX, TEZ și IVA a fost similară la subiecții adulți sănătoși și pacienții cu FC. După începerea administrării dozelor de ELX și TEZ o dată pe zi și a dozelor de IVA de două ori pe zi, concentrațiile plasmatice ale ELX, TEZ și IVA au atins starea de echilibru în decurs de aproximativ 7 zile pentru ELX, 8 zile pentru TEZ și 3-5 zile pentru IVA. La doze de IVA/TEZ/ELX corespunzătoare stării de echilibru, rata de acumulare este de aproximativ 3,6 pentru ELX, 2,8 pentru TEZ și 4,7 pentru IVA. Principalii parametri farmacocinetici pentru ELX, TEZ și IVA la starea de echilibru la pacienții cu FC cu vârsta de 12 ani și peste sunt evidențiați în Tabelul 10.

Tabelul 10: Parametrii farmacocinetici medii (AS) pentru ELX, TEZ și IVA la starea de echilibru la pacienții cu FC cu vârsta de 12 ani și peste Substanță ASC0-24ore, ss sau

Doză activă Cmax (μg/ml) ASC0-12ore, ss

(μg∙x ore/ml)* IVA 150 mg la interval de ELX 9,15 (2,09) 162 (47,5) 12 ore/TEZ 100 mg și ELX TEZ 7,67 (1,68) 89,3 (23,2) 200 mg o dată pe zi IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01) AS: abatere standard; Cmax: concentrația maximă observată; ASC, ss: aria de sub curba variației în timp a concentrației plasmatice la starea de echilibru. *ASC0-24ore pentru ELX și TEZ și ASC0-12ore pentru IVA Absorbție

Biodisponibilitatea absolută a ELX în cazul administrării pe cale orală în condiții de consum prealabil de alimente este de aproximativ 80%. ELX este absorbit într-un timp median (interval) până la concentrația maximă (tmax) de aproximativ 6 ore (4 până la 12 ore), în timp ce valoarea tmax median (interval) a TEZ și IVA este de aproximativ 3 ore (2 până la 4 ore) și, respectiv 4 ore (3 până la 6 ore). Expunerea la ELX (ASC) crește de aproximativ 1,9 până la 2,5 ori când acesta este administrat împreună cu o masă cu conținut lipidic moderat, comparativ cu administrarea pe nemâncate. Expunerea la IVA crește de aproximativ 2,5 până la 4 ori când acesta este administrat împreună cu o masă cu conținut lipidic moderat, comparativ cu administrarea pe nemâncate, în timp ce alimentele nu au niciun efect asupra expunerii la TEZ (vezi pct. 4.2).

Deoarece expunerile la ELX au fost cu aproximativ 20% mai mici după administrarea IVA/TEZ/ELX sub formă de granule, comparativ cu referința IVA/TEZ/ELX sub formă de comprimat, nu se consideră că formele farmaceutice sunt interschimbabile.

ELX este legat în proporție de >99% de proteinele plasmatice și TEZ este legat în proporție de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în ambele cazuri în principal de albumină. IVA este legat în proporție de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în principal de albumină, precum și de alfa 1-acid glicoproteină și gamaglobulină umană. După administrarea pe cale orală de IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, valoarea medie (±AS) a volumului aparent de distribuție al ELX, TEZ și IVA a fost de 53,7 l (17,7), 82,0 l (22,3) și, respectiv, 293 l (89,8). ELX, TEZ și IVA nu se partiționează în mod preferențial în globulele roșii sanguine la om.

ELX este metabolizat în mare măsură la om, în principal de către CYP3A4/5. După administrarea orală a unei doze unice de 14C-ELX 200 mg la subiecți de sex masculin sănătoși, M23-ELX a fost singurul metabolit circulant major. M23-ELX are o potență similară celei a ELX și este considerat activ din punct de vedere farmacologic.

