IDACIO 40mg 40mg/0.8ml soluție injectabilă în pen preumplut FRESENIUS - prospect medicament

L04AB04 adalimumab

Medicamentul IDACIO 40mg 40mg/0.8ml conține substanța adalimumab , cod ATC L04AB04 - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Imunosupresoare | Inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-alfa) .

Date generale despre IDACIO 40mg 40mg/0.8ml FRESENIUS

Substanța: adalimumab

Data ultimei liste de medicamente: 01-08-2023

Codul comercial: W65921001

Concentrație: 40mg/0.8ml

Forma farmaceutică: soluție injectabilă în pen preumplut

Volum ambalaj: 0,8 ml

Prezentare produs: cutie x2 stilouri injectoare (pen) preumplute x0.8ml sol inj + 2 tampoane cu alcool

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: MERCK SERONO S.P.A. - ITALIA

APP deținător: FRESENIUS KABI DEUTSCHLAND GMBH - GERMANIA

Număr APP: 1356/2019/03

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru adalimumab

20mg, 40mg, 40mg/0.4ml, 40mg/0.8ml, 80mg, 80mg/0.8ml

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu adalimumab

Conținutul prospectului pentru medicamentul IDACIO 40mg 40mg/0.8ml soluție injectabilă în pen preumplut FRESENIUS

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Idacio 40 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Idacio 40 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Idacio 40 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută, doză unică de 0,8 ml, conţine adalimumab 40 mg.

Idacio 40 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut, doză unică de 0,8 ml, conţine adalimumab 40 mg.

Adalimumab este un anticorp monoclonal uman recombinant produs pe celulele ovariene de hamster chinezesc.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecție).

Soluţie incoloră, limpede.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Poliartrită reumatoidă

Idacio în asociere cu metotrexat este indicat în:  tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele antireumatice modificatoare de boală, inclusiv metotrexat, a fost inadecvat.

 tratamentul poliartritei reumatoide active, severă şi progresivă, la pacienţii adulţi netrataţi anterior cu metotrexat.

Idacio poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat.

S-a demonstrat că adalimumabul reduce rata progresiei distrucţiei articulare evidenţiată radiologic şi ameliorează funcţionalitatea articulară, atunci când este administrat în asociere cu metotrexat.

Artrită juvenilă idiopatică
Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară

Idacio în asociere cu metotrexat este indicat în tratamentul artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară, la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (MARMB) a fost inadecvat. Idacio poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat (vezi pct. 5.1 pentru eficacitatea în monoterapie). Nu a fost studiată utilizarea adalimumabului la pacienţii cu vârsta sub 2 ani.

Artrită asociată entezitei

Idacio este indicat în tratamentul artritei asociată entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional sau care au intoleranţă la acest tratament (vezi pct. 5.1).

Spondiloartrită axială
Spondilită anchilozantă (SA)

Idacio este indicat în tratamentul spondilitei anchilozante active severe, la pacienţi adulţi, atunci când răspunsul la tratamentul convenţional este inadecvat.

Spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante

Idacio este indicat în tratamentul adulţilor cu spondiloartrită axială severă fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, dar cu semne obiective de inflamaţie manifestate prin valori crescute ale PCR şi/sau RMN, care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la antiinflamatoarele nesteroidiene.

Artrită psoriazică

Idacio este indicat în tratamentul artritei psoriazice active şi progresive, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele antireumatice modificatoare de boală administrate anterior a fost inadecvat. La pacienţii cu subtipul de boală poliarticulară simetrică s-a demonstrat că adalimumabul reduce rata de progresie a afectării articulaţiilor periferice, în urma măsurării cu raze X (vezi pct. 5.1) şi îmbunătăţeşte activitatea fizică.

Psoriazis

Idacio este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Idacio este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic, sever, la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic și fototerapii.

Hidradenită supurativă (HS)

Idacio este indicat pentru tratamentul hidradenitei supurative (acnee inversă) activă, moderată până la severă, la pacienţii adulţi și adolescenți de la vârsta de 12 ani care nu au răspuns corespunzător la tratamentul sistemic convenţional pentru HS (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Boală Crohn

Idacio este indicat în tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la pacienţii adulţi care nu au răspuns la un tratament corespunzător şi complet cu medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare; sau la pacienţii care au intoleranţă la acest tratament sau cărora le este contraindicat.

Boală Crohn la copii și adolescenți

Idacio este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la copii şi adolescenţi (de la vârsta de 6 ani), atunci când nu au răspuns la tratamentul convenţional, inclusiv la tratamentul nutriţional iniţial şi la medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare, sau la pacienţii care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora le sunt contraindicate.

Colită ulcerativă

Idacio este indicat în tratamentul colitei ulcerative active, forma moderată până la severă, la pacienţii adulţi care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional, inclusiv la corticosteroizi şi 6- mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA), sau care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.

Colită ulcerativă la copii şi adolescenţi

Idacio este indicat în tratamentul colitei ulcerative active, forma moderată până la severă, la pacienții copii și adolescenți (de la vârsta de 6 ani) care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional, inclusiv la corticosteroizi și/sau 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA), sau care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.

Uveită

Idacio este indicat pentru tratamentul uveitei non-infecțioase, intermediare, posterioare şi al panuveitei la pacienții adulți care nu au avut un răspuns adecvat la corticosteroizi, la pacienții care necesită scăderea progresivă a dozelor de corticosteroizi sau pentru care nu este potrivit tratamentul cu corticosteroizi.

Uveită la copii și adolescenți

Idacio este indicat pentru tratamentul uveitei anterioare non-infecțioase cronice la copii şi adolescenţi cu vârsta de la 2 ani care nu au avut un răspuns adecvat sau au intoleranță la tratamentul convenţional sau pentru care tratamentul convențional este inadecvat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Idacio trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor pentru care este indicat Idacio. Înainte de iniţierea tratamentului cu Idacio, medicii oftalmologi sunt sfătuiţi să se consulte cu un medic specialist cu experienţă în aceste cazuri (vezi pct. 4.4). Pacienţii trataţi cu Idacio trebuie să primească un card de reamintire al pacientului.

După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienţii pot să îşi autoadministreze

Idacio, dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat şi dacă se asigură supravegherea medicală, în funcţie de necesităţi.

În timpul tratamentului cu Idacio, tratamentele concomitente (de exemplu, medicamentele corticosteroidiene şi/sau imunomodulatoare) trebuie ajustate.

Doze
Poliartrită reumatoidă

Doza de Idacio recomandată pentru pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă este de 40 mg adalimumab, administrată o dată la două săptămâni ca doză unică, prin injecţie subcutanată. Tratamentul cu metotrexat trebuie continuat pe durata tratamentului cu Idacio.

Tratamentul cu glucocorticoizi, salicilaţi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau analgezice poate fi continuat pe durata tratamentului cu Idacio. Pentru administrarea în asociere cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, în afară de metotrexat, vezi pct. 4.4 și pct. 5.1.

Atunci când este utilizat în monoterapie, unii pacienţi care prezintă o diminuare a răspunsului la Idacio 40 mg la două săptămâni, pot beneficia de creşterea dozei de adalimumab la 40 mg o dată pe săptămână sau 80 mg la două săptămâni.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

Idacio poate fi disponibil și sub alte forme de prezentare în funcție de nevoile individuale de tratament.

Întreruperea administrării

Întreruperea administrării dozei poate fi necesară, de exemplu înainte de intervenţii chirurgicale sau dacă apare o infecţie gravă.

Datele disponibile sugerează că reintroducerea tratamentului cu adalimumab după o întrerupere de 70 de zile sau mai lungă, determină un răspuns clinic de aceeaşi amploare şi un profil de siguranţă similar cu cel observat înainte de întreruperea administrării.

Spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante şi artrită psoriazică

Doza de Idacio recomandată pentru pacienţii adulţi cu spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante şi pentru pacienţii cu artrită psoriazică este de 40 mg adalimumab, administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, prin injecţie subcutanată.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

Psoriazis

Doza de Idacio recomandată la pacienții adulţi este de 80 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de doze de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni, începând cu prima săptămână după doza iniţială.

Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

După 16 săptămâni, pacienţii care nu au avut un răspuns adecvat la Idacio 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creştere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni. Beneficiile şi riscurile continuării tratamentului cu 40 mg administrat săptămânal sau 80 mg la două săptămâni trebuie reevaluate atent în cazul unui pacient care nu răspunde adecvat după creşterea dozei (vezi pct. 5.1). Dacă se obţine un răspuns adecvat la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni, doza poate fi scăzută ulterior la 40 mg la două săptămâni.

Idacio poate fi disponibil și sub alte forme de prezentare în funcție de nevoile individuale de tratament.

Hidradenită supurativă

Doza recomandată de Idacio la pacienţii adulţi cu hidradenită supurativă (HS) este iniţial de

160 mg în ziua 1 (administrată sub formă de patru injecţii a 40 mg într-o zi sau două injecţii a 40 mg pe zi, în două zile consecutive), urmată de 80 mg două săptămâni mai târziu, în ziua 15 (administrată sub formă de două injecţii a 40 mg într-o zi). Două săptămâni mai târziu (ziua 29) se continuă cu o doză de 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg la două săptămâni (administrată sub forma a două injecții a 40 mg într-o zi). Dacă este necesar, se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu Idacio. Se recomandă ca, în timpul tratamentului cu Idacio, pacienţii să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.

Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au nicio ameliorare în timpul acestei perioade de timp.

Dacă trebuie întrerupt tratamentul, se poate reintroduce Idacio 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg la două săptămâni (vezi pct. 5.1).

Beneficiul şi riscul tratamentului de lungă durată trebuie să fie reevaluate periodic (vezi pct 5.1).

Idacio poate fi disponibil și sub alte forme de prezentare în funcție de nevoile individuale de tratament.

Boală Crohn

La iniţierea tratamentului, doza de Idacio recomandată pentru pacienţii adulţi cu boală Crohn moderată până la severă este de 80 mg în săptămâna 0, urmată de 40 mg în săptămâna 2. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, se poate utiliza doza de 160 mg în săptămâna 0 (administrată sub formă de patru injecţii a 40 mg într-o zi sau două injecţii a 40 mg pe zi, în două zile consecutive), urmată de 80 mg în săptămâna 2 (administrată sub formă de două injecții a 40 mg într-o zi), cu atenţionarea că riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai mare în timpul iniţierii tratamentului.

După iniţierea tratamentului, doza recomandată este de 40 mg, administrată la două săptămâni, prin injecţie subcutanată. Ca alternativă, dacă un pacient a întrerupt tratamentul cu Idacio iar semnele şi simptomele bolii au reapărut, Idacio se poate administra din nou. Experienţa privind administrarea din nou după mai mult de 8 săptămâni de la ultima doză este limitată.

În timpul tratamentului de întreţinere, medicamentele corticosteroidiene se întrerup progresiv conform ghidurilor de practică medicală.

Unii pacienţi care au avut un răspuns redus la tratamentul cu Idacio 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creştere a dozei de Idacio la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Unii pacienţi care nu au răspuns la tratament până în săptămâna 4 pot beneficia de un tratament continuu de întreţinere până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au răspuns în timpul acestei perioade de timp.

Idacio poate fi disponibil și sub alte forme de prezentare în funcție de nevoile individuale de tratament.

Colită ulcerativă

Dozele de Idacio recomandate în faza de inducţie pentru pacienţii adulţi cu colită ulcerativă forma moderată până la severă, sunt de 160 mg în săptămâna 0 (administrate sub forma a patru injecţii a 40 mg într-o zi sau două injecţii a 40 mg pe zi, timp de două zile consecutive) şi 80 mg în săptămâna 2 (administrate sub forma a două injecții a 40 mg într-o zi). După iniţierea tratamentului, doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni, prin injecţii subcutanate.

În timpul tratamentului de menţinere, se poate reduce doza de corticosteroizi conform ghidurilor de practică medicală.

Unii pacienţi care au avut un răspuns insuficient la tratamentul cu Idacio 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creştere a dozei de Idacio la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Datele disponibile arată că răspunsul clinic se obţine de obicei în 2-8 săptămâni de tratament.

Tratamentul cu Idacio nu trebuie continuat la pacienţii care nu au răspuns la tratament în timpul acestei perioade.

Idacio poate fi disponibil și sub alte forme de prezentare în funcție de nevoile individuale de tratament.

Uveită

Doza de Idacio iniţială recomandată pentru pacienții adulți cu uveită este de 80 mg, urmată de o doză de 40 mg administrată o dată la două săptămâni, începând cu prima săptămână după doza inițială. Experiența legată de inițierea tratamentului cu adalimumab în monoterapie este limitată. Tratamentul cu Idacio poate fi inițiat în asociere cu corticosteroizi și/sau cu alte medicamente nonbiologici imunomodulatori. Doza de corticosteroizi administrată concomitent poate fi scăzută treptat, în conformitate cu practica clinică, după două săptămâni de la iniţierea tratamentului cu Idacio.

Se recomandă ca beneficiul şi riscul tratamentului de lungă durată să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).

Idacio poate fi disponibil și sub alte forme de prezentare în funcție de nevoile individuale de tratament.

Grupe speciale de pacienți
Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei.

Insuficienţă renală şi/sau hepatică

Administrarea adalimumabului nu a fost studiată în cadrul acestor populaţii de pacienţi. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Copii şi adolescenţi
Artrită juvenilă idiopatică

Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară de la vârsta de 2 ani

Doza de Idacio recomandată pentru pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, cu vârsta de la 2 ani, se stabilește în funcție de greutate (Tabelul 1). Idacio se administrează la două săptămâni prin injectare subcutanată.

Tabelul 1. Doza de Idacio la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară

Greutate pacient Schema de tratament

10 kg până la < 30 kg 20 mg la două săptămâni ≥ 30 kg 40 mg la două săptămâni Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienţilor care nu răspund la tratament în timpul acestei perioade.

Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la pacienţi cu vârsta mai mică de 2 ani.

Idacio poate fi disponibil și sub alte forme de prezentare în funcție de nevoile individuale de tratament.

Artrită asociată entezitei

Doza de Idacio recomandată pentru pacienţii cu artrită asociată entezitei, cu vârsta de la 6 ani, se stabilește în funcție de greutate (Tabelul 2). Idacio se administrează la două săptămâni, prin injectare subcutanată.

Tabelul 2. Doza de Idacio la pacienți cu artrită asociată entezitei

Greutate pacient Schema de tratament

15 kg până la < 30 kg 20 mg la două săptămâni ≥ 30 kg 40 mg la două săptămâni Administrarea adalimumabului nu a fost studiată la pacienţii cu artrită asociată entezitei cu vârsta mai mică de 6 ani.

Idacio poate fi disponibil și sub alte forme de prezentare în funcție de nevoile individuale de tratament.

Artrită psoriazică şi spondiloartrită axială inclusiv spondilită anchilozantă

Nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii cu spondilită anchilozantă şi artrită psoriazică.

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Doza de Idacio recomandată pentru pacienții cu psoriazis în plăci, cu vârsta între 4 și 17 ani, se stabilește în funcție de greutate (Tabelul 3). Idacio se administrează prin injectare subcutanată.

Tabelul 3. Doza de Idacio la copii și adolescenți cu psoriazis în plăci

Greutate pacient Schema de tratament

15 kg până la < 30 kg Doza de inducție de 20 mg, urmată de doze a 20 mg administrate la două săptămâni, începând cu prima săptămână după doza inițială ≥ 30 kg Doza de inducție de 40 mg, urmată de doze a 40 mg administrate la două săptămâni, începând cu prima săptămână după doza inițială Continuarea tratamentului mai mult de 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă.

Dacă este indicată reluarea tratamentului cu Idacio, trebuie urmate recomandările de mai sus referitoare la doză și la durata tratamentului.

Siguranța adalimumabului la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci a fost evaluată pentru o perioadă medie de 13 luni.

Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 4 ani.

Idacio poate fi disponibil și sub alte forme de prezentare în funcție de nevoile individuale de tratament.

Hidradenită supurativă la adolescenți (de la vârsta de 12 ani, cu greutatea de cel puțin 30 kg)

Nu s-au desfășurat studii clinice cu adalimumab la pacienții adolescenți cu HS. Doza de adalimumab la acești pacienți a fost stabilită conform modelării și simulării farmacocinetice (vezi pct. 5.2).

Doza de Idacio recomandată este de 80 mg în săptămâna 0, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu săptămâna 1, administrată prin injectare subcutanată.

La pacienții adolescenți care nu au răspuns corespunzător la Idacio 40 mg la două săptămâni, se poate lua în considerare o creștere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Dacă este necesar, se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu Idacio. Se recomandă ca în timpul tratamentului cu Idacio, pacienţii să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.

Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni trebuie evaluată atent la pacienţii care nu prezintă nicio ameliorare în această perioadă de timp.

Dacă este necesară întreruperea tratamentului cu Idacio, acesta poate fi reluat ulterior, dacă este cazul.

Beneficiul şi riscul continuării pe termen lung a tratamentului trebuie să fie evaluate periodic (vezi datele pentru adulţi la pct. 5.1).

Pentru copiii cu vârsta mai mică de 12 ani, utilizarea adalimumabului nu este relevantă pentru această indicație.

Idacio poate fi disponibil şi sub alte forme de prezentare în funcție de nevoile individuale de tratament.

Boală Crohn la copii și adolescenți

Doza de Idacio recomandată la pacienții cu boală Crohn, cu vârsta între 6 și 17 ani, se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 4). Idacio se administrează prin injectare subcutanată.

Tabelul 4. Doza de Idacio la copii și adolescenți cu boală Crohn

Greutate Doza de inducție Doza de menținere pacient începând cu

săptămâna 4 < 40 kg - 40 mg în săptămâna 0 și 20 mg în săptămâna 2 20 mg la două săptămâni În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, cu conştientizarea faptului că riscul de reacții adverse poate fi mai mare atunci când se utilizează o doză de inducţie mai mare, poate fi utilizată următoarea doză: - 80 mg în săptămâna 0 și 40 mg în săptămâna 2 ≥ 40 kg - 80 mg în săptămâna 0 și 40 mg săptămâna 2 40 mg la două săptămâni În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, cu conştientizarea faptului că riscul de reacții adverse poate fi mai mare atunci când se utilizează o doză mai mare de inducţie, poate fi utilizată următoarea doză: - 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în săptămâna 2 Pacienții care nu au avut un răspuns adecvat, pot beneficia de creșterea dozei: - < 40 kg: 20 mg săptămânal - ≥ 40 kg: 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni Continuarea tratamentului trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament până în săptămâna 12.

Pentru această indicaţie nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Idacio poate fi disponibil și sub alte forme de prezentare în funcție de nevoile individuale de tratament.

Colită ulcerativă la copii și adolecenți

Doza de Idacio recomandată pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu colită ulcerativă se stabilește în funcție de greutatea corporală (Tabelul 5). Idacio se administrează prin injectare subcutanată.

