ETORICOXIB AUROBINDO 120mg comprimate filmate - prospect medicament

Etoricoxib Aurobindo 30 mg comprimate filmate

Etoricoxib Aurobindo 60 mg comprimate filmate

Etoricoxib Aurobindo 90 mg comprimate filmate

Etoricoxib Aurobindo 120 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 30 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 60 mg

Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 90 mg

Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 120 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Etoricoxib Aurobindo 30 mg comprimate filmate:

Comprimate filmate, biconvexe, în formă de măr, de culoare albastru-verzui, imprimate cu ”30” pe o față și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de 5,8 x 5,9 mm ± 7,5%.

Etoricoxib Aurobindo 60 mg comprimate filmate:

Comprimate filmate, biconvexe, în formă de măr, de culoare verde-închis, imprimate cu ”60” pe o față și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de 7,1 x 7,3 mm ± 7,5%.

Etoricoxib Aurobindo 90 mg comprimate filmate:

Comprimate filmate, biconvexe, în formă de măr, de culoare albă, imprimate cu ”90” pe o față și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de 8,1 x 8,3 mm ± 7,5%.

Etoricoxib Aurobindo 120 mg comprimate filmate:

Comprimate filmate, biconvexe, în formă de măr, de culoare verde-deschis, imprimate cu ”120” pe o față și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de 8,9 x 9,2 mm ± 7,5%.

Etoricoxib Aurobindo este indicat la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 16 ani şi peste, pentru tratamentul simptomatic al bolii artrozice (BA), poliartritei reumatoide (PR), spondilitei anchilozante şi al durerii şi semnelor de inflamaţie asociate cu artrita gutoasă acută.

Etoricoxib Aurobindo este indicat la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 16 ani şi peste, pentru tratamentul de scurtă durată al durerii de intensitate moderată asociată intervenţiilor chirurgicale dentare.

Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv de COX-2 trebuie să se bazeze pe o evaluare a riscurilor globale, individuale ale pacientului (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4).

Deoarece riscurile cardiovasculare ale etoricoxibului pot creşte cu doza şi cu durata expunerii, trebuie utilizate cea mai scurtă durată posibil şi cea mai mică doză zilnică eficace. Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu boală artrozică (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Doza recomandată este de 30 mg, o dată pe zi. La unii pacienţi cu o ameliorare insuficientă a simptomelor, creşterea dozei la 60 mg o dată pe zi poate creşte eficacitatea medicamentului. În absenţa unei creşteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice.

Doza recomandată este de 90 mg o dată pe zi.

Doza recomandată este de 90 mg o dată pe zi.

În afecţiunile dureroase acute, etoricoxib trebuie utilizat doar pentru perioada simptomatică acută.

Doza recomandată este de 120 mg o dată pe zi. În studiile clinice privind artrita gutoasă acută, etoricoxib a fost administrat timp de 8 zile.

Doza recomandată este de 90 mg o dată pe zi, limitată la o perioadă maximă de 3 zile. În timpul perioadei de trei zile de tratament, unii pacienţi pot necesita alte tipuri de analgezie post-operatorie, suplimentară administrării Etoricoxib Aurobindo.

Doze mai mari decât cele recomandate pentru fiecare indicaţie în parte fie nu au demonstrat eficacitate suplimentară, fie nu au fost studiate. Ca urmare: Doza pentru BA nu trebuie să depăşească 60 mg pe zi. Doza pentru PR şi spondilita anchilozantă nu trebuie să depăşească 90 mg pe zi. Doza pentru artrita gutoasă acută nu trebuie să depăşească 120 mg pe zi şi durata tratamentului trebuie să fie de maxim 8 zile. Doza pentru durerile apărute după intervenţii chirurgicale dentare nu trebuie să depăşească 90 mg pe zi, limitată la o perioadă maximă de 3 zile de tratament.

La pacienţii vârstnici, nu este necesară ajustarea dozelor. Similar altor medicamente, este necesară prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).

Indiferent de indicaţie, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor 5-6 în clasificarea Child-Pugh) nu trebuie administrată o doză mai mare de 60 mg o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor 7-9 în clasificarea Child-Pugh), indiferent de indicaţie, nu trebuie administrată o doză mai mare de 30 mg o dată pe zi.

Experienţa clinică este limitată mai ales la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, de aceea se recomandă prudenţă. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor ≥ 10 în clasificarea Child-Pugh); de aceea, este contraindicată administrarea medicamentului la acest grup de pacienţi (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţi cu disfuncţie renală

La pacienţii cu clearance al creatininei ≥30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Administrarea etoricoxibului la pacienţii cu clearance al creatininei <30 ml/min este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Etoricoxib este contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani (vezi pct. 4.3).

Etoricoxib Aurobindo se administrează pe cale orală şi poate fi luat cu sau fără alimente. Efectul medicamentului poate avea un debut mai rapid când Etoricoxib Aurobindo este administrat fără alimente. Acest lucru trebuie avut în vedere când este necesară ameliorarea rapidă a simptomelor.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Ulcer gastro-duodenal activ sau hemoragie gastro-intestinală (GI) activă. - Pacienţi care, în urma administrării acidului acetilsalicilic sau a altor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori de COX-2 (ciclooxigenază 2), au prezentat bronhospasm, rinită acută, polipi nazali, angioedem, urticarie sau reacţii de tip alergic.

- Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3). - Insuficienţă hepatică severă (albuminemie < 25 g/l sau scor în clasificarea Child-Pugh ≥ 10). - Clearance renal al creatininei estimat < 30 ml/min. - Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani. - Boală intestinală inflamatorie. - Insuficienţă cardiacă congestivă (clasa II-IV NYHA). - Pacienţi cu hipertensiune arterială, a căror tensiune arterială este constant crescută peste valoa- rea de 140/90mmHg şi nu este controlată adecvat. - Diagnostic de cardiopatie ischemică, boală arterială periferică şi/sau boală cerebrală vasculară.