TEZ este metabolizat în mare măsură la om, în principal de către CYP3A4/5. După administrarea orală a unei doze unice de 14C-TEZ 100 mg la subiecți de sex masculin sănătoși, M1-TEZ, M2-TEZ și M5-TEZ au fost principalii trei metaboliți circulanți ai TEZ la om. M1-TEZ are o potență similară celei a TEZ și este considerat activ din punct de vedere farmacologic. M2-TEZ este mult mai puțin activ din punct de vedere farmacologic decât TEZ sau M1-TEZ, iar M5-TEZ nu este considerat activ din punct de vedere farmacologic. Un alt metabolit circulant minor, M3-TEZ, este format prin glucuronoconjugarea directă a TEZ.

IVA este, de asemenea, metabolizat în mare măsură la om. Datele in vitro și in vivo indică faptul că

IVA este metabolizat în principal de către CYP3A4/5. M1-IVA și M6-IVA sunt cei doi metaboliți principali ai IVA la om. M1-IVA posedă aproximativ o șesime din potența IVA și este considerat activ din punct de vedere farmacologic. M6-IVA nu este considerat activ din punct de vedere farmacologic.

Efectul genotipului heterozigot CYP3A4*22 asupra expunerii la TEZ, IVA și ELX este în concordanță cu efectul administrării concomitente a unui inhibitor slab al CYP3A4, care nu este relevant din punct de vedere clinic. Nu se consideră necesară nicio ajustare a dozei de TEZ, IVA sau ELX. Se anticipează ca efectul să fie mai puternic la pacienții cu genotip homozigot CYP3A4*22. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date privind astfel de pacienți.

După administrarea mai multor doze în condiții de consum prealabil de alimente, valorile medii (±AS) ale clearance-ului aparent al ELX, TEZ și IVA la starea de echilibru au fost de 1,18 (0,29) l/oră, 0,79 (0,10) l/oră și, respectiv, 10,2 (3,13) l/oră. Timpii de înjumătățire plasmatică terminali medii (AS) ai ELX, TEZ și IVA după administrarea comprimatelor cu asociere în doză fixă de IVA/TEZ/ELX au fost de 24,7 (4,87) ore, 60,3 (15,7) ore și, respectiv 13,1 (2,98) ore. Timpul de înjumătățire plasmatică efectiv (AS) al TEZ după administrarea comprimatelor cu asociere în doză fixă de IVA/TEZ/ELX a fost de 11,9 (3,79) ore.

După administrarea orală de 14C-ELX în monoterapie, cea mai mare parte a ELX (87,3%) a fost eliminată prin materii fecale, în principal sub formă de metaboliți.

După administrarea orală de 14C-TEZ în monoterapie, cea mai mare parte a dozei (72%) a fost excretată în materii fecale (nemodificată sau sub forma M2-TEZ) și aproximativ 14% a fost recuperată în urină (în mare parte sub forma M2-TEZ), ducând la o recuperare global medie de 86% până la 26 zile după doză.

După administrarea orală de 14C-IVA în monoterapie, cea mai mare parte a IVA (87,8%) a fost eliminată prin materii fecale, în urma transformării metabolice.

Excreția urinară a ELX, TEZ și IVA sub formă de medicament nemodificat a fost neglijabilă.

ELX în monoterapie sau în asociere cu TEZ și IVA nu a fost studiat la subiecți cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C, scor 10-15). După mai multe doze de ELX, TEZ și IVA administrate timp de 10 zile, subiecții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B, scor 7-9) au prezentat valori cu aproximativ 25% mai mari ale ASC și 12% mai mari ale Cmax pentru ELX, 73% mai mari ale ASC și cu 70% mai mari ale Cmax pentru M23-ELX, 20% mai mari ale ASC dar similare ale Cmax pentru TEZ, 22% mai mici ale ASC și 20% mai mici ale Cmax pentru M1-TEZ și de 1,5 ori mai mari ale ASC și cu 10% mai mari ale Cmax pentru IVA, comparativ cu subiecții sănătoși, corespunzători din punct de vedere demografic. Efectul insuficienței hepatice moderate asupra expunerii totale (pe baza valorilor însumate ale ELX și ale metabolitului său M23-ELX) a fost reprezentat de valori cu 36% mai mari ale ASC și 24% mai mari ale Cmax comparativ cu subiecții sănătoși cu caracteristici demografice corespondente (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.8).

