Rezumatul profilului de siguranţăAdalimumab a fost studiat la 9506 de pacienţi în cadrul unor studii clinice pivot controlate şi deschise, pe o perioadă de până la 60 de luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă instalată recent sau cu evoluţie de lungă durată, artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei), precum şi pacienţi cu spondiloartrită axială (spondilită anchilozantă şi spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante), artrită psoriazică, boală Crohn, colită ulcerativă, psoriazis, hidradenită supurativă şi uveită. În studiile controlate pivot au fost implicaţi 6089 de pacienţi care au primit adalimumab şi 3801 pacienţi care au primit placebo sau un comparator activ în perioada de control.
Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada controlată dublu-orb din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacienţii care au primit adalimumab şi 5,4% pentru grupul de control.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt infecţiile (precum rinofaringită, infecţii ale tractului respirator superior şi sinuzită), reacţii la locul de injectare (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem) cefalee şi durere musculoscheletică.
S-au raportat reacţii adverse grave la adalimumab. Antagoniştii-TNF, precum adalimumab, afectează sistemul imunitar şi utilizarea lor poate să afecteze sistemul de apărare a organismului împotriva infecţiilor şi a cancerului.
De asemenea, s-au raportat infecţii care pun în pericol viața și letale (inclusiv sepsis, infecţii oportuniste şi TB), reactivarea hepatitei B (VHB) şi malignităţi variate [inclusiv leucemie, limfom şi limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)], în timpul administrării adalimumab.
De asemenea, s-au raportat reacţii grave hematologice, neurologice şi autoimune. Acestea includ cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastică, evenimente de demielinizare centrală şi periferică şi cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestări asociate lupusului şi sindrom Stevens-Johnson.
Copii şi adolescenţiÎn general, reacțiile adverse la pacienții copii și adolescenți au fost asemănătoare, ca frecvenţă şi tip, cu cele întâlnite la adulţi.
Lista în format tabelar a reacțiilor adverseUrmătoarea listă cu reacţii adverse are la bază experienţa din studiile clinice şi de după punerea pe piaţă, şi este prezentată în funcţie de sistemele şi organele afectate, precum şi de frecvenţă în Tabelul 7, de mai jos: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacțiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Au fost incluse şi reacţiile adverse cu frecvenţa cea mai mare observate în timpul utilizării medicamentului pentru diferite indicaţii. În coloana numită clasificare pe aparate, sisteme şi organe (ASO) apare un asterisc (*) dacă se găsesc informaţii suplimentare şi în capitolele pct. 4.3, pct. 4.4 şi 4.8.
Tabelul 7
Reacții adverse
Clasificare pe aparate,
Frecvenţă Reacţie adversă
sisteme şi organe Infecţii şi infestări* Foarte frecvente Infecţii ale tractului respirator (inclusiv infecţii
ale tractului respirator inferior şi superior, pneumonie, sinuzită, faringită, rinofaringită şi pneumonie cu virusul herpetic) Frecvente Infecţii generalizate (inclusiv sepsis, candidoză şi gripă), infecţii intestinale (inclusiv gastroenterită virală), infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi (inclusiv paronichie, celulită, impetigo, fasciită necrozantă şi herpes zoster), infecţii ale urechii, infecţii ale cavităţii bucale (inclusiv herpes simplex, herpes bucal şi infecţii dentare), infecţii ale tractului genital (inclusiv vulvovaginită micotică), infecţii ale tractului urinar (inclusiv pielonefrită), infecţii micotice, infecţii articulare Mai puţin Infecţii neurologice (inclusiv meningită virală), frecvente infecţii oportuniste şi tuberculoză (inclusiv
coccidioidomicoză, histoplasmoză şi infecţii cu micobacterium avium complex), infecţii bacteriene, infecţii oculare, diverticulită1) Tumori maligne, benigne şi Frecvente Cancer cutanat cu excepţia melanomului nespecificate (inclusiv chisturi (inclusiv carcinom cu celule bazale şi carcinom şi polipi)* cu celule scuamoase), tumori benigne Mai puţin Limfom**, frecvente tumori maligne solide ale organelor (inclusiv
cancer de sân, cancer pulmonar şi cancer tiroidian), melanom** Rare Leucemie1)
Necunoscută Limfom hepatosplenic cu celule T1)
carcinom cu celule Merkel (carcinom neuroendocrin cutanat)1), sarcom Kaposi Clasificare pe aparate,
Frecvenţă Reacţie adversă
sisteme şi organe Tulburări hematologice şi Foarte frecvente Leucopenie, (inclusiv neutropenie şi limfatice* agranulocitoză),
anemie Frecvente Leucocitoză, trombocitopenie
Mai puţin Purpură trombocitopenică idiopatică frecvente
Rare Pancitopenie
Tulburări ale sistemului Frecvente Hipersensibilitate, imunitar* alergii (inclusiv alergie sezonieră)
Mai puţin Sarcoidoză1), frecvente vasculită
Rare Anafilaxie1)
Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Creşterea lipidelor serice nutriţie
Frecvente Hipopotasemie, creşterea acidului uric, modificări ale concentraţiei serice a sodiului, hipocalcemie, hiperglicemie, hipofosfatemie, deshidratare Tulburări psihice Frecvente Alterarea dispoziţiei (inclusiv depresie), anxietate, insomnie
Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Cefalee nervos*
Frecvente Parestezie (inclusiv hipoestezie), migrenă, compresie radiculară
Mai puţin Accident vascular cerebral1), frecvente tremor,
neuropatie Rare Scleroză multiplă, tulburări de demielinizare (de exemplu, nevrită optică, sindrom Guillain-Barré) 1)
Clasificare pe aparate,
Frecvenţă Reacţie adversă
sisteme şi organe Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere,
conjunctivită, blefarită, inflamaţii ale ochiului Mai puţin Diplopie frecvente
Tulburări acustice şi Frecvente Vertij vestibulare
Mai puţin Surditate, frecvente tinitus
Tulburări cardiace* Frecvente Tahicardie
Mai puţin Infarct miocardic1), frecvente aritmie,
insuficienţă cardiacă congestivă Rare Stop cardiac
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială, hiperemie facială, hematom
Mai puţin Anevrism aortic, frecvente obstrucţii arteriale,
tromboflebită Tulburări respiratorii, toracice Frecvente Astm bronşic, şi mediastinale* dispnee,
tuse Mai puţin Embolism pulmonar1), frecvente pneumonie interstiţială,
bronhopneumonie cronică obstructivă, pneumonie, revărsat pleural1) Rare Fibroză pulmonară1)
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Dureri abdominale, greaţă şi vărsături
Frecvente Hemoragie gastrointestinală, dispepsie, boală de reflux gastroesofagian, sindrom ,,sicca”
Mai puţin Pancreatită, frecvente disfagie,
edem facial Clasificare pe aparate,
Frecvenţă Reacţie adversă
sisteme şi organe Rare Perforaţie intestinală1)
Tulburări hepato-biliare* Foarte frecvente Creşterea enzimelor hepatice serice
Mai puţin Colecistită şi colelitiază, frecvente steatoză hepatică,
creşterea bilirubinei serice Rare Hepatită, reactivare a hepatitei B1), hepatită autoimună1)
Necunoscută Insuficienţă hepatică1)
Tulburări cutanate şi ale Foarte frecvente Erupţie cutanată (inclusiv erupţie cutanată ţesutului subcutanat exfoliativă)
Frecvente Apariţia de leziuni noi sau agravarea psoriazisului (inclusiv psoriazis pustulos palmoplantar) 1), urticarie, vânătăi (inclusiv purpură), dermatită (inclusiv eczemă), onicoclazie, hiperhidroză, alopecie1), prurit Mai puţin Transpiraţii nocturne, frecvente răni
Rare Eritem polimorf1), sindrom Stevens-Johnson1), edem angioneurotic1), vasculită cutanată1)
reacție cutanată de tip lichenoid1) Cu frecvenţă Agravare a simptomelor dermatomiozitei1)
necunoscută Tulburări musculo-scheletice Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Spasme musculare (inclusiv creşterea creatin fosfochinazei serice)
Mai puţin Rabdomioliză, frecvente lupus eritematos sistemic
Rare Sindrom asemănător lupusului1)
Clasificare pe aparate,
Frecvenţă Reacţie adversă
sisteme şi organe Tulburări renale şi ale căilor Frecvente Insuficienţă renală, urinare hematurie
Mai puţin Nicturie frecvente
Tulburări ale aparatului genital Mai puţin Tulburări de erecţie şi sânului frecvente
Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente Reacţie la locul injectării (inclusiv eritem la locului de administrare* locul injectării) Frecvente Dureri la nivelul toracelui, edem, pirexie1)
Mai puţin Inflamaţie frecvente
Investigaţii diagnostice* Frecvente Tulburări ale coagulării şi ale sângerării (inclusiv prelungirea timpului de tromboplastină parţial activată), test pozitiv pentru autoanticorpi (inclusiv anticorpi anti-ADN dublu catenar), creşterea lactat dehidrogenazei serice Cu frecvență Creștere în greutate2)
necunoscută Leziuni, intoxicaţii şi Frecvente Tulburări ale vindecării complicaţii legate de procedură
* informaţii suplimentare se găsesc şi la pct. pct. 4.3, pct. 4.4 şi 4.8 ** inclusiv studii deschise extinse 1) inclusiv datele din raportările spontane 2) în cazul administrării de adalimumab pentru indicațiile aprobate la adulți, modificarea greutății corporale medii în raport cu valorile inițiale a variat între 0,3 kg și 1,0 kg, comparativ cu (minus) -0,4 kg - 0,4 kg pentru placebo, pe o perioadă de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observată o creștere în greutate de 5-6 kg în studiile de extensie de lungă durată, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fără grup de control, în special la pacienții cu boală Crohn și colită ulcerativă. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, însă poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.
Hidradenită supurativăProfilul de siguranţă pentru pacienţii cu HS cu tratament săptămânal cu adalimumab a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al adalimumab.
UveităProfilul de siguranţă pentru pacienţii cu uveită trataţi cu adalimumab o dată la două săptămâni a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al adalimumab.
Descrierea reacţiilor adverse selectateReacţii la locul injectăriiÎn studiile clinice pivot controlate la adulţi, copii şi adolescenţi, 12,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab au prezentat reacţii la locul injectării (eritem şi/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacţie), comparativ cu 7,2% din pacienţi cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ. În general, reacţiile la locul injectării nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului.
InfecţiiÎn studiile clinice pivot controlate la adulţi, copii şi adolescenţi, rata infecţiilor a fost de 1,51 per an- pacient la pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 1,46 per an-pacient la pacienţii trataţi cu placebo şi comparator activ. Infecţiile au fost reprezentate, în primul rând, de infecţii ale rinofaringelui, infecţii ale tractului respirator superior şi sinuzită. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu adalimumab după vindecarea infecţiilor.
Incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient în cazul pacienţilor trataţi cu adalimumab şi de 0,03 per an-pacient în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi comparator activ.
În studiile clinice controlate şi deschise la adulţi, copii și adolescenţi în care s-a folosit adalimumab, au fost raportate infecţii grave (inclusiv infecţii letale, care au apărut rar), incluzând cazuri de tuberculoză (inclusiv tuberculoză miliară şi localizări extra-pulmonare) şi infecţii oportuniste invazive (de exemplu, histoplasmoză diseminată sau extrapulmonară, blastomicoză, coccidioidomicoză, pneumocistoză, candidoză, aspergiloză şi listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului şi pot reflecta recrudescenţa unei boli latente.
Afecţiuni maligne şi limfoproliferativeNu s-a observat nicio afecţiune malignă în timpul studiilor clinice cu adalimumab la 249 de pacienţi copii și adolescenți cu artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei), cu o expunere de 655,6 ani-pacienţi. În plus, în studiile cu adalimumab la pacienţi copii și adolescenți cu boală Crohn, nu s-a observat nicio afecţiune malignă la 192 de pacienţi copii și adolescenți, cu o expunere de 498,1 ani-pacienţi. Într-un studiu cu adalimumab la pacienţi copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecţiune malignă la cei 77 de pacienți copii și adolescenți, cu o expunere de 80,0 ani-pacienți. Într-un studiu cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă nu s-a observat nicio afecțiune malignă la cei 93 de pacienți copii și adolescenți, cu o expunere de 65,3 ani-pacienţi. În timpul unui studiu cu adalimumab la pacienți copii şi adolescenţi cu uveită, nu s-a observat nicio afecţine malignă la 60 de pacienți copii şi adolescenţi, cu o expunere de 58,4 ani-pacienți.