La pacienţii trataţi cu etoricoxib au apărut complicaţii la nivelul tractului gastro-intestinal superior [perforaţii, ulcere sau hemoragii (PUH)], unele dintre ele cu evoluţie letală.

Se recomandă prudenţă în tratamentul pacienţilor cu risc de a dezvolta complicaţii gastro-intestinale în cazul administrării AINS; în tratamentul vârstnicilor, al pacienţilor care utilizează concomitent orice alt AINS sau acid acetilsalicilic sau la pacienţii cu antecedente de boală gastro-intestinală, cum sunt ulceraţii şi hemoragii gastro-intestinale.

Atunci când etoricoxib este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici), există o creştere suplimentară a riscului de apariţie a reacţiilor adverse gastro-intestinale (ulceraţii gastro-intestinale sau alte complicaţii gastro-intestinale). În studiile clinice pe termen lung nu s-a demonstrat o diferenţă semnificativă în profilul de siguranţă la nivel gastro-intestinal între administrarea asocierii de inhibitori selectivi de COX-2 şi acid acetilsalicilic şi administrarea asocierii de AINS şi acid acetilsalicilic (vezi pct. 5.1).

Studiile clinice indică faptul că, în comparaţie cu placebo şi cu unele AINS, clasa de medicamente reprezentată de inhibitorii selectivi de COX-2 poate fi asociată cu risc de evenimente trombotice (în special infarct miocardic (IM) şi accident vascular cerebral). Deoarece riscurile cardiovasculare ale etoricoxibului pot creşte cu doza şi cu durata expunerii, trebuie utilizate cea mai scurtă durată posibilă şi cea mai mică doză zilnică eficace. Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu boală artrozică (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu etoricoxib numai după o evaluare atentă (vezi pct. 5.1).

Inhibitorii selectivi de COX-2 nu sunt substituenţi ai acidului acetilsalicilic în profilaxia bolilor tromboembolice cardiovasculare deoarece nu au efect antiagregant plachetar. De aceea, tratamentul antiagregant plachetar nu trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1 de mai sus).

Prostaglandinele renale pot juca un rol compensator în menţinerea perfuziei renale. De aceea, în cazul în care perfuzia renală este disfuncţională, administrarea de etoricoxib poate determina scăderea formării de prostaglandine şi, ulterior, reducerea fluxului sanguin renal, astfel putând modifica funcţia renală. Riscul cel mai mare pentru un asemenea răspuns clinic îl prezintă pacienţii care, anterior tratamentului, aveau insuficienţă renală semnificativă, insuficienţă cardiacă decompensată sau ciroză hepatică. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale.

Similar altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, la pacienţii trataţi cu etoricoxib au fost observate retenţie de lichide, edeme şi hipertensiune arterială. Toate medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv etoricoxib, se pot asocia cu insuficienţă cardiacă congestivă nou apărută sau recurentă. Pentru informaţii privind răspunsul la etoricoxib în funcţie de doză, vezi pct. 5.1. Este necesară precauţie la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă sau hipertensiune arterială, precum şi la cei care prezentau edeme anterior începerii tratamentului, indiferent de cauza acestora. Dacă la aceşti pacienţi apar semne evidente de deteriorare a stării clinice, trebuie luate în considerare măsuri adecvate, inclusiv întreruperea tratamentului cu etoricoxib.

Administrarea de etoricoxib, în special în doze mari, se poate asocia mai frecvent cu hipertensiune arterială care poate fi severă, comparativ cu cea indusă de alte AINS şi alţi inhibitori selectivi de COX-2. De aceea, hipertensiunea arterială trebuie controlată înaintea tratamentului cu etoricoxib (vezi pct. 4.3), iar în timpul tratamentului cu etoricoxib trebuie acordată o atenţie specială monitorizării tensiunii arteriale. Este necesară monitorizarea tensiunii arteriale pe parcursul a două săptămâni după iniţierea tratamentului şi în mod periodic după aceea. În cazul în care tensiunea arterială creşte semnificativ, trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

În studiile clinice, la aproximativ 1% dintre pacienţii trataţi cu etoricoxib în doze de 30 mg, 60 mg şi 90 mg zilnic, timp de până la un an, s-au raportat creşteri ale valorilor serice ale alanin-amino- transferazei (ALAT) şi/sau aspartat-amino-transferazei (ASAT) (de aproximativ trei ori sau mai mult faţă de limita superioară a valorilor normale).

Se recomandă monitorizarea oricărui pacient care prezintă simptome şi/sau semne sugestive de disfuncţie hepatică sau la care testele hepatice indică o disfuncţie. Dacă apar semne de insuficienţă hepatică, sau dacă testele funcţionale hepatice au valori persistent crescute (de trei ori peste limita superioară a valorilor normale), tratamentul cu etoricoxib trebuie întrerupt.

Dacă în timpul tratamentului apare o disfuncţie a oricărui organ sau aparat descris mai sus, se vor lua măsuri adecvate şi se va lua în considerare întreruperea tratamentului cu etoricoxib. Pacienţii vârstnici, cei cu tulburări ale funcţiei renale, hepatice sau cardiace trebuie ţinuţi sub observaţie medicală adecvată în timpul tratamentului cu etoricoxib.

Iniţierea tratamentului cu etoricoxib la pacienţii cu deshidratare trebuie făcută cu prudenţă. Se recomandă rehidratarea pacienţilor înainte de începerea tratamentului cu etoricoxib.