După mai multe doze de TEZ și IVA administrate timp de 10 zile, subiecții cu insuficiență hepatică moderată au prezentat valori cu aproximativ 36% mai mari ale ASC și 10% mai mari ale Cmax pentru TEZ și de 1,5 ori mai mari ale ASC dar similare ale Cmax pentru IVA, comparativ cu subiecții sănătoși, corespunzători din punct de vedere demografic.

Într-un studiu cu IVA în monoterapie, subiecții cu insuficiență hepatică moderată au avut o valoare

Cmax similară pentru IVA, dar au prezentat o valoare ASC0-∞ pentru IVA de aproximativ 2,0 ori mai mare, comparativ cu subiecții sănătoși cu date demografice echivalente.

ELX în monoterapie sau în asociere cu TEZ și IVA nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă [rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) mai puțin de 30 ml/min] sau la pacienți cu boală renală în stadiu terminal.

Într-un studiu farmacocinetic la om cu ELX, TEZ și IVA, s-a observat o eliminare minimă a ELX,

TEZ și IVA în urină (doar 0,23%, 13,7% [0,79% sub formă de medicament nemodificat] și, respectiv, 6,6% din radioactivitatea totală).

Pe baza analizei de farmacocinetică (FC) populațională, expunerea la ELX a fost similară la pacienții cu insuficiență renală ușoară (N = 75; RFGe între 60 și mai puțin de 90 ml/min), comparativ cu cei cu funcție renală normală (N=341, RFGe 90 ml/min sau mai mult).

În cadrul analizei FC populaționale desfășurate la 817 pacienți cărora li s-a administrat TEZ în monoterapie sau în asociere cu IVA în studiile de fază 2 sau fază 3 s-a observat că insuficiența renală ușoară (N = 172; RFGe între 60 și mai puțin de 90 ml/min) și insuficiența renală moderată (N = 8; RFGe între 30 și mai puțin de 60 ml/min) nu au afectat în mod semnificativ clearance-ul TEZ (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Parametrii farmacocinetici ai ELX (244 bărbați comparativ cu 174 femei), TEZ și IVA au fost similari între bărbați și femei.

Rasa nu a avut un efect semnificativ clinic asupra expunerii la ELX, pe baza analizei FC populaționale la albi (N = 373) și non-albi (N = 45). Rasele non-albe au constat din 30 negri sau afroamericani, 1 subiect cu mai multe rase în genealogie și 14 subiecți cu altă genealogie etnică (niciunul asiatic).

Datele FC foarte limitate au indicat o expunere comparabilă a TEZ la pacienții albi (N = 652) și non- albi (N = 8). Rasele non-albe au constat din 5 negri sau afroamericani și 3 nativi hawaiieni sau altă genealogie din insulele Pacificului.

Rasa nu are un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii IVA la pacienții albi (N=379) și non- albi (N = 29), pe baza analizei farmacocinetice populaționale. Rasele non-albe au constat din 27 afroamericani și 2 asiatici.

Studiile clinice cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste, pentru a stabili dacă răspunsul la acești pacienți diferă de cel al adulților mai tineri (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Expunerile la ELX, TEZ și IVA, observate în studiile de fază 3, așa cum au fost stabilite folosind analiza FC populațională, sunt prezentate în funcție de grupa de vârstă în Tabelul 11. Expunerile la ELX, TEZ și IVA la pacienții cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de 18 ani se încadrează în intervalul observat la pacienții cu vârsta de 18 ani și peste.