Tabelul 5. Doza de Idacio pentru pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă

Greutate Doza de inducție Doza de pacient menținere

începând cu săptămâna 4* < 40 kg * 80 mg în săptămâna 0 (administrată sub formă de două injecții 40 mg la două a 40 mg într-o zi) și săptămâni * 40 mg în săptămâna 2 (administrată sub formă de o injecție a 40 mg)

≥ 40 kg * 160 mg în săptămâna 0 (administrată sub formă de patru 80 mg la două injecții a 40 mg într-o zi sau de două injecții a 40 mg pe zi timp săptămâni de două zile consecutive) și * 80 mg în săptămâna 2 (administrată sub formă de două injecții a 40 mg într-o zi)

* Pacienții copii și adolescenți care împlinesc vârsta de 18 ani în timpul tratamentului cu Idacio ar trebuie să continue cu doza de menţinere prescrisă.

Continuarea tratamentului peste 8 săptămâni trebuie evaluată cu atenție la pacienții care nu răspund la tratament în această perioadă.

Pentru această indicație nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Idacio poate fi disponibil și sub alte forme de prezentare în funcție de nevoile individuale de tratament.

Uveită la copii și adolescenți

Doza de Idacio recomandată la pacienții copii și adolescenți cu uveită, cu vârsta de la 2 ani, se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 6). Idacio se administrează prin injectare subcutanată.

La copii și adolescenți cu uveită, nu există date privind utilizarea tratamentului cu adalimumab fără tratament concomitent cu metotrexat.

Tabelul 6. Doza de Idacio la pacienți copii și adolescenți cu uveită

Greutate pacient Schema de tratament

< 30 kg 20 mg la două săptămâni, în asociere cu metotrexat ≥ 30 kg 40 mg la două săptămâni, în asociere cu metotrexat Atunci când se inițiază tratamentul cu Idacio, o doză de încărcare de 40 mg la pacienții cu greutate < 30 kg sau 80 mg la pacienții cu greutatea ≥ 30 kg poate fi administrată cu o săptămână înainte de începerea tratamentului de menținere. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea unei doze de încărcare cu Idacio la copii cu vârsta < 6 ani (vezi pct. 5.2).

Pentru această indicație, utilizarea Idacio la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu este relevantă.

Se recomandă ca beneficiul şi riscul continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).

Idacio poate fi disponibil și sub alte forme de prezentare în funcție de nevoile individuale de tratament.

Mod de administrare

Idacio se administrează prin injectare subcutanată. Instrucţiunile complete privind administrarea sunt disponibile în prospect.

Idacio este disponibil și sub alte forme de prezentare.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Tuberculoză activă sau alte infecţii grave cum sunt stări septice şi infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Denumirea comercială și numărul lotului medicamentului administrat trebuie să fie înregistrate în mod clar în vederea îmbunătățirii trasabilității medicamentelor biologice.

Infecţii

Pacienţii care utilizează antagonişti TNF au un risc crescut de apariţie a infecţiilor severe. Alterarea funcţiei pulmonare creşte riscul de apariţie a infecţiilor. Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi atent în vederea detectării infecţiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul şi după tratamentul cu Idacio. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura până la patru luni, monitorizarea trebuie continuată pe tot parcursul acestei perioade.

Tratamentul cu Idacio nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu infecţii active, inclusiv infecţii cronice sau localizate, până când acestea nu sunt controlate. Înainte de începerea tratamentului cu Idacio, trebuie luate în considerare riscul şi beneficiile tratamentului în cazul pacienţilor care au fost expuşi la tuberculoză şi pacienţilor care au călătorit în zone cu risc crescut de tuberculoză sau micoze endemice, cum ar fi histoplasmoză, coccidioidomicoză sau blastomicoză (vezi ,,Alte infecţii oportuniste”).

Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie pe durata tratamentului cu Idacio trebuie monitorizaţi atent şi supuşi unei evaluări complete a diagnosticului. Administrarea Idacio trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecţie gravă sau sepsis şi trebuie început un tratament adecvat antimicrobian sau antimicotic, până când infecţia este controlată. Este necesară prudenţă din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu Idacio la pacienţii cu antecedente de infecţii recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecţii, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare.

Infecţii grave

S-au raportat infecţii grave, inclusiv sepsis cauzat de infecţii bacteriene, micobacteriene, infecţii micotice, parazitare şi virale invazive sau alte infecţii oportuniste cum sunt listerioză, legioneloză şi pneomocistoză, la pacienţi care primesc adalimumab.

Alte infecţii grave, observate în studii clinice, sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septică şi septicemia. S-au raportat cazuri de spitalizare sau cu final letal asociate infecţiilor.

Tuberculoză

Au fost raportate cazuri de tuberculoză, inclusiv reactivarea şi debutul tuberculozei la pacienţii care primesc adalimumab. Raportările includ cazuri de tuberculoză pulmonară şi extrapulmonară (de exemplu, forma diseminată).

Înainte de iniţierea tratamentului cu Idacio, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea tuberculozei active şi inactive (latente). Această evaluare trebuie să includă un control medical detaliat al pacienţilor, care să cuprindă antecedente privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoză activă, precum şi tratament imunosupresor anterior şi/sau prezent. Testele de screening adecvate (de exemplu, intradermoreacţia la tuberculină şi radiografia toracică) trebuie efectuate la toţi pacienţii (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea acestor teste şi rezultatele să fie înregistrate în cardul de reamintire al pacientului. Se reaminteşte medicilor care prescriu acest medicament de riscul apariţiei rezultatelor fals negative ale intradermoreacţiei la tuberculină, mai ales la pacienţii grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă.

Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Idacio nu trebuie iniţiat (vezi pct. 4.3).

În toate situaţiile descrise în continuare, trebuie analizat cu atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului.

Dacă este suspectată tuberculoza latentă, trebuie consultat un medic specialist în tratamentul tuberculozei.

Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu Idacio trebuie iniţiat un tratament corespunzător pentru tuberculoza latentă, folosind profilaxia antituberculoasă, conform recomandărilor locale.

Utilizarea tratamentului profilactic antituberculos trebuie, de asemenea, luată în considerare înainte de iniţierea tratamentului cu Idacio la pacienţii cu mai mulţi factori de risc sau cu factori de risc semnificativi pentru tuberculoză, chiar dacă testul pentru tuberculoză este negativ, precum şi la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă pentru care nu se poate confirma o perioadă corespunzătoare de tratament.

Chiar dacă s-a efectuat tratament profilactic pentru tuberculoză, au apărut cazuri de tuberculoză reactivată la pacienţii trataţi cu adalimumab. Unii pacienţi, care au fost trataţi cu succes pentru tuberculoza activă, au dezvoltat din nou tuberculoză în timpul tratamentului cu adalimumab.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu Idacio apar semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de exemplu, tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate, apatie).

Alte infecţii oportuniste

Au fost raportate infecţii oportuniste, inclusiv infecţii micotice invazive, la pacienţii care primesc adalimumab. Aceste infecţii nu sunt întotdeauna recunoscute la pacienţii care utilizează antagonişti- TNF şi acest lucru a dus la întârzieri în administrarea tratamentului adecvat, uneori având ca rezultat decesul.

Trebuie suspectată o infecţie micotică invazivă în cazul pacienţilor care prezintă semne şi simptome cum sunt febră, stare de rău, pierdere în greutate, transpiraţii, tuse, dispnee şi/sau infiltrate pulmonare, sau alte boli sistemice severe însoţite sau nu de şoc şi trebuie întrerupt imediat tratamentul cu Idacio. La aceşti pacienţi, diagnosticarea şi administrarea unui tratament empiric cu antimicotice trebuie să se facă în urma consultului unui medic cu expertiză în îngrijirea pacienţilor cu infecţii micotice invazive.

Reactivarea hepatitei B

Reactivarea hepatitei B are loc la pacienţii cărora li se administrează antagonişti-TNF, inclusiv adalimumab şi care sunt purtători cronici ai acestui virus (de exemplu, antigen de suprafaţă pozitiv). Unele cazuri au avut o evoluţie letală. Înaintea iniţierii tratamentului cu Idacio, pacienţii trebuie testaţi din punct de vedere a prezenţei infecţiei VHB. Pentru pacienţii cu test pozitiv pentru infecţia cu virusul hepatitic B, se recomandă consultul unui medic specialist cu expertiză în tratamentul hepatitei B.

Purtătorii VHB care necesită tratament cu Idacio trebuie atent monitorizaţi, în ceea ce priveşte semnele şi simptomele infecţiei active cu VHB, în timpul tratamentului şi câteva luni după terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării VHB la pacienţii purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratamentul cu antagonişti-TNF. Administrarea Idacio trebuie întreruptă la pacienţii la care apare reactivarea hepatitei B şi trebuie iniţiat un tratament antiviral eficace împreună cu tratament de susţinere adecvat.

Evenimente neurologice

Antagoniştii-TNF (factor de necroză tumorală), inclusiv adalimumab, au fost asociaţi în situaţii rare cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice şi/sau a parametrilor radiologici de boală demielinizantă a sistemului nervos central, inclusiv scleroză multiplă şi nevrită optică, şi de boală demielinizantă periferică, inclusiv sindromul Guillain-Barré. Medicii care prescriu tratamentul cu Idacio trebuie să fie prudenţi în cazul pacienţilor cu afecţiuni demielinizante ale sistemului nervos central sau periferic, preexistente sau cu debut recent; în cazul în care apare oricare dintre aceste afecţiuni trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Idacio. Există o asociere cunoscută între uveita intermediară și bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacienții cu uveită intermediară non- infecţioasă, înainte de începerea tratamentului și, în mod regulat, în timpul tratamentului cu Idacio, trebuie efectuată evaluare neurologică pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau în curs de apariţie.

Reacţii alergice

În timpul studiilor clinice, au fost raportate rar reacţii alergice grave asociate cu utilizarea adalimumabului. În timpul studiilor clinice, reacţiile alergice non-grave asociate tratamentului cu adalimumab au fost raportate ca fiind mai puţin frecvente. După administrarea adalimumabului, au fost raportate reacţii alergice grave, inclusiv anafilaxie. Dacă apare o reacţie anafilactică sau altă reacţie alergică gravă, administrarea de Idacio trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător.

Imunosupresie

În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 64 de pacienţi cu poliartrită reumatoidă, care au fost trataţi cu adalimumab, nu s-au evidenţiat scăderea hipersensibilităţii de tip întârziat, scăderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numărului de celule T, B, NK efectoare, de monocite/macrofage şi de neutrofile.

Afecţiuni maligne şi limfoproliferative

În etapa de control a studiilor clinice privind antagoniştii-TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecţiuni maligne, inclusiv limfom, în cazul pacienţilor care au primit antagonişti-TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Totuşi, incidenţa a fost rară. În observaţiile de după punere pe piaţă, s-au raportat cazuri de leucemie la pacienţii trataţi cu antagonişti-TNF. Există o creştere a riscului iniţial privind apariţia limfoamelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă şi de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariţiei limfoamelor, leucemiei şi a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu antagonişti-TNF.

După punerea pe piaţă, s-au raportat afecţiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenţi şi tineri (cu vârsta de până la 22 de ani) trataţi cu antagonişti-TNF (tratament iniţiat la vârsta ≤ 18 ani), inclusiv cu adalimumab. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au reprezentat o varietate de afecţiuni maligne şi au inclus afecţiuni maligne rare, de obicei asociate cu imunosupresia. Nu poate fi exclus riscul apariţiei afecţiunilor maligne la copii şi adolescenţi trataţi cu antagonişti TNF.

După punerea pe piaţă, au fost identificate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu adalimumab. Acest tip rar de limfom cu celule T este o afecţiune cu evoluţie gravă şi de obicei este letală. Unele dintre aceste limfoame cu celule T, apărute în timpul tratamentului cu adalimumab, s-au întâlnit la pacienţii tineri în urma asocierii tratamentului cu azatioprină sau 6- mercaptopurină, administrate pentru afecţiunile inflamatorii intestinale. Trebuie luat în considerare cu atenţie riscul potenţial în cazul utilizării concomitente a azatioprinei sau a 6-mercaptopurinei cu adalimumab. Nu poate fi exclus riscul de apariţie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu Idacio (vezi pct. 4.8).

Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienţi cu afecţiuni maligne în antecedente sau care au continuat tratamentul cu adalimumab după apariţia de boli maligne în timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precauţii suplimentare atunci când se ia în considerare iniţierea tratamentului cu Idacio la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).

Înainte și pe parcursul tratamentului cu Idacio, toţi pacienţii şi mai ales pacienţii cu antecedente medicale de tratament imunosupresor intens sau pacienţii cu psoriazis care au urmat un tratament PUVA, trebuie examinaţi pentru depistarea unui eventual cancer cutanat de tip non-melanom. S-au raportat, de asemenea, cazuri de melanom şi carcinom cu celule Merkel la pacienţi care au utilizat un tratament cu antagoniști-TNF, inclusiv adalimumab (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu clinic de tatonare evaluând utilizarea altui antagonist-TNF, infliximab, au fost raportate la pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate până la severe, mai multe cazuri de afecţiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau gâtului. Toţi pacienţii aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci când se utilizează antagonişti-TNF la pacienţii cu BPOC, precum şi la pacienţii cu risc crescut pentru afecţiunile maligne cauzate de fumatul intens.

Din datele actuale, nu se cunoaşte dacă tratamentul cu adalimumab influenţează riscul de apariţie a displaziei sau a cancerului de colon. Toţi pacienţii cu colită ulcerativă care au un risc crescut pentru displazie sau carcinom de colon (de exemplu, pacienţi cu colită ulcerativă prezentă de un timp îndelungat sau colangită sclerozantă primară) sau care au avut anterior un istoric de displazie sau de carcinom de colon, trebuie testaţi pentru displazie la intervale regulate de timp înainte de tratament şi pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie şi biopsie conform recomandărilor locale.

Reacţii hematologice

Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică, în cazul tratamentului cu antagonişti-TNF. Au fost raportate reacţii adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (de exemplu, trombocitopenie, leucopenie) în timpul administrării adalimumab. Toţi pacienţii care primesc Idacio trebuie atenţionaţi să solicite imediat consult medical dacă apar semne şi simptome care sugerează tulburări hematologice (de exemplu, febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu Idacio trebuie luată în considerare în cazul pacienţilor care au tulburări hematologice semnificative.

Vaccinări

Într-un studiu la 226 de subiecţi adulţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 şi la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei de către vaccinurile cu virus viu la pacienţii care primesc adalimumab.

Se recomandă ca pacienţii copii și adolescenți, dacă este posibil, să fie aduşi la zi cu imunizările, în concordanţă cu recomandările actuale privind imunizarea, înainte de începerea tratamentului cu adalimumab.

Pacienţii trataţi cu adalimumab pot primi vaccinări concomitente, cu excepţia vaccinurilor cu virus viu. La sugarii, care au fost expuşi in utero la adalimumab, nu este recomandată administrarea de vaccinuri cu virus viu (de exemplu, vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Insuficienţă cardiacă congestivă

Într-un studiu clinic, utilizând alt antagonist-TNF, a fost observată agravarea insuficienţei cardiace congestive şi creşterea mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienţei cardiace congestive la pacienţi cărora li s-a administrat adalimumab. Idacio trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA). Idacio este contraindicat în cazul insuficienţei cardiace moderată până la severă (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Idacio trebuie întrerupt la pacienţii la care apar simptome noi de insuficienţă cardiacă congestivă sau se agravează cele preexistente.

Reacţii autoimune

Tratamentul cu Idacio poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu adalimumab privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Dacă la pacient apar simptome sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Idacio şi este pozitiv pentru anticorpii anti-ADN dublu spiralat, nu trebuie continuat tratamentul cu Idacio (vezi pct. 4.8).

Administrarea simultană de medicamente MARMB biologice sau antagonişti-TNF

În cadrul studiilor clinice în care s-au folosit simultan anakinra şi un alt antagonist-TNF, etanercept, au fost raportate infecţii grave fără evidenţierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza tipului de reacţii adverse întâlnite în cazul administrării simultane de etanercept şi anakinra, toxicitate similară poate rezulta şi în cazul administrării concomitente de anakinra şi un alt antagonist-TNF. Prin urmare, nu este recomandată asocierea de adalimumab şi anakinra (vezi pct. 4.5).

Nu este recomandată administrarea simultană a adalimumabului cu medicamente MARMB biologice (de exemplu, anakinra şi abatacept) sau alţi antagonişti-TNF, din cauza posibilei creşteri a riscului de apariţie a infecţiilor, inclusiv a infecţiilor grave şi a altor potenţiale interacţiuni farmacologice (vezi pct. 4.5).

Chirurgie

Există experienţă limitată cu privire la siguranţa procedurilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu adalimumab. Dacă se intenţionează să se efectueze o intervenţie chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire lung al adalimumab. În cazul în care un pacient necesită intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu Idacio, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecţiilor şi trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experienţă limitată privind siguranţa la pacienţi cărora li se efectuează artroplastie în timpul tratamentului cu adalimumab.

Ocluzia intestinului subțire

Eşecul tratamentului bolii Crohn poate indica prezenţa unei stricturi fibroase fixe care necesită tratament chirurgical. Datele disponibile până acum arată că tratamentul cu adalimumab nu agravează sau nu determină apariţia stricturilor.

Vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, trataţi cu adalimumab, frecvenţa infecţiilor severe a fost mai mare (3,7%) decât la pacienţii cu vârsta sub 65 de ani (1,5%). Unele dintre cazuri au avut evoluţie letală. Este necesară atenţie deosebită în ceea ce priveşte riscul de infecţie atunci când se tratează vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Vezi pct. ,,Vaccinări” de mai sus.

Excipienți cu efect cunoscut

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe doza de 0,8 ml, adică practic 'nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Adalimumab a fost studiat la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită psoriazică cărora li s-a administrat adalimumab în monoterapie, cât şi la pacienţi care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută atunci când adalimumab a fost administrat împreună cu metotrexat, comparativ cu utilizarea adalimumab în monoterapie. Administrarea adalimumab fără metotrexat a determinat creşterea formării de anticorpi, creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumab (vezi pct. 5.1).

Administrarea simultană de Idacio cu anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.4 ,,Administrarea simultană de medicamente MARMB biologice sau antagonişti-TNF”).

Administrarea simultană de Idacio cu abatacept nu este recomandată (vezi pct. 4.4 ,,Administrarea simultană de medicamente MARMB biologice sau antagonişti-TNF”).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei cu potenţial fertil

Femeile cu potenţial fertil trebuie să ia în considerare utilizarea mijloacelor contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue utilizarea acestora pe o perioadă de cel puţin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Idacio.

Sarcina

Un număr mare (aproximativ 2100) de cazuri colectate prospectiv, cu rezultate cunoscute, de sarcini la gravide expuse la adalimumab și finalizate cu nașterea unui făt viu, incluzând mai mult de 1500 de sarcini la gravide expuse în primul trimestru, nu a indicat o creștere a ratei de apariție a malformațiilor la nou-născut.