Pe parcursul etapelor controlate din studiile pivot la adulţi cu adalimumab la pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, artrită psoriazică, psoriazis, hidradenită supurativă, boală Crohn, colită ulcerativă şi cu uveită, cu o durată de cel puţin 12 săptămâni, s-au observat afecţiunile maligne altele decât limfomul şi cancerul cutanat de tip non-melanom în proporţie (interval de încredere 95%) de 6,8 (4,4-10,5) per 1000 ani-pacienţi dintre 5291 de pacienţi trataţi cu adalimumab versus o proporţie de 6,3 (3,4-11,8) per 1000 ani-pacienţi dintre 3444 de pacienţi din grupul control (durata medie de tratament a fost de 4,0 luni pentru adalimumab şi 3,8 luni pentru pacienţii grupului control). Proporţia (interval de încredere 95%) de cancer cutanat de tip non-melanom a fost de 8,8 (6,0-13,0) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 3,2 (1,3-7,6) per 1000 ani- pacienţi dintre pacienţii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proporţie (interval de încredere 95%) de 2,7 (1,4-5,4) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi 0,6 (0,1-4,5) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control. Procentul (interval de încredere 95%) limfoamelor a fost de 0,7 (0,2-2,7) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 0,6 (0,1-4,5) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control.
Combinând etapele controlate ale acestor studii şi studiile de tip extins, deschise, în desfăşurare şi finalizate cu o durată medie de aproximativ 3,3 ani, incluzând 6427 de pacienţi şi peste 26439 ani- pacienţi de tratament, s-a observat o rată de apariţie a afecţiunilor maligne, altele decât limfom şi cancer cutanat de tip non-melanom, de aproximativ 8,5 per 1000 ani-pacienţi. Rata de apariţie a cancerului cutanat de tip non-melanom este de aproximativ 9,6 per 1000 ani-pacienţi şi rata de apariţie a limfomului este de aproximativ 1,3 per 1000 ani-pacienţi.
În experienţa de după punerea pe piaţă, începând cu ianuarie 2003 şi până în decembrie 2010, mai ales la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, a fost raportată o rată a afecţiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 1000 ani-pacienţi de tratament. Rata raportată pentru cancerul cutanat de tip non-melanom şi cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 şi respectiv 0,3 per 1000 ani-pacienţi de tratament (vezi pct. 4.4).
După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu adalimumab (vezi pct. 4.4).
AutoanticorpiÎn cadrul studiilor I-V, pacienţilor li s-au prelevat probe de sânge pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% din pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 8,1% din pacienţii care au primit placebo şi comparator activ, care iniţial au avut titrul negativ pentru anticorpii antinucleari, s-au semnalat titruri pozitive în săptămâna 24. Doi pacienţi din cei 3441 trataţi cu adalimumab în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă şi artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienţilor s-a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Niciun pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.
Tulburări hepato-biliareÎn studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, la pacienţi cu poliartrită reumatoidă şi cu artrită psoriazică, cu o durată a perioadei de control variind între 4 şi 104 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 3,7% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,6% dintre pacienţii din grupul de control.
În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta cuprinsă între 4 și 17 ani şi la pacienţi cu artrită asociată entezitei cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 6,1% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,3% dintre pacienţii din grupul de control. Cele mai multe creșteri ale ALT au avut loc atunci când s-a utilizat concomitent metotrexat. Nicio creştere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab, la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară care aveau vârsta de 2 ani până la <4 ani.
În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, la pacienţi cu boală Crohn şi colită ulcerativă, cu o durată a perioadei de control variind între 4 şi 52 de săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 0,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,9% dintre pacienţii din grupul de control.
În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi copii și adolescenți cu boală
Crohn, studii care au evaluat eficacitatea şi siguranţa a două scheme de tratament de întreţinere ajustate în funcţie de greutate care au urmat tratamentului de inducţie ajustat în funcţie de greutate, pe o perioadă de până la 52 de săptămâni, s-a observat creşterea ALT ≥ 3 x LNS la 2,6% (5/192) dintre toţi pacienţii, din care 4 au primit concomitent imunosupresoare la iniţierea tratamentului.
În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi cu psoriazis în plăci, cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 24 de săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,8% dintre pacienţii din grupul de control.
Nicio creştere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci.
În studiile controlate cu adalimumab (doze iniţiale de 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, urmate de 40 mg o dată la două săptămâni din săptămâna 4), la pacienţi cu hidradenită supurativă cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 16 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 0,3% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,6% dintre pacienţii din grupul de control.
În studiile controlate cu adalimumab, cu durată de până la 80 săptămâni (doze iniţiale de 80 mg în săptămâna 0, urmate de 40 mg la două săptămâni începând cu săptămâna 1), la pacienţii adulți cu uveită trataţi cu adalimumab, expunerea mediană a fost de 166,5 zile la pacienţii trataţi cu adalimumab, respectiv de 105,0 zile la pacienţii din grupul de control, iar creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 2,4% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 2,4% dintre pacienţii din grupul de control. În studiul controlat de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă (N=93), care a evaluat eficacitatea și siguranța unei doze de menţinere de 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) la două săptămâni (N=31) și ale unei doze de menţinere de 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în fiecare săptămână (N=32), după administrarea dozei de inducție, stabilite în funcție de greutatea corporală, de 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2 (N=63) sau a unei doze de inducție de 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0, placebo în săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2 (N=30), s-a observat creșterea ALT ≥ 3 x LSN la 1,1% (1/93) dintre pacienți.
În studiile clinice pentru toate indicaţiile, pacienţii cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici şi, în cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii şi au dispărut pe parcursul continuării tratamentului. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţii care au primit adalimumab s-au raportat cazuri de insuficienţă hepatică, precum şi afecţiuni hepatice mai puţin severe, care pot preceda insuficienţa hepatică, cum ar fi hepatita, inclusiv hepatita autoimună.
Tratament concomitent cu azatioprină/6-mercaptopurinăÎn studiile clinice privind boala Crohn la adulţi, s-a observat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse legate de malignitate şi de infecţii grave atunci când se utilizează concomitent adalimumab şi azatioprină/6-mercaptopurină în comparaţie cu utilizarea adalimumab în monoterapie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectateEste importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Grupă farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α), cod ATC: L04AB04.
Idacio este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei
Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.
Mecanism de acţiuneAdalimumab se leagă specific de TNF şi neutralizează funcţia biologică a TNF, blocând interacţiunea acestuia cu receptorii TNF p55 şi p75 de pe suprafaţa celulei.
De asemenea, adalimumab modulează reacţiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderenţă răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 şi ICAM-1 cu un CI50 de 0,1-0,2 nM).
Efecte farmacodinamiceLa pacienţii cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu adalimumab, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanţilor de fază acută a inflamaţiei [proteina C reactivă (PCR) şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)] şi a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu nivelurile iniţiale. Concentraţiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 şi MMP-3) care determină remodelarea ţesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de adalimumab. Pacienţii trataţi cu adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamaţiei cronice.
La pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, boală Crohn, colită ulcerativă şi hidradenită supurativă s-a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu adalimumab. La pacienţii cu boală Crohn, a fost observată o scădere a numărului de celule care exprimă markerii inflamaţiei la nivelul colonului, inclusiv o scădere semnificativă a exprimării TNFα. La pacienţii trataţi cu adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinală au pus în evidenţă dovezi ale vindecării mucoasei.
Eficacitate şi siguranţă clinicăPoliartrită reumatoidăAdministrarea adalimumab a fost evaluată la peste 3000 de pacienţi în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Eficacitatea şi siguranţa adalimumab în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate. Unii pacienţi au fost trataţi o perioadă de până la 120 de luni.
În studiul PR I au fost evaluaţi 271 de pacienţi, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate şi la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 10-25 mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg adalimumab sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.
În studiul PR II au fost evaluaţi 544 de pacienţi, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg adalimumab au fost administrate prin injectare subcutanată fie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 de săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeaşi perioadă. Nu a fost permis niciun alt medicament antireumatic modificator de boală.
În studiul PR III au fost evaluaţi 619 pacienţi cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă, care nu au răspuns suficient la metotrexat în doză de 12,5-25 mg sau care manifestau intoleranţă la metotrexat în doză de 10 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu, au existat trei grupuri. În primul grup, s-au administrat injecţii cu placebo, săptămânal, timp de 52 de săptămâni. În cel de-al doilea grup, s-a administrat adalimumab în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 de săptămâni. În cel de-al treilea grup, s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative. După terminarea primelor 52 de săptămâni, 457 de pacienţii au fost înrolaţi într-o fază de extensie deschisă, în care s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg/MTX, din două în două săptămâni, pe o perioadă de până la 10 ani.
Studiul PR IV a evaluat în primul rând siguranţa medicamentului la 636 de pacienţi cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admişi în studiu fie pacienţi care nu mai fuseseră niciodată trataţi cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienţi care şi-au continuat tratamentul antireumatic preexistent, cu condiţia ca acesta să fie menţinut pe o perioadă de minim 28 de zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină şi/sau săruri de aur. Pacienţii au fost randomizaţi cu adalimumab în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 de săptămâni.
În studiul PR V au fost evaluaţi 799 de pacienţi adulţi, cu poliartrită reumatoidă activă precoce, moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor precum şi rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul administrării adalimumab 40 mg la două săptămâni/terapie concomitentă cu metotrexat, adalimumab 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie şi metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. La finalizarea primelor 104 săptămâni, 497 de pacienți au fost înrolați într-o fază de extensie deschisă în care s-a administrat adalimumab 40 mg la două săptămâni pentru o periodă de până la 10 ani.
Obiectivul principal final al studiilor PR I, II şi III şi obiectivul secundar final al studiului PR IV, a fost procentul de pacienţi care au prezentat un răspuns ACR 20 (ameliorare clinică cu 20% în funcţie de criteriile Colegiului American de Reumatologie) în săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului PR V a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 50 în săptămâna 52. Studiile PR III şi V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptămâni, şi anume întârzierea progresiei bolii (evidenţiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul PR III a mai avut ca obiectiv primar final şi modificarea calităţii vieţii.
Răspuns ACRProcentul de pacienţi trataţi cu adalimumab care au obţinut un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost consecvent în studiile PR I, II şi III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în Tabelul 8.
Tabelul 8
Răspunsul ACR în cadrul studiilor placebo-controlate
(procent de pacienţi) Răspuns Studiu PR Ia** Studiu PR IIa** Studiu PR IIIa**
Placebo/ Adalimumabb/ Placebo Adalimumabb Placebo/ Adalimumabb/
MTXc MTXc n=110 n=113 MTXc MTXc
n=60 n=63 n=200 n=207 ACR 20 6 luni 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 luni NA NA NA NA 24,0% 58,9%
ACR 50 6 luni 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 luni NA NA NA NA 9,5% 41,5%
ACR 70 6 luni 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 luni NA NA NA NA 4,5% 23,2% aStudiul PR I la 24 săptămâni, studiul PR II la 26 săptămâni şi studiul PR III la 24 şi 52 de săptămâni b40 mg adalimumab administrate din două în două săptămâni c MTX = metotrexat **p <0,01, adalimumab versus placebo În studiile PR I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR [număr de articulaţii dureroase şi tumefiate, evaluarea medicilor şi pacienţilor referitoare la activitatea bolii şi la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) şi valorile PCR (mg/dl)] au fost ameliorate după 24 sau 26 de săptămâni comparativ cu placebo. În studiul PR III, aceste ameliorări s-au menţinut pe o durată de 52 de săptămâni.
În faza de extensie deschisă a studiului PR III, majoritatea pacienţilor care au avut răspuns conform criteriilor ACR atunci când au fost evaluaţi, au menţinut răspunsul timp de până la 10 ani. Din 207 pacienţi care au fost randomizaţi cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, 114 pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 5 ani. Dintre aceştia, 86 de pacienţi (75,4%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 72 de pacienţi (63,2%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 şi 41 de pacienţi (36%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70. Din 207 pacienţi, 81 de pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceştia, 64 de pacienţi (79%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 56 de pacienţi (69,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 şi 43 de pacienţi (53,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70.
În studiul PR IV, răspunsul ACR 20 la pacienţii trataţi cu adalimumab şi tratament standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi tratament standard (p <0,001).
În studiile PR I-IV, pacienţii trataţi cu adalimumab au atins răspunsuri ACR 20 şi ACR 50 semnificative din punct de vedere statistic, comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la iniţierea tratamentului.
În studiul PR V, în săptămâna 52, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, netrataţi anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid şi semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexatului în monoterapie şi a adalimumabului în monoterapie. Răspunsurile au fost menţinute până în săptămâna 104 (vezi Tabelul 9).
Tabelul 9
Răspunsul ACR în cadrul studiului PR V
(procent de pacienţi) Răspuns MTX Adalimumab Adalimumab/MTX Valoare Valoare Valoare n=257 n=274 n=268 pa pb pc
ACR 20
Săptămâna 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,00,043
Săptămâna 104 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,00,140
ACR 50
Săptămâna 52 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,00,317
Săptămâna 104 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,00,162
ACR 70
Săptămâna 52 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,00,656
Săptămâna 104 28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,00,864
a. valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia
adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U Mann-Whitney.
b. valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi combinaţia
adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U Mann-Whitney.
c. valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi metotrexat
monoterapie, folosindu-se testul U Mann-Whitney.