În timpul urmăririi după punerea pe piaţă au fost raportate foarte rar reacţii adverse cutanate grave, unele dintre acestea fiind letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, din cauza utilizării AINS şi a unor inhibitori selectivi de COX-2 (vezi pct. 4.8). Se pare că pacienţii prezintă cel mai mare risc pentru aceste reacţii la începutul perioadei de tratament, în majoritatea cazurilor debutul reacţiei fiind în cursul primei luni de tratament. La pacienţii trataţi cu etoricoxib au fost raportate reacţii de hipersensibilitate severe (cum sunt anafilaxie şi angioedem) (vezi pct. 4.8). Unii inhibitori selectivi de COX-2 au fost asociaţi cu un risc crescut de reacţii cutanate la pacienţi cu antecedente de alergie medicamentoasă de orice tip. Administrarea de etoricoxib trebuie întreruptă la prima apariţie a erupţiilor cutanate tranzitorii, a leziunilor mucoase sau a oricărui alt semn de hipersensibilitate.

Etoricoxib poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.

Se recomandă prudenţă în administrarea etoricoxibului concomitent cu warfarină sau cu alte anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea de etoricoxib, ca de altfel a oricărui medicament care inhibă ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor, la femei care încearcă să devină gravide (vezi pct. 4.6, 5.1 și pct. 5.3).

Anticoagulante orale: La subiecţii cu stare clinică stabilizată în cadrul tratamentului cronic cu warfarină, administrarea dozei de etoricoxib 120 mg zilnic a fost asociată cu creşterea cu aproximativ 13% a timpului de protrombină 'International Normalised Ratio” (INR). De aceea, la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale trebuie monitorizat cu atenţie timpul de protrombină INR, mai ales în primele zile de la începerea tratamentului cu etoricoxib sau atunci când doza de etoricoxib este modificată (vezi pct. 4.4).

Diuretice, inhibitori ai ECA (enzima de conversie a angiotensinei) şi antagonoşti ai receptorilor angiotensinei II: AINS pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. La unii pacienţi care prezintă disfuncţie renală (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu disfuncţie renală) administrarea concomitentă a unui inhibitor ECA sau a unui antagonist al receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza poate duce la deteriorarea suplimentară a funcţiei renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Aceste interacţiuni trebuie luate în considerare la pacienţi trataţi cu etoricoxib concomitent cu inhibitori ai ECA sau cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale după începerea unui tratament concomitent şi periodic după aceea.

Acid acetilsalicilic: în cadrul unui studiu la care au participat subiecţi sănătoşi, după atingerea stării de echilibru, doza de etoricoxib 120 mg, administrată o dată pe zi, nu a prezentat niciun efect asupra acţiunii anti-agregante plachetare a acidului acetilsalicilic (81 mg o dată pe zi). Etoricoxibul poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic utilizat în dozele indicate pentru profilaxia cardiovasculară (doze mici de acid acetilsalicilic). Cu toate acestea, administrarea concomitentă de doze mici de acid acetilsalicilic cu etoricoxib poate duce la creşterea incidenţei ulceraţiilor gastro- intestinale sau a altor complicaţii, comparativ cu administrarea de etoricoxib în monoterapie. Nu este recomandată administrarea concomitentă a etoricoxibului cu doze de acid acetilsalicilic mai mari decât cele utilizate în profilaxia cardiovasculară sau cu alte AINS (vezi pct. 5.1 și pct. 4.4).

Ciclosporină şi tacrolimus: cu toate că această interacţiune nu a fost studiată pentru etoricoxib, administrarea concomitentă de ciclosporină sau de tacrolimus cu orice AINS poate amplifica efectul nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când etoricoxibul se administrează concomitent cu oricare dintre aceste medicamente.

Litiu: AINS reduc excreţia renală de litiu, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale litiului. Dacă este necesar, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozei de litiu pe durata tratamentului concomitent şi la întreruperea administrării de AINS.

Metotrexat: două studii au investigat efectele administrării dozelor de etoricoxib 60 mg, 90 mg sau 120 mg o dată pe zi, timp de şapte zile, la pacienţi trataţi o dată pe săptămână cu metotrexat, în doze cuprinse între 7,5 mg şi 20 mg, pentru poliartrită reumatoidă. Administrarea de etoricoxib în doze de 60 mg şi 90 mg nu a prezentat niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice sau clearance-ului renal ale metotrexatului. Într-unul dintre studii, administrarea dozei de etoricoxib 120 mg nu a prezentat efect, dar în celălalt studiu, utilizarea dozei de etoricoxib 120 mg a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice ale metotrexatului cu 28% şi la reducerea clearance-ului renal al metotrexatului cu 13%. Atunci când etoricoxibul se administrează concomitent cu metotrexat, se recomandă monitorizarea corespunzătoare a toxicităţii legate de administrarea metotrexatului.

Contraceptive orale: administrarea concomitentă de etoricoxib 60 mg cu un contraceptiv oral care conţine 35 micrograme etinilestradiol (EE) şi 0,5 până la 1 mg noretindronă timp de 21 zile a dus la creşterea, la starea de echilibru, a ASC0-24 ore a EE cu 37%. Administrarea concomitentă a dozei de etoricoxib 120 mg cu acelaşi contraceptiv oral, fie în acelaşi timp, fie la interval de 12 ore unul faţă de celălalt, a dus la creşterea la starea de echilibru a ASC0-24ore a EE cu 50 până la 60%. Această creştere a concentraţiilor plasmatice ale EE trebuie luată în considerare atunci când se alege un contraceptiv oral în cazul administrării concomitente cu etoricoxib. O creştere a expunerii la EE poate determina creşterea incidenţei reacţiilor adverse asociate utilizării contraceptivelor orale (de exemplu, evenimente trombo-embolice venoase la femeile cu risc).