Într-un registru de cohortă prospectiv, au fost înscrise 257 de gravide cu poliartrită reumatoidă (PR) sau boală Crohn (BC) tratate cu adalimumab cel puțin în perioada primului trimestru și 120 de femei cu PR sau BC care nu au fost tratate cu adalimumab. Obiectivul primar a fost prevalența malformațiilor congenitale majore la naștere. Procentul sarcinilor care s-au finalizat cu cel puțin un copil născut viu cu o malformație congenitală majoră a fost de 6/69 (8,7%) la femeile cu PR tratate cu adalimumab şi de 5/74 (6,8%) la femeile cu PR netratate (1,31 valoarea riscului relativ [RR] neajustat, 95% IÎ 0,38-4,52), respectiv de 16/152 (10,5%) la femeile cu BC tratate cu adalimumab şi de 3/32 (9,4%) la femeile cu BC netratate (1,14 valoarea riscului relativ [RR] neajustat, 95% IÎ 0,31-4,16). Valoarea RR ajustat (calculând diferențele față de momentul inițial) a fost de 1,10 (95% IÎ 0,45-2,73) pentru ambele afecțiuni PR și BC. Pentru obiectivele secundare, avorturi spontane, malformații congenitale minore la naștere, naștere prematură, greutate la naștere și infecții grave sau oportuniste, nu au existat diferențe clare între gravidele tratate cu adalimumab și cele netratate și nu s-au raportat cazuri de nou-născuți morți la naștere sau cancere. Interpretarea datelor poate fi influențată de limitările metodologice ale studiului, inclusiv dimensiunea mică a eșantionului și modelul non- randomizat.

Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuţe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatală a adalimumab (vezi pct. 5.3).

Administrarea adalimumabului în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou- născutului din cauza acţiunii medicamentului de inhibare a TNF. În timpul sarcinii, adalimumab se poate utiliza numai dacă este absolut necesar.

Adalimumab poate traversa bariera placentară şi este prezent în plasma nou-născuţilor femeilor care au utilizat adalimumab în timpul sarcinii. În consecinţă, aceşti sugari pot prezenta un risc crescut de infecţii. La sugarii care au fost expuşi in utero la adalimumab, nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (de exemplu, vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Alăptarea

Informații limitate din literatura publicată indică faptul că adalimumab este excretat în laptele matern în concentrații foarte mici, cu prezența adalimumab în laptele uman în concentrații de 0,1% până la 1% din concentrația plasmatică maternă. Administrate pe cale orală, proteinele imunoglobulinei G sunt supuse proteolizei intestinale și au o biodisponibilitate redusă. Nu sunt anticipate efecte asupra nou-născuților/sugarilor alăptați la sân. În consecință, Idacio poate fi utilizat pe durata alăptării.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date preclinice privind efectele abalimumabului asupra fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Idacio poate influenţa în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. După administrarea Idacio, pot să apară vertij şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Adalimumab a fost studiat la 9506 de pacienţi în cadrul unor studii clinice pivot controlate şi deschise, pe o perioadă de până la 60 de luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă instalată recent sau cu evoluţie de lungă durată, artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei), precum şi pacienţi cu spondiloartrită axială (spondilită anchilozantă şi spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante), artrită psoriazică, boală Crohn, colită ulcerativă, psoriazis, hidradenită supurativă şi uveită. În studiile controlate pivot au fost implicaţi 6089 de pacienţi care au primit adalimumab şi 3801 pacienţi care au primit placebo sau un comparator activ în perioada de control.

Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada controlată dublu-orb din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacienţii care au primit adalimumab şi 5,4% pentru grupul de control.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt infecţiile (precum rinofaringită, infecţii ale tractului respirator superior şi sinuzită), reacţii la locul de injectare (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem) cefalee şi durere musculoscheletică.

S-au raportat reacţii adverse grave la adalimumab. Antagoniştii-TNF, precum adalimumab, afectează sistemul imunitar şi utilizarea lor poate să afecteze sistemul de apărare a organismului împotriva infecţiilor şi a cancerului.

De asemenea, s-au raportat infecţii care pun în pericol viața și letale (inclusiv sepsis, infecţii oportuniste şi TB), reactivarea hepatitei B (VHB) şi malignităţi variate [inclusiv leucemie, limfom şi limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)], în timpul administrării adalimumab.

De asemenea, s-au raportat reacţii grave hematologice, neurologice şi autoimune. Acestea includ cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastică, evenimente de demielinizare centrală şi periferică şi cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestări asociate lupusului şi sindrom Stevens-Johnson.

Copii şi adolescenţi

În general, reacțiile adverse la pacienții copii și adolescenți au fost asemănătoare, ca frecvenţă şi tip, cu cele întâlnite la adulţi.

Lista în format tabelar a reacțiilor adverse

Următoarea listă cu reacţii adverse are la bază experienţa din studiile clinice şi de după punerea pe piaţă, şi este prezentată în funcţie de sistemele şi organele afectate, precum şi de frecvenţă în Tabelul 7, de mai jos: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacțiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Au fost incluse şi reacţiile adverse cu frecvenţa cea mai mare observate în timpul utilizării medicamentului pentru diferite indicaţii. În coloana numită clasificare pe aparate, sisteme şi organe (ASO) apare un asterisc (*) dacă se găsesc informaţii suplimentare şi în capitolele pct. 4.3, pct. 4.4 şi 4.8.

Tabelul 7

Reacții adverse

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă Reacţie adversă

sisteme şi organe Infecţii şi infestări* Foarte frecvente Infecţii ale tractului respirator (inclusiv infecţii

ale tractului respirator inferior şi superior, pneumonie, sinuzită, faringită, rinofaringită şi pneumonie cu virusul herpetic) Frecvente Infecţii generalizate (inclusiv sepsis, candidoză şi gripă), infecţii intestinale (inclusiv gastroenterită virală), infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi (inclusiv paronichie, celulită, impetigo, fasciită necrozantă şi herpes zoster), infecţii ale urechii, infecţii ale cavităţii bucale (inclusiv herpes simplex, herpes bucal şi infecţii dentare), infecţii ale tractului genital (inclusiv vulvovaginită micotică), infecţii ale tractului urinar (inclusiv pielonefrită), infecţii micotice, infecţii articulare Mai puţin Infecţii neurologice (inclusiv meningită virală), frecvente infecţii oportuniste şi tuberculoză (inclusiv

coccidioidomicoză, histoplasmoză şi infecţii cu micobacterium avium complex), infecţii bacteriene, infecţii oculare, diverticulită1) Tumori maligne, benigne şi Frecvente Cancer cutanat cu excepţia melanomului nespecificate (inclusiv chisturi (inclusiv carcinom cu celule bazale şi carcinom şi polipi)* cu celule scuamoase), tumori benigne Mai puţin Limfom**, frecvente tumori maligne solide ale organelor (inclusiv

cancer de sân, cancer pulmonar şi cancer tiroidian), melanom** Rare Leucemie1)

Necunoscută Limfom hepatosplenic cu celule T1)

carcinom cu celule Merkel (carcinom neuroendocrin cutanat)1), sarcom Kaposi Clasificare pe aparate,

Frecvenţă Reacţie adversă

sisteme şi organe Tulburări hematologice şi Foarte frecvente Leucopenie, (inclusiv neutropenie şi limfatice* agranulocitoză),

anemie Frecvente Leucocitoză, trombocitopenie

Mai puţin Purpură trombocitopenică idiopatică frecvente

Rare Pancitopenie

Tulburări ale sistemului Frecvente Hipersensibilitate, imunitar* alergii (inclusiv alergie sezonieră)

Mai puţin Sarcoidoză1), frecvente vasculită

Rare Anafilaxie1)

Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Creşterea lipidelor serice nutriţie

Frecvente Hipopotasemie, creşterea acidului uric, modificări ale concentraţiei serice a sodiului, hipocalcemie, hiperglicemie, hipofosfatemie, deshidratare Tulburări psihice Frecvente Alterarea dispoziţiei (inclusiv depresie), anxietate, insomnie

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Cefalee nervos*

Frecvente Parestezie (inclusiv hipoestezie), migrenă, compresie radiculară

Mai puţin Accident vascular cerebral1), frecvente tremor,

neuropatie Rare Scleroză multiplă, tulburări de demielinizare (de exemplu, nevrită optică, sindrom Guillain-Barré) 1)

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă Reacţie adversă

sisteme şi organe Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere,

conjunctivită, blefarită, inflamaţii ale ochiului Mai puţin Diplopie frecvente

Tulburări acustice şi Frecvente Vertij vestibulare

Mai puţin Surditate, frecvente tinitus

Tulburări cardiace* Frecvente Tahicardie

Mai puţin Infarct miocardic1), frecvente aritmie,

insuficienţă cardiacă congestivă Rare Stop cardiac

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială, hiperemie facială, hematom

Mai puţin Anevrism aortic, frecvente obstrucţii arteriale,

tromboflebită Tulburări respiratorii, toracice Frecvente Astm bronşic, şi mediastinale* dispnee,

tuse Mai puţin Embolism pulmonar1), frecvente pneumonie interstiţială,

bronhopneumonie cronică obstructivă, pneumonie, revărsat pleural1) Rare Fibroză pulmonară1)

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Dureri abdominale, greaţă şi vărsături

Frecvente Hemoragie gastrointestinală, dispepsie, boală de reflux gastroesofagian, sindrom ,,sicca”

Mai puţin Pancreatită, frecvente disfagie,

edem facial Clasificare pe aparate,

Frecvenţă Reacţie adversă

sisteme şi organe Rare Perforaţie intestinală1)

Tulburări hepato-biliare* Foarte frecvente Creşterea enzimelor hepatice serice

Mai puţin Colecistită şi colelitiază, frecvente steatoză hepatică,

creşterea bilirubinei serice Rare Hepatită, reactivare a hepatitei B1), hepatită autoimună1)

Necunoscută Insuficienţă hepatică1)

Tulburări cutanate şi ale Foarte frecvente Erupţie cutanată (inclusiv erupţie cutanată ţesutului subcutanat exfoliativă)

Frecvente Apariţia de leziuni noi sau agravarea psoriazisului (inclusiv psoriazis pustulos palmoplantar) 1), urticarie, vânătăi (inclusiv purpură), dermatită (inclusiv eczemă), onicoclazie, hiperhidroză, alopecie1), prurit Mai puţin Transpiraţii nocturne, frecvente răni

Rare Eritem polimorf1), sindrom Stevens-Johnson1), edem angioneurotic1), vasculită cutanată1)

reacție cutanată de tip lichenoid1) Cu frecvenţă Agravare a simptomelor dermatomiozitei1)

necunoscută Tulburări musculo-scheletice Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente Spasme musculare (inclusiv creşterea creatin fosfochinazei serice)

Mai puţin Rabdomioliză, frecvente lupus eritematos sistemic

Rare Sindrom asemănător lupusului1)

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă Reacţie adversă

sisteme şi organe Tulburări renale şi ale căilor Frecvente Insuficienţă renală, urinare hematurie

Mai puţin Nicturie frecvente

Tulburări ale aparatului genital Mai puţin Tulburări de erecţie şi sânului frecvente

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente Reacţie la locul injectării (inclusiv eritem la locului de administrare* locul injectării) Frecvente Dureri la nivelul toracelui, edem, pirexie1)

Mai puţin Inflamaţie frecvente

Investigaţii diagnostice* Frecvente Tulburări ale coagulării şi ale sângerării (inclusiv prelungirea timpului de tromboplastină parţial activată), test pozitiv pentru autoanticorpi (inclusiv anticorpi anti-ADN dublu catenar), creşterea lactat dehidrogenazei serice Cu frecvență Creștere în greutate2)

necunoscută Leziuni, intoxicaţii şi Frecvente Tulburări ale vindecării complicaţii legate de procedură

* informaţii suplimentare se găsesc şi la pct. pct. 4.3, pct. 4.4 şi 4.8 ** inclusiv studii deschise extinse 1) inclusiv datele din raportările spontane 2) în cazul administrării de adalimumab pentru indicațiile aprobate la adulți, modificarea greutății corporale medii în raport cu valorile inițiale a variat între 0,3 kg și 1,0 kg, comparativ cu (minus) -0,4 kg - 0,4 kg pentru placebo, pe o perioadă de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observată o creștere în greutate de 5-6 kg în studiile de extensie de lungă durată, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fără grup de control, în special la pacienții cu boală Crohn și colită ulcerativă. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, însă poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.

Hidradenită supurativă

Profilul de siguranţă pentru pacienţii cu HS cu tratament săptămânal cu adalimumab a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al adalimumab.

Uveită

Profilul de siguranţă pentru pacienţii cu uveită trataţi cu adalimumab o dată la două săptămâni a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al adalimumab.

Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii la locul injectării

În studiile clinice pivot controlate la adulţi, copii şi adolescenţi, 12,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab au prezentat reacţii la locul injectării (eritem şi/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacţie), comparativ cu 7,2% din pacienţi cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ. În general, reacţiile la locul injectării nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului.

Infecţii

În studiile clinice pivot controlate la adulţi, copii şi adolescenţi, rata infecţiilor a fost de 1,51 per an- pacient la pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 1,46 per an-pacient la pacienţii trataţi cu placebo şi comparator activ. Infecţiile au fost reprezentate, în primul rând, de infecţii ale rinofaringelui, infecţii ale tractului respirator superior şi sinuzită. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu adalimumab după vindecarea infecţiilor.

Incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient în cazul pacienţilor trataţi cu adalimumab şi de 0,03 per an-pacient în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi comparator activ.

În studiile clinice controlate şi deschise la adulţi, copii și adolescenţi în care s-a folosit adalimumab, au fost raportate infecţii grave (inclusiv infecţii letale, care au apărut rar), incluzând cazuri de tuberculoză (inclusiv tuberculoză miliară şi localizări extra-pulmonare) şi infecţii oportuniste invazive (de exemplu, histoplasmoză diseminată sau extrapulmonară, blastomicoză, coccidioidomicoză, pneumocistoză, candidoză, aspergiloză şi listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului şi pot reflecta recrudescenţa unei boli latente.

Afecţiuni maligne şi limfoproliferative

Nu s-a observat nicio afecţiune malignă în timpul studiilor clinice cu adalimumab la 249 de pacienţi copii și adolescenți cu artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei), cu o expunere de 655,6 ani-pacienţi. În plus, în studiile cu adalimumab la pacienţi copii și adolescenți cu boală Crohn, nu s-a observat nicio afecţiune malignă la 192 de pacienţi copii și adolescenți, cu o expunere de 498,1 ani-pacienţi. Într-un studiu cu adalimumab la pacienţi copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecţiune malignă la cei 77 de pacienți copii și adolescenți, cu o expunere de 80,0 ani-pacienți. Într-un studiu cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă nu s-a observat nicio afecțiune malignă la cei 93 de pacienți copii și adolescenți, cu o expunere de 65,3 ani-pacienţi. În timpul unui studiu cu adalimumab la pacienți copii şi adolescenţi cu uveită, nu s-a observat nicio afecţine malignă la 60 de pacienți copii şi adolescenţi, cu o expunere de 58,4 ani-pacienți.

Pe parcursul etapelor controlate din studiile pivot la adulţi cu adalimumab la pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, artrită psoriazică, psoriazis, hidradenită supurativă, boală Crohn, colită ulcerativă şi cu uveită, cu o durată de cel puţin 12 săptămâni, s-au observat afecţiunile maligne altele decât limfomul şi cancerul cutanat de tip non-melanom în proporţie (interval de încredere 95%) de 6,8 (4,4-10,5) per 1000 ani-pacienţi dintre 5291 de pacienţi trataţi cu adalimumab versus o proporţie de 6,3 (3,4-11,8) per 1000 ani-pacienţi dintre 3444 de pacienţi din grupul control (durata medie de tratament a fost de 4,0 luni pentru adalimumab şi 3,8 luni pentru pacienţii grupului control). Proporţia (interval de încredere 95%) de cancer cutanat de tip non-melanom a fost de 8,8 (6,0-13,0) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 3,2 (1,3-7,6) per 1000 ani- pacienţi dintre pacienţii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proporţie (interval de încredere 95%) de 2,7 (1,4-5,4) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi 0,6 (0,1-4,5) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control. Procentul (interval de încredere 95%) limfoamelor a fost de 0,7 (0,2-2,7) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 0,6 (0,1-4,5) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control.

Combinând etapele controlate ale acestor studii şi studiile de tip extins, deschise, în desfăşurare şi finalizate cu o durată medie de aproximativ 3,3 ani, incluzând 6427 de pacienţi şi peste 26439 ani- pacienţi de tratament, s-a observat o rată de apariţie a afecţiunilor maligne, altele decât limfom şi cancer cutanat de tip non-melanom, de aproximativ 8,5 per 1000 ani-pacienţi. Rata de apariţie a cancerului cutanat de tip non-melanom este de aproximativ 9,6 per 1000 ani-pacienţi şi rata de apariţie a limfomului este de aproximativ 1,3 per 1000 ani-pacienţi.

În experienţa de după punerea pe piaţă, începând cu ianuarie 2003 şi până în decembrie 2010, mai ales la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, a fost raportată o rată a afecţiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 1000 ani-pacienţi de tratament. Rata raportată pentru cancerul cutanat de tip non-melanom şi cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 şi respectiv 0,3 per 1000 ani-pacienţi de tratament (vezi pct. 4.4).

După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu adalimumab (vezi pct. 4.4).

Autoanticorpi

În cadrul studiilor I-V, pacienţilor li s-au prelevat probe de sânge pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% din pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 8,1% din pacienţii care au primit placebo şi comparator activ, care iniţial au avut titrul negativ pentru anticorpii antinucleari, s-au semnalat titruri pozitive în săptămâna 24. Doi pacienţi din cei 3441 trataţi cu adalimumab în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă şi artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienţilor s-a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Niciun pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.

Tulburări hepato-biliare

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, la pacienţi cu poliartrită reumatoidă şi cu artrită psoriazică, cu o durată a perioadei de control variind între 4 şi 104 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 3,7% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,6% dintre pacienţii din grupul de control.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta cuprinsă între 4 și 17 ani şi la pacienţi cu artrită asociată entezitei cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 6,1% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,3% dintre pacienţii din grupul de control. Cele mai multe creșteri ale ALT au avut loc atunci când s-a utilizat concomitent metotrexat. Nicio creştere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab, la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară care aveau vârsta de 2 ani până la <4 ani.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, la pacienţi cu boală Crohn şi colită ulcerativă, cu o durată a perioadei de control variind între 4 şi 52 de săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 0,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,9% dintre pacienţii din grupul de control.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi copii și adolescenți cu boală

Crohn, studii care au evaluat eficacitatea şi siguranţa a două scheme de tratament de întreţinere ajustate în funcţie de greutate care au urmat tratamentului de inducţie ajustat în funcţie de greutate, pe o perioadă de până la 52 de săptămâni, s-a observat creşterea ALT ≥ 3 x LNS la 2,6% (5/192) dintre toţi pacienţii, din care 4 au primit concomitent imunosupresoare la iniţierea tratamentului.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi cu psoriazis în plăci, cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 24 de săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,8% dintre pacienţii din grupul de control.

Nicio creştere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci.

În studiile controlate cu adalimumab (doze iniţiale de 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, urmate de 40 mg o dată la două săptămâni din săptămâna 4), la pacienţi cu hidradenită supurativă cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 16 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 0,3% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,6% dintre pacienţii din grupul de control.

În studiile controlate cu adalimumab, cu durată de până la 80 săptămâni (doze iniţiale de 80 mg în săptămâna 0, urmate de 40 mg la două săptămâni începând cu săptămâna 1), la pacienţii adulți cu uveită trataţi cu adalimumab, expunerea mediană a fost de 166,5 zile la pacienţii trataţi cu adalimumab, respectiv de 105,0 zile la pacienţii din grupul de control, iar creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 2,4% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 2,4% dintre pacienţii din grupul de control. În studiul controlat de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă (N=93), care a evaluat eficacitatea și siguranța unei doze de menţinere de 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) la două săptămâni (N=31) și ale unei doze de menţinere de 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în fiecare săptămână (N=32), după administrarea dozei de inducție, stabilite în funcție de greutatea corporală, de 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2 (N=63) sau a unei doze de inducție de 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0, placebo în săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2 (N=30), s-a observat creșterea ALT ≥ 3 x LSN la 1,1% (1/93) dintre pacienți.