În extensia deschisă a studiului PR V, ratele de răspuns ACR urmărite o perioadă de până la 10 ani s-au menținut. Dintre cei 542 de pacienți care au fost randomizați pentru adalimumab 40 mg la două săptămâni, 170 de pacienți au continuat tratamentul cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 10 ani. Dintre aceștia, 154 de pacienți (90,6%) au avut răspuns ACR 20; 127 pacienți (74,7%) au avut răspuns ACR 50 și 102 pacienți (60,0%) au avut răspuns ACR 70.
În săptămâna 52, 42,9% din pacienţii care au primit un tratament concomitent cu adalimumab şi metotrexat au obţinut remisiune clinică (DAS28 (PCR) <2,6) comparativ cu 20,6% din pacienţi care au primit metotrexat în monoterapie şi 23,4% din pacienţii care au primit adalimumab în monoterapie. Tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic şi statistic în ceea ce priveşte obţinerea unei remisiuni a bolii la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p <0,001) sau adalimumab în monoterapie (p <0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p=0,447). Dintre cei 342 de subiecți randomizați inițial pentru adalimumab în monoterapie sau pentru tratamentul asociat adalimumab/metotrexat și care au intrat în extensia deschisă a studiului, 171 de subiecți au finalizat 10 ani de tratament cu adalimumab. Dintre aceștia, 109 subiecți (63,7%) au fost raportați ca fiind în remisie la 10 ani.
Răspuns radiograficÎn studiul PR III, în care pacienţii trataţi cu adalimumab au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic şi exprimată ca schimbare a Scorului Sharp Total (SST) modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de îngustare a spaţiului articular. La 6 şi 12 luni, pacienţii care au primit adalimumab/metotrexat au demonstrat o evoluţie radiografică semnificativ mai redusă decât pacienţii care au primit doar metotrexat (vezi Tabelul 10).
În faza de extensie deschisă a studiului PR III, la o parte dintre pacienţi, reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menţinută pe durata a 8 şi 10 ani. La 8 ani, au fost evaluaţi radiografic 81 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Printre aceştia, 48 de pacienţi nu au demonstrat o evoluţie a distrugerii structurale faţă de starea iniţială, exprimată ca modificare de 0,5 sau mai puţin a scorului SSTm. La 10 ani, au fost evaluaţi radiologic 79 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu adalimumab 40 mg la două săptămâni. Dintre aceştia, 40 de pacienţi nu au arătat nicio evoluţie a distrugerii structurale definită de o schimbare faţă de valoarea iniţială, în SSTm de 0,5 sau mai puţin.
Tabelul 10
Modificări radiografice medii peste 12 luni, în studiul PR III
Placebo/MTXa Adalimumab/MTX Placebo/MTX- Valoare p 40 mg din două în Adalimumab/MTX
două săptămâni (intervalb de încredere 95%) Scor Sharp Total 2,7 0,,6 (1,4; 3,8) < 0,001c
Scor de eroziune 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) < 0,001
Scor ÎSAd 1,0 0,,9 (0,3; 1,4) 0,002
a metotrexat
b Intervale de încredere 95% pentru diferenţele de modificare a scorurilor între metotrexat şi
adalimumab c Pe baza analizei scorurilor
d Îngustarea spaţiului articular
În studiul PR V, distrugerea structurală a articulaţiilor a fost evaluată radiologic şi a fost formulată ca schimbare în Scorul Sharp Total (vezi Tabelul 11).
Tabelul 11
Modificări radiografice medii în săptămâna 52, în studiul PR V
MTX n=257 Adalimumab Adalimumab/MTX Valoare Valoar Valoar (interval de n=274 n=268 (interval de pa e pb e pc
încredere (interval de încredere 95%) 95%) încredere 95%) Scor Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,00,0020 < 0,001
Total
Scor de 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,00,0082 < 0,001 eroziune
Scor ÎSA 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,00,0037 0,151
a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U Mann-Whitney. b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U Mann-Whitney. c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi metotrexat monoterapie, folosindu-se testul U Mann-Whitney.
După 52 şi, respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienţilor la care nu s-a observat progresie (modificare faţă de valoarea iniţială a Scorului Sharp Total ≤ 0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu adalimumab şi metotrexat (63,8% şi, respectiv 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4% şi, respectiv 33,5%, p <0,001) şi cu grupul tratat cu adalimumab în monoterapie (50,7%, p <0,002 şi, respectiv 44,5%, p <0,001).
În extensia deschisă a studiului PR V, la pacienții randomizați inițial pentru metotrexat în monoterapie, pentru adalimumab în monoterapie și, respectiv pentru tratament concomitent cu adalimumab/ metotrexat, modificarea medie a Scorului Sharp Total modificat la nivelul anului10 față de valoarea inițială a fost de 10,8, 9,2 și, respectiv 3,9. Proporțiile corespunzătoare de pacienți fără progresie radiografică au fost 31,3%, 23,7% și, respectiv 36,7%.
Calitatea vieţii şi funcţionalitatea articulară
Calitatea vieţii în funcţie de starea de sănătate şi funcţia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de dizabilitate din chestionarul de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire-HAQ) în toate cele patru studii adecvate şi bine controlate şi a fost un obiectiv primar prespecificat la săptămâna 52 în studiul PR III. Toate dozele/schemele de administrare a adalimumabului în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativă statistic, a indexului de dizabilitate HAQ faţă de situaţia iniţială, în luna 6, comparativ cu placebo. Aceeaşi situaţie a fost observată în studiul PR III la săptămâna 52. Rezultatele Chestionarului Short Form Health (SF 36) pentru toate dozele/schemele de administrare a adalimumabului din cele patru studii susţin observaţiile/rezultatele anterior anunţate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componentei fizice (PCS), precum şi cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere şi la domeniul vitalităţii pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile PR I, III, IV), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, aşa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcţională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).
În studiul PR III, majoritatea pacienţilor care au atins ameliorarea funcţiei motorii şi au continuat tratamentul, au menţinut ameliorarea până în săptămâna 520 (120 de luni) de tratament de tip 'deschis'. Ameliorarea calităţii vieţii a fost măsurată până în săptămâna 156 (36 de luni) şi ameliorarea s-a menţinut pe parcursul acestei perioade.
În studiul PR V, îmbunătăţirea indicelui de dizabilitate HAQ şi componenta fizică a SF 36 au prezentat o ameliorare mai mare (p<0,001) în tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat în monoterapie şi tratamentul cu adalimumab în monoterapie în săptămâna 52, îmbunătăţire care s-a menţinut până în săptămâna 104. La cei 250 de subiecți care au finalizat faza de extensie deschisă a studiului, îmbunătățirea funcției fizice a fost menținută pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.
Spondiloartrită axialăSpondilită anchilozantă (SA)În două studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de 24 de săptămâni, au fost trataţi cu adalimumab 40 mg din două în două săptămâni, 393 de pacienţi cu spondilită anchilozantă activă (scorul mediu iniţial al activităţii bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost de 6,3 pentru toate grupurile) care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul obişnuit. 79 de pacienţi (20,1%) au fost trataţi concomitent cu medicamente antireumatice modificatoare de boală şi 37 de pacienţi (9,4%) au fost trataţi cu glucocorticoizi. Perioada de studiu orb a fost urmată de perioada de studiu deschis, timp în care pacienţii au primit tratament cu adalimumab 40 mg administrat subcutanat din două în două săptămâni pentru încă 28 de săptămâni. Subiecţii (n=215, 54,7%) care nu au atins ASAS 20 în săptămâna 12, 16 sau 20, au primit adalimumab 40 mg săptămânal de la începutul perioadei de studiu deschis şi s-a considerat ulterior în analiza statistică a studiului dublu orb ca fiind fără răspuns la tratament.
În studiul SA I mai mare în care au fost înrolaţi 315 pacienţi, rezultatele au arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a semnelor şi simptomelor la pacienţi cu spondilită anchilozantă trataţi cu adalimumab comparativ cu placebo. Un răspuns important a fost observat prima dată în săptămâna 2 şi s-a menţinut timp de 24 de săptămâni (Tabelul 12).
Tabelul 12
Rezultate privind eficacitatea în studiul SA placebo-controlat - Studiul I
reducerea semnelor şi simptomelor Răspuns Placebo Adalimumab
N=107 N=208
ASASa 20
Săptămâna 2 16% 42%***
Săptămâna 12 21% 58%***
Săptămâna 24 19% 51%***
ASAS 50
Săptămâna 2 3% 16%***
Săptămâna 12 10% 38%***
Săptămâna 24 11% 35%***
ASAS 70
Săptămâna 2 0% 7%**
Săptămâna 12 5% 23%***
Săptămâna 24 8% 24%***
BASDAIb 50
Săptămâna 2 4% 20%***
Săptămâna 12 16% 45%***
Săptămâna 24 15% 42%***
***,** Semnificativ statistic la p <0,001, <0,01 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo în săptămânile 2,12 şi 24 a Evaluare în spondilita anchilozantă
b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante
Pacienţii trataţi cu adalimumab au avut SF 36 şi indicele din chestionarul de evaluare a stării de sănătate (ASQoL) semnificativ îmbunătăţite în săptămâna 12 şi s-au menţinut în săptămâna 24.
Evoluţii similare (nu toate semnificative statistic) au fost observate în studiul mai restrâns SA II dublu- orb, randomizat, placebo-controlat efectuat la 82 de pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă activă.
Spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a SA
Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți cu spondiloartrită axială fără dovadă radiologică de SA (nr-axSpA). În studiul I nr-axSpA au fost evaluați pacienți cu nr-axSpA activă. Studiul II nr-axSpA a fost un studiu de retragere a tratamentului la pacienți cu nr-axSpA activă care au obținut remisie în timpul tratamentului deschis cu adalimumab.
Studiul I nr-axSpA
În studiul I nr-axSpA, un studiu randomizat, dublu orb, placebo controlat, cu o durată de 12 săptămâni, tratamentul cu adalimumab 40 mg, doza administrată din două în două săptămâni, a fost evaluat la 185 de pacienţi cu nr-axSpA [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost 6,4 pentru pacienţii trataţi cu adalimumab şi 6,5 pentru cei la care a fost administrat placebo), care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la 1 AINS ori o contraindicaţie pentru AINS.
Treizeci și trei de pacienţi (18%) au fost trataţi concomitent cu medicaţie antireumatică modificatoare de boală şi 146 de pacienţi (79%) cu AINS, la momentul iniţial. Perioada de studiu dublu-orb a fost urmată de perioada de extensie deschisă, timp în care pacienţii au fost trataţi cu adalimumab 40 mg, administrat subcutanat din două în două săptămâni, pentru o perioadă adiţională de până la 144 de săptămâni. Rezultatele din săptămâna 12 au arătat o îmbunătăţire semnificativă a semnelor şi simptomelor nr-axSpA activă la pacienţii trataţi cu adalimumab, comparativ cu placebo (Tabelul 13).
Tabelul 13
Rezultate privind eficacitatea în Studiul I nr-axSpA placebo-controlat
Dublu-orb Placebo Adalimumab
Răspuns în săptămâna 12 N=94 N=91
ASASa 40 15% 36%***
ASAS 20 31% 52%**
ASAS 5/6 6% 31%***
Remisiune parţială ASAS 5% 16%*
BASDAIb 50 15% 35%**
ASDASc,d,e -0,3 -1,0***
Boală inactivă ASDAS 4% 24%*** hs-CRPd,f,g -0,3 -4,7***
SPARCCh RMN articulaţii sacroiliaced,i -0,6 -3,2**
SPARCC RMN coloană vertebralăd,j -0,2 -1,8**
a Evaluare conform Societăţii Internaţionale de Spondiloartrită
b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante
c Scor de activitate a spondilitei anchilozante
d modificare medie faţă de valoarea iniţială
e n=91 placebo şi n=87 adalimumab
f Proteina C-Reactivă cu sensibilitate mare (mg/L) g n=73 placebo şi n=70 adalimumab h Consorţiul de Cercetare pentru Spondiloartrită din Canada i n=84 placebo şi adalimumab j n=82 placebo şi n=85 adalimumab ***,**, * Semnificativ statistic la p < 0,001, < 0,01 şi, respectiv < 0,05 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo În extensia deschisă, la pacienţii trataţi cu adalimumab a fost menținută îmbunătățirea semnelor şi simptomelor până la săptămâna 156.
Oprirea inflamațieiÎmbunătățirea semnificativă a semnelor de inflamaţie, măsurată prin hs-PCR și RMN, atât la nivelul articulaţiilor sacroiliace, cât şi la nivelul coloanei vertebrale, a fost menținută la pacienții tratați cu adalimumab până în săptămâna 156 și, respectiv, săptămâna 104.