Terapie de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă a dozei de etoricoxib 120 mg cu terapia de substituţie hormonală care conţine estrogeni conjugaţi (0,625 mg PREMARIN), timp de 28 zile, a dus la creşterea, la starea de echilibru, a ASC0-24 ore medie de estronă neconjugată (41%), estrogeni equini conjugaţi (76%) şi 17-β-estradiol (22%). Nu s-a studiat efectul dozelor de etoricoxib recomandate pentru tratament cronic (30 mg, 60 mg şi 90 mg). Efectele administrării concomitente a dozei de etoricoxib 120 mg asupra expunerii (ASC0-24 ore) la aceste componente estrogenice ale PREMARIN au fost mai mici decât jumătatea celor observate atunci când PREMARIN a fost administrat în monoterapie şi doza a fost crescută de la 0,625 mg la 1,25 mg. Semnificaţia clinică a acestor creşteri nu este cunoscută şi nu au fost studiate efectele administrării concomitente a etoricoxibului cu doze mai mari de PREMARIN. Aceste creşteri ale concentraţiilor estrogenice trebuie luate în considerare atunci când se alege terapia hormonală post-menopauză în cazul administrării concomitente cu etoricoxib, deoarece creşterea expunerii la estrogen poate determina creşterea riscului reacţiilor adverse asociate cu terapia de substituţie hormonală.

Prednison/prednisolon: în studiile privind interacţiunile medicamentoase, etoricoxibul nu a prezentat efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii prednisonului/prednisolonului.

Digoxină: doza de etoricoxib 120 mg administrată o dată pe zi, timp de 10 zile, la voluntari sănătoşi, nu a modificat ASC0-24 ore plasmatică la starea de echilibru sau eliminarea renală a digoxinei. S-a constatat creşterea Cmax a digoxinei (cu aproximativ 33%). În general, la majoritatea pacienţilor, această creştere nu este importantă. Cu toate acestea, pacienţii cu risc crescut de toxicitate indusă de digoxină trebuie monitorizaţi din acest punct de vedere, atunci când se administrează concomitent etoricoxib şi digoxină.

Etoricoxibul este un inhibitor al activităţii sulfotransferazelor umane, în mod special al SULT1E1 şi s-

a demonstrat că duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale etinilestradiolului. Întrucât cunoştinţele referitoare la efectele numeroaselor sulfotransferaze sunt în prezent limitate, iar consecinţele clinice pentru numeroase medicamente sunt încă în studiu, se recomandă prudenţă atunci când etoricoxibul se administrează concomitent cu alte medicamente metabolizate în principal de sulfotransferazele umane (de exemplu, salbutamol administrat oral şi minoxidil).

Pe baza studiilor in vitro, nu este de aşteptat ca etoricoxib să inhibe izoenzimele citocromului P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4. În cadrul unui studiu la care au participat subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică a dozei de etoricoxib 120 mg nu a influenţat activitatea CYP3A4 la nivel hepatic, aşa cum a fost confirmat de testul respirator cu eritromicină.

Calea principală de metabolizare a etoricoxibului este dependentă de izoenzimele CYP. CYP3A4 pare să contribuie la metabolizarea etoricoxibului in vivo. Studiile in vitro au arătat că CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 şi CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea metabolică principală, însă rolul lor cantitativ nu a fost studiat in vivo.

Ketoconazol: ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4, administrat în doză de 400 mg o dată pe zi, timp de 11 zile, la voluntari sănătoşi, nu a prezentat niciun efect clinic important asupra farmacocineticii etoricoxibului administrat în doză unică de 60 mg (creştere cu 43% a ASC).

Voriconazol şi miconazol: administrarea concomitentă de etoricoxib fie cu voriconazol administrat pe cale orală, fie cu miconazol gel oral administrat local, ambii inhibitori puternici ai CYP3A4, a provocat o uşoară creştere a expunerii la etoricoxib, dar aceasta nu este considerată a fi semnificativă din punct de vedere clinic, pe baza datelor publicate.

Rifampicină: administrarea concomitentă de etoricoxib cu rifampicină, un inductor puternic al enzimelor CYP, a dus la scăderea cu 65% a concentraţiilor plasmatice de etoricoxib. Această interacţiune poate duce la recurenţa simptomelor atunci când etoricoxibul se administrează concomitent cu rifampicină. Cu toate că această informaţie ar putea sugera creşterea dozei, utilizarea unor doze de etoricoxib mai mari decât cele stabilite pentru fiecare indicaţie nu a fost studiată în cazul administrării concomitente cu rifampicinăa şi, de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 4.2).

Antiacide: antiacidele nu influenţează farmacocinetica etoricoxibului în mod relevant clinic.

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu etoricoxib în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om în ceea ce priveşte sarcina nu este cunoscut. Etoricoxibul, similar altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, poate determina atonie uterină şi închidere prematură a canalului arterial în timpul ultimului trimestru de sarcină. Etoricoxibul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului cu etoricoxib, tratamentul trebuie întrerupt.

La om, nu se cunoaşte dacă etoricoxib se excretă în laptele matern. Etoricoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan. Femeile tratate cu etoricoxib nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Administrarea etoricoxibului, similar oricăror medicamente cunoscute ca fiind inhibitori de COX-2, nu este recomandată la femeile care încearcă să rămână gravide.

Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu etoricoxib nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

În studiile clinice, etoricoxib a fost evaluat privind siguranţa la 7152 subiecţi, incluzând 4614 pacienţi cu BA, PR, dureri lombare cronice sau spondilită anchilozantă (aproximativ 600 pacienţi cu BA sau PR au fost trataţi timp de un an sau mai mult).