În studiile clinice pentru toate indicaţiile, pacienţii cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici şi, în cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii şi au dispărut pe parcursul continuării tratamentului. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţii care au primit adalimumab s-au raportat cazuri de insuficienţă hepatică, precum şi afecţiuni hepatice mai puţin severe, care pot preceda insuficienţa hepatică, cum ar fi hepatita, inclusiv hepatita autoimună.

Tratament concomitent cu azatioprină/6-mercaptopurină

În studiile clinice privind boala Crohn la adulţi, s-a observat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse legate de malignitate şi de infecţii grave atunci când se utilizează concomitent adalimumab şi azatioprină/6-mercaptopurină în comparaţie cu utilizarea adalimumab în monoterapie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos, doză mai mare de aproximativ 15 ori faţă de doza recomandată.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupă farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α), cod ATC: L04AB04.

Idacio este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei

Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

Mecanism de acţiune

Adalimumab se leagă specific de TNF şi neutralizează funcţia biologică a TNF, blocând interacţiunea acestuia cu receptorii TNF p55 şi p75 de pe suprafaţa celulei.

De asemenea, adalimumab modulează reacţiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderenţă răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 şi ICAM-1 cu un CI50 de 0,1-0,2 nM).

Efecte farmacodinamice

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu adalimumab, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanţilor de fază acută a inflamaţiei [proteina C reactivă (PCR) şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)] şi a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu nivelurile iniţiale. Concentraţiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 şi MMP-3) care determină remodelarea ţesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de adalimumab. Pacienţii trataţi cu adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamaţiei cronice.

La pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, boală Crohn, colită ulcerativă şi hidradenită supurativă s-a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu adalimumab. La pacienţii cu boală Crohn, a fost observată o scădere a numărului de celule care exprimă markerii inflamaţiei la nivelul colonului, inclusiv o scădere semnificativă a exprimării TNFα. La pacienţii trataţi cu adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinală au pus în evidenţă dovezi ale vindecării mucoasei.

Eficacitate şi siguranţă clinică
Poliartrită reumatoidă

Administrarea adalimumab a fost evaluată la peste 3000 de pacienţi în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Eficacitatea şi siguranţa adalimumab în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate. Unii pacienţi au fost trataţi o perioadă de până la 120 de luni.

În studiul PR I au fost evaluaţi 271 de pacienţi, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate şi la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 10-25 mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg adalimumab sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

În studiul PR II au fost evaluaţi 544 de pacienţi, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg adalimumab au fost administrate prin injectare subcutanată fie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 de săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeaşi perioadă. Nu a fost permis niciun alt medicament antireumatic modificator de boală.

În studiul PR III au fost evaluaţi 619 pacienţi cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă, care nu au răspuns suficient la metotrexat în doză de 12,5-25 mg sau care manifestau intoleranţă la metotrexat în doză de 10 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu, au existat trei grupuri. În primul grup, s-au administrat injecţii cu placebo, săptămânal, timp de 52 de săptămâni. În cel de-al doilea grup, s-a administrat adalimumab în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 de săptămâni. În cel de-al treilea grup, s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative. După terminarea primelor 52 de săptămâni, 457 de pacienţii au fost înrolaţi într-o fază de extensie deschisă, în care s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg/MTX, din două în două săptămâni, pe o perioadă de până la 10 ani.

Studiul PR IV a evaluat în primul rând siguranţa medicamentului la 636 de pacienţi cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admişi în studiu fie pacienţi care nu mai fuseseră niciodată trataţi cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienţi care şi-au continuat tratamentul antireumatic preexistent, cu condiţia ca acesta să fie menţinut pe o perioadă de minim 28 de zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină şi/sau săruri de aur. Pacienţii au fost randomizaţi cu adalimumab în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 de săptămâni.

În studiul PR V au fost evaluaţi 799 de pacienţi adulţi, cu poliartrită reumatoidă activă precoce, moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor precum şi rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul administrării adalimumab 40 mg la două săptămâni/terapie concomitentă cu metotrexat, adalimumab 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie şi metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. La finalizarea primelor 104 săptămâni, 497 de pacienți au fost înrolați într-o fază de extensie deschisă în care s-a administrat adalimumab 40 mg la două săptămâni pentru o periodă de până la 10 ani.

Obiectivul principal final al studiilor PR I, II şi III şi obiectivul secundar final al studiului PR IV, a fost procentul de pacienţi care au prezentat un răspuns ACR 20 (ameliorare clinică cu 20% în funcţie de criteriile Colegiului American de Reumatologie) în săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului PR V a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 50 în săptămâna 52. Studiile PR III şi V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptămâni, şi anume întârzierea progresiei bolii (evidenţiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul PR III a mai avut ca obiectiv primar final şi modificarea calităţii vieţii.

Răspuns ACR

Procentul de pacienţi trataţi cu adalimumab care au obţinut un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost consecvent în studiile PR I, II şi III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în Tabelul 8.

Tabelul 8

Răspunsul ACR în cadrul studiilor placebo-controlate

(procent de pacienţi) Răspuns Studiu PR Ia** Studiu PR IIa** Studiu PR IIIa**

Placebo/ Adalimumabb/ Placebo Adalimumabb Placebo/ Adalimumabb/

MTXc MTXc n=110 n=113 MTXc MTXc

n=60 n=63 n=200 n=207 ACR 20 6 luni 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 luni NA NA NA NA 24,0% 58,9%

ACR 50 6 luni 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 luni NA NA NA NA 9,5% 41,5%

ACR 70 6 luni 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 luni NA NA NA NA 4,5% 23,2% aStudiul PR I la 24 săptămâni, studiul PR II la 26 săptămâni şi studiul PR III la 24 şi 52 de săptămâni b40 mg adalimumab administrate din două în două săptămâni c MTX = metotrexat **p <0,01, adalimumab versus placebo În studiile PR I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR [număr de articulaţii dureroase şi tumefiate, evaluarea medicilor şi pacienţilor referitoare la activitatea bolii şi la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) şi valorile PCR (mg/dl)] au fost ameliorate după 24 sau 26 de săptămâni comparativ cu placebo. În studiul PR III, aceste ameliorări s-au menţinut pe o durată de 52 de săptămâni.

În faza de extensie deschisă a studiului PR III, majoritatea pacienţilor care au avut răspuns conform criteriilor ACR atunci când au fost evaluaţi, au menţinut răspunsul timp de până la 10 ani. Din 207 pacienţi care au fost randomizaţi cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, 114 pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 5 ani. Dintre aceştia, 86 de pacienţi (75,4%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 72 de pacienţi (63,2%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 şi 41 de pacienţi (36%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70. Din 207 pacienţi, 81 de pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceştia, 64 de pacienţi (79%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 56 de pacienţi (69,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 şi 43 de pacienţi (53,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70.

În studiul PR IV, răspunsul ACR 20 la pacienţii trataţi cu adalimumab şi tratament standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi tratament standard (p <0,001).

În studiile PR I-IV, pacienţii trataţi cu adalimumab au atins răspunsuri ACR 20 şi ACR 50 semnificative din punct de vedere statistic, comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la iniţierea tratamentului.

În studiul PR V, în săptămâna 52, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, netrataţi anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid şi semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexatului în monoterapie şi a adalimumabului în monoterapie. Răspunsurile au fost menţinute până în săptămâna 104 (vezi Tabelul 9).

Tabelul 9

Răspunsul ACR în cadrul studiului PR V

(procent de pacienţi) Răspuns MTX Adalimumab Adalimumab/MTX Valoare Valoare Valoare n=257 n=274 n=268 pa pb pc

ACR 20

Săptămâna 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,00,043

Săptămâna 104 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,00,140

ACR 50

Săptămâna 52 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,00,317

Săptămâna 104 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,00,162

ACR 70

Săptămâna 52 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,00,656

Săptămâna 104 28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,00,864

a. valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia

adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U Mann-Whitney.

b. valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi combinaţia

adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U Mann-Whitney.

c. valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi metotrexat

monoterapie, folosindu-se testul U Mann-Whitney.

În extensia deschisă a studiului PR V, ratele de răspuns ACR urmărite o perioadă de până la 10 ani s-au menținut. Dintre cei 542 de pacienți care au fost randomizați pentru adalimumab 40 mg la două săptămâni, 170 de pacienți au continuat tratamentul cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 10 ani. Dintre aceștia, 154 de pacienți (90,6%) au avut răspuns ACR 20; 127 pacienți (74,7%) au avut răspuns ACR 50 și 102 pacienți (60,0%) au avut răspuns ACR 70.

În săptămâna 52, 42,9% din pacienţii care au primit un tratament concomitent cu adalimumab şi metotrexat au obţinut remisiune clinică (DAS28 (PCR) <2,6) comparativ cu 20,6% din pacienţi care au primit metotrexat în monoterapie şi 23,4% din pacienţii care au primit adalimumab în monoterapie. Tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic şi statistic în ceea ce priveşte obţinerea unei remisiuni a bolii la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p <0,001) sau adalimumab în monoterapie (p <0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p=0,447). Dintre cei 342 de subiecți randomizați inițial pentru adalimumab în monoterapie sau pentru tratamentul asociat adalimumab/metotrexat și care au intrat în extensia deschisă a studiului, 171 de subiecți au finalizat 10 ani de tratament cu adalimumab. Dintre aceștia, 109 subiecți (63,7%) au fost raportați ca fiind în remisie la 10 ani.

Răspuns radiografic

În studiul PR III, în care pacienţii trataţi cu adalimumab au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic şi exprimată ca schimbare a Scorului Sharp Total (SST) modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de îngustare a spaţiului articular. La 6 şi 12 luni, pacienţii care au primit adalimumab/metotrexat au demonstrat o evoluţie radiografică semnificativ mai redusă decât pacienţii care au primit doar metotrexat (vezi Tabelul 10).

În faza de extensie deschisă a studiului PR III, la o parte dintre pacienţi, reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menţinută pe durata a 8 şi 10 ani. La 8 ani, au fost evaluaţi radiografic 81 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Printre aceştia, 48 de pacienţi nu au demonstrat o evoluţie a distrugerii structurale faţă de starea iniţială, exprimată ca modificare de 0,5 sau mai puţin a scorului SSTm. La 10 ani, au fost evaluaţi radiologic 79 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu adalimumab 40 mg la două săptămâni. Dintre aceştia, 40 de pacienţi nu au arătat nicio evoluţie a distrugerii structurale definită de o schimbare faţă de valoarea iniţială, în SSTm de 0,5 sau mai puţin.

Tabelul 10

Modificări radiografice medii peste 12 luni, în studiul PR III

Placebo/MTXa Adalimumab/MTX Placebo/MTX- Valoare p 40 mg din două în Adalimumab/MTX

două săptămâni (intervalb de încredere 95%) Scor Sharp Total 2,7 0,,6 (1,4; 3,8) < 0,001c

Scor de eroziune 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) < 0,001

Scor ÎSAd 1,0 0,,9 (0,3; 1,4) 0,002

a metotrexat

b Intervale de încredere 95% pentru diferenţele de modificare a scorurilor între metotrexat şi

adalimumab c Pe baza analizei scorurilor

d Îngustarea spaţiului articular

În studiul PR V, distrugerea structurală a articulaţiilor a fost evaluată radiologic şi a fost formulată ca schimbare în Scorul Sharp Total (vezi Tabelul 11).

Tabelul 11

Modificări radiografice medii în săptămâna 52, în studiul PR V

MTX n=257 Adalimumab Adalimumab/MTX Valoare Valoar Valoar (interval de n=274 n=268 (interval de pa e pb e pc

încredere (interval de încredere 95%) 95%) încredere 95%) Scor Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,00,0020 < 0,001

Total

Scor de 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,00,0082 < 0,001 eroziune

Scor ÎSA 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,00,0037 0,151

a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U Mann-Whitney. b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U Mann-Whitney. c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi metotrexat monoterapie, folosindu-se testul U Mann-Whitney.

După 52 şi, respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienţilor la care nu s-a observat progresie (modificare faţă de valoarea iniţială a Scorului Sharp Total ≤ 0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu adalimumab şi metotrexat (63,8% şi, respectiv 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4% şi, respectiv 33,5%, p <0,001) şi cu grupul tratat cu adalimumab în monoterapie (50,7%, p <0,002 şi, respectiv 44,5%, p <0,001).

În extensia deschisă a studiului PR V, la pacienții randomizați inițial pentru metotrexat în monoterapie, pentru adalimumab în monoterapie și, respectiv pentru tratament concomitent cu adalimumab/ metotrexat, modificarea medie a Scorului Sharp Total modificat la nivelul anului10 față de valoarea inițială a fost de 10,8, 9,2 și, respectiv 3,9. Proporțiile corespunzătoare de pacienți fără progresie radiografică au fost 31,3%, 23,7% și, respectiv 36,7%.

Calitatea vieţii şi funcţionalitatea articulară

Calitatea vieţii în funcţie de starea de sănătate şi funcţia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de dizabilitate din chestionarul de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire-HAQ) în toate cele patru studii adecvate şi bine controlate şi a fost un obiectiv primar prespecificat la săptămâna 52 în studiul PR III. Toate dozele/schemele de administrare a adalimumabului în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativă statistic, a indexului de dizabilitate HAQ faţă de situaţia iniţială, în luna 6, comparativ cu placebo. Aceeaşi situaţie a fost observată în studiul PR III la săptămâna 52. Rezultatele Chestionarului Short Form Health (SF 36) pentru toate dozele/schemele de administrare a adalimumabului din cele patru studii susţin observaţiile/rezultatele anterior anunţate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componentei fizice (PCS), precum şi cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere şi la domeniul vitalităţii pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile PR I, III, IV), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, aşa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcţională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).

În studiul PR III, majoritatea pacienţilor care au atins ameliorarea funcţiei motorii şi au continuat tratamentul, au menţinut ameliorarea până în săptămâna 520 (120 de luni) de tratament de tip 'deschis'. Ameliorarea calităţii vieţii a fost măsurată până în săptămâna 156 (36 de luni) şi ameliorarea s-a menţinut pe parcursul acestei perioade.

În studiul PR V, îmbunătăţirea indicelui de dizabilitate HAQ şi componenta fizică a SF 36 au prezentat o ameliorare mai mare (p<0,001) în tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat în monoterapie şi tratamentul cu adalimumab în monoterapie în săptămâna 52, îmbunătăţire care s-a menţinut până în săptămâna 104. La cei 250 de subiecți care au finalizat faza de extensie deschisă a studiului, îmbunătățirea funcției fizice a fost menținută pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.

Spondiloartrită axială
Spondilită anchilozantă (SA)

În două studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de 24 de săptămâni, au fost trataţi cu adalimumab 40 mg din două în două săptămâni, 393 de pacienţi cu spondilită anchilozantă activă (scorul mediu iniţial al activităţii bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost de 6,3 pentru toate grupurile) care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul obişnuit. 79 de pacienţi (20,1%) au fost trataţi concomitent cu medicamente antireumatice modificatoare de boală şi 37 de pacienţi (9,4%) au fost trataţi cu glucocorticoizi. Perioada de studiu orb a fost urmată de perioada de studiu deschis, timp în care pacienţii au primit tratament cu adalimumab 40 mg administrat subcutanat din două în două săptămâni pentru încă 28 de săptămâni. Subiecţii (n=215, 54,7%) care nu au atins ASAS 20 în săptămâna 12, 16 sau 20, au primit adalimumab 40 mg săptămânal de la începutul perioadei de studiu deschis şi s-a considerat ulterior în analiza statistică a studiului dublu orb ca fiind fără răspuns la tratament.

În studiul SA I mai mare în care au fost înrolaţi 315 pacienţi, rezultatele au arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a semnelor şi simptomelor la pacienţi cu spondilită anchilozantă trataţi cu adalimumab comparativ cu placebo. Un răspuns important a fost observat prima dată în săptămâna 2 şi s-a menţinut timp de 24 de săptămâni (Tabelul 12).

Tabelul 12

Rezultate privind eficacitatea în studiul SA placebo-controlat - Studiul I

reducerea semnelor şi simptomelor Răspuns Placebo Adalimumab

N=107 N=208

ASASa 20

Săptămâna 2 16% 42%***

Săptămâna 12 21% 58%***

Săptămâna 24 19% 51%***

ASAS 50

Săptămâna 2 3% 16%***

Săptămâna 12 10% 38%***

Săptămâna 24 11% 35%***

ASAS 70

Săptămâna 2 0% 7%**

Săptămâna 12 5% 23%***

Săptămâna 24 8% 24%***

BASDAIb 50

Săptămâna 2 4% 20%***

Săptămâna 12 16% 45%***

Săptămâna 24 15% 42%***

***,** Semnificativ statistic la p <0,001, <0,01 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo în săptămânile 2,12 şi 24 a Evaluare în spondilita anchilozantă

b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante

Pacienţii trataţi cu adalimumab au avut SF 36 şi indicele din chestionarul de evaluare a stării de sănătate (ASQoL) semnificativ îmbunătăţite în săptămâna 12 şi s-au menţinut în săptămâna 24.

Evoluţii similare (nu toate semnificative statistic) au fost observate în studiul mai restrâns SA II dublu- orb, randomizat, placebo-controlat efectuat la 82 de pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă activă.

Spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a SA

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți cu spondiloartrită axială fără dovadă radiologică de SA (nr-axSpA). În studiul I nr-axSpA au fost evaluați pacienți cu nr-axSpA activă. Studiul II nr-axSpA a fost un studiu de retragere a tratamentului la pacienți cu nr-axSpA activă care au obținut remisie în timpul tratamentului deschis cu adalimumab.

Studiul I nr-axSpA

În studiul I nr-axSpA, un studiu randomizat, dublu orb, placebo controlat, cu o durată de 12 săptămâni, tratamentul cu adalimumab 40 mg, doza administrată din două în două săptămâni, a fost evaluat la 185 de pacienţi cu nr-axSpA [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost 6,4 pentru pacienţii trataţi cu adalimumab şi 6,5 pentru cei la care a fost administrat placebo), care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la 1 AINS ori o contraindicaţie pentru AINS.

Treizeci și trei de pacienţi (18%) au fost trataţi concomitent cu medicaţie antireumatică modificatoare de boală şi 146 de pacienţi (79%) cu AINS, la momentul iniţial. Perioada de studiu dublu-orb a fost urmată de perioada de extensie deschisă, timp în care pacienţii au fost trataţi cu adalimumab 40 mg, administrat subcutanat din două în două săptămâni, pentru o perioadă adiţională de până la 144 de săptămâni. Rezultatele din săptămâna 12 au arătat o îmbunătăţire semnificativă a semnelor şi simptomelor nr-axSpA activă la pacienţii trataţi cu adalimumab, comparativ cu placebo (Tabelul 13).