Calitatea vieții și funcționalitatea articularăAu fost evaluate calitatea vieţii în relaţie cu sănătatea şi starea fizică, utilizând chestionarele HAQ-S şi
SF 36. Comparativ cu placebo, adalimumab a arătat o îmbunătăţire semnificativ statistic mai mare în scorul total HAQ-S şi scorul componentei fizice SF-36 (SCF) de la momentul iniţial până în săptămâna 12. Îmbunătăţirea calităţii vieţii şi funcţionalitatea articulară s-au menţinut în timpul extensiei deschise până în săptămâna 156.
Studiul II nr-axSpAÎn perioada deschisă a studiului II nr-axSpA, au fost înrolați 673 de pacienți cu nr-axSpA activă (scorul mediu iniţial al activităţii bolii [BASDAI] a fost 7,0) care au avut un răspuns inadecvat la ≥ 2 AINS sau o intoleranță sau contraindicație pentru AINS, timp în care au primit adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 28 de săptămâni.
Acești pacienți au avut, de asemenea, evidențe obiective de inflamație la nivelul articulațiilor sacroiliace sau al coloanei vertebrale la examenul RMN sau valori crescute ale hs-PCR. Pacienții care au obținut remisiune susținută timp de cel puțin 12 săptămâni (N=305) (ASDAS <1,3 în săptămânile 16, 20, 24 și 28) în timpul perioadei deschise au fost apoi randomizați pentru a primi fie un tratament continuu cu adalimumab 40 mg la două săptămâni (N = 152), fie placebo (N = 153), timp de încă 40 de săptămâni în perioada dublu-orb, placebo-controlată (durata totală a studiului a fost de 68 de săptămâni). Subiecții la care s-a reactivat boala în perioada dublu-orb au primit tratament de salvare cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de cel puțin 12 săptămâni.
Obiectivul principal privind eficacitatea a fost procentul pacienților la care nu s-a reactivat boala până în săptămâna 68 de studiu. Reactivarea bolii a fost definită ca ASDAS ≥ 2,1 la două vizite consecutive efectuate la interval de patru săptămâni. La un procent mai mare de pacienți tratați cu adalimumab nu s-a reactivat boala în timpul perioadei dublu-orb, comparativ cu cei tratați cu placebo (70,4% față de 47,1%, p <0,001) (Figura 1).
Figura 1: Curbele Kaplan-Meier rezumând timpul până la reactivarea bolii în studiul II nr-axSpA
TIMP (SĂPTĂMÂNI)
Tratament Placebo Adalimumab ∆ Ascuns
Notă: P = Placebo (număr la risc (reactivare)); A = Adalimumab (număr la risc (reactivare)).
Dintre cei 68 de pacienți din grupul alocat întreruperii tratamentului la care s-a reactivat boala, 65 de pacienți au terminat 12 săptămâni de tratament de salvare cu adalimumab, dintre care la 37 de pacienți (56,9%) s-a obținut remisiunea (ASDAS < 1,3) după 12 săptămâni de la reluarea tratamentului deschis.
Până în săptămâna 68, pacienții cărora li s-a administrat tratament continuu cu adalimumab au avut o îmbunătățire mai mare, semnificativă statistic, a semnelor și simptomelor a nr-axSpA active, comparativ cu pacienții alocați grupului de întrerupere a tratamentului în timpul perioadei dublu-orb a studiului (Tabelul 14).
PROBABILITATEA ABSENȚEI
REACTIVĂRII BOLII
Tabelul 14
Răspunsul privind eficacitatea în perioada placebo-controlată în studiul II nr-axSpA
Dublu-orb Placebo Adalimumab
Răspuns în săptămâna 68 N=153 N=152
ASASa,b 20 47,1% 70,4%***
ASASa,b 40 45,8% 65,8%***
Remisiune parțială ASASa 26,8% 42,1%**
Boală inactivă ASDASc 33,3% 57,2%***
Reactivare parțialăd 64,1% 40,8%***
a Evaluarea Societății Internaționale de Spondilatrită
b Valoarea inițială este definită ca valoare inițială în perioada deschisă atunci când pacienții au boală activă
c Scorul de activitate al bolii spondilită anchilozantă
d Reactivarea parțială este definită ca ASDAS ≥ 1,3, dar < 2,1, la 2 vizite consecutive. ***, ** Semnificativ statistic la p < 0,001 și, respectiv, p < 0,01, pentru toate comparațiile între adalimumab și placebo.
Artrită psoriazicăÎn două studii clinice placebo-controlate, studiile APs I şi II, efectuate la pacienţi cu artrită psoriazică activă, forma moderată până la severă, s-a studiat administrarea a 40 mg adalimumab la fiecare două săptămâni. În studiul APs I, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi 313 pacienţi adulţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi dintre care aproximativ 50% utilizau metotrexat. În studiul APs II, cu o durată de 12 săptămâni, au fost trataţi 100 de pacienţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul MARMB. La finalul ambelor studii, au fost înrolaţi 383 de pacienţi în studiul extins deschis, cărora li s-a administrat adalimumab 40 mg la 2 săptămâni.
Nu există date suficiente în ceea ce priveşte eficacitatea adalimumab la pacienţii cu artrită psoriazică asemănătoare spondilitei ankilopoetice, datorită numărului mic de pacienţi evaluaţi.
Tabelul 15
Răspunsul ACR în cadrul studiilor placebo controlate privind artrita psoriazică
(procent de pacienţi) Studiul APs I Studiul APs II
Răspuns Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab
N=162 N=151 N=49 N=51
ACR 20
Săptămâna 12 14% 58%*** 16% 39%*
Săptămâna 24 15% 57%*** N/A N/A
ACR 50
Săptămâna 12 4% 36%*** 2% 25%***
Săptămâna 24 6% 39% N/A N/A
ACR 70
Săptămâna 12 1% 20%*** 0% 14%*
Săptămâna 24 1% 23%*** N/A N/A *** p < 0,001 pentru toate comparaţiile dintre adalimumab şi placebo * p <0,05 pentru toate comparaţiile dintre adalimumab şi placebo N/A nu este cazul Răspunsurile ACR în studiul APs I au fost similare cu şi fără tratament concomitent cu metotrexat.
Răspunsurile ACR s-au menţinut în studiul extins deschis până la 136 de săptămâni.
În studiile cu privire la artrita psoriazică au fost controlate modificările radiologice. S-au efectuat radiografii ale mâinilor, încheieturilor mâinilor şi ale picioarelor în faza iniţială şi în săptămâna 24, în timpul perioadei dublu-orb atunci când pacienţii utilizau adalimumab sau placebo şi în săptămâna 48, atunci când toţi pacienţii erau în perioada deschisă cu adalimumab. A fost utilizat un Scor Sharp Total modificat (SSTm) care a inclus articulaţiile interfalangiene distale (adică, nu este identic cu SST utilizat pentru poliartrita reumatoidă).
Tratamentul cu adalimumab a redus rata progresiei modificărilor articulare periferice, comparativ cu administrarea de placebo, prin măsurarea schimbărilor de la faza iniţială a scorului SSTm (media ± DS) 0,8 ± 2,5 la grupul care a utilizat placebo (în săptămâna 24), comparativ cu 0,0 ± 1,9; (p < 0,001) la grupul tratat cu adalimumab (în săptămâna 48).
Din pacienţii trataţi cu adalimumab care nu au avut evoluţie favorabilă radiologică de la faza iniţială până în săptămâna 48 (n=102), 84% au continuat să nu prezinte evoluţie favorabilă radiologică pe parcursul a 144 de săptămâni de tratament. Pacienţii trataţi cu adalimumab au demonstrat o îmbunătăţire a activităţii fizice semnificativă statistic în săptămâna 24, conform testelor HAQ şi Chestionarului Short Form Health (SF 36), comparativ cu cei care au utilizat placebo. Îmbunătăţirea activităţii fizice a continuat în timpul extensiei deschise până în săptămâna 136.
PsoriazisSiguranţa şi eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate în studii clinice randomizate, dublu-orb, la pacienţii adulţi cu psoriazis în plăci cronic (interesare a ariei de suprafată corporală (BSA) ≥10% şi Indicele de Severitate a Suprafeţelor de Psoriazis (PASI) ≥12 sau ≥10) care erau candidaţi la un tratament sistemic sau fototerapie. 73% din pacienţii înrolaţi în studiile I şi II cu privire la psoriazis au utilizat anterior tratament sistemic sau fototerapie. Siguranța și eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate și la pacienți adulți cu placarde cronice de psoriazis, moderate până la severe cu psoriazis palmar și/sau plantar concomitent, care erau candidați la tratament sistemic, într-un studiu clinic randomizat dublu-orb (Studiul III referitor la psoriazis).
Studiul I (REVEAL) cu privire la psoriazis a evaluat 1212 pacienţi pe parcursul a trei perioade de tratament. În timpul perioadei A, pacienţii au utilizat placebo sau adalimumab în doza iniţială de 80 mg, urmată după o săptămână de la doza iniţială de 40 mg la două săptămâni. După 16 săptămâni de tratament, pacienţii care au atins cel puţin un răspuns PASI 75 (scorul PASI îmbunătăţit cu cel puţin 75% faţă de valoarea iniţială) au intrat în perioada B şi au utilizat deschis 40 mg adalimumab la două săptămâni. Pacienţii care au menţinut un răspuns ≥PASI 75 în săptămâna 33 şi au fost iniţial randomizaţi cu tratament activ în perioada A, au fost re-randomizaţi în perioada C să utilizeze 40 mg adalimumab la două săptămâni sau placebo pentru încă 19 săptămâni. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu iniţial PASI a fost de 18,9 şi scorul iniţial de Evaluarea Medicală Globală (PGA) a fost clasificat de la “moderat” (au fost incluşi 53% din subiecţi), la “sever”(41%) şi la “foarte sever” (6%).
Studiul II (CHAMPION) cu privire la psoriazis a comparat eficacitatea şi siguranţa utilizării adalimumab faţă de utilizarea metotrexatului şi placebo, la 271 de pacienţi. Pacienţii au utilizat placebo, o doză iniţială de 7,5 mg metotrexat (MTX) şi apoi doza a crescut până în săptămâna 12, până la doza maximă de 25 mg sau o doză iniţială de 80 mg adalimumab urmată de 40 mg la două săptămâni (începând la o săptămână după doza iniţială) timp de 16 săptămâni. Nu sunt date disponibile privind comparaţia adalimumab şi MTX peste 16 săptămâni de tratament. Pacienţii care au utilizat MTX şi care au atins un răspuns ≥PASI 50 în săptămâna 8 şi/sau 12 nu au utilizat doze suplimentare crescute. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu iniţial PASI a fost de 19,7 şi scorul iniţial PGA a fost clasificat de la “uşor” (<1%), la “moderat” (48%), la “sever” (46%) şi la “foarte sever” (6%).
Pacienţii care au participat în studiile de fază 2 şi 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru înrolarea într-un studiu extins, deschis în care adalimumab a fost administrat suplimentar pentru încă cel puţin 108 săptămâni.
În studiile I şi II cu privire la psoriazis, criteriul final principal a fost procentul pacienţilor care au atins un răspuns PASI 75 de la iniţiere până în săptămâna 16 (vezi Tabelele 16 şi 17).
Tabelul 16
Studiul Ps I (REVEAL)
Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 16
Placebo 40 mg adalimumab la două
N=398 săptămâni n (%) N=814
n (%) ≥PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20)b
PGA: Normal/minim 17 (4,3) 506 (62,2)b
a Procentul pacienţilor care au atins răspunsul PASI 75 a fost calculat ca rată ajustată la centru
b p <0,001, adalimumab versus placebo
Tabelul 17
Studiul Ps II (CHAMPION)
Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 16
Placebo MTX 40 mg adalimumab la
N=53 N=110 două săptămâni n (%) n (%) N=814
n (%) ≥PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a, b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c, d
PGA: Normal/minim 6 (11,3) 33 (30) 79 (73,1)a, b
a p <0,001adalimumab versus placebo
b p <0,001 adalimumab versus metotrexat
c p <0,01 adalimumab versus placebo
d p <0,05 adalimumab versus metotrexat
În studiul I cu privire la psoriazis, 28% din pacienţii care au răspuns PASI 75 şi au fost re-randomizaţi cu placebo în săptămâna 33, comparativ cu 5% care au continuat adalimumab, p <0,001, au fost calificaţi cu “pierderea răspunsului corespunzător” (scorul PASI după săptămâna 13 şi în sau înainte de săptămâna 52 a avut ca rezultat un răspuns <PASI 50 faţă de valoarea iniţială cu o creştere minimă de 6 puncte a scorului PASI faţă de săptămâna 33). 38% (25/66) şi 55% (36/66) din pacienţii care au pierdut răspunsul corespunzător după re-randomizare cu placebo, care apoi au fost înrolaţi în studiul extensiv deschis, au avut răspuns PASI 75 după 12 şi, respectiv, 24 săptămâni de la reluarea tratamentului.