În studiile clinice, profilul reacţiilor adverse a fost similar la pacienţii cu BA sau PR trataţi cu etoricoxib timp de un an sau mai mult.

Într-un studiu clinic efectuat pentru indicaţia de artrită gutoasă acută, pacienţii au fost trataţi cu etoricoxib 120 mg o dată pe zi, timp de opt zile. În acest studiu, profilul reacţiilor adverse a fost, în general, similar celui raportat în studiile combinate pentru BA, PR şi dureri lombare cronice.

În cadrul unui program de urmărire a profilului de siguranţă cardiovasculară, cu date colectate din trei studii clinice controlate cu comparator activ, 17412 pacienţi cu BA sau PR au fost trataţi cu etoricoxib (60 mg sau 90 mg) pe o durată medie de aproximativ 18 luni. Datele privind siguranţa şi detaliile acestui program sunt prezentate la pct. 5.1.

În studiile clinice efectuate la 614 pacienţi trataţi cu etoricoxib (90 mg sau 120 mg) pentru durerile acute apărute după intervenţii chirurgicale dentare, profilul reacţiilor adverse apărute a fost în general similar celor raportate în studiile clinice combinate efectuate pentru BA, PR şi durerile lombare cronice.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice cu o incidenţă mai mare comparativ cu placebo, la pacienţi cu artroză, PR, dureri lombare cronice sau spondilită anchilozantă, trataţi cu doze de etoricoxib de 30 mg, 60 mg sau 90 mg până la doza recomandată, timp de până la 12 săptămâni; în studiile Programului MEDAL, timp de până la 3½ ani; în studiile clinice de scurtă durată, efectuate pentru durerea acută, timp de până la 7 zile; sau în experienţa de după punerea pe piaţă(vezi tabelul 1):

Tabelul 1:

Clasificare pe aparate, Reacții adverse Categoria de sisteme și organe frecvență*

Infecţii şi infestări osteită alveolară Frecvente gastroenterită, infecţii ale Mai puţin frecvente

căilor respiratorii superioare, infecţii ale tractului urinar Tulburări hematologice şi anemie (asociată în primul Mai puţin frecvente

limfatice rând cu sângerare gastro- intestinală), leucopenie, trombocitopenie Tulburări ale sistemului hipersensibilitate‡ ß Mai puţin frecvente imunitar angioedem/reacţii Rare

anafilactice/anafilactoide inclusiv şoc‡ Tulburări metabolice şi de edeme/retenţie lichidiană Frecvente nutriţie creştere sau scădere a Mai puţin frecvente

apetitului alimentar, creştere în greutate Tulburări psihice anxietate, depresie, scădere a Mai puţin frecvente performanţelor intelectuale, halucinaţii‡

confuzie‡, agitație‡ Rare Tulburări ale sistemului ameţeli, cefalee Frecvente nervos disgeuzie, insomnie, Mai puţin frecvente

parestezii/hiperestezie, somnolenţă Tulburări oculare vedere înceţoşată, Mai puţin frecvente conjunctivită

Tulburări acustice şi tinitus, vertij Mai puţin frecvente vestibulare

Tulburări cardiace palpitaţii, aritmii‡ Frecvente fibrilaţie atrială, tahicardie‡, Mai puţin frecvente

insuficienţă cardiacă congestivă, modificări nespecifice pe ECG, angină pectorală‡, infarct miocardic§ Tulburări vasculare hipertensiune arterială Frecvente hiperemie cutanată tranzitorie, Mai puţin frecvente

accident vascular cerebral§, accident vascular cerebral ischemic tranzitor, pusee hipertensive‡, vasculit㇠Tulburări respiratorii, bronhospasm ‡ Frecvente toracice şi mediastinale tuse, dispnee, epistaxis Mai puţin frecvente

Tulburări gastro-intestinale dureri abdominale Foarte frecvente constipaţie, flatulență, gastrită, Frecvente

pirozis/reflux acid, diaree, dispepsie/disconfort epigastric, greață, vărsături, esofagită, ulcere la nivelul cavităţii bucale distensie abdominală, tulburări Mai puţin frecvente ale peristaltismului intestinal, xerostomie, ulcer gastro- duodenal, ulcere peptice inclusiv perforaţie şi sângerare gastro-intestinală, sindrom de colon iritabil, pancreatit㇠Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale Frecvente

ALAT, creşteri ale valorilor serice ale ASAT

hepatit㇠Rare insuficienţă hepatică‡, icter‡ Rare† Afecţiuni cutanate şi ale echimoze Frecvente ţesutului subcutanat edem facial, prurit, erupţie Mai puţin frecvente

cutanată tranzitorie, eritem‡, urticarie‡ sindrom Stevens-Johnson‡, Rare† necroliză epidermică toxică‡, erupţie cutanată indusă de medicament‡ Tulburări musculo-scheletice crampe/spasme musculare, Mai puţin frecvente şi ale ţesutului conjunctiv durere/rigiditate musculo-

scheletică Tulburări renale şi ale căilor proteinurie, creştere a valorilor Mai puţin frecvente urinare creatininemiei, disfuncţie

renală, inclusiv insuficienţă renală‡(vezi pct. 4.4) Tulburări generale şi la astenie/fatigabilitate, stare Frecvente nivelul locului de patologică de tip gripal administrare dureri toracice Mai puţin frecvente Investigaţii diagnostice creştere a uremiei, creştere a Mai puţin frecvente concentraţiilor plasmatice ale creatin-fosfokinazei, hiperkaliemie, creştere a concentraţiei plasmatice de acid uric scăderea natremiei Rare *Categoria de frecvență: definită ca orice termen de reacție adversă în funcție de incidența raportată în baza de date de studii clinice: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). ‡ Această reacție adversă a fost identificată după punerea pe piață. Frecvența raportată a fost estimată pe baza celei mai mari frecvențe observate în datele extrase din studiile clinice, în funcție de indicația și doza aprobată.