Tabelul 13

Rezultate privind eficacitatea în Studiul I nr-axSpA placebo-controlat

Dublu-orb Placebo Adalimumab

Răspuns în săptămâna 12 N=94 N=91

ASASa 40 15% 36%***

ASAS 20 31% 52%**

ASAS 5/6 6% 31%***

Remisiune parţială ASAS 5% 16%*

BASDAIb 50 15% 35%**

ASDASc,d,e -0,3 -1,0***

Boală inactivă ASDAS 4% 24%*** hs-CRPd,f,g -0,3 -4,7***

SPARCCh RMN articulaţii sacroiliaced,i -0,6 -3,2**

SPARCC RMN coloană vertebralăd,j -0,2 -1,8**

a Evaluare conform Societăţii Internaţionale de Spondiloartrită

b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante

c Scor de activitate a spondilitei anchilozante

d modificare medie faţă de valoarea iniţială

e n=91 placebo şi n=87 adalimumab

f Proteina C-Reactivă cu sensibilitate mare (mg/L) g n=73 placebo şi n=70 adalimumab h Consorţiul de Cercetare pentru Spondiloartrită din Canada i n=84 placebo şi adalimumab j n=82 placebo şi n=85 adalimumab ***,**, * Semnificativ statistic la p < 0,001, < 0,01 şi, respectiv < 0,05 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo În extensia deschisă, la pacienţii trataţi cu adalimumab a fost menținută îmbunătățirea semnelor şi simptomelor până la săptămâna 156.

Oprirea inflamației

Îmbunătățirea semnificativă a semnelor de inflamaţie, măsurată prin hs-PCR și RMN, atât la nivelul articulaţiilor sacroiliace, cât şi la nivelul coloanei vertebrale, a fost menținută la pacienții tratați cu adalimumab până în săptămâna 156 și, respectiv, săptămâna 104.

Calitatea vieții și funcționalitatea articulară

Au fost evaluate calitatea vieţii în relaţie cu sănătatea şi starea fizică, utilizând chestionarele HAQ-S şi

SF 36. Comparativ cu placebo, adalimumab a arătat o îmbunătăţire semnificativ statistic mai mare în scorul total HAQ-S şi scorul componentei fizice SF-36 (SCF) de la momentul iniţial până în săptămâna 12. Îmbunătăţirea calităţii vieţii şi funcţionalitatea articulară s-au menţinut în timpul extensiei deschise până în săptămâna 156.

Studiul II nr-axSpA

În perioada deschisă a studiului II nr-axSpA, au fost înrolați 673 de pacienți cu nr-axSpA activă (scorul mediu iniţial al activităţii bolii [BASDAI] a fost 7,0) care au avut un răspuns inadecvat la ≥ 2 AINS sau o intoleranță sau contraindicație pentru AINS, timp în care au primit adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 28 de săptămâni.

Acești pacienți au avut, de asemenea, evidențe obiective de inflamație la nivelul articulațiilor sacroiliace sau al coloanei vertebrale la examenul RMN sau valori crescute ale hs-PCR. Pacienții care au obținut remisiune susținută timp de cel puțin 12 săptămâni (N=305) (ASDAS <1,3 în săptămânile 16, 20, 24 și 28) în timpul perioadei deschise au fost apoi randomizați pentru a primi fie un tratament continuu cu adalimumab 40 mg la două săptămâni (N = 152), fie placebo (N = 153), timp de încă 40 de săptămâni în perioada dublu-orb, placebo-controlată (durata totală a studiului a fost de 68 de săptămâni). Subiecții la care s-a reactivat boala în perioada dublu-orb au primit tratament de salvare cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de cel puțin 12 săptămâni.

Obiectivul principal privind eficacitatea a fost procentul pacienților la care nu s-a reactivat boala până în săptămâna 68 de studiu. Reactivarea bolii a fost definită ca ASDAS ≥ 2,1 la două vizite consecutive efectuate la interval de patru săptămâni. La un procent mai mare de pacienți tratați cu adalimumab nu s-a reactivat boala în timpul perioadei dublu-orb, comparativ cu cei tratați cu placebo (70,4% față de 47,1%, p <0,001) (Figura 1).

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier rezumând timpul până la reactivarea bolii în studiul II nr-axSpA

TIMP (SĂPTĂMÂNI)

Tratament Placebo Adalimumab ∆ Ascuns

Notă: P = Placebo (număr la risc (reactivare)); A = Adalimumab (număr la risc (reactivare)).

Dintre cei 68 de pacienți din grupul alocat întreruperii tratamentului la care s-a reactivat boala, 65 de pacienți au terminat 12 săptămâni de tratament de salvare cu adalimumab, dintre care la 37 de pacienți (56,9%) s-a obținut remisiunea (ASDAS < 1,3) după 12 săptămâni de la reluarea tratamentului deschis.

Până în săptămâna 68, pacienții cărora li s-a administrat tratament continuu cu adalimumab au avut o îmbunătățire mai mare, semnificativă statistic, a semnelor și simptomelor a nr-axSpA active, comparativ cu pacienții alocați grupului de întrerupere a tratamentului în timpul perioadei dublu-orb a studiului (Tabelul 14).

PROBABILITATEA ABSENȚEI

REACTIVĂRII BOLII

Tabelul 14

Răspunsul privind eficacitatea în perioada placebo-controlată în studiul II nr-axSpA

Dublu-orb Placebo Adalimumab

Răspuns în săptămâna 68 N=153 N=152

ASASa,b 20 47,1% 70,4%***

ASASa,b 40 45,8% 65,8%***

Remisiune parțială ASASa 26,8% 42,1%**

Boală inactivă ASDASc 33,3% 57,2%***

Reactivare parțialăd 64,1% 40,8%***

a Evaluarea Societății Internaționale de Spondilatrită

b Valoarea inițială este definită ca valoare inițială în perioada deschisă atunci când pacienții au boală activă

c Scorul de activitate al bolii spondilită anchilozantă

d Reactivarea parțială este definită ca ASDAS ≥ 1,3, dar < 2,1, la 2 vizite consecutive. ***, ** Semnificativ statistic la p < 0,001 și, respectiv, p < 0,01, pentru toate comparațiile între adalimumab și placebo.

Artrită psoriazică

În două studii clinice placebo-controlate, studiile APs I şi II, efectuate la pacienţi cu artrită psoriazică activă, forma moderată până la severă, s-a studiat administrarea a 40 mg adalimumab la fiecare două săptămâni. În studiul APs I, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi 313 pacienţi adulţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi dintre care aproximativ 50% utilizau metotrexat. În studiul APs II, cu o durată de 12 săptămâni, au fost trataţi 100 de pacienţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul MARMB. La finalul ambelor studii, au fost înrolaţi 383 de pacienţi în studiul extins deschis, cărora li s-a administrat adalimumab 40 mg la 2 săptămâni.

Nu există date suficiente în ceea ce priveşte eficacitatea adalimumab la pacienţii cu artrită psoriazică asemănătoare spondilitei ankilopoetice, datorită numărului mic de pacienţi evaluaţi.

Tabelul 15

Răspunsul ACR în cadrul studiilor placebo controlate privind artrita psoriazică

(procent de pacienţi) Studiul APs I Studiul APs II

Răspuns Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab

N=162 N=151 N=49 N=51

ACR 20

Săptămâna 12 14% 58%*** 16% 39%*

Săptămâna 24 15% 57%*** N/A N/A

ACR 50

Săptămâna 12 4% 36%*** 2% 25%***

Săptămâna 24 6% 39% N/A N/A

ACR 70

Săptămâna 12 1% 20%*** 0% 14%*

Săptămâna 24 1% 23%*** N/A N/A *** p < 0,001 pentru toate comparaţiile dintre adalimumab şi placebo * p <0,05 pentru toate comparaţiile dintre adalimumab şi placebo N/A nu este cazul Răspunsurile ACR în studiul APs I au fost similare cu şi fără tratament concomitent cu metotrexat.

Răspunsurile ACR s-au menţinut în studiul extins deschis până la 136 de săptămâni.

În studiile cu privire la artrita psoriazică au fost controlate modificările radiologice. S-au efectuat radiografii ale mâinilor, încheieturilor mâinilor şi ale picioarelor în faza iniţială şi în săptămâna 24, în timpul perioadei dublu-orb atunci când pacienţii utilizau adalimumab sau placebo şi în săptămâna 48, atunci când toţi pacienţii erau în perioada deschisă cu adalimumab. A fost utilizat un Scor Sharp Total modificat (SSTm) care a inclus articulaţiile interfalangiene distale (adică, nu este identic cu SST utilizat pentru poliartrita reumatoidă).

Tratamentul cu adalimumab a redus rata progresiei modificărilor articulare periferice, comparativ cu administrarea de placebo, prin măsurarea schimbărilor de la faza iniţială a scorului SSTm (media ± DS) 0,8 ± 2,5 la grupul care a utilizat placebo (în săptămâna 24), comparativ cu 0,0 ± 1,9; (p < 0,001) la grupul tratat cu adalimumab (în săptămâna 48).

Din pacienţii trataţi cu adalimumab care nu au avut evoluţie favorabilă radiologică de la faza iniţială până în săptămâna 48 (n=102), 84% au continuat să nu prezinte evoluţie favorabilă radiologică pe parcursul a 144 de săptămâni de tratament. Pacienţii trataţi cu adalimumab au demonstrat o îmbunătăţire a activităţii fizice semnificativă statistic în săptămâna 24, conform testelor HAQ şi Chestionarului Short Form Health (SF 36), comparativ cu cei care au utilizat placebo. Îmbunătăţirea activităţii fizice a continuat în timpul extensiei deschise până în săptămâna 136.

Psoriazis

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate în studii clinice randomizate, dublu-orb, la pacienţii adulţi cu psoriazis în plăci cronic (interesare a ariei de suprafată corporală (BSA) ≥10% şi Indicele de Severitate a Suprafeţelor de Psoriazis (PASI) ≥12 sau ≥10) care erau candidaţi la un tratament sistemic sau fototerapie. 73% din pacienţii înrolaţi în studiile I şi II cu privire la psoriazis au utilizat anterior tratament sistemic sau fototerapie. Siguranța și eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate și la pacienți adulți cu placarde cronice de psoriazis, moderate până la severe cu psoriazis palmar și/sau plantar concomitent, care erau candidați la tratament sistemic, într-un studiu clinic randomizat dublu-orb (Studiul III referitor la psoriazis).

Studiul I (REVEAL) cu privire la psoriazis a evaluat 1212 pacienţi pe parcursul a trei perioade de tratament. În timpul perioadei A, pacienţii au utilizat placebo sau adalimumab în doza iniţială de 80 mg, urmată după o săptămână de la doza iniţială de 40 mg la două săptămâni. După 16 săptămâni de tratament, pacienţii care au atins cel puţin un răspuns PASI 75 (scorul PASI îmbunătăţit cu cel puţin 75% faţă de valoarea iniţială) au intrat în perioada B şi au utilizat deschis 40 mg adalimumab la două săptămâni. Pacienţii care au menţinut un răspuns ≥PASI 75 în săptămâna 33 şi au fost iniţial randomizaţi cu tratament activ în perioada A, au fost re-randomizaţi în perioada C să utilizeze 40 mg adalimumab la două săptămâni sau placebo pentru încă 19 săptămâni. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu iniţial PASI a fost de 18,9 şi scorul iniţial de Evaluarea Medicală Globală (PGA) a fost clasificat de la “moderat” (au fost incluşi 53% din subiecţi), la “sever”(41%) şi la “foarte sever” (6%).

Studiul II (CHAMPION) cu privire la psoriazis a comparat eficacitatea şi siguranţa utilizării adalimumab faţă de utilizarea metotrexatului şi placebo, la 271 de pacienţi. Pacienţii au utilizat placebo, o doză iniţială de 7,5 mg metotrexat (MTX) şi apoi doza a crescut până în săptămâna 12, până la doza maximă de 25 mg sau o doză iniţială de 80 mg adalimumab urmată de 40 mg la două săptămâni (începând la o săptămână după doza iniţială) timp de 16 săptămâni. Nu sunt date disponibile privind comparaţia adalimumab şi MTX peste 16 săptămâni de tratament. Pacienţii care au utilizat MTX şi care au atins un răspuns ≥PASI 50 în săptămâna 8 şi/sau 12 nu au utilizat doze suplimentare crescute. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu iniţial PASI a fost de 19,7 şi scorul iniţial PGA a fost clasificat de la “uşor” (<1%), la “moderat” (48%), la “sever” (46%) şi la “foarte sever” (6%).

Pacienţii care au participat în studiile de fază 2 şi 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru înrolarea într-un studiu extins, deschis în care adalimumab a fost administrat suplimentar pentru încă cel puţin 108 săptămâni.

În studiile I şi II cu privire la psoriazis, criteriul final principal a fost procentul pacienţilor care au atins un răspuns PASI 75 de la iniţiere până în săptămâna 16 (vezi Tabelele 16 şi 17).

Tabelul 16

Studiul Ps I (REVEAL)

Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 16

Placebo 40 mg adalimumab la două

N=398 săptămâni n (%) N=814

n (%) ≥PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20)b

PGA: Normal/minim 17 (4,3) 506 (62,2)b

a Procentul pacienţilor care au atins răspunsul PASI 75 a fost calculat ca rată ajustată la centru

b p <0,001, adalimumab versus placebo

Tabelul 17

Studiul Ps II (CHAMPION)

Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 16

Placebo MTX 40 mg adalimumab la

N=53 N=110 două săptămâni n (%) n (%) N=814

n (%) ≥PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a, b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c, d

PGA: Normal/minim 6 (11,3) 33 (30) 79 (73,1)a, b

a p <0,001adalimumab versus placebo

b p <0,001 adalimumab versus metotrexat

c p <0,01 adalimumab versus placebo

d p <0,05 adalimumab versus metotrexat

În studiul I cu privire la psoriazis, 28% din pacienţii care au răspuns PASI 75 şi au fost re-randomizaţi cu placebo în săptămâna 33, comparativ cu 5% care au continuat adalimumab, p <0,001, au fost calificaţi cu “pierderea răspunsului corespunzător” (scorul PASI după săptămâna 13 şi în sau înainte de săptămâna 52 a avut ca rezultat un răspuns <PASI 50 faţă de valoarea iniţială cu o creştere minimă de 6 puncte a scorului PASI faţă de săptămâna 33). 38% (25/66) şi 55% (36/66) din pacienţii care au pierdut răspunsul corespunzător după re-randomizare cu placebo, care apoi au fost înrolaţi în studiul extensiv deschis, au avut răspuns PASI 75 după 12 şi, respectiv, 24 săptămâni de la reluarea tratamentului.

În studiul I cu privire la psoriazis, 233 de pacienţii care au prezentat un răspuns PASI 75 în săptămâna 16 şi în săptămâna 33 au urmat tratament neîntrerupt cu adalimumab timp de 52 săptămâni şi au continuat tratamentul cu adalimumab într-un studiu de tip extins, deschis. După o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 de săptămâni), PASI 75 şi scorul minim iniţial PGA la aceşti pacienţi a fost 74,7% şi respectiv 59%. Într-o analiză în care toţi pacienţii care au fost scoşi din studiu din cauza evenimentelor adverse sau a lipsei de eficacitate sau a căror doză a fost crescută au fost consideraţi non-responsivi, PASI 75 şi scorul minim iniţial PGA la aceşti pacienţi au fost 69,6% şi respectiv 55,7%, după o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 de săptămâni).

Într-un studiu de tip extins, deschis, 347 de pacienţi care au răspuns la tratament în mod constant, au participat la o evaluare a perioadei de întrerupere şi de reluare a tratamentului. În timpul perioadei de întrerupere a tratamentului, simptomele psoriazisului au revenit de-a lungul perioadei cu un interval de timp mediu între recăderi (scădere a scorului iniţial PGA la “moderat” sau chiar mai grav) de aproximativ 5 luni. Niciunul dintre aceşti pacienţi nu a prezentat rebound în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului. 76,5% (218/285) dintre pacienţi care au reluat tratamentul au avut după 16 săptămâni de la reînceperea tratamentului un răspuns PGA “uşor” sau “minim”, indiferent dacă simptomatologia a recidivat în timpul întreruperii tratamentului sau nu (69,1% [123/178] dintre pacienţii a căror simptomatologie a recidivat şi respectiv 88,8% [95/107] dintre pacienţii a căror simptomatologie nu a recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului). S-a observat un profil al siguranţei similar în timpul perioadei de reluare a tratamentului cu cel din perioada de întrerupere a tratamentului.

A fost demonstrată prin DLQI (Indice Dermatologic privind Calitatea Vieţii) o îmbunătăţire semnificativă în săptămâna 16 faţă de faza iniţială, comparativ cu placebo (studiile I şi II) şi cu MTX (studiul II). În studiul I, îmbunătăţirea scorurilor componentelor fizice şi mentale ale SF-36 a fost, de asemenea, semnificativă în comparaţie cu placebo.

În studiul extins, deschis, 26,4% (92/349 ) şi 37,8% (132/349) dintre pacienţii cărora li s-a crescut doza de la 40 mg la două săptămâni, la 40 mg săptămânal datorită răspunsului PASI sub 50%, au prezentat răspuns PASI 75 în săptămâna 12 şi, respectiv 24.

În studiul III cu privire la psoriazis (REACH) au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 72 de pacienți cu placarde cronice de psoriazis, moderate până la severe și psoriazis palmar și/sau plantar. Pacienților li s-a administrat o doză inițială de 80 mg adalimumab, urmată de 40 mg la fiecare două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo, pentru 16 săptămâni. În săptămâna 16, o proporție statistic semnificativ mai mare de pacienți care au utilizat adalimumab au obținut un răspuns PGA “fără leziuni” sau “cu leziuni minime” pentru mâini și/sau picioare comparativ cu pacienții care au utilizat placebo (30,6% versus 4,3% [p = 0,014]).

În studiul IV cu privire la psoriazis au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 217 pacienți adulți cu psoriazis unghial, moderat până la sever. Pacienții au primit o doză inițială de adalimumab 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo, pentru 26 săptămâni urmat de un tratament deschis cu adalimumab pentru încă 26 săptămâni. Evaluarea psoriazisului unghial a inclus Indicele de severitate al psoriazisului unghial modificat (mNAPSI), Evaluarea globală a medicului pentru psoriazisul unghial (PGA-F) și Indicele de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) (vezi Tabelul 18). Adalimumab a demonstrat un beneficiu al tratamentului la pacienții cu psoriazis unghial cu grade diferite de afectare cutanată (BSA≥10% (60% dintre pacienți) și BSA<10% și ≥5% (40% dintre pacienți)).

Tabelul 18

Rezultate privind eficacitatea pentru Studiul Ps IV la săptămânile 16, 26 și 52

Obiectiv final Săptămâna 16 Săptămâna 26 Săptămâna 52 placebo-controlat placebo-controlat Deschis

Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab

N=108 40 mg la N=108 40 mg la 40 mg la două

două două săptămâni săptămâni săptămâni N=80 N=109 N=109 ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0

PGA-F normal/minim și 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 îmbunătățire ≥2 unități (%)

Modificare procentuală a -7,8 -44,2 a -11,5 -56,2a -72,2 scorului NAPSI unghial total (%)

a p<0,001; adalimumab versus placebo

În săptămâna 26, la pacienții tratați cu adalimumab s-au observat îmbunătățiri semnificative statistic comparativ cu placebo ale Indicelui Dermatologic privind calitatea vieții (DLQI).