În studiul I cu privire la psoriazis, 233 de pacienţii care au prezentat un răspuns PASI 75 în săptămâna 16 şi în săptămâna 33 au urmat tratament neîntrerupt cu adalimumab timp de 52 săptămâni şi au continuat tratamentul cu adalimumab într-un studiu de tip extins, deschis. După o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 de săptămâni), PASI 75 şi scorul minim iniţial PGA la aceşti pacienţi a fost 74,7% şi respectiv 59%. Într-o analiză în care toţi pacienţii care au fost scoşi din studiu din cauza evenimentelor adverse sau a lipsei de eficacitate sau a căror doză a fost crescută au fost consideraţi non-responsivi, PASI 75 şi scorul minim iniţial PGA la aceşti pacienţi au fost 69,6% şi respectiv 55,7%, după o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 de săptămâni).
Într-un studiu de tip extins, deschis, 347 de pacienţi care au răspuns la tratament în mod constant, au participat la o evaluare a perioadei de întrerupere şi de reluare a tratamentului. În timpul perioadei de întrerupere a tratamentului, simptomele psoriazisului au revenit de-a lungul perioadei cu un interval de timp mediu între recăderi (scădere a scorului iniţial PGA la “moderat” sau chiar mai grav) de aproximativ 5 luni. Niciunul dintre aceşti pacienţi nu a prezentat rebound în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului. 76,5% (218/285) dintre pacienţi care au reluat tratamentul au avut după 16 săptămâni de la reînceperea tratamentului un răspuns PGA “uşor” sau “minim”, indiferent dacă simptomatologia a recidivat în timpul întreruperii tratamentului sau nu (69,1% [123/178] dintre pacienţii a căror simptomatologie a recidivat şi respectiv 88,8% [95/107] dintre pacienţii a căror simptomatologie nu a recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului). S-a observat un profil al siguranţei similar în timpul perioadei de reluare a tratamentului cu cel din perioada de întrerupere a tratamentului.
A fost demonstrată prin DLQI (Indice Dermatologic privind Calitatea Vieţii) o îmbunătăţire semnificativă în săptămâna 16 faţă de faza iniţială, comparativ cu placebo (studiile I şi II) şi cu MTX (studiul II). În studiul I, îmbunătăţirea scorurilor componentelor fizice şi mentale ale SF-36 a fost, de asemenea, semnificativă în comparaţie cu placebo.
În studiul extins, deschis, 26,4% (92/349 ) şi 37,8% (132/349) dintre pacienţii cărora li s-a crescut doza de la 40 mg la două săptămâni, la 40 mg săptămânal datorită răspunsului PASI sub 50%, au prezentat răspuns PASI 75 în săptămâna 12 şi, respectiv 24.
În studiul III cu privire la psoriazis (REACH) au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 72 de pacienți cu placarde cronice de psoriazis, moderate până la severe și psoriazis palmar și/sau plantar. Pacienților li s-a administrat o doză inițială de 80 mg adalimumab, urmată de 40 mg la fiecare două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo, pentru 16 săptămâni. În săptămâna 16, o proporție statistic semnificativ mai mare de pacienți care au utilizat adalimumab au obținut un răspuns PGA “fără leziuni” sau “cu leziuni minime” pentru mâini și/sau picioare comparativ cu pacienții care au utilizat placebo (30,6% versus 4,3% [p = 0,014]).
În studiul IV cu privire la psoriazis au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 217 pacienți adulți cu psoriazis unghial, moderat până la sever. Pacienții au primit o doză inițială de adalimumab 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo, pentru 26 săptămâni urmat de un tratament deschis cu adalimumab pentru încă 26 săptămâni. Evaluarea psoriazisului unghial a inclus Indicele de severitate al psoriazisului unghial modificat (mNAPSI), Evaluarea globală a medicului pentru psoriazisul unghial (PGA-F) și Indicele de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) (vezi Tabelul 18). Adalimumab a demonstrat un beneficiu al tratamentului la pacienții cu psoriazis unghial cu grade diferite de afectare cutanată (BSA≥10% (60% dintre pacienți) și BSA<10% și ≥5% (40% dintre pacienți)).
Tabelul 18
Rezultate privind eficacitatea pentru Studiul Ps IV la săptămânile 16, 26 și 52
Obiectiv final Săptămâna 16 Săptămâna 26 Săptămâna 52 placebo-controlat placebo-controlat Deschis
Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab
N=108 40 mg la N=108 40 mg la 40 mg la două
două două săptămâni săptămâni săptămâni N=80 N=109 N=109 ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0
PGA-F normal/minim și 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 îmbunătățire ≥2 unități (%)
Modificare procentuală a -7,8 -44,2 a -11,5 -56,2a -72,2 scorului NAPSI unghial total (%)
a p<0,001; adalimumab versus placebo
În săptămâna 26, la pacienții tratați cu adalimumab s-au observat îmbunătățiri semnificative statistic comparativ cu placebo ale Indicelui Dermatologic privind calitatea vieții (DLQI).
Hidradenită supurativăEficacitatea şi siguranţa adalimumab au fost evaluate în studii randomizate, dublu-orb, comparativ cu placebo şi într-un studiu deschis extins la pacienţi adulţi cu hidradenită supurativă (HS), moderată până la severă, care au avut intoleranţă, au avut o contraindicaţie sau nu au răspuns corespunzător după o perioadă de cel puţin 3 luni de tratament sistemic cu antibiotice. Pacienţii din studiile HS-I şi HS-II au avut stadiul II sau III Hurley de boală cu cel puţin 3 abcese sau noduli inflamatori.
Studiul HS-I (PIONEER I) a evaluat 307 pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienţii au primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până în săptămâna 11. În timpul studiului nu a fost permisă utilizarea concomitentă de antibiotice. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizaţi în Perioada B la 1 din cele 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnaţi să primească adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, în perioada B.
Studiul HS-II (PIONEER II) a evaluat 326 de pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienţii au primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până la săptămâna 11. În timpul studiului, 19,3% dintre pacienți au continuat tratamentul iniţial cu antibiotice pe cale orală. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizaţi în Perioada B la 1 din cele 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnaţi să primească placebo în Perioada B.
Pacienţii participanţi la studiile HS-I și HS-II au fost eligibili pentru a fi înrolaţi într-un studiu deschis extins în care adalimumab 40 mg a fost administrat în fiecare săptămână. Expunerea medie în cadrul populației totale care a utilizat adalimumab a fost de 762 de zile. Pe parcursul celor 3 studii, pacienții au utilizat zilnic un antiseptic topic pentru spălare.
Răspuns clinicAu fost evaluate reducerea leziunilor inflamatorii și prevenirea agravării abceselor și a drenajului fistulelor cu ajutorul Răspunsului Clinic în Hidradenita Supurativă (HiSRC; reducere cu cel puţin 50% a numărului total de abcese şi de noduli inflamatorii, cu nicio creştere a numărului de abcese și nicio creștere a numărului de drenaje ale fistulei faţă de valoarea iniţială). Reducerea durerii cutanate cauzate de HS a fost evaluată cu ajutorul unei Scale de Evaluare Numerică la pacienţii care au fost înrolaţi în studiu având un scor iniţial de 3 sau mai mare, pe o scală de 11 puncte.
În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți tratați cu adalimumab a atins HiSRC comparativ cu placebo. În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți din studiul HS-II a înregistrat o scădere semnificativă clinic a durerii cutanate cauzate de HS (vezi Tabelul 19). La pacienţii trataţi cu adalimumab s-a redus semnificativ riscul de acutizare a bolii în primele 12 săptămâni de tratament.
Tabelul 19: Rezultate privind eficacitatea la 12 săptămâni, Studii HS I şi II
Studiu HS I Studiu HS II
Adalimumab 40 Adalimumab 40
Placebo mg săptămânal Placebo mg săptămânal
Răspuns Clinic în N = 154 N = 153 N=163 N=163
Hidradenita Supurativă 40 (26,0%) 64 (41,8%)* 45 (27,6%) 96 (58,9%)***
(HiSRC)a ≥30% Reducere a durerii N = 109 N = 122 N=111 N=105 cutanateb 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%)***
* P < 0,05, ***P < 0,001, adalimumab versus placebo a Dintre toți pacienții randomizați.
b Dintre pacienții cu un scor iniţial de evaluare a durerii cutanate cauzate de HS ≥ 3, pe baza
Scalei de Evaluare Numerice 0 - 10; 0 = fără durere cutanată, 10 = cea mai intensă durere cutanată imaginabilă.
Tratamentul cu adalimumab 40 mg în fiecare săptămână a redus semnificativ riscul de agravare a abceselor şi drenajul fistulelor. În primele 12 săptămâni ale studiilor HS-I și HS-II, procente de aproximativ două ori mai mari de pacienți din grupul placebo au prezentat agravare a abceselor (23,0% versus 11,4%) și drenajul fistulelor (30,0 % versus 13,9%), comparativ cu cei din grupul adalimumab.
În săptămâna 12 față de momentul inițial s-au demonstrat ameliorări mai importante comparativ cu placebo ale calităţii vieţii legate de sănătatea dermatologică specifică, măsurată prin Indicele Dermatologic privind Calitatea Vieţii (DLQI; Studii HS-I și HS-II), ale satisfacției globale a pacientului faţă de tratamentul medicamentos, măsurată prin Chestionarul de Satisfacție a pacientului la tratament-legat de medicament (TSQM; Studii HS-I și HS-II), precum și ale sănătăţii fizice, măsurată prin scorul componentei fizice a SF-36 (Studiul HS-I).
La pacienții cu cel puțin un răspuns parțial în săptămâna 12 la adalimumab 40 mg săptămânal, rata
HiSRC în săptămâna 36 a fost mai mare la pacienții care au continuat adalimumab săptămânal decât la pacienții la care frecvența dozei a fost redusă la o dată la două săptămâni sau la care tratamentul a fost întrerupt (vezi Tabelul 20).
Tabelul 20: Procentul pacienţilora care au atins HiSRCb în săptămânile 24 şi 36 după schimbarea tratamentului de adalimumab administrat săptămânal în săptămâna 12 Placebo Adalimumab
(întrerupere a 40 mg o dată la două Adalimumab tratamentului) săptămâni 40 mg săptămânal N = 73 N = 70 N = 70
Săptămâna 24 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)
Săptămâna 36 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%)
a Pacienţi cu cel puţin un răspuns parţial la adalimumab 40 mg săptămânal, după 12 săptămâni de
tratament.
b Pacienţi care au îndeplinit criteriile specifice protocolului pentru pierderea răspunsului sau
absenţa oricărei ameliorări care au necesitat întreruperea studiilor şi au fost considerați a fi fără răspuns la tratament.
În rândul pacienţilor care au răspuns cel puțin parțial în săptămâna 12 și care au primit tratament săptămânal continuu cu adalimumab, rata HiSRC în săptămâna 48 a fost de 68,3% și în săptămâna 96 a fost de 65,1%. Nu s-au înregistrat rezultate noi privind siguranța în timpul tratamentului cu o durată mai mare, cu adalimumab 40 mg săptămânal timp de 96 de săptămâni.
Printre pacienţii al căror tratament cu adalimumab a fost întrerupt în săptămâna 12 în studiile HS-I și
HS-II, la 12 săptămâni după reintroducerea adalimumab 40 mg săptămânal, rata HiSRC a revenit la niveluri similare cu cele observate înainte de întrerupere (56,0%).
Boală CrohnSiguranţa şi eficacitatea adalimumab au fost evaluate la peste 1500 de pacienţi cu boală Crohn activă, moderată până la severă (Index de Activitate a Bolii Crohn (IABC) 220 şi 450) în studii placebo- controlate, dublu-orb, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulatoare şi 80% din pacienţi au primit în continuare cel puţin unul dintre aceste medicamente.
Inducerea remisiunii clinice (definită prin IABC <150) a fost evaluată în două studii, studiul BC I (CLASSIC I) şi studiul BC II (GAIN). În studiul BCI, 299 de pacienţi care nu au primit anterior antagonişti-TNF au fost randomizaţi la unul din cele patru grupuri de tratament ale studiului; placebo în săptămânile 0 şi 2, 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în săptămâna 0 şi 20 mg în săptămâna 2. În studiul BC II, 325 de pacienţi care nu au răspuns sau au avut intoleranţă la infliximab au fost randomizaţi să primească fie 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, fie placebo în săptămânile 0 şi 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluşi din studiu şi de aceea aceşti pacienţi nu au fost evaluaţi în continuare.