† Categoria de frecvență “Rare” a fost definită conform ghidului Rezumatului Caracteristicilor Produsului (RCP) (rev. 2, Sept 2009) pe baza limitei superioare a intervalului de încredere 95% pentru 0 evenimente atribuite numărului de subiecți tratați cu etoricoxib, din analiza datelor extrase din studiul clinic de fază III pentru doză și indicație (n=15470).

ß Hipersensibilitatea include termenii 'alergie', 'alergie indusă de medicament', 'hipersensibilitate la medicament', 'hipersensibilitate', 'alte tipuri de hipersensibilitate nespecificate anterior', 'reacție de hipersensibilitate' și ' alergie nespecifică'.

§ Pe baza analizelor studiilor clinice de lungă durată, controlate cu placebo *i comparator activ, inhibitorii selectivi de COX-2 au fost asociați cu un risc crescut de evenimente trombotice arteriale grave, inclusiv infarct miocardic și accident vascular cerebral ischemic. Creșterea riscului total pentru astfel de evenimente este puțin probabil să depășească 1% per an (mai puțin frecvente), pe baza datelor existente.

Următoarele reacţii adverse grave au fost raportate în legătură cu administrarea de AINS şi nu pot fi excluse pentru etoricoxib: nefrotoxicitate, inclusiv nefrită interstiţială şi sindrom nefrotic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

În studiile clinice, administrarea de doze unice de etoricoxib de până la 500 mg şi de doze repetate de până la 150 mg pe zi timp de 21 zile, nu a determinat efecte toxice semnificative. Au fost raportate cazuri de supradozaj acut cu etoricoxib, cu toate că în majoritatea cazurilor nu au fost raportate reacţii adverse. Cele mai frecvent observate reacţii adverse au fost concordante cu profilul de siguranţă pentru etoricoxib (de exemplu, evenimente gastro-intestinale, evenimente cardio-renale).

În caz de supradozaj se vor aplica măsurile obişnuite de susţinere, de exemplu, îndepărtarea conţinutului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice şi, dacă este necesar, tratament de susţinere a funcţiilor vitale.

Etoricoxib nu se elimină prin hemodializă; nu se cunoaşte dacă etoricoxib se elimină prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, coxibi, codul ATC: M01AH05

La dozele terapeutice folosite în practica clinică, etoricoxib este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei 2 (COX-2), administrat pe cale orală.

Pe parcursul studiilor de farmacologie clinică, la doze de până la 150 mg zilnic, etoricoxib a determinat inhibarea dependentă de doză a COX-2, fără inhibarea COX-1. Etoricoxib nu a inhibat sinteza gastrică a prostaglandinelor şi nu a avut efect asupra funcţiei plachetare.

Ciclooxigenaza este responsabilă de producerea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme,

COX-1 şi COX-2. COX-2 este izoforma enzimei despre care s-a demonstrat că este indusă de stimuli proinflamatori şi este considerată ca fiind, în primul rând, responsabilă de sinteza de mediatori prostanoizi ai durerii, inflamaţiei şi febrei. De asemenea, COX-2 este implicată în ovulaţie, implantare şi închiderea ductului arterial, în reglarea funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducerea febrei, percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea, aceasta ar putea avea un rol în vindecarea ulcerului. COX-2 a fost identificată în ţesutul care înconjură ulcerele gastrice la om, dar nu a fost stabilită relevanţa în ceea ce priveşte vindecarea acestora.

La pacienţii cu boală artrozică (BA), administrarea dozei de etoricoxib 60 mg o dată pe zi a dus la ameliorarea semnificativă a durerii şi a evaluării de către pacient a evoluţiei bolii. Aceste efecte favorabile au fost observate deja din a doua zi de tratament şi s-au menţinut o perioadă de până la 52 săptămâni. Studiile efectuate cu doza de etoricoxib 30 mg administrată o dată pe zi au demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo, pe durata a 12 săptămâni de tratament (utilizând evaluări similare cu cele ale studiilor de mai sus). Într-un studiu cu doze variabile, administrarea dozei de etoricoxib 60 mg, comparativ cu doza de 30 mg, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativ mai mare a tuturor celor 3 criterii de evaluare finale principale, pe durata a 6 săptămâni de tratament. Doza de 30 mg nu a fost studiată în boala artrozică a mâinilor.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă (PR), administrarea dozei de etoricoxib 90 mg o dată pe zi a dus la ameliorarea semnificativă a durerii, inflamaţiei şi mobilităţii. Aceste efecte favorabile s-au menţinut pe durata de 12 săptămâni de tratament.

La pacienţii care prezentau pusee acute de artrită gutoasă, administrarea dozei de etoricoxib 120 mg o dată pe zi, timp de opt zile, a dus la ameliorarea durerilor articulare cu intensitate moderată până la extremă şi a inflamaţiei la un nivel comparabil cu administrarea de indometacin 50 mg de trei ori pe zi. Ameliorarea durerii a fost observată la doar patru ore de la iniţierea tratamentului.

La pacienţii cu spondilită anchilozantă, administrarea dozei de etoricoxib 90 mg o dată pe zi a determinat ameliorări semnificative ale durerii, inflamaţiei, rigidităţii şi funcţionalităţii la nivelul coloanei vertebrale. Beneficiul clinic al administrării de etoricoxib a fost observat încă din a doua zi de tratament şi s-a menţinut pe întreaga perioadă de tratament de 52 săptămâni.