Hidradenită supurativă

Eficacitatea şi siguranţa adalimumab au fost evaluate în studii randomizate, dublu-orb, comparativ cu placebo şi într-un studiu deschis extins la pacienţi adulţi cu hidradenită supurativă (HS), moderată până la severă, care au avut intoleranţă, au avut o contraindicaţie sau nu au răspuns corespunzător după o perioadă de cel puţin 3 luni de tratament sistemic cu antibiotice. Pacienţii din studiile HS-I şi HS-II au avut stadiul II sau III Hurley de boală cu cel puţin 3 abcese sau noduli inflamatori.

Studiul HS-I (PIONEER I) a evaluat 307 pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienţii au primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până în săptămâna 11. În timpul studiului nu a fost permisă utilizarea concomitentă de antibiotice. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizaţi în Perioada B la 1 din cele 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnaţi să primească adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, în perioada B.

Studiul HS-II (PIONEER II) a evaluat 326 de pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienţii au primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până la săptămâna 11. În timpul studiului, 19,3% dintre pacienți au continuat tratamentul iniţial cu antibiotice pe cale orală. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizaţi în Perioada B la 1 din cele 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnaţi să primească placebo în Perioada B.

Pacienţii participanţi la studiile HS-I și HS-II au fost eligibili pentru a fi înrolaţi într-un studiu deschis extins în care adalimumab 40 mg a fost administrat în fiecare săptămână. Expunerea medie în cadrul populației totale care a utilizat adalimumab a fost de 762 de zile. Pe parcursul celor 3 studii, pacienții au utilizat zilnic un antiseptic topic pentru spălare.

Răspuns clinic

Au fost evaluate reducerea leziunilor inflamatorii și prevenirea agravării abceselor și a drenajului fistulelor cu ajutorul Răspunsului Clinic în Hidradenita Supurativă (HiSRC; reducere cu cel puţin 50% a numărului total de abcese şi de noduli inflamatorii, cu nicio creştere a numărului de abcese și nicio creștere a numărului de drenaje ale fistulei faţă de valoarea iniţială). Reducerea durerii cutanate cauzate de HS a fost evaluată cu ajutorul unei Scale de Evaluare Numerică la pacienţii care au fost înrolaţi în studiu având un scor iniţial de 3 sau mai mare, pe o scală de 11 puncte.

În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți tratați cu adalimumab a atins HiSRC comparativ cu placebo. În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți din studiul HS-II a înregistrat o scădere semnificativă clinic a durerii cutanate cauzate de HS (vezi Tabelul 19). La pacienţii trataţi cu adalimumab s-a redus semnificativ riscul de acutizare a bolii în primele 12 săptămâni de tratament.

Tabelul 19: Rezultate privind eficacitatea la 12 săptămâni, Studii HS I şi II

Studiu HS I Studiu HS II

Adalimumab 40 Adalimumab 40

Placebo mg săptămânal Placebo mg săptămânal

Răspuns Clinic în N = 154 N = 153 N=163 N=163

Hidradenita Supurativă 40 (26,0%) 64 (41,8%)* 45 (27,6%) 96 (58,9%)***

(HiSRC)a ≥30% Reducere a durerii N = 109 N = 122 N=111 N=105 cutanateb 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%)***

* P < 0,05, ***P < 0,001, adalimumab versus placebo a Dintre toți pacienții randomizați.

b Dintre pacienții cu un scor iniţial de evaluare a durerii cutanate cauzate de HS ≥ 3, pe baza

Scalei de Evaluare Numerice 0 - 10; 0 = fără durere cutanată, 10 = cea mai intensă durere cutanată imaginabilă.

Tratamentul cu adalimumab 40 mg în fiecare săptămână a redus semnificativ riscul de agravare a abceselor şi drenajul fistulelor. În primele 12 săptămâni ale studiilor HS-I și HS-II, procente de aproximativ două ori mai mari de pacienți din grupul placebo au prezentat agravare a abceselor (23,0% versus 11,4%) și drenajul fistulelor (30,0 % versus 13,9%), comparativ cu cei din grupul adalimumab.

În săptămâna 12 față de momentul inițial s-au demonstrat ameliorări mai importante comparativ cu placebo ale calităţii vieţii legate de sănătatea dermatologică specifică, măsurată prin Indicele Dermatologic privind Calitatea Vieţii (DLQI; Studii HS-I și HS-II), ale satisfacției globale a pacientului faţă de tratamentul medicamentos, măsurată prin Chestionarul de Satisfacție a pacientului la tratament-legat de medicament (TSQM; Studii HS-I și HS-II), precum și ale sănătăţii fizice, măsurată prin scorul componentei fizice a SF-36 (Studiul HS-I).

La pacienții cu cel puțin un răspuns parțial în săptămâna 12 la adalimumab 40 mg săptămânal, rata

HiSRC în săptămâna 36 a fost mai mare la pacienții care au continuat adalimumab săptămânal decât la pacienții la care frecvența dozei a fost redusă la o dată la două săptămâni sau la care tratamentul a fost întrerupt (vezi Tabelul 20).

Tabelul 20: Procentul pacienţilora care au atins HiSRCb în săptămânile 24 şi 36 după schimbarea tratamentului de adalimumab administrat săptămânal în săptămâna 12 Placebo Adalimumab

(întrerupere a 40 mg o dată la două Adalimumab tratamentului) săptămâni 40 mg săptămânal N = 73 N = 70 N = 70

Săptămâna 24 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)

Săptămâna 36 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%)

a Pacienţi cu cel puţin un răspuns parţial la adalimumab 40 mg săptămânal, după 12 săptămâni de

tratament.

b Pacienţi care au îndeplinit criteriile specifice protocolului pentru pierderea răspunsului sau

absenţa oricărei ameliorări care au necesitat întreruperea studiilor şi au fost considerați a fi fără răspuns la tratament.

În rândul pacienţilor care au răspuns cel puțin parțial în săptămâna 12 și care au primit tratament săptămânal continuu cu adalimumab, rata HiSRC în săptămâna 48 a fost de 68,3% și în săptămâna 96 a fost de 65,1%. Nu s-au înregistrat rezultate noi privind siguranța în timpul tratamentului cu o durată mai mare, cu adalimumab 40 mg săptămânal timp de 96 de săptămâni.

Printre pacienţii al căror tratament cu adalimumab a fost întrerupt în săptămâna 12 în studiile HS-I și

HS-II, la 12 săptămâni după reintroducerea adalimumab 40 mg săptămânal, rata HiSRC a revenit la niveluri similare cu cele observate înainte de întrerupere (56,0%).

Boală Crohn

Siguranţa şi eficacitatea adalimumab au fost evaluate la peste 1500 de pacienţi cu boală Crohn activă, moderată până la severă (Index de Activitate a Bolii Crohn (IABC)  220 şi  450) în studii placebo- controlate, dublu-orb, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulatoare şi 80% din pacienţi au primit în continuare cel puţin unul dintre aceste medicamente.

Inducerea remisiunii clinice (definită prin IABC <150) a fost evaluată în două studii, studiul BC I (CLASSIC I) şi studiul BC II (GAIN). În studiul BCI, 299 de pacienţi care nu au primit anterior antagonişti-TNF au fost randomizaţi la unul din cele patru grupuri de tratament ale studiului; placebo în săptămânile 0 şi 2, 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în săptămâna 0 şi 20 mg în săptămâna 2. În studiul BC II, 325 de pacienţi care nu au răspuns sau au avut intoleranţă la infliximab au fost randomizaţi să primească fie 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, fie placebo în săptămânile 0 şi 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluşi din studiu şi de aceea aceşti pacienţi nu au fost evaluaţi în continuare.

În studiul BC III (CHARM) a fost evaluată menţinerea remisiunii clinice. În studiul BC III, 854 de pacienţi au primit deschis 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 de săptămâni. Pacienţii cu răspuns clinic (scăderea IABC 70) în săptămâna 4 au fost stratificaţi şi analizaţi separat de cei care nu au răspuns clinic în săptămâna 4. Tratamentul cu corticosteroizi a fost permis după săptămâna 8.

Inducerea remisiunii şi ratele răspunsului din studiile BC I şi BC II sunt prezentate în Tabelul 21.

Tabelul 21

Inducerea remisiunii clinice şi a răspunsului clinic

(procent de pacienţi) Studiul BC I: Pacienţi netrataţi anterior cu Studiul BC II: Pacienţi infliximab tratați anterior infliximab

Adalimumab Adalimumab Adalimumab

Placebo Placebo

80/40 mg 160/80 mg 160/80 mg N=74 N=166

N=75 N=76 N=159

Săptămâna 4

Remisiune

12% 24% 36%* 7% 21%* clinică Răspuns clinic 24% 37% 49%** 25% 38%**

(CR-100) Toate valorile p sunt comparaţii pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo * p <0,001 ** p <0,01

Rate de remisiune asemănătoare s-au observat în săptămâna 8 la tratamentele de iniţiere cu 160/80 mg şi 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacţii adverse.

În studiul BC III, în săptămâna 4, 58% (499/854) din pacienţi au avut răspuns clinic şi au fost evaluaţi în analiza iniţială. Din cei cu răspuns clinic în săptămâna 4, 48% au fost expuşi anterior altor antagonişti-TNF. Menţinerea remisiunii şi ratele răspunsului clinic sunt prezentate în Tabelul 22.

Rezultatele remisiunii clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniştii-TNF.

În săptămâna 56, s-a observat o scădere semnificativă statistic a numărului de spitalizări cauzate de boală şi a numărului de intervenţii chirurgicale la grupul tratat cu adalimumab comparativ cu grupul tratat cu placebo.

Tabelul 22

Menţinerea remisiunii clinice şi a răspunsului clinic

(procent de pacienţi) Placebo Adalimumab 40 mg Adalimumab la două săptămâni 40 mg săptămânal

Săptămâna 26 N=170 N=172 N=157

Remisiune clinică 17% 40%* 47%*

Răspuns clinic (CR-100) 27% 52%* 52%*

Pacienţi cu remisiune fără steroizi

a 3% (2/66) 19% (11/58) ** 15% (11/74) **

timp de > =90 zile Săptămâna 56 N=170 N=172 N=157

Remisiune clinică 12% 36%* 41%*

Răspuns clinic (CR-100) 17% 41%* 48%*

Pacienţi cu remisiune fără steroizi

a 5% (3/66) 29% (17/58) * 20% (15/74) **

timp de >=90 zile * p <0,001 pentru comparaţii pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo ** p <0,02 pentru comparaţii pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo a Din cei care primesc corticosteroizi în faza inițială

Din pacienţii care nu au răspuns în săptămâna 4, 43% dintre pacienţii care au primit în continuare adalimumab au răspuns până în săptămâna 12, comparativ cu 30% dintre pacienţii care au primit în continuare placebo. Aceste rezultate arată că unii pacienţi care nu au răspuns până în săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezultat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct. 4.2).

117 din 276 de pacienţi din studiul BC I şi 272 din 777 pacienţi din studiile BC II şi III au fost monitorizaţi pe o perioadă de 3 ani de tratament deschis cu adalimumab. 88 şi, respectiv 189 de pacienţi au continuat să fie în remisiune clinică. La 102 şi, respectiv 233 de pacienţi s-a menţinut răspunsul clinic (CR-100).

Calitatea vieţii

În studiile BC I şi BC II, îmbunătăţirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la pacienţii randomizaţi cu adalimumab 80/40 mg şi 160/80 mg, comparativ cu placebo şi a fost semnalată, de asemenea, în studiul BC III, în săptămâna 26 şi 56 la pacienţii din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo.

Colită ulcerativă

În studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea utilizării dozelor multiple de adalimumab la pacienţi adulţi cu colită ulcerativă acută, forma moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3).

În studiul UC-I, 390 de pacienţii randomizaţi care nu au utilizat anterior tratament cu antagonişti-TNF, li s-a administrat fie placebo în săptămâna 0 şi 2, o doză de adalimumab de 160 mg în săptămâna 0 urmată de 80 mg în săptămâna 2 sau o doză de adalimumab de 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg în săptămâna 2. După săptămâna 2, pacienţii din ambele braţe cu adalimumab au utilizat 40 mg o dată la două săptămâni. Remisiunea clinică (definită ca scor Mayo ≤ 2, cu niciun subscor >1) a fost evaluată în săptămâna 8.

În studiul UC-II, 248 de pacienţi au utilizat adalimumab 160 mg în săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 şi după aceea, 40 mg o dată la două săptămâni şi 246 de pacienţi au utilizat placebo. Rezultatele clinice pentru iniţierea remisiunii au fost evaluate în săptămâna 8 şi pentru menţinerea remisiunii în săptămâna 52.

Pacienţii cărora li s-a administrat la iniţiere adalimumab 160/80 mg au obţinut remisie clinică versus placebo în săptămâna 8 într-un procent mai mare semnificativ statistic în studiul UC-I (18% versus 9%, p=0,031) şi în studiul UC-II (17% versus 9%, p=0,019) . În studiul UC-II, numărul pacienţilor care au utilizat tratament cu adalimumab 21/41 (51%) şi care erau în remisiune în săptămâna 8, au fost în remisiune şi în săptămâna 52.

Rezultatele studiului UC-II pentru populaţia totală sunt prezentate în Tabelul 23.

Tabelul 23

Răspuns, remisiune şi vindecarea mucoasei în Studiul UC-II

(procent de pacienţi) Placebo Adalimumab 40 mg la două săptămâni

Săptămâna 52 N=246 N=248

Răspuns clinic 18% 30%*

Remisiune clinică 9% 17%*

Vindecare a mucoasei 15% 25%*

Remisiune fără steroizi pentru ≥ 90 zile a 6% 13% * (N=140) (N=150)

Săptămâna 8 şi 52

Răspuns menținut 12% 24%**

Remisiune menținută 4% 8%*

Vindecare a mucoasei menținută 11% 19%*

Remisiune clinică este scor Mayo ≤ 2 cu niciun subscor > 1;

Răspunsul clinic reprezintă scăderea scorului Mayo cu ≥ 3 puncte şi ≥ 30% faţă de valoarea iniţială, plus scăderea subscorului de sângerare rectală [SSR] cu ≥ 1 sau o valoare absolută a SSR de 0 sau 1 * p < 0,05 pentru comparaţii pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo ** p < 0,001 pentru comparaţii pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo a Pentru cei care au utilizat corticosteroizi în faza inițială Dintre acei pacienţi care în săptămâna 8 au avut un răspuns clinic, în săptămâna 52, 47% au răspuns la tratament, 29% au fost în remisiune, 41% au avut mucoasa intestinală vindecată şi 20% au fost în remisiune fără steroizi pentru ≥ 90 zile.

În studiul UC-II, aproximativ 40% dintre pacienţi nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF cu infliximab. Eficacitatea adalimumab la acei pacienţi a fost scăzută comparativ cu cea la pacienţii care nu au utilizat anterior anti-TNF. Din numărul pacienţilor care nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF, 3% au obţinut remisiunea în săptămâna 52 în grupul care a utilizat placebo şi 10% în grupul tratat cu adalimumab.

Pacienţii din studiile UC-I şi UC-II au avut opţiunea să fie înrolaţi într-un studiu deschis extins pe termen lung (UC-III). După 3 ani de tratament cu adalimumab, 75% (301/402) au continuat să fie în remisiune clinică conform scorului parţial Mayo.

Rata spitalizării

Pe perioada a 52 de săptămâni, în studiile UC-I şi UC-II, s-au observat rate scăzute ale spitalizării din orice cauze şi legate de CU pentru braţul de pacienţi trataţi cu adalimumab comparativ cu braţul de pacienţi trataţi cu placebo. În grupul pacienţilor trataţi cu adalimumab, numărul spitalizărilor de toate cauzele a fost 0,18 per an-pacient comparativ cu 0,26 per an-pacient în grupul de pacienţi trataţi cu placebo şi cifrele corespunzătoare pentru spitalizările legate de CU au fost de 0,12 per an-pacient comparativ cu 0,22 per an-pacient.

Calitatea vieţii

În studiul UC-II, tratamentul cu adalimumab a avut ca rezultat îmbunătăţirea scorului Chestionarului

Bolii Inflamatorii Intestinale (IBDQ).

Uveită

În două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate (UV I și II) au fost evaluate siguranța și eficacitatea adalimumab la pacienți adulți cu panuveită posterioară, intermediară, non-infecţioasă, excluzându-se pacienții cu uveită anterioară izolată. Pacienții au primit placebo sau adalimumab cu o doză inițială de 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială. S-a acceptat administrarea concomitentă a unui medicament imunosupresor non-biologic în doze fixe.

Studiu UV I a evaluat 217 pacienți cu uveită activă chiar dacă au primit tratament cu corticosteroizi (prednison oral în doză de 10 până la 60 mg/zi). Toți pacienții au primit la data înrolării în studiu o doză standardizată de prednison de 60 mg/zi la 2 săptămâni, urmată de un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 15.

Studiul UV II a evaluat 226 de pacienți cu uveită inactivă care au necesitat la momentul inițial tratament cronic cu corticosteroizi (prednison oral 10 până la 35 mg/zi) pentru controlul bolii. Pacienții au urmat ulterior un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 19.

În ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost ,,timpul până la apariţia eşecului la tratament”. Eşecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul a mai multor elemente, luând în considerare corioretinita inflamatorie şi/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) și acuitatea vizuală corectată optimă (AVCO).

Pacienții care au terminat studiile UV I și UV II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-un studiu extensie necontrolat, pe termen lung cu o durată planificată inițial de 78 de săptămâni. Pacienților li s- a permis să continue cu medicamentul de studiu după săptămâna 78 până când au avut acces la adalimumab.

Răspuns clinic

Rezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de eșec la tratament la pacienții tratați cu adalimumab comparativ cu pacienții care au primit placebo (vezi Tabelul 24). Ambele studii au demonstrat un efect precoce și susținut al adalimumab asupra ratei de eșec la tratament comparativ cu placebo (vezi Figura 2).

Tabelul 24

Timpul până la apariţia eşecului la tratament în studiile UV I şi UV II

Analiză N Eşec Timp mediu RRa IÎ 95% Valoare p b

Tratament N (%) până la eşec pentru (luni) RRa

Timpul până la apariţia eşecului la tratament în săptămâna 6 sau după, în studiul UV I

Analiză primară (ITT)

Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --

Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; < 0,001

0,70 Timpul până la apariţia eşecului la tratament în săptămâna 2 sau după, în studiul UV II

Analiză primară (ITT)

Placebo 111 61 (55,0) 8.3 -- -- --

Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39; 0,004

0,84 Notă: Eşecul la tratament în săptămâna 6 sau după (studiul UV I) sau în săptămâna 2 sau după (studiul

UV II) a fost înregistrat ca eveniment. Întreruperile tratamentului din alte cauze în afară de eşecul tratamentului nu au fost înregistrate la momentul întreruperii tratamentului. a RR adalimumab versus placebo de la scaderea proporţională a riscului având ca factor tratamentul.

b Valoare p din testul de tip log rank.

c NE = nu poate fi estimat. Mai puțin de jumătate dintre subiecții cu risc au avut un eveniment.