Tabelul 11. Media (AS) expunerilor la ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ și IVA observate la starea de echilibru, pe grupe de vârstă și doza administrată Grupă de ELX M23-ELX TEZ M1-TEZ IVA

vârstă/greut Doză ASC0-24 ore,ss ASC0-24 ore,ss ASC0-24 ore,ss ASC0-24 ore,ss ASC0-12 ore,ss ate (μg∙x (μg∙x (μg∙x (μg∙x (μg∙x ore/ml) ore/ml) ore/ml) ore/ml) ore/ml) IVA 60 mg

Pacienți cu în fiecare

vârsta între 2 dimineață/ și <6 ani, cu TEZ 40 mg greutatea de o dată pe zi/ 128 (24,8) 56,5 (29,4) 87,3 (17,3) 194 (24,8) 11,9 (3,86) 10 kg și ELX 80 mg <14 kg o dată pe zi și IVA (N = 16) 59,5 mg în fiecare seară Pacienți cu IVA 75 mg

vârsta între 2 la interval de și <6 ani, cu 12 ore/greutatea TEZ 50 mg 138 (47,0) 59,0 (32,7) 90,2 (27,9) 197 (43,2) 13,0 (6,11) ≥14 kg o dată pe zi/ (N = 59) ELX 100 mg o dată pe zi Pacienți cu IVA 75 mg

vârsta între 6 la interval de și <12 ani, cu 12 ore/ greutatea TEZ 50 mg 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50) <30 kg o dată pe zi/ (N = 36) ELX 100 mg o dată pe zi Pacienți cu IVA 150 mg

vârsta între 6 la interval de și <12 ani, cu 12 ore/ greutatea TEZ 100 mg 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97) ≥30 kg o dată pe zi/ (N = 30) ELX 200 mg o dată pe zi Pacienți IVA 150 mg adolescenți la interval de (între 12 și 12 ore/<18 ani) TEZ 100 mg 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (33,3) 10,6 (3,35) (N = 72) o dată pe zi/ ELX 200 mg o dată pe zi

Pacienți IVA 150 mg adulți la interval de (≥18 ani) 12 ore/(N = 179) TEZ 100 mg 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)

o dată pe zi/ ELX 200 mg o dată pe zi

AS: abatere standard; Cmax: concentrația plasmatică maximă observată; ASCse: aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp la starea de echilibru.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogen.

Nivelul fără efecte adverse observabile (NOAEL) pentru datele de fertilitate a fost de 55 mg/kg și zi (de 2 ori doza maximă recomandată la om (DMRO) pe baza valorilor ASC însumate pentru ELX și metabolitul acestuia) la masculii de șobolan și de 25 mg/kg și zi (de 4 ori DMRO pe baza valorilor ASC însumate pentru ELX și metabolitul acestuia) la femelele de șobolan. La șobolan, la doze care depășeau doza maximă tolerată (DMT), degenerarea și atrofia tuburilor seminifere sunt corelate cu oligospermie/aspermie și reziduuri celulare în epididim. În cadrul testelor la câine, a fost prezentă o degenerare/atrofie bilaterală minimă sau ușoară, a tuburilor seminifere ale masculilor cărora li s-a administrat 14 mg/kg și zi ELX (de 15 ori DMRO pe baza valorilor ASC însumate pentru ELX și metabolitul acestuia); aceasta nu s-a rezolvat pe parcursul perioadei de rezolvare, însă nu a lăsat sechele suplimentare. Relevanța la om a acestor observații nu este cunoscută.

ELX nu a fost teratogen la șobolan la doze de 40 mg/kg și zi și la iepure la doze de 125 mg/kg și zi (de aproximativ 9 și, respectiv, 4 ori DMRO pe baza valorilor ASC însumate pentru ELX și metabolitul acestuia [la șobolan] și a valorilor ASC pentru ELX [la iepure]), datele privind dezvoltarea fiind limitate la o greutate corporală fetală medie mai scăzută în cazul dozelor ≥25 mg/kg și zi.

La femelele de șobolan gestante s-a observat transferul placentar al ELX.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. La femelele de șobolan gestante s-a observat transferul placentar al TEZ.