Într-un studiu clinic care a evaluat durerile dentare apărute după intervenţii chirurgicale, doza de etoricoxib 90 mg a fost administrată o dată pe zi, timp de până la 3 zile. Într-un subgrup al pacienţilor cu durere iniţială moderată, administrarea dozei de etoricoxib 90 mg a demonstrat un efect analgezic similar cu cel al dozei de ibuprofen 600 mg (16,11 comparativ cu 16,39; p=0,722), şi mai mare decât cel obţinut în cazul administrării combinaţiei paracetamol 600 mg/codeină 60 mg (11,00; p<0,001) şi placebo (6,84; p<0,001) măsurat ca ameliorare totală a durerii după primele 6 ore (TOPAR6). Procentul pacienţilor care au raportat utilizarea medicaţiei de urgenţă în primele 24 ore de tratament a fost de 40,8% în grupul de tratament cu doza de etoricoxib 90 mg, de 25,5% în grupul de tratament cu doza de ibuprofen 600 mg cu administrare la interval de 6 ore şi de 46,7% în grupul de tratament cu asocierea paracetamol/codeină 600 mg/60 mg, cu administrare la interval de 6 ore, comparativ cu 76,2% în grupul la care s-a administrat placebo. În acest studiu, timpul median de debut al acţiunii (perceput ca ameliorare a durerii) pentru etoricoxib 90 mg a fost de 28 minute de la administrarea dozei.

Programul MEDAL a fost un program cu protocol prospectiv, de urmărire a profilului de siguranţă cardiovasculară (CV), cu date colectate din trei studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu comparator activ, studiile clinice MEDAL, EDGE II şi EDGE.

Studiul clinic MEDAL a fost un studiu cu criteriul final de evaluare bazat pe evenimentele CV, efectuat la 17804 pacienţi cu BA şi 5700 pacienţi cu PR trataţi cu dozele de etoricoxib 60 mg (BA) sau 90 mg (BA sau PR) sau cu doza de diclofenac 150 mg zilnic, pe o perioadă medie de 20,3 luni (maximum 42,3 luni, mediana 21,3 luni). În acest studiu clinic au fost înregistrate doar reacţiile adverse grave şi întreruperile tratamentului determinate de orice reacţie adversă. Studiile clinice EDGE şi EDGE II au comparat tolerabilitatea gastro-intestinală a etoricoxibului comparativ cu cea a diclofenacului. Studiul clinic EDGE a inclus 7111 pacienţi cu BA, trataţi cu o doză de 90 mg etoricoxib zilnic (de 1,5 ori doza recomandată în BA) sau doza de diclofenac 150 mg zilnic, pe o perioadă medie de 9,1 luni (maximum 16,6 luni, mediana 11,4 luni). Studiul clinic EDGE II a inclus 4086 pacienţi cu PR trataţi cu doza de etoricoxib 90 mg zilnic sau cu doza de diclofenac 150 mg zilnic, pe o perioadă medie de 19,2 luni (maximum 33,1 luni, mediana 24 luni).

În Programul MEDAL de colectare a datelor au fost trataţi 34701 pacienţi cu BA sau PR pe o durată medie de 17,9 luni (maximum 42,3 luni, mediana 16,3 luni), aproximativ 12800 pacienţi urmând tratament mai mult de 24 luni. Pacienţii înrolaţi în program au avut la momentul includerii o gamă largă de factori de risc cardiovasculari şi gastro-intestinali. Au fost excluşi pacienţii cu un istoric recent de infarct miocardic, grefare bypass de arteră coronariană sau intervenţie coronariană percutanată în timpul celor 6 luni precedând înrolarea. În studii a fost permisă utilizarea medicamentelor gastroprotectoare şi a dozelor mici de acid acetil salicilic.

Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte frecvenţa evenimentelor cardiovasculare de tip trombotic. Evenimentele adverse cardio-renale au fost observate mai frecvent în cazul administrării de etoricoxib, comparativ cu utilizarea de diclofenac, iar acest efect a fost dependent de doză (vezi mai jos rezultatele specifice). Evenimentele adverse gastro- intestinale şi hepatice au fost observate semnificativ mai frecvent în cazul administrării de diclofenac, comparativ cu utilizarea de etoricoxib. Incidenţa reacţiilor adverse în EDGE şi EDGE II şi a reacţiilor adverse considerate grave sau având ca rezultat întreruperea tratamentului în studiul clinic MEDAL a fost mai mare în cazul administrării de etoricoxib, comparativ cu utilizarea de diclofenac.

Frecvenţa evenimentelor adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate (constând în evenimente cardiace, cerebrovasculare şi vasculare periferice) a fost comparabilă între etoricoxib şi diclofenac, iar datele sunt sumarizate în tabelul de mai jos. În toate subgrupurile analizate, incluzând toate categoriile de pacienţi din intervalul de risc cardiovascular iniţial, nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă statistic între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte frecvenţa evenimentelor de tip trombotic. Analizate separat, riscurile relative pentru evenimentele adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate au fost similare în cazul administrării dozelor de etoricoxib 60 mg sau 90 mg, comparativ cu utilizarea de diclofenac 150 mg.