În studiul BC III (CHARM) a fost evaluată menţinerea remisiunii clinice. În studiul BC III, 854 de pacienţi au primit deschis 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 de săptămâni. Pacienţii cu răspuns clinic (scăderea IABC 70) în săptămâna 4 au fost stratificaţi şi analizaţi separat de cei care nu au răspuns clinic în săptămâna 4. Tratamentul cu corticosteroizi a fost permis după săptămâna 8.
Inducerea remisiunii şi ratele răspunsului din studiile BC I şi BC II sunt prezentate în Tabelul 21.
Tabelul 21
Inducerea remisiunii clinice şi a răspunsului clinic
(procent de pacienţi) Studiul BC I: Pacienţi netrataţi anterior cu Studiul BC II: Pacienţi infliximab tratați anterior infliximab
Adalimumab Adalimumab Adalimumab
Placebo Placebo
80/40 mg 160/80 mg 160/80 mg N=74 N=166
N=75 N=76 N=159
Săptămâna 4
Remisiune
12% 24% 36%* 7% 21%* clinică Răspuns clinic 24% 37% 49%** 25% 38%**
(CR-100) Toate valorile p sunt comparaţii pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo * p <0,001 ** p <0,01
Rate de remisiune asemănătoare s-au observat în săptămâna 8 la tratamentele de iniţiere cu 160/80 mg şi 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacţii adverse.
În studiul BC III, în săptămâna 4, 58% (499/854) din pacienţi au avut răspuns clinic şi au fost evaluaţi în analiza iniţială. Din cei cu răspuns clinic în săptămâna 4, 48% au fost expuşi anterior altor antagonişti-TNF. Menţinerea remisiunii şi ratele răspunsului clinic sunt prezentate în Tabelul 22.
Rezultatele remisiunii clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniştii-TNF.
În săptămâna 56, s-a observat o scădere semnificativă statistic a numărului de spitalizări cauzate de boală şi a numărului de intervenţii chirurgicale la grupul tratat cu adalimumab comparativ cu grupul tratat cu placebo.
Tabelul 22
Menţinerea remisiunii clinice şi a răspunsului clinic
(procent de pacienţi) Placebo Adalimumab 40 mg Adalimumab la două săptămâni 40 mg săptămânal
Săptămâna 26 N=170 N=172 N=157
Remisiune clinică 17% 40%* 47%*
Răspuns clinic (CR-100) 27% 52%* 52%*
Pacienţi cu remisiune fără steroizi
a 3% (2/66) 19% (11/58) ** 15% (11/74) **
timp de > =90 zile Săptămâna 56 N=170 N=172 N=157
Remisiune clinică 12% 36%* 41%*
Răspuns clinic (CR-100) 17% 41%* 48%*
Pacienţi cu remisiune fără steroizi
a 5% (3/66) 29% (17/58) * 20% (15/74) **
timp de >=90 zile * p <0,001 pentru comparaţii pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo ** p <0,02 pentru comparaţii pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo a Din cei care primesc corticosteroizi în faza inițială
Din pacienţii care nu au răspuns în săptămâna 4, 43% dintre pacienţii care au primit în continuare adalimumab au răspuns până în săptămâna 12, comparativ cu 30% dintre pacienţii care au primit în continuare placebo. Aceste rezultate arată că unii pacienţi care nu au răspuns până în săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezultat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct. 4.2).
117 din 276 de pacienţi din studiul BC I şi 272 din 777 pacienţi din studiile BC II şi III au fost monitorizaţi pe o perioadă de 3 ani de tratament deschis cu adalimumab. 88 şi, respectiv 189 de pacienţi au continuat să fie în remisiune clinică. La 102 şi, respectiv 233 de pacienţi s-a menţinut răspunsul clinic (CR-100).
Calitatea vieţii
În studiile BC I şi BC II, îmbunătăţirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la pacienţii randomizaţi cu adalimumab 80/40 mg şi 160/80 mg, comparativ cu placebo şi a fost semnalată, de asemenea, în studiul BC III, în săptămâna 26 şi 56 la pacienţii din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo.
Colită ulcerativăÎn studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea utilizării dozelor multiple de adalimumab la pacienţi adulţi cu colită ulcerativă acută, forma moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3).
În studiul UC-I, 390 de pacienţii randomizaţi care nu au utilizat anterior tratament cu antagonişti-TNF, li s-a administrat fie placebo în săptămâna 0 şi 2, o doză de adalimumab de 160 mg în săptămâna 0 urmată de 80 mg în săptămâna 2 sau o doză de adalimumab de 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg în săptămâna 2. După săptămâna 2, pacienţii din ambele braţe cu adalimumab au utilizat 40 mg o dată la două săptămâni. Remisiunea clinică (definită ca scor Mayo ≤ 2, cu niciun subscor >1) a fost evaluată în săptămâna 8.
În studiul UC-II, 248 de pacienţi au utilizat adalimumab 160 mg în săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 şi după aceea, 40 mg o dată la două săptămâni şi 246 de pacienţi au utilizat placebo. Rezultatele clinice pentru iniţierea remisiunii au fost evaluate în săptămâna 8 şi pentru menţinerea remisiunii în săptămâna 52.
Pacienţii cărora li s-a administrat la iniţiere adalimumab 160/80 mg au obţinut remisie clinică versus placebo în săptămâna 8 într-un procent mai mare semnificativ statistic în studiul UC-I (18% versus 9%, p=0,031) şi în studiul UC-II (17% versus 9%, p=0,019) . În studiul UC-II, numărul pacienţilor care au utilizat tratament cu adalimumab 21/41 (51%) şi care erau în remisiune în săptămâna 8, au fost în remisiune şi în săptămâna 52.
Rezultatele studiului UC-II pentru populaţia totală sunt prezentate în Tabelul 23.
Tabelul 23
Răspuns, remisiune şi vindecarea mucoasei în Studiul UC-II
(procent de pacienţi) Placebo Adalimumab 40 mg la două săptămâni
Săptămâna 52 N=246 N=248
Răspuns clinic 18% 30%*
Remisiune clinică 9% 17%*
Vindecare a mucoasei 15% 25%*
Remisiune fără steroizi pentru ≥ 90 zile a 6% 13% * (N=140) (N=150)
Săptămâna 8 şi 52
Răspuns menținut 12% 24%**
Remisiune menținută 4% 8%*
Vindecare a mucoasei menținută 11% 19%*
Remisiune clinică este scor Mayo ≤ 2 cu niciun subscor > 1;
Răspunsul clinic reprezintă scăderea scorului Mayo cu ≥ 3 puncte şi ≥ 30% faţă de valoarea iniţială, plus scăderea subscorului de sângerare rectală [SSR] cu ≥ 1 sau o valoare absolută a SSR de 0 sau 1 * p < 0,05 pentru comparaţii pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo ** p < 0,001 pentru comparaţii pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo a Pentru cei care au utilizat corticosteroizi în faza inițială Dintre acei pacienţi care în săptămâna 8 au avut un răspuns clinic, în săptămâna 52, 47% au răspuns la tratament, 29% au fost în remisiune, 41% au avut mucoasa intestinală vindecată şi 20% au fost în remisiune fără steroizi pentru ≥ 90 zile.
În studiul UC-II, aproximativ 40% dintre pacienţi nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF cu infliximab. Eficacitatea adalimumab la acei pacienţi a fost scăzută comparativ cu cea la pacienţii care nu au utilizat anterior anti-TNF. Din numărul pacienţilor care nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF, 3% au obţinut remisiunea în săptămâna 52 în grupul care a utilizat placebo şi 10% în grupul tratat cu adalimumab.
Pacienţii din studiile UC-I şi UC-II au avut opţiunea să fie înrolaţi într-un studiu deschis extins pe termen lung (UC-III). După 3 ani de tratament cu adalimumab, 75% (301/402) au continuat să fie în remisiune clinică conform scorului parţial Mayo.
Rata spitalizăriiPe perioada a 52 de săptămâni, în studiile UC-I şi UC-II, s-au observat rate scăzute ale spitalizării din orice cauze şi legate de CU pentru braţul de pacienţi trataţi cu adalimumab comparativ cu braţul de pacienţi trataţi cu placebo. În grupul pacienţilor trataţi cu adalimumab, numărul spitalizărilor de toate cauzele a fost 0,18 per an-pacient comparativ cu 0,26 per an-pacient în grupul de pacienţi trataţi cu placebo şi cifrele corespunzătoare pentru spitalizările legate de CU au fost de 0,12 per an-pacient comparativ cu 0,22 per an-pacient.
Calitatea vieţii
În studiul UC-II, tratamentul cu adalimumab a avut ca rezultat îmbunătăţirea scorului Chestionarului
Bolii Inflamatorii Intestinale (IBDQ).
UveităÎn două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate (UV I și II) au fost evaluate siguranța și eficacitatea adalimumab la pacienți adulți cu panuveită posterioară, intermediară, non-infecţioasă, excluzându-se pacienții cu uveită anterioară izolată. Pacienții au primit placebo sau adalimumab cu o doză inițială de 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială. S-a acceptat administrarea concomitentă a unui medicament imunosupresor non-biologic în doze fixe.
Studiu UV I a evaluat 217 pacienți cu uveită activă chiar dacă au primit tratament cu corticosteroizi (prednison oral în doză de 10 până la 60 mg/zi). Toți pacienții au primit la data înrolării în studiu o doză standardizată de prednison de 60 mg/zi la 2 săptămâni, urmată de un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 15.
Studiul UV II a evaluat 226 de pacienți cu uveită inactivă care au necesitat la momentul inițial tratament cronic cu corticosteroizi (prednison oral 10 până la 35 mg/zi) pentru controlul bolii. Pacienții au urmat ulterior un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 19.
În ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost ,,timpul până la apariţia eşecului la tratament”. Eşecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul a mai multor elemente, luând în considerare corioretinita inflamatorie şi/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) și acuitatea vizuală corectată optimă (AVCO).
Pacienții care au terminat studiile UV I și UV II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-un studiu extensie necontrolat, pe termen lung cu o durată planificată inițial de 78 de săptămâni. Pacienților li s- a permis să continue cu medicamentul de studiu după săptămâna 78 până când au avut acces la adalimumab.
Răspuns clinicRezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de eșec la tratament la pacienții tratați cu adalimumab comparativ cu pacienții care au primit placebo (vezi Tabelul 24). Ambele studii au demonstrat un efect precoce și susținut al adalimumab asupra ratei de eșec la tratament comparativ cu placebo (vezi Figura 2).
Tabelul 24
Timpul până la apariţia eşecului la tratament în studiile UV I şi UV II
Analiză N Eşec Timp mediu RRa IÎ 95% Valoare p b
Tratament N (%) până la eşec pentru (luni) RRa
Timpul până la apariţia eşecului la tratament în săptămâna 6 sau după, în studiul UV I
Analiză primară (ITT)
Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --
Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; < 0,001
0,70 Timpul până la apariţia eşecului la tratament în săptămâna 2 sau după, în studiul UV II
Analiză primară (ITT)
Placebo 111 61 (55,0) 8.3 -- -- --
Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39; 0,004
0,84 Notă: Eşecul la tratament în săptămâna 6 sau după (studiul UV I) sau în săptămâna 2 sau după (studiul
UV II) a fost înregistrat ca eveniment. Întreruperile tratamentului din alte cauze în afară de eşecul tratamentului nu au fost înregistrate la momentul întreruperii tratamentului. a RR adalimumab versus placebo de la scaderea proporţională a riscului având ca factor tratamentul.
b Valoare p din testul de tip log rank.
c NE = nu poate fi estimat. Mai puțin de jumătate dintre subiecții cu risc au avut un eveniment.
Figura 2: Curbele Kaplan-Meier rezumând timpul până la apariția eșecului la tratament în săptămâna 6 sau după (studiul UV I) sau în săptămâna 2 sau după (studiul UV II) TIMP (LUNI)
Studiul UV I Tratament Placebo Adalimumab
RATA DE EŞEC LA TRATAMENT (%)
TIMP (LUNI)
Studiul UV II Tratament Placebo Adalimumab
Notă: P# = Placebo (Număr de Evenimente/Număr la Risc); A# = Adalimumab (Număr de
Evenimente/Număr la Risc).
În studiul UV I s-au observat, pentru fiecare componentă a eșecului la tratament, diferenţe semnificative statistic în favoarea adalimumab comparativ cu placebo. În studiul UV II, s-au observat diferențe semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuală, dar celelalte componente au fost din punct de vedere numeric în favoarea adalimumab.