Figura 2: Curbele Kaplan-Meier rezumând timpul până la apariția eșecului la tratament în săptămâna 6 sau după (studiul UV I) sau în săptămâna 2 sau după (studiul UV II) TIMP (LUNI)

Studiul UV I Tratament Placebo Adalimumab

RATA DE EŞEC LA TRATAMENT (%)

TIMP (LUNI)

Studiul UV II Tratament Placebo Adalimumab

Notă: P# = Placebo (Număr de Evenimente/Număr la Risc); A# = Adalimumab (Număr de

Evenimente/Număr la Risc).

În studiul UV I s-au observat, pentru fiecare componentă a eșecului la tratament, diferenţe semnificative statistic în favoarea adalimumab comparativ cu placebo. În studiul UV II, s-au observat diferențe semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuală, dar celelalte componente au fost din punct de vedere numeric în favoarea adalimumab.

Din cei 424 de subiecți incluși în faza de extensie necontrolată, pe termen lung a studiilor UV I și UV

II, 60 de subiecți au fost considerați neeligibili (de exemplu, din cauza deviațiilor sau a complicațiilor secundare retinopatiei diabetice, din cauza intervenției chirurgicale de cataractă sau vitrectomiei) și au fost excluși din analiza primară privind eficacitatea. Din cei 364 de pacienți rămași, 269 de pacienți evaluabili (74%) au atins 78 săptămâni de tratament deschis cu adalimumab. Pe baza evaluării datelor observate, 216 (80,3%) au fost în stare de repaus al bolii (fără leziuni inflamatorii active, celularitatea CA ≤ 0,5 +, gradul CV ≤ 0,5 +) utilizând concomitent corticosteroizi în doze ≤ 7,5 mg pe zi, iar 178 (66,2%) au fost în stare de repaus fără utilizare de corticosteroizi. În săptămâna 78, AVCO a fost fie îmbunătățită, fie menținută (deteriorare <5 litere) la 88,6% din cazuri. Datele după săptămâna 78 au fost, în general, în concordanță cu aceste rezultate, dar numărul de subiecți înrolați a scăzut după această dată. În general, dintre pacienții care au întrerupt studiul, 18% au întrerupt din cauza reacțiilor adverse și 8% din cauza răspunsului insuficient la tratamentul cu adalimumab.

Calitatea vieţii

Rezultatele raportate de către pacienţi cu privire la funcția vizuală au fost măsurate în ambele studii clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ-25. În studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost în favoarea adalimumab din punct de vedere numeric, cu diferențe medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuală în general, durerea oculară, vederea de aproape, sănătatea mintală și scorul total, și pentru acuitatea vizuală în general și sănătatea mintală, în studiul UV II. În studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuală nu au fost în favoarea adalimumab din punct de vedere numeric pentru vederea cromatică și pentru vederea cromatică, vederea periferică şi vederea de aproape în studiul UV II.

Imunogenitate

În timpul tratamentului cu adalimumab se pot dezvolta anticorpi anti-adalimumab. Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii RATA DE EŞEC LA TRATAMENT (%)

adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezenţa anticorpilor anti-adalimumab şi apariţia evenimentelor adverse.

Copii şi adolescenţi
Artrită juvenilă idiopatică (AJI)
Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară (AJIp)

Siguranţa şi eficacitatea adalimumab la copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară activă sau în curs, care au avut o varietate de debut a AJI (cel mai frecvent poliartrită cu factor reumatoid negativ sau pozitiv şi oligoartrită extinsă) au fost evaluate în două studii (AJIp I şi II).

AJIp I

Au fost studiate siguranţa şi eficacitatea administrării adalimumab într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, la 171 de copii şi adolescenţi (cu vârsta de 4-17 ani) cu AJI forma poliarticulară. În faza de preincludere deschisă (OL LI) pacienţii au fost împărţiţi în două grupuri, grupul care a primit tratament cu MTX (metotrexat) şi grupul fără tratament concomitent cu MTX. Pacienţii din grupul fără tratament concomitent cu MTX, fie nu primiseră anterior MTX, fie au întrerupt tratamentul cu MTX cu cel puţin două săptămâni anterior administrării medicamentului de studiu. Pacienţii au primit doza nemodificată de medicamente AINS şi/sau prednison (≤ 0,2 mg/kg/zi sau maxim 10 mg/zi). În faza OL LI, toţi pacienţii au primit adalimumab 24 mg/m2 până la doza maximă de 40 mg la două săptămâni, timp de 16 săptămâni. Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă şi doza minimă, medie şi maximă administrată în timpul fazei OL LI este prezentată în Tabelul 25.

Tabelul 25

Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă şi doza de adalimumab primită în timpul fazei

OL LI

Grupă de vârstă Număr de pacienţi la faza iniţială Doza minimă, medie şi maximă n (%)

4 până la 7 ani 31 (18,1) 10, 20 şi 25 mg 8 până la 12 ani 71 (41,5) 20, 25 şi 40 mg 13 până la 17 ani 69 (40,4) 25, 40 şi 40 mg Pacienţii care au avut răspuns ACR 30 pediatric în săptămâna 16 au îndeplinit condiţiile să fie randomizaţi în faza dublu orb (DO) şi au primit fie adalimumab 24 mg/m2 până la doza maximă de 40 mg, fie placebo o dată la două săptămâni, timp de 32 săptămâni suplimentare sau până la reactivarea bolii. Criteriile care definesc reactivarea bolii sunt înrăutăţirea cu ≥ 30% de la faza iniţială a ≥ 3 din 6 criterii ale scorului ACR pediatric, ≥ 2 articulaţii active şi o îmbunătăţire cu 30% a cel mult 1 din 6 criterii. După 32 de săptămâni sau după reactivarea bolii, pacienţii au îndeplinit condiţiile să fie înrolaţi în faza deschisă prelungită.

Tabelul 26

Răspuns ACR 30 pediatric în studiul AJI

Stadiu MTX Fără MTX

Fază

OL LI 16 săptămâni

Răspuns ACR 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) 30 pediatric (n/N)

Rezultatele eficacităţii

Dublu orb 32 Adalimumab/MTX Placebo/MTX Adalimumab Placebo săptămâni (N=38) (N=37) (N=30) (N=28)

Reactivarea bolii 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% la sfârşitul celor (20/28)c

32 săptămânia (n/N) Timp mediu >32 săptămâni 20 săptămâni >32 săptămâni 14 săptămâni până la reactivarea bolii

aRăspuns ACR 30/50/70 pediatric în săptămâna 48 semnificativ mai mare faţă de cel al pacienţilor din grupul placebo b p=0,015

c p=0,031

Printre pacienţii care au răspuns în săptămâna 16 (n=144), răspunsurile ACR 30/50/70/90 pediatrice s-au menţinut până la şase ani, în faza OLE, la pacienţii care au primit adalimumab pe parcursul studiului. În total 19 subiecţi, dintre care 11 din grupa de vârstă între 4 şi 12 ani la momentul iniţierii şi 8 din grupa de vârstă între 13 şi 17 ani la momentul iniţierii, au primit tratament timp de 6 ani sau mai mult.

În general, răspunsurile au fost mai bune şi numai câţiva pacienţi au dezvoltat anticorpi atunci când au utilizat tratament asociat adalimumab cu MTX, în comparaţie cu adalimumab în monoterapie. Luând în considerare aceste rezultate, se recomandă utilizarea adalimumab în asociere cu MTX şi utilizarea adalimumab în monoterapie la pacienţii pentru care utilizarea MTX nu este recomandată (vezi pct. 4.2).

AIJp II

Siguranţa şi eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric deschis, la 32 de copii (cu vârsta între 2 şi <4 ani sau cu vârsta de 4 ani şi peste şi cu greutatea < 15 kg) cu AJI forma poliarticulară activă, moderată până la severă. Pacienţilor li s-a administrat adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maxim 20 mg la două săptămâni ca doză unică, sub formă de injecţie subcutanată, timp de cel puţin 24 de săptămâni. În timpul studiului, majoritatea pacienţilor a utilizat concomitent metotrexat și s-a raportat că puţini au utilizat corticosteroizi sau AINS.

În săptămâna 12 şi săptămâna 24, răspunsul ACR 30 pediatric a fost de 93,5% şi, respectiv 90%, utilizându-se datele observate. Procentul pacienţilor cu ACR 50/70/90 pediatric în săptămâna 12 şi săptămâna 24 a fost de 90,3%/61,3%/38,7% şi, respectiv 83,3%/73,3%/36,7%. Printre cei care au răspuns (ACR 30 pediatric) în săptămâna 24 (n = 27 din 30 de pacienți), în faza extinsă deschisă, la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab în toată această perioadă de timp, răspunsurile ACR 30 pediatric s-au menținut timp de până la 60 de săptămâni. În general, 20 de pacienţi au fost tratați timp de 60 de săptămâni sau mai mult.

Artrită asociată entezitei

Siguranţa şi eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu- orb la 46 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani până la 17 ani) cu artrită asociată entezitei moderată. Pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze o dată la două săptămâni, timp de 12 săptămâni, fie adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg, fie placebo. Perioada dublu-orb a fost urmată de o perioadă deschisă timp în care pacienţii au utilizat adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg o dată la două săptămâni timp de încă 192 de săptămâni. Criteriul final principal a fost reprezentat de modificarea procentuală de la faza inițială până în săptămâna 12 în ceea ce priveşte numărul articulaţiilor active cu artrită (edem care nu este cauzat de deformare sau de articulaţiile care au pierdut mobilitatea plus durere şi/sau sensibilitate), care a fost realizat cu o scădere medie de -62,6% (modificare medie procentuală -88,9%) la grupul care a utilizat adalimumab comparativ cu -11,6 (modificare medie procentuală -50%) la pacienţii care au primit placebo. Îmbunătăţirea în ceea ce priveşte numărul de articulaţii active cu artrită s-a menţinut pe întreaga perioadă deschisă până în săptămâna 156 pentru 26 din 31 de pacienți (84%) din grupul adalimumab care au rămas în studiu. Deşi nu este semnificativ statistic, majoritatea pacienţilor au demonstrat o îmbunătăţire clinică a criteriilor finale secundare, precum numărul de localizări a entezitei, numărul de articulaţii atribuite, numărul articulaţiilor umflate, răspunsul ACR 50 pediatric şi răspunsul ACR 70 pediatric.

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Eficacitatea adalimumab a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat la 114 pacienți copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani, cu psoriazis în plăci cronic, sever (definit prin PGA ≥ 4 sau > 20% interesare BSA sau >10% interesare BSA cu leziuni foarte groase sau PASI ≥ 20 sau PASI ≥ 10 cu interesare facială, genitală sau palmară/plantară relevantă clinic) care nu au răspuns corespunzător la tratament topic și helioterapie sau fototerapie.

Pacienților li s-a administrat adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 40 mg), 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 20 mg), sau metotrexat 0,1 - 0,4 mg/kg săptămânal (până la 25 mg). În săptămâna16, mai mulți pacienți randomizați la adalimumab 0,8 mg/kg au avut răspuns pozitiv de eficacitate (de exemplu, PASI 75) decât cei randomizați la 0,4mg/kg o dată la două săptămâni sau metotrexat.

Tabelul 27: Rezultatele privind eficacitatea la 16 săptămâni pentru psoriazis în plăci la copii și adolescenți

MTXa Adalimumab 0,8mg/kg o dată la două săptămâni

N=37 N=38

PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%)

PGA: Normal/minimc 15 (40,5%) 23 (60,5%)

a MTX = metotrexat

b P=0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

c P=0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

Pacienții care au obținut PASI 75 și PGA normal sau minim au întrerupt tratamentul timp de până la 36 de săptămâni și au fost monitorizați pentru pierderea controlului asupra bolii (cum ar fi, o agravare a PGA cu cel puțin 2 grade). Pacienții au primit apoi tratament cu adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni pentru încă 16 săptămâni și ratele de răspuns observate în timpul reluării tratamentului au fost similare cu cele din perioada dublu-orb anterioară: răspuns PASI 75 de 78,9% (15 din 19 subiecți) și PGA normal sau minim de 52,6% (10 din 19 subiecți).

În perioada deschisă a studiului, răspunsurile PASI 75 și PGA normal sau minim au fost menținute timp de până la încă 52 de săptămâni fără noi semnale privind siguranţa.

Hidradenită supurativă la adolescenți

Nu s-a desfășurat niciun studiu clinic cu adalimumab la pacienții adolescenți cu HS. Eficacitatea utilizării adalimumab în tratamentul pacienților adolescenți cu HS a fost stabilită bazându-se pe eficacitatea demonstrată și pe relația expunere-răspuns la pacienții adulți cu HS și pe probabilitatea că evoluția bolii, fiziopatologia și efectele medicamentului sunt substanțial similare cu cele ale pacienților adulți la aceleași niveluri de expunere. Siguranța dozei de adalimumab recomandată la populația de adolescenți cu HS se bazează pe profilul de siguranță al adalimumab în toate indicațiile, atât la pacienții adulți, cât și la pacienții copii și adolescenți, la doze similare sau la doze administrate cu o frecvență mai mare (vezi pct 5.2).

Boală Crohn la copii și adolescenți

Adalimumab a fost evaluat într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb conceput pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului de inducţie şi de întreţinere cu doze în funcţie de greutatea corporală (< 40 kg sau ≥ 40 kg) la 192 de copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani (inclusiv) cu boală Crohn, moderată până la severă (BC), definită prin scor > 30 al Indexului de Activitate a Bolii Crohn la copii și adolescenți (IABC). Este necesar ca pacienţii să nu fi răspuns la tratamentul convenţional (inclusiv un corticosteroid şi/sau un imunomodulator) pentru BC. De asemenea, pacienţii trebuie să fi pierdut anterior răspunsul sau să aibă intoleranţă la infliximab.

Toţi pacienţii au primit tratament de inducţie deschis, cu o doză în funcţie de greutatea lor corporală iniţială: 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 pentru pacienţii ≥ 40 kg şi 80 mg şi, respectiv, 40 mg pentru pacienţii < 40 kg.

În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în funcţie de greutatea corporală la timpul respectiv pentru doza redusă sau doza standard de întreţinere cum sunt prezentate în Tabelul 28.

Tabelul 28

Tratament de întreţinere

Greutate pacient Doză redusă Doză standard < 40 kg 10 mg la două săptămâni 20 mg la două săptămâni ≥ 40 kg 20 mg la două săptămâni 40 mg la două săptămâni Rezultatele eficacităţii

Criteriul principal final de evaluare a fost remisiunea clinică în săptămâna 26, definită prin scor IABC  10.

Remisiunea clinică şi răspunsul clinic (definit prin reducerea scorului IABC cu cel puţin 15 puncte faţă de valoarea iniţială) sunt prezentate în Tabelul 29. Rata de întrerupere a corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare sunt prezentate în Tabelul 30.

Tabelul 29

Studiul BC la copii şi adolescenţi

Remisiunea clinică şi răspunsul clinic IABC

Doză standard Doză redusă Valoare p* 40/20 mg la două 20/10 mg la două

săptămâni săptămâni N = 93 N = 95

Săptămâna 26

Remisiune clinică 38,7% 28,4% 0,075

Răspuns clinic 59,1% 48,4% 0,073

Săptămâna 52

Remisiune clinică 33,3% 23,2% 0,100

Răspuns clinic 41,9% 28,4% 0,038

* valoarea p pentru comparaţia doza standard versus doza redusă Tabelul 30

Studiul BC la copii şi adolescenţi

Întreruperea administrării corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare şi remisiunea fistulei

Doza standard Doză redusă Valoare 40/20 mg la două 20/10 mg la două p1

săptămâni săptămâni Întreruperea administrării corticosteroizilor N= 33 N=38

Săptămâna 26 84,8% 65,8% 0,066

Săptămâna 52 69,7% 60,5% 0,420

Întreruperea administrării medicamentelor imunomodulatoare2 N=60 N=57

Săptămâna 52 30,0% 29,8% 0,983

Remisiunea fistulei3 N=15 N=21

Săptămâna 26 46,7% 38,1% 0,608

Săptămâna 52 40% 23,8% 0,303 1 valoarea p pentru comparaţia doza standard versus doza redusă 2 tratamentul cu medicamente imunosupresoare poate fi întreruptă, la decizia investigatorului, numai în săptămâna 26 sau după aceasta, dacă subiectul respectă criteriul de răspuns clinic 3 definită ca închidere a tuturor fistulelor care au fost drenate la momentul iniţial la cel puţin 2 vizite consecutive după faza iniţială Creşteri semnificative statistic (ameliorare) faţă de valorile iniţiale în săptămânile 26 şi 52 ale

Indicelui de Masă Corporală şi vitezei de creştere în înălţime au fost observate la ambele grupuri de tratament.

Ameliorări statistice şi clinice semnificative faţă de valorile iniţiale au fost, de asemenea observate, în ambele grupuri de tratament pentru parametri de calitate a vieţii (inclusiv IMPCT III).

O sută de pacienţi (n=100) din studiul BC la copii şi adolescenţi au continuat într-un studiu deschis de extensie pe termen lung. După 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0% (37/50) din cei 50 de pacienţi rămaşi în studiu au continuat să fie în remisiune clinică şi 92,0% (46/50) din pacienţi au continuat să aibă un răspuns clinic conform IABC.

Colită ulcerativă la copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu- orb la 93 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani cu colită ulcerativă moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3 puncte, confirmat prin endoscopie citită central), care nu au avut un răspuns adecvat sau care au intoleranță la tratamentul convențional. Aproximativ 16% dintre pacienții din studiu nu au răspuns la tratamentul anti-TNF anterior. Pacienților cărora li s-au administrat corticosteroizi la înscriere li s-a permis să reducă tratamentul cu corticosteroizi după săptămâna 4.

În perioada de inducție a studiului, 77 de pacienți au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a primi tratament cu adalimumab în regim dublu-orb la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2; sau o doză de inducție de 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0, placebo în săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2. Ambele grupuri au primit 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în săptămâna 4 și săptămâna 6. După o modificare a designului studiului, ceilalți 16 pacienți care s-au înscris în perioada de inducție au primit tratament în regim deschis cu adalimumab la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2.

În săptămâna 8, 62 de pacienți care au avut un răspuns clinic conform Scorului Mayo Parțial (SMP; definit ca o scădere a SMP ≥ 2 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) au fost randomizați în mod egal pentru a primi tratament de întreținere în regim dublu-orb cu adalimumab la o doză de 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în fiecare săptămână sau o doză de întreținere de 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) la două săptămâni. Înainte de modificarea designului studiului, încă 12 pacienți care au avut un răspuns clinic conform SMP au fost randomizați pentru a primi placebo, dar nu au fost incluși în analiza de confirmare a eficacității.

Reactivarea bolii a fost definită ca o creștere a SMP de cel puțin 3 puncte (la pacienții cu SMP de 0 până la 2 în săptămâna 8), de cel puțin 2 puncte (la pacienții cu SMP de 3 până la 4 în săptămâna 8) sau de cel puțin 1 punct (la pacienții cu SMP de 5 până la 6 în săptămâna 8).

Pacienții care au îndeplinit criteriile pentru reactivarea bolii în sau după săptămâna 12 au fost randomizați pentru a primi o doză de re-inducție de 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) sau o doză de 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) și au continuat să primească ulterior doza de întreținere respectivă.

Rezultatele eficacităţii

Criteriile finale primare de evaluare a studiului au fost remisia clinică conform SMP (definită ca SMP ≤ 2 și niciun subscor individual > 1) în săptămâna 8 și remisia clinică conform SMC (Scor Mayo Complet) (definită ca un scor Mayo ≤ 2 și niciun subscor individual > 1) în săptămâna 52 la pacienții care au obținut un răspuns clinic conform SMP în săptămâna 8.