Studiile de toxicitate juvenilă la șobolan, în condiții de expunere din ziua postnatală 7 până în ziua 35 (ZPN 7-35), au demonstrat mortalitate și stare muribundă, chiar și la doze mici. Constatările au fost legate de doză și, în general, mai severe atunci când doza de tezacaftor a fost inițiată mai devreme în perioada postnatală. Expunerea la șobolan între ZPN 21-49 nu a demonstrat toxicitate la cea mai mare doză, care a fost de aproximativ două ori mai mare decât expunerea intenționată la om. Tezacaftor și metabolitul său, M1-TEZ, sunt substraturi pentru glicoproteina P. Niveluri mai scăzute ale activității glicoproteinei P în creier la șobolanii mai tineri au dus la niveluri cerebrale mai mari de tezacaftor și M1-TEZ. Aceste constatări nu sunt probabil relevante pentru populația de copii și adolescenți indicată, cu vârsta de 2 ani și peste, pentru care nivelurile de exprimare a glicoproteinei P sunt echivalente cu nivelurile observate la adulți.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și carcinogenitatea.

NOAEL pentru datele de fertilitate a fost de 100 mg/kg și zi (de 5 ori DMRO pe baza valorilor ASC însumate pentru IVA și metaboliții acestuia) la masculii de șobolan și de 100 mg/kg și zi (de 3 ori DMRO pe baza valorilor ASC însumate pentru IVA și metaboliții acestuia) la femelele de șobolan.

Într-un studiu pre- și post-natal, IVA a redus indicii de supraviețuire și lactație și a cauzat reducerea greutății corporale a puilor. NOAEL pentru viabilitatea și creșterea puilor oferă o valoare de expunere de aproximativ 3 ori mai mare decât expunerea sistemică la IVA și metaboliții acestuia la oameni adulți, la DMRO. La femelele de șobolan gestante s-a observat transferul placentar al IVA.

S-au observat manifestări de cataractă la șobolanii tineri la care medicamentul a fost administrat din ziua 7 până în ziua 35 după naștere, la valori ale expunerii la IVA de 0,21 ori mai mari comparativ cu DMRO, pe baza expunerii sistemice a IVA și metaboliților acestuia. Aceste manifestări nu s-au observat la fetușii ale căror mame au fost tratate cu IVA în perioada de gestație din ziua 7 până în ziua 17, la puii de șobolan expuși la IVA prin ingestia de lapte până în ziua 20 după naștere, la șobolanii cu vârsta de 7 săptămâni și nici la câinii cu vârsta cuprinsă între 3,5 și 5 luni tratați cu IVA. Nu se cunoaște relevanța potențială a acestor aspecte la om (vezi pct. 4.4).

Studiile privind toxicitatea după doze repetate a asocierii, derulate la șobolan și câine și presupunând administrarea concomitentă de ELX, TEZ și IVA pentru a evalua potențialul de toxicitate aditivă și/sau sinergică, nu au generat toxicități sau interacțiuni neașteptate. Potențialul de toxicitate sinergică asupra funcției de reproducere la masculi nu a fost evaluat.

Hipromeloză (E464)

Hipromeloză acetat succinat

Laurilsulfat de sodiu (E487)

Croscarmeloză sodică (E468)

Celuloză microcristalină (E460(i))

Stearat de magneziu (E470b)

Hipromeloză (E464)

Hidroxipropilceluloză (E463)

Dioxid de titan (E171)

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimate filmate

4 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blister compus din film de PCTFE (policlorotrifluoroetilenă) laminat pe film de PVC (clorură de polivinil) și etanșat cu o folie de blister acoperitoare.

Mărime de ambalaj de 56 comprimate (4 carduri blister, fiecare cu 14 comprimate).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,

Dublin 9, D09 T665,

Irlanda

EU/1/20/1468/001

EU/1/20/1468/002

Data primei autorizări: 21 august 2020

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.