Din cei 424 de subiecți incluși în faza de extensie necontrolată, pe termen lung a studiilor UV I și UV
II, 60 de subiecți au fost considerați neeligibili (de exemplu, din cauza deviațiilor sau a complicațiilor secundare retinopatiei diabetice, din cauza intervenției chirurgicale de cataractă sau vitrectomiei) și au fost excluși din analiza primară privind eficacitatea. Din cei 364 de pacienți rămași, 269 de pacienți evaluabili (74%) au atins 78 săptămâni de tratament deschis cu adalimumab. Pe baza evaluării datelor observate, 216 (80,3%) au fost în stare de repaus al bolii (fără leziuni inflamatorii active, celularitatea CA ≤ 0,5 +, gradul CV ≤ 0,5 +) utilizând concomitent corticosteroizi în doze ≤ 7,5 mg pe zi, iar 178 (66,2%) au fost în stare de repaus fără utilizare de corticosteroizi. În săptămâna 78, AVCO a fost fie îmbunătățită, fie menținută (deteriorare <5 litere) la 88,6% din cazuri. Datele după săptămâna 78 au fost, în general, în concordanță cu aceste rezultate, dar numărul de subiecți înrolați a scăzut după această dată. În general, dintre pacienții care au întrerupt studiul, 18% au întrerupt din cauza reacțiilor adverse și 8% din cauza răspunsului insuficient la tratamentul cu adalimumab.
Calitatea vieţii
Rezultatele raportate de către pacienţi cu privire la funcția vizuală au fost măsurate în ambele studii clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ-25. În studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost în favoarea adalimumab din punct de vedere numeric, cu diferențe medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuală în general, durerea oculară, vederea de aproape, sănătatea mintală și scorul total, și pentru acuitatea vizuală în general și sănătatea mintală, în studiul UV II. În studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuală nu au fost în favoarea adalimumab din punct de vedere numeric pentru vederea cromatică și pentru vederea cromatică, vederea periferică şi vederea de aproape în studiul UV II.
ImunogenitateÎn timpul tratamentului cu adalimumab se pot dezvolta anticorpi anti-adalimumab. Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii RATA DE EŞEC LA TRATAMENT (%)
adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezenţa anticorpilor anti-adalimumab şi apariţia evenimentelor adverse.
Copii şi adolescenţiArtrită juvenilă idiopatică (AJI)Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară (AJIp)Siguranţa şi eficacitatea adalimumab la copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară activă sau în curs, care au avut o varietate de debut a AJI (cel mai frecvent poliartrită cu factor reumatoid negativ sau pozitiv şi oligoartrită extinsă) au fost evaluate în două studii (AJIp I şi II).
AJIp I
Au fost studiate siguranţa şi eficacitatea administrării adalimumab într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, la 171 de copii şi adolescenţi (cu vârsta de 4-17 ani) cu AJI forma poliarticulară. În faza de preincludere deschisă (OL LI) pacienţii au fost împărţiţi în două grupuri, grupul care a primit tratament cu MTX (metotrexat) şi grupul fără tratament concomitent cu MTX. Pacienţii din grupul fără tratament concomitent cu MTX, fie nu primiseră anterior MTX, fie au întrerupt tratamentul cu MTX cu cel puţin două săptămâni anterior administrării medicamentului de studiu. Pacienţii au primit doza nemodificată de medicamente AINS şi/sau prednison (≤ 0,2 mg/kg/zi sau maxim 10 mg/zi). În faza OL LI, toţi pacienţii au primit adalimumab 24 mg/m2 până la doza maximă de 40 mg la două săptămâni, timp de 16 săptămâni. Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă şi doza minimă, medie şi maximă administrată în timpul fazei OL LI este prezentată în Tabelul 25.
Tabelul 25
Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă şi doza de adalimumab primită în timpul fazei
OL LI
Grupă de vârstă Număr de pacienţi la faza iniţială Doza minimă, medie şi maximă n (%)
4 până la 7 ani 31 (18,1) 10, 20 şi 25 mg 8 până la 12 ani 71 (41,5) 20, 25 şi 40 mg 13 până la 17 ani 69 (40,4) 25, 40 şi 40 mg Pacienţii care au avut răspuns ACR 30 pediatric în săptămâna 16 au îndeplinit condiţiile să fie randomizaţi în faza dublu orb (DO) şi au primit fie adalimumab 24 mg/m2 până la doza maximă de 40 mg, fie placebo o dată la două săptămâni, timp de 32 săptămâni suplimentare sau până la reactivarea bolii. Criteriile care definesc reactivarea bolii sunt înrăutăţirea cu ≥ 30% de la faza iniţială a ≥ 3 din 6 criterii ale scorului ACR pediatric, ≥ 2 articulaţii active şi o îmbunătăţire cu 30% a cel mult 1 din 6 criterii. După 32 de săptămâni sau după reactivarea bolii, pacienţii au îndeplinit condiţiile să fie înrolaţi în faza deschisă prelungită.
Tabelul 26
Răspuns ACR 30 pediatric în studiul AJI
Stadiu MTX Fără MTX
Fază
OL LI 16 săptămâni
Răspuns ACR 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) 30 pediatric (n/N)
Rezultatele eficacităţii
Dublu orb 32 Adalimumab/MTX Placebo/MTX Adalimumab Placebo săptămâni (N=38) (N=37) (N=30) (N=28)
Reactivarea bolii 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% la sfârşitul celor (20/28)c
32 săptămânia (n/N) Timp mediu >32 săptămâni 20 săptămâni >32 săptămâni 14 săptămâni până la reactivarea bolii
aRăspuns ACR 30/50/70 pediatric în săptămâna 48 semnificativ mai mare faţă de cel al pacienţilor din grupul placebo b p=0,015
c p=0,031
Printre pacienţii care au răspuns în săptămâna 16 (n=144), răspunsurile ACR 30/50/70/90 pediatrice s-au menţinut până la şase ani, în faza OLE, la pacienţii care au primit adalimumab pe parcursul studiului. În total 19 subiecţi, dintre care 11 din grupa de vârstă între 4 şi 12 ani la momentul iniţierii şi 8 din grupa de vârstă între 13 şi 17 ani la momentul iniţierii, au primit tratament timp de 6 ani sau mai mult.
În general, răspunsurile au fost mai bune şi numai câţiva pacienţi au dezvoltat anticorpi atunci când au utilizat tratament asociat adalimumab cu MTX, în comparaţie cu adalimumab în monoterapie. Luând în considerare aceste rezultate, se recomandă utilizarea adalimumab în asociere cu MTX şi utilizarea adalimumab în monoterapie la pacienţii pentru care utilizarea MTX nu este recomandată (vezi pct. 4.2).
AIJp IISiguranţa şi eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric deschis, la 32 de copii (cu vârsta între 2 şi <4 ani sau cu vârsta de 4 ani şi peste şi cu greutatea < 15 kg) cu AJI forma poliarticulară activă, moderată până la severă. Pacienţilor li s-a administrat adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maxim 20 mg la două săptămâni ca doză unică, sub formă de injecţie subcutanată, timp de cel puţin 24 de săptămâni. În timpul studiului, majoritatea pacienţilor a utilizat concomitent metotrexat și s-a raportat că puţini au utilizat corticosteroizi sau AINS.
În săptămâna 12 şi săptămâna 24, răspunsul ACR 30 pediatric a fost de 93,5% şi, respectiv 90%, utilizându-se datele observate. Procentul pacienţilor cu ACR 50/70/90 pediatric în săptămâna 12 şi săptămâna 24 a fost de 90,3%/61,3%/38,7% şi, respectiv 83,3%/73,3%/36,7%. Printre cei care au răspuns (ACR 30 pediatric) în săptămâna 24 (n = 27 din 30 de pacienți), în faza extinsă deschisă, la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab în toată această perioadă de timp, răspunsurile ACR 30 pediatric s-au menținut timp de până la 60 de săptămâni. În general, 20 de pacienţi au fost tratați timp de 60 de săptămâni sau mai mult.
Artrită asociată enteziteiSiguranţa şi eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu- orb la 46 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani până la 17 ani) cu artrită asociată entezitei moderată. Pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze o dată la două săptămâni, timp de 12 săptămâni, fie adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg, fie placebo. Perioada dublu-orb a fost urmată de o perioadă deschisă timp în care pacienţii au utilizat adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg o dată la două săptămâni timp de încă 192 de săptămâni. Criteriul final principal a fost reprezentat de modificarea procentuală de la faza inițială până în săptămâna 12 în ceea ce priveşte numărul articulaţiilor active cu artrită (edem care nu este cauzat de deformare sau de articulaţiile care au pierdut mobilitatea plus durere şi/sau sensibilitate), care a fost realizat cu o scădere medie de -62,6% (modificare medie procentuală -88,9%) la grupul care a utilizat adalimumab comparativ cu -11,6 (modificare medie procentuală -50%) la pacienţii care au primit placebo. Îmbunătăţirea în ceea ce priveşte numărul de articulaţii active cu artrită s-a menţinut pe întreaga perioadă deschisă până în săptămâna 156 pentru 26 din 31 de pacienți (84%) din grupul adalimumab care au rămas în studiu. Deşi nu este semnificativ statistic, majoritatea pacienţilor au demonstrat o îmbunătăţire clinică a criteriilor finale secundare, precum numărul de localizări a entezitei, numărul de articulaţii atribuite, numărul articulaţiilor umflate, răspunsul ACR 50 pediatric şi răspunsul ACR 70 pediatric.
Psoriazis în plăci la copii și adolescențiEficacitatea adalimumab a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat la 114 pacienți copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani, cu psoriazis în plăci cronic, sever (definit prin PGA ≥ 4 sau > 20% interesare BSA sau >10% interesare BSA cu leziuni foarte groase sau PASI ≥ 20 sau PASI ≥ 10 cu interesare facială, genitală sau palmară/plantară relevantă clinic) care nu au răspuns corespunzător la tratament topic și helioterapie sau fototerapie.
Pacienților li s-a administrat adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 40 mg), 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 20 mg), sau metotrexat 0,1 - 0,4 mg/kg săptămânal (până la 25 mg). În săptămâna16, mai mulți pacienți randomizați la adalimumab 0,8 mg/kg au avut răspuns pozitiv de eficacitate (de exemplu, PASI 75) decât cei randomizați la 0,4mg/kg o dată la două săptămâni sau metotrexat.
Tabelul 27: Rezultatele privind eficacitatea la 16 săptămâni pentru psoriazis în plăci la copii și adolescenți
MTXa Adalimumab 0,8mg/kg o dată la două săptămâni
N=37 N=38
PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%)
PGA: Normal/minimc 15 (40,5%) 23 (60,5%)
a MTX = metotrexat
b P=0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
c P=0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
Pacienții care au obținut PASI 75 și PGA normal sau minim au întrerupt tratamentul timp de până la 36 de săptămâni și au fost monitorizați pentru pierderea controlului asupra bolii (cum ar fi, o agravare a PGA cu cel puțin 2 grade). Pacienții au primit apoi tratament cu adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni pentru încă 16 săptămâni și ratele de răspuns observate în timpul reluării tratamentului au fost similare cu cele din perioada dublu-orb anterioară: răspuns PASI 75 de 78,9% (15 din 19 subiecți) și PGA normal sau minim de 52,6% (10 din 19 subiecți).
În perioada deschisă a studiului, răspunsurile PASI 75 și PGA normal sau minim au fost menținute timp de până la încă 52 de săptămâni fără noi semnale privind siguranţa.
Hidradenită supurativă la adolescenți
Nu s-a desfășurat niciun studiu clinic cu adalimumab la pacienții adolescenți cu HS. Eficacitatea utilizării adalimumab în tratamentul pacienților adolescenți cu HS a fost stabilită bazându-se pe eficacitatea demonstrată și pe relația expunere-răspuns la pacienții adulți cu HS și pe probabilitatea că evoluția bolii, fiziopatologia și efectele medicamentului sunt substanțial similare cu cele ale pacienților adulți la aceleași niveluri de expunere. Siguranța dozei de adalimumab recomandată la populația de adolescenți cu HS se bazează pe profilul de siguranță al adalimumab în toate indicațiile, atât la pacienții adulți, cât și la pacienții copii și adolescenți, la doze similare sau la doze administrate cu o frecvență mai mare (vezi pct 5.2).
Boală Crohn la copii și adolescențiAdalimumab a fost evaluat într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb conceput pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului de inducţie şi de întreţinere cu doze în funcţie de greutatea corporală (< 40 kg sau ≥ 40 kg) la 192 de copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani (inclusiv) cu boală Crohn, moderată până la severă (BC), definită prin scor > 30 al Indexului de Activitate a Bolii Crohn la copii și adolescenți (IABC). Este necesar ca pacienţii să nu fi răspuns la tratamentul convenţional (inclusiv un corticosteroid şi/sau un imunomodulator) pentru BC. De asemenea, pacienţii trebuie să fi pierdut anterior răspunsul sau să aibă intoleranţă la infliximab.
Toţi pacienţii au primit tratament de inducţie deschis, cu o doză în funcţie de greutatea lor corporală iniţială: 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 pentru pacienţii ≥ 40 kg şi 80 mg şi, respectiv, 40 mg pentru pacienţii < 40 kg.