Ratele de remisie clinică conform SMP în săptămâna 8 pentru pacienții din fiecare grup cu doză de inducție de adalimumab în regim dublu-orb sunt prezentate în Tabelul 31.

Tabelul 31: Remisia clinică conform SMP la 8 săptămâni

Adalimumaba

Adalimumabb, c

până la maxim 160 mg în până la maxim 160 mg în săptămâna 0/Placebo în săptămâna 0 şi săptămâna 1 săptămâna 1 N = 47

N = 30

Remisie clinică 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%)

a Adalimumab 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0, placebo în săptămâna 1 şi adalimumab 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2 b Adalimumab 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 şi săptămâna 1 şi 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2

c Fără a include doza de inducţie în regim deschis de adalimumab 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 şi săptămâna 1 şi de 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2 Nota 1: ambele grupuri cu doză de inducţie au primit 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în săptămâna 4 şi săptămâna 6 Nota 2: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriul final de evaluare În săptămâna 52, remisia clinică conform SMC la pacienții care au avut un răspuns în săptămâna 8, răspunsul clinic conform SMC (definit ca o scădere a scorului Mayo ≥ 3 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) la pacienții care au avut un răspuns în săptămâna 8, vindecarea mucoasei (definită ca subscor endoscopic Mayo ≤ 1) la pacienții care au avut un răspuns în săptămâna 8, remisia clinică conform SMC la pacienții în remisie în săptămâna 8 și proporția subiecților în remisie fără corticosteroizi conform SMC la pacienții care au avut un răspuns în săptămâna 8 au fost evaluate la pacienții care au primit doze de întreținere de adalimumab în regim dublu-orb de până la maxim 40 mg la două săptămâni (0,6 mg/kg) și de până la maxim 40 mg în fiecare săptămână (0,6 mg/kg) (Tabelul 32).

Tabelul 32: Rezultatele eficacităţii la 52 de săptămâni

Adalimumaba Adalimumabb

până la maxim 40 mg la două până la maxim 40 mg în săptămâni fiecare săptămâna N = 31 N = 31

Remisie clinică la pacienții 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%) care au avut un răspuns conform SMP în săptămâna 8

Răspuns clinic la pacienții 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) care au avut un răspuns conform SMP în săptămâna 8

Vindecarea mucoasei la 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) pacienții care au avut un răspuns conform SMP în săptămâna 8

Remisie clinică la pacienții în remisie conform SMP în 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%) săptămâna 8

Remisie fără corticosteroizi la pacienții care au avut un

4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%) răspuns conform SMP în săptămâna 8c a Adalimumab 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) la două săptămâni

b Adalimumab 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în fiecare săptămâna

c La pacienții cărora li s-au administrat concomitent corticosteroizi la momentul inițial

Notă: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru săptămâna 52 Criteriile de evaluare exploratorie suplimentare privind eficacitatea au inclus răspunsul clinic conform

Indexului de Activitate al Colitei Ulcerative la copii și adolescenți (IACUP) (definit ca o scădere a

IACUP ≥ 20 de puncte față de valoarea inițială) și remisia clinică conform IACUP (definită ca IACUP < 10) în săptămâna 8 și săptămâna 52 (Tabelul 33).

Tabelul 33: Rezultatele privind criteriile de evaluare exploratorie conform IACUP

Săptămâna 8

Adalimumaba

Adalimumabb,c

până la maxim 160 mg în până la maxim 160 mg în săptămâna 0 /Placebo în săptămâna 0 şi săptămâna 1 săptămâna 1 N = 47

N = 30

Remisie clinică conform IACUP 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%)

Răspuns clinic conform IACUP 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%)

Săptămâna 52

Adalimumabd Adalimumabe

până la maxim 40 mg la două până la maxim 40 mg în săptămâni fiecare săptămâna N=31 N=31

Remisie clinică conform

IACUP la pacienții care au

14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%) avut un răspuns conform SMP în săptămâna 8 Răspuns clinic conform

IACUP la pacienții care au

18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%) avut un răspuns conform SMP în săptămâna 8 a Adalimumab 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0, placebo în săptămâna 1 şi adalimumab 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2 b Adalimumab 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 şi săptămâna 1 şi 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2 c Fără a include doza de inducție în regim deschis de adalimumab 2,4 mg/kg (până la maxim 160 mg) în săptămâna 0 și săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (până la maxim 80 mg) în săptămâna 2 d Adalimumab 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) la două săptămâni e Adalimumab 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în fiecare săptămână Nota 1: ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în săptămâna 4 și săptămâna 6 Nota 2: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriile finale de evaluare Nota 3: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru săptămâna 52 Dintre pacienții tratați cu adalimumab care au primit tratament de re-inducție în timpul perioadei de întreținere, 2/6 (33%) au obținut un răspuns clinic conform SMC în săptămâna 52.

Calitatea vieții

S-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială pentru

IMPCT III și pentru scorurile SPMLA (Scăderea Productivității Muncii și Limitarea Activităților) la grupurile tratate cu adalimumab.

S-au observat creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale vitezei de creștere în înălțime la grupurile tratate cu adalimumab și creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale indicelui de masă corporală la subiecții cărora li s-a administrat o doză mare de întreținere de până la maxim 40 mg (0,6 mg/kg) în fiecare săptămână.

Uveită la copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu controlat, dublu orb, randomizat, la 90 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta de la 2 până la < 18 ani cu uveită anterioară non- infecțioasă activă asociată AJI care nu au răspuns la tratamentul cu metotrexat timp de cel puțin 12 săptămâni. Pacienții au primit fie placebo, fie adalimumab 20 mg (dacă aveau < 30 kg) sau adalimumab 40 mg (dacă aveau ≥ 30 kg) la două săptămâni asociat cu doza lor inițială de metotrexat.

Obiectivul primar a fost ,,timpul până la apariția eșecului la tratament'. Criteriile care au caracterizat eșecul la tratament au fost agravarea sau neameliorarea susținută a inflamației oculare, ameliorarea parțială cu dezvoltarea comorbidităților oculare susținute sau agravarea comorbidităților oculare, utilizarea neautorizată a medicamentelor concomitente și oprirea tratamentului pe o perioadă lungă de timp.

Răspuns clinic

Adalimumab a întârziat semnificativ timpul până la apariția eșecului la tratament comparativ cu placebo (vezi Figura 3, p < 0,0001 din testul de tip log rank). Timpul median până la apariția eșecului la tratament a fost de 24,1 săptămâni pentru subiecții tratați cu placebo, în timp ce la subiecții tratați cu adalimumab, timpul median până la apariția eșecului la tratament nu a putut fi estimat deoarece mai puțin de jumătate dintre acești subiecți au prezentat eșec la tratament. Adalimumab a scăzut semnificativ riscul de eșec la tratament cu 75% față de placebo, după cum este demonstrat de rata de risc (RR = 0,25 [IÎ 95%: 0,12; 0,49]).

Figura 3: Curbele Kaplan-Meier care rezumă timpul până la apariția eșecului la tratament în

studiul privind uveita la copii și adolescenți TIMP (SĂPTĂMÂNI)

Tratment Placebo Adalimumab

Notă: P = Placebo (Număr la Risc); A = Adalimumab (Număr la Risc).

PROBABILITATEA DE EŞEC LA TRATAMENT

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie şi distribuţie

După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbţia şi distribuţia adalimumab au fost lente, cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab, estimată din trei studii în urma administrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 şi 10 mg/kg, concentraţiile au fost proporţionale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat între 11 şi 15 ml/oră, volumul de distribuţie (Vss) a variat între 5 şi 6 litri, iar timpul de înjumătăţire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni. Concentraţiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulţi pacienţi cu poliartrită reumatoidă a variat între 31-96% din concentraţiile plasmatice.

După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab la două săptămâni, la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă (PR), media concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 μg/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) şi, respectiv de 8 până la 9 μg/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentraţiile plasmatice înainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporţional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 şi 80 mg la două săptămâni şi săptămânal.

După administrarea subcutanată a 24 mg/m2 (până la maxim 40 mg) la două săptămâni la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, care aveau vârsta între 4 şi 17 ani, media concentraţiilor serice de adalimumab la starea de echilibru (valori măsurate din săptămâna 20 până în săptămâna 48) a fost de 5,6±5,6 g/ml (CV 102%) în cazul în care s-a utilizat adalimumab fără metotrexat şi de 10,9±5,2 g/ml (CV 47,7%) în cazul utilizării concomitente a metotrexatului.

La pacienţii cu AJI poliarticulară care au primit adalimumab 24 mg/m2, cu vârsta între 2 până la <4 ani sau cu vârsta de 4 ani şi peste şi cu greutatea <15 kg, concentraţiile plasmatice medii de adalimumab la starea de echilibru au fost de 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) în cazul în care adalimumab a fost administrat fără metotrexat şi de 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) în cazul în care s-a utilizat concomitent metotrexat.

După administrarea a 24 mg/m2 (până la maxim 40 mg) subcutanat o dată la două săptămâni la pacienţii cu artrită asociată entezitei, care aveau vârsta de 6 ani până la 17 ani, concentraţiilor serice medii de adalimumab la starea de echilibru (valori măsurate în săptămâna 24) au fost de 8,8 ± 6,6 μg/ml atunci când adalimumab s-a administrat fără metotrexat şi de 11,8 ± 4,3 μg/ml atunci când s-a administrat concomitent cu metotrexat.

După administrarea a 40 mg adalimumab la două săptămâni la pacienți adulți cu spondilartrită axială fără dovadă radiologică, concentraţiile serice medii la starea de echilibru (±DS) în săptămâna 68 au fost de 8,0 ± 4,6 µg/ml.

La pacienții adulţi cu psoriazis, media la starea de echilibru a concentrației minime a fost de 5 μg/ml în timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg, o dată la două săptămâni, în monoterapie.

După administrarea subcutanată a 0,8 mg/kg (până la maxim 40 mg) o dată la două săptămâni la copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic, media ± DS la starea de echilibru a concentrației minime de adalimumab a fost de aproximativ 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

Pacienţii adulți cu hidradenită supurativă care au primit o doză de 160 mg adalimumab în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2, au atins concentraţii serice de adalimumab de aproximativ 7 μg/ml până la 8 μg/ml în săptămâna 2 şi săptămâna 4. În timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg săptămânal, media la starea de echilibru a concentraţiei minime din săptămâna 12 până în săptămâna 36 a fost de aproximativ 8 μg/ml până la 10 μg/ml.

Expunerea la adalimumab a pacienților adolescenți cu HS a fost stabilită cu ajutorul modelării și simulării farmacocinetice populaționale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienții copii şi adolescenţi în alte indicații (psoriazis la copii şi adolescenţi, artrită juvenilă idiopatică, boală Crohn la copii şi adolescenţi și artrită asociată entezitei). La pacienții adolescenți cu HS, doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni. Deoarece expunerea la adalimumab poate fi influențată de greutate, adolescenții care au greutate mai mare și care nu au un răspuns corespunzător pot să beneficieze de doza recomandată la adulți de 40 mg săptămânal.

La pacienţii cu boală Crohn, se ating concentraţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 5,5 g/ml în timpul perioadei de inducție la doza de încărcare de adalimumab 80 mg în săptămâna 0, urmată de adalimumab 40 mg în săptămâna 2. La doza de încărcare de adalimumab 160 mg în săptămâna 0, urmată de adalimumab 80 mg în săptămâna 2, se ating concentraţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12 g/ml în timpul perioadei de iniţiere. S-a observat la pacienţii cu boală Crohn care au primit o doză de întreţinere de adalimumab 40 mg la două săptămâni, o medie a concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 g/ml.

La pacienţii copii şi adolescenţi cu boală Crohn moderată până la severă, doza de inducţie de tip deschis de adalimumab a fost de 160/80 mg sau 80/40 mg în săptămânile 0 şi, respectiv 2, în funcţie de greutatea corporală cu limita de 40 kg. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în grupuri de tratament de întreținere în funcţie de greutatea corporală, fie la doza standard (40/20 mg la două săptămâni), fie la doza redusă (20/10 mg la două săptămâni). Media (± DS) concentraţiilor serice minime de adalimumab atinse în săptămâna 4 a fost de 15,7 ± 6,6 g/ml pentru pacienţii cu greutatea  40 kg (160/80 mg) şi de 10,6 ± 6,1 g/ml pentru pacienţii cu greutatea < 40 kg (80/40 mg).

Pentru pacienţii care au menţinut tratamentul randomizat, media (± DS) concentraţiilor minime de adalimumab în săptămâna 52 a fost 9,5 ± 5,6 g/ml pentru grupul cu doză standard şi 3,5 ± 2,2 g/ml pentru grupul cu doză redusă. Concentraţiile medii minime au fost menţinute la pacienţii care au continuat să primească tratament cu adalimumab o dată la două săptămâni timp de 52 săptămâni. Pentru pacienţii care au crescut doza de la o dată la două săptămâni la doza săptămânală, media (± DS) concentraţiilor serice ale adalimumab în săptămâna 52 au fost 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, săptămânal) şi de 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, săptămânal).

În timpul perioadei de inducție a tratamentului, la pacienţii adulți cu colită ulcerativă, o doză de încărcare de adalimumab 160 mg în săptămâna 0, urmată de adalimumab 80 mg în săptămâna 2 a determinat concentraţii plasmatice minime de adalimumab de aproximativ 12 µg/ml. La pacienţii cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat o doză de întreţinere de adalimumab 40 mg la două săptămâni, s-au observat concentraţii minime la starea de echilibru de aproximativ 8 µg/ml.

După administrarea subcutanată a unei doze în funcție de greutatea corporală de 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) la două săptămâni la copii și adolescenți cu colită ulcerativă, media concentrațiilor serice ale adalimumabului la starea de echilibru a fost de 5,01 ± 3,28 μg/ml în săptămâna 52. Pentru pacienții cărora li s-a administrat o doză de 0,6 mg/kg (până la maxim 40 mg) în fiecare săptămână, media (± DS) concentrațiilor serice ale adalimumab la starea de echilibru în săptămâna 52 a fost de 15,7 ± 5,60 μg/ml.

La pacienţii adulți cu uveită, o doză de încărcare de adalimumab 80 mg în săptămâna 0, urmată de adalimumab 40 mg la două săptămâni în săptămâna 1, a avut ca rezultat concentraţii minime la starea de echilibru de aproximativ 8 până la 10 g/ml.

Expunerea la adalimumab a pacienților copii și adolescenți cu uveită a fost stabilită cu ajutorul modelării și simulării farmacocinetice populaționale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienții copii şi adolescenţi în alte indicații (psoriazis la copii şi adolescenţi, artrită juvenilă idiopatică, boală Crohn la copii şi adolescenţi și artrită asociată entezitei). Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în cazul utilizării unei doze de încărcare la copii cu vârsta < 6 ani. Datele anticipate privind expunerile indică faptul că, în absența metotrexatului, doza de încărcare poate duce la o creștere inițială a expunerii sistemice.

Modelarea și simularea farmacocinetică și farmacocinetică/farmacodinamică a populației au anticipat expunerea și eficacitatea adalimumabului ca fiind comparabile la pacienții tratați cu 80 mg la două săptămâni, atunci când s-a comparat cu administrarea a 40 mg în fiecare săptămână (inclusiv pacienți adulți cu PR, HS, CU, BC sau Ps, adolescenți cu HS și pacienți copii și adolescenți cu greutatea ≥ 40 kg cu BC şi CU).

Relația expunere-răspuns la copii și adolescenți

Pe baza datelor din studiile clinice efectuate la pacienții cu AJI (AJIp și AAE), s-a stabilit o relație expunere-răspuns între concentrațiile plasmatice și răspunsul ACR 50 la copii şi adolescenţi. Concentrația plasmatică aparentă a adalimumab care determină jumătate din probabilitatea maximă de răspuns ACR 50 la copii şi adolescenţi (EC50) a fost de 3 μg/ml (IÎ 95%: 1- 6 μg/ml).

Relația expunere-răspuns între concentrația de adalimumab și eficacitate la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic, sever a fost stabilită pentru PASI 75 și, respectiv, PGA normal sau minim. PASI 75 și PGA normal sau minim au crescut odată cu creșterea concentrației de adalimumab, ambele cu o EC50 aparentă similară de aproximativ 4,5 μg/ml (IÎ 95% 0,4-47,6 și, respectiv, 1,9-10,5).

Eliminare

Analizele farmacocinetice populaţionale cu date de la peste 1300 de pacienţi PR au dezvăluit o tendinţă către un clearance aparent mai mare al adalimumab odată cu creşterea greutăţii corporale. După ajustarea dozei în funcţie de diferenţele de greutate, sexul şi vârsta au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului adalimumabului. S-a constatat că nivelurile concentraţiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) sunt mai mici la pacienţii cu AAA măsurabili.

Insuficienţă hepatică sau renală

Adalimumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor de toxicitate după doză unică, de toxicitate după doze repetate şi de genotoxicitate.

Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluţiei perinatale a fost efectuat la maimuţe cynomolgus cu doze de 0, 30 şi 100 mg/kg (9-17 maimuţe/grup) şi nu a evidenţiat leziuni ale feţilor datorate administrării adalimumab. Nici studiile de carcinogenicitate şi nicio evaluare standard a fertilităţii şi a toxicităţii postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate încrucişată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor şi din cauza prezenţei unor anticorpi neutralizanţi la rozătoare.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat

Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat

Manitol

Clorură de sodiu

Acid citric monohidrat

Citrat de sodiu

Polisorbat 80

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

A nu se congela.

A se păstra seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

O seringă preumplută sau un stilou injector (pen) preumplut se poate păstra la temperaturi de până la maxim 25°C, pentru o singură perioadă de până la 28 de zile. Seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut trebuie protejat de lumină şi aruncat dacă nu se utilizează în intervalul de 28 de zile.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Idacio 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

0,8 ml soluţie în seringă preumplută (din sticlă de tip I) cu ac 29 G, ½ inch, cu pereți subțiri și prevăzut cu capac de protecție care nu conţine latex, cu opritor pentru piston (din cauciuc sintetic), flanșă pentru deget extinsă și apărătoare pasivă pentru ac.

Mărimi de ambalaj: - 2 seringi preumplute, cu 2 tampoane cu alcool - 6 seringi preumplute, cu 6 tampoane cu alcool

Idacio 40 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

0,8 ml soluţie în stilou injector (pen) preumplut PhysiojectTM conținând o seringă preumplută (din sticlă de tip I) cu ac 29 G, ½ inch, cu pereți subțiri şi prevăzut cu capac de protecție care nu conţine latex și opritor pentru piston (din cauciuc sintetic). Stiloul injector (pen) este un dispozitiv de injectare, mecanic, portabil, de unică folosință.

Mărimi de ambalaj: - 2 stilouri injectoare (pen) preumplute, cu 2 tampoane cu alcool - 6 stilouri injectoare (pen) preumplute, cu 6 tampoane cu alcool Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else-Kröner-Straße 1 61352 Bad Homburg v.d.Höhe

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Idacio 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/19/1356/002

EU/1/19/1356/004

Idacio 40 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/19/1356/003

EU/1/19/1356/005

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 2 aprilie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.