În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în funcţie de greutatea corporală la timpul respectiv pentru doza redusă sau doza standard de întreţinere cum sunt prezentate în Tabelul 28.
Tabelul 28
Tratament de întreţinereGreutate pacient Doză redusă Doză standard < 40 kg 10 mg la două săptămâni 20 mg la două săptămâni ≥ 40 kg 20 mg la două săptămâni 40 mg la două săptămâni Rezultatele eficacităţii
Criteriul principal final de evaluare a fost remisiunea clinică în săptămâna 26, definită prin scor IABC 10.
Remisiunea clinică şi răspunsul clinic (definit prin reducerea scorului IABC cu cel puţin 15 puncte faţă de valoarea iniţială) sunt prezentate în Tabelul 29. Rata de întrerupere a corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare sunt prezentate în Tabelul 30.
Tabelul 29
Studiul BC la copii şi adolescenţi
Remisiunea clinică şi răspunsul clinic IABC
Doză standard Doză redusă Valoare p* 40/20 mg la două 20/10 mg la două
săptămâni săptămâni N = 93 N = 95
Săptămâna 26
Remisiune clinică 38,7% 28,4% 0,075
Răspuns clinic 59,1% 48,4% 0,073
Săptămâna 52
Remisiune clinică 33,3% 23,2% 0,100
Răspuns clinic 41,9% 28,4% 0,038
* valoarea p pentru comparaţia doza standard versus doza redusă Tabelul 30
Studiul BC la copii şi adolescenţi
Întreruperea administrării corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare şi remisiunea fistulei
Doza standard Doză redusă Valoare 40/20 mg la două 20/10 mg la două p1
săptămâni săptămâni Întreruperea administrării corticosteroizilor N= 33 N=38
Săptămâna 26 84,8% 65,8% 0,066
Săptămâna 52 69,7% 60,5% 0,420
Întreruperea administrării medicamentelor imunomodulatoare2 N=60 N=57
Săptămâna 52 30,0% 29,8% 0,983
Remisiunea fistulei3 N=15 N=21
Săptămâna 26 46,7% 38,1% 0,608
Săptămâna 52 40% 23,8% 0,303 1 valoarea p pentru comparaţia doza standard versus doza redusă 2 tratamentul cu medicamente imunosupresoare poate fi întreruptă, la decizia investigatorului, numai în săptămâna 26 sau după aceasta, dacă subiectul respectă criteriul de răspuns clinic 3 definită ca închidere a tuturor fistulelor care au fost drenate la momentul iniţial la cel puţin 2 vizite consecutive după faza iniţială Creşteri semnificative statistic (ameliorare) faţă de valorile iniţiale în săptămânile 26 şi 52 ale
Indicelui de Masă Corporală şi vitezei de creştere în înălţime au fost observate la ambele grupuri de tratament.
Ameliorări statistice şi clinice semnificative faţă de valorile iniţiale au fost, de asemenea observate, în ambele grupuri de tratament pentru parametri de calitate a vieţii (inclusiv IMPCT III).
O sută de pacienţi (n=100) din studiul BC la copii şi adolescenţi au continuat într-un studiu deschis de extensie pe termen lung. După 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0% (37/50) din cei 50 de pacienţi rămaşi în studiu au continuat să fie în remisiune clinică şi 92,0% (46/50) din pacienţi au continuat să aibă un răspuns clinic conform IABC.
Colită ulcerativă la copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu- orb la 93 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani cu colită ulcerativă moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3 puncte, confirmat prin endoscopie citită central), care nu au avut un răspuns adecvat sau care au intoleranță la tratamentul convențional. Aproximativ 16% dintre pacienții din studiu nu au răspuns la tratamentul anti-TNF anterior. Pacienților cărora li s-au administrat corticosteroizi la înscriere li s-a permis să reducă tratamentul cu corticosteroizi după săptămâna 4.
În perioada de inducție a studiului, 77 de pacienți au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a primi tratament cu adalimumab în regim dublu-orb la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2; sau o doză de inducție de 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0, placebo în săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2. Ambele grupuri au primit 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în săptămâna 4 și săptămâna 6. După o modificare a designului studiului, ceilalți 16 pacienți care s-au înscris în perioada de inducție au primit tratament în regim deschis cu adalimumab la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2.
În săptămâna 8, 62 de pacienți care au avut un răspuns clinic conform Scorului Mayo Parțial (SMP; definit ca o scădere a SMP ≥ 2 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) au fost randomizați în mod egal pentru a primi tratament de întreținere în regim dublu-orb cu adalimumab la o doză de 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în fiecare săptămână sau o doză de întreținere de 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) la două săptămâni. Înainte de modificarea designului studiului, încă 12 pacienți care au avut un răspuns clinic conform SMP au fost randomizați pentru a primi placebo, dar nu au fost incluși în analiza de confirmare a eficacității.
Reactivarea bolii a fost definită ca o creștere a SMP de cel puțin 3 puncte (la pacienții cu SMP de 0 până la 2 în săptămâna 8), de cel puțin 2 puncte (la pacienții cu SMP de 3 până la 4 în săptămâna 8) sau de cel puțin 1 punct (la pacienții cu SMP de 5 până la 6 în săptămâna 8).
Pacienții care au îndeplinit criteriile pentru reactivarea bolii în sau după săptămâna 12 au fost randomizați pentru a primi o doză de re-inducție de 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) sau o doză de 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) și au continuat să primească ulterior doza de întreținere respectivă.
Rezultatele eficacităţii
Criteriile finale primare de evaluare a studiului au fost remisia clinică conform SMP (definită ca SMP ≤ 2 și niciun subscor individual > 1) în săptămâna 8 și remisia clinică conform SMC (Scor Mayo Complet) (definită ca un scor Mayo ≤ 2 și niciun subscor individual > 1) în săptămâna 52 la pacienții care au obținut un răspuns clinic conform SMP în săptămâna 8.
Ratele de remisie clinică conform SMP în săptămâna 8 pentru pacienții din fiecare grup cu doză de inducție de adalimumab în regim dublu-orb sunt prezentate în Tabelul 31.
Tabelul 31: Remisia clinică conform SMP la 8 săptămâni
Adalimumaba
Adalimumabb, c
până la maxim 160 mg în până la maxim 160 mg în săptămâna 0/Placebo în săptămâna 0 şi săptămâna 1 săptămâna 1 N = 47
N = 30
Remisie clinică 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%)
a Adalimumab 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0, placebo în săptămâna 1 şi adalimumab 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2 b Adalimumab 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 şi săptămâna 1 şi 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2
c Fără a include doza de inducţie în regim deschis de adalimumab 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 şi săptămâna 1 şi de 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2 Nota 1: ambele grupuri cu doză de inducţie au primit 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în săptămâna 4 şi săptămâna 6 Nota 2: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriul final de evaluare În săptămâna 52, remisia clinică conform SMC la pacienții care au avut un răspuns în săptămâna 8, răspunsul clinic conform SMC (definit ca o scădere a scorului Mayo ≥ 3 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) la pacienții care au avut un răspuns în săptămâna 8, vindecarea mucoasei (definită ca subscor endoscopic Mayo ≤ 1) la pacienții care au avut un răspuns în săptămâna 8, remisia clinică conform SMC la pacienții în remisie în săptămâna 8 și proporția subiecților în remisie fără corticosteroizi conform SMC la pacienții care au avut un răspuns în săptămâna 8 au fost evaluate la pacienții care au primit doze de întreținere de adalimumab în regim dublu-orb de până la maxim 40 mg la două săptămâni (0,6 mg/kg) și de până la maxim 40 mg în fiecare săptămână (0,6 mg/kg) (Tabelul 32).
Tabelul 32: Rezultatele eficacităţii la 52 de săptămâni
Adalimumaba Adalimumabb
până la maxim 40 mg la două până la maxim 40 mg în săptămâni fiecare săptămâna N = 31 N = 31
Remisie clinică la pacienții 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%) care au avut un răspuns conform SMP în săptămâna 8
Răspuns clinic la pacienții 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) care au avut un răspuns conform SMP în săptămâna 8
Vindecarea mucoasei la 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) pacienții care au avut un răspuns conform SMP în săptămâna 8
Remisie clinică la pacienții în remisie conform SMP în 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%) săptămâna 8
Remisie fără corticosteroizi la pacienții care au avut un
4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%) răspuns conform SMP în săptămâna 8c a Adalimumab 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) la două săptămâni
b Adalimumab 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în fiecare săptămâna
c La pacienții cărora li s-au administrat concomitent corticosteroizi la momentul inițial
Notă: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru săptămâna 52 Criteriile de evaluare exploratorie suplimentare privind eficacitatea au inclus răspunsul clinic conform
Indexului de Activitate al Colitei Ulcerative la copii și adolescenți (IACUP) (definit ca o scădere a
IACUP ≥ 20 de puncte față de valoarea inițială) și remisia clinică conform IACUP (definită ca IACUP < 10) în săptămâna 8 și săptămâna 52 (Tabelul 33).
Tabelul 33: Rezultatele privind criteriile de evaluare exploratorie conform IACUP
Săptămâna 8
Adalimumaba
Adalimumabb,c
până la maxim 160 mg în până la maxim 160 mg în săptămâna 0 /Placebo în săptămâna 0 şi săptămâna 1 săptămâna 1 N = 47
N = 30
Remisie clinică conform IACUP 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%)
Răspuns clinic conform IACUP 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%)
Săptămâna 52
Adalimumabd Adalimumabe
până la maxim 40 mg la două până la maxim 40 mg în săptămâni fiecare săptămâna N=31 N=31
Remisie clinică conform
IACUP la pacienții care au
14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%) avut un răspuns conform SMP în săptămâna 8 Răspuns clinic conform
IACUP la pacienții care au
18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%) avut un răspuns conform SMP în săptămâna 8 a Adalimumab 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0, placebo în săptămâna 1 şi adalimumab 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2 b Adalimumab 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 şi săptămâna 1 şi 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2 c Fără a include doza de inducție în regim deschis de adalimumab 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2 d Adalimumab 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) la două săptămâni e Adalimumab 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în fiecare săptămână Nota 1: ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în săptămâna 4 și săptămâna 6 Nota 2: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriile finale de evaluare Nota 3: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru săptămâna 52 Dintre pacienții tratați cu adalimumab care au primit tratament de re-inducție în timpul perioadei de întreținere, 2/6 (33%) au obținut un răspuns clinic conform SMC în săptămâna 52.
Calitatea viețiiS-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială pentru
IMPCT III și pentru scorurile SPMLA (Scăderea Productivității Muncii și Limitarea Activităților) la grupurile tratate cu adalimumab.
S-au observat creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale vitezei de creștere în înălțime la grupurile tratate cu adalimumab și creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale indicelui de masă corporală la subiecții cărora li s-a administrat o doză mare de întreținere de până la maxim 40 mg (0,6 mg/kg) în fiecare săptămână.
Uveită la copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu controlat, dublu orb, randomizat, la 90 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta de la 2 până la < 18 ani cu uveită anterioară non- infecțioasă activă asociată AJI care nu au răspuns la tratamentul cu metotrexat timp de cel puțin 12 săptămâni. Pacienții au primit fie placebo, fie adalimumab 20 mg (dacă aveau < 30 kg) sau adalimumab 40 mg (dacă aveau ≥ 30 kg) la două săptămâni asociat cu doza lor inițială de metotrexat.
Obiectivul primar a fost ,,timpul până la apariția eșecului la tratament'. Criteriile care au caracterizat eșecul la tratament au fost agravarea sau neameliorarea susținută a inflamației oculare, ameliorarea parțială cu dezvoltarea comorbidităților oculare susținute sau agravarea comorbidităților oculare, utilizarea neautorizată a medicamentelor concomitente și oprirea tratamentului pe o perioadă lungă de timp.
Răspuns clinicAdalimumab a întârziat semnificativ timpul până la apariția eșecului la tratament comparativ cu placebo (vezi Figura 3, p < 0,0001 din testul de tip log rank). Timpul median până la apariția eșecului la tratament a fost de 24,1 săptămâni pentru subiecții tratați cu placebo, în timp ce la subiecții tratați cu adalimumab, timpul median până la apariția eșecului la tratament nu a putut fi estimat deoarece mai puțin de jumătate dintre acești subiecți au prezentat eșec la tratament. Adalimumab a scăzut semnificativ riscul de eșec la tratament cu 75% față de placebo, după cum este demonstrat de rata de risc (RR = 0,25 [IÎ 95%: 0,12; 0,49]).
Figura 3: Curbele Kaplan-Meier care rezumă timpul până la apariția eșecului la tratament în
studiul privind uveita la copii și adolescenți TIMP (SĂPTĂMÂNI)
Tratment Placebo Adalimumab
Notă: P = Placebo (Număr la Risc); A = Adalimumab (Număr la Risc).
PROBABILITATEA DE EŞEC LA TRATAMENT