Tabelul 2: Incidenţele evenimentelor CV de tip trombotic confirmate (Programul

MEDAL de colectare a datelor)

Etoricoxib Diclofenac Comparaţie între

(N=16819) (N=16483) tratamente 25836 -pacient - an 24766 pacient - an Incidenţㆠ(IÎ 95%) Incidenţㆠ(IÎ 95%) Risc relativ

(IÎ 95%) Evenimente adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate

Per-protocol 1,24 (1,11, 1,38) 1,30 (1,17, 1,45) 0,95 (0,81, 1,11)

Intenţie de 1,25 (1,14, 1,36) 1,19 (1,08, 1,30) 1,05 (0,93, 1,19) tratament

Evenimente cardiace confirmate

Per-protocol 0,71 (0,61, 0,82) 0,78 (0,68, 0,90) 0,90 (0,74, 1,10)

Intenţie de 0,69 (0,61, 0,78) 0,70 (0,62, 0,79) 0,99 (0,84, 1,17) tratament

Evenimente cerebrovasculare confirmate

Per-protocol 0,34 (0,28, 0,42) 0,32 (0,25, 0,40) 1,08 (0,80, 1,46)

Intenţie de 0,33 (0,28, 0,39) 0,29 (0,24, 0,35) 1,12 (0,87, 1,44) tratament

Evenimente vasculare periferice confirmate

Per-protocol 0,20 (0,15, 0,27) 0,22 (0,17, 0,29) 0,92 (0,63, 1,35)

Intenţie de 0,24 (0,20, 0,30) 0,23 (0,18, 0,28) 1,08 (0,81, 1,44) tratament

†Evenimente la 100 pacient-an; IÎ=interval de încredere N=număr total de pacienţi incluşi în populaţia per-protocol

Per-protocol: toate evenimentele apărute pe durata administrării tratamentului sau în interval de 14 zile de la întreruperea tratamentului (au fost excluşi: pacienţii care au utilizat <75% din medicaţia din studiu sau au utilizat AINS diferite de medicaţia de studiu >10% din timp). Intenţie de tratament: toate evenimentele confirmate până la terminarea studiului clinic (au fost incluşi pacienţii potenţial expuşi la intervenţii din afara studiului, după întreruperea medicaţiei din studiu). Numărul total de pacienţi randomizaţi, n=17412 în grupul de tratament cu etoricoxib şi 17289 în grupul de tratament cu diclofenac.

Mortalitatea CV, ca şi mortalitatea generală, a fost similară între grupurile de tratament cu etoricoxib şi diclofenac.

Aproximativ 50% dintre pacienţii înrolaţi în studiul clinic MEDAL au avut un istoric de hipertensiune arterială la includerea în studiu. În studiul clinic, incidenţa întreruperilor de tratament determinate de reacţiile adverse legate de hipertensiunea arterială a fost semnificativ statistic mai mare pentru în grupul de tratament cu etoricoxib, decât în grupul de tratament cu diclofenac. Incidenţa reacţiilor adverse de tip insuficienţă cardiacă congestivă (întreruperi ale tratamentului şi evenimente grave) a avut rate similare în cazul administrării dozei de etoricoxib 60 mg, comparativ cu utilizarea dozei de diclofenac 150 mg, dar a fost mai mare în cazul administrării dozei de etoricoxib 90 mg, comparativ cu utilizarea dozei de diclofenac 150 mg (semnificativ statistic în cazul administrării dozei de etoricoxib 90 mg, comparativ cu utilizarea dozei de diclofenac 150 mg în grupul cu privire la BA al studiului clinic MEDAL). Incidenţa evenimentelor adverse de tip insuficienţă cardiacă congestivă confirmată (evenimente care au fost grave şi au determinat spitalizare sau o vizită la un departament de urgenţă) a fost nesemnificativ mai mare în cazul administrării de etoricoxib, decât în cazul utilizării dozei de diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de doză. Incidenţa întreruperilor de tratament determinate de evenimentele adverse legate de apariţia edemelor a fost mai mare în cazul administrării de etoricoxib, decât în cazul utilizării dozei de diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de doză (semnificativ statistic în cazul administrării dozei de etoricoxib 90 mg, dar nu şi în cazul administrării dozei de etoricoxib 60 mg). Rezultatele la nivel cardio-renal pentru EDGE şi EDGE II au fost concordante cu cele descrise pentru studiul clinic MEDAL.

În cadrul studiilor clinice individuale ale Programului MEDAL, în cazul administrării de etoricoxib (60 mg sau 90 mg), incidenţa absolută a întreruperilor tratamentului în oricare grup de tratament a fost de până la 2,6% pentru hipertensiune arterială, de până la 1,9% pentru edeme şi de până la 1,1% pentru insuficienţă cardiacă congestivă, cu incidenţe mai mari ale întreruperilor tratamentului observate în cazul administrării dozei de etoricoxib 90 mg comparativ cu doza de etoricoxib 60 mg.

O incidenţă semnificativ mai mică a întreruperilor tratamentului din cauza oricărui eveniment advers

GI cu manifestare clinică (de exemplu dispepsie, durere abdominală, ulcer) a fost observată în grupul de tratament cu etoricoxib, comparativ cu grupul de tratament cu diclofenac, în cadrul fiecăruia dintre cele trei studii clinice componente ale Programului MEDAL. Incidenţele întreruperilor tratamentului din cauza evenimentelor adverse cu manifestare clinică GI per o sută pacient-an, pe întreaga perioadă a studiului clinic, au fost următoarele: 3,23 pentru etoricoxib şi 4,96 pentru diclofenac în studiul clinic MEDAL; 9,12 pentru etoricoxib şi 12,28 pentru diclofenac în studiul clinic EDGE; şi 3,71 pentru etoricoxib şi 4,81 pentru diclofenac în studiul clinic EDGE II.

Evenimentele totale la nivelul tractului GI superior au fost definite ca perforaţii, ulceraţii şi sângerări.

Subgrupul evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior, considerate complicate, a inclus perforaţii, obstrucţii şi sângerări complicate; subgrupul evenimentelor la nivelul tractului GI superior considerate necomplicate a inclus sângerări necomplicate şi ulceraţii necomplicate. O incidenţă semnificativ mai mică a evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior a fost observată în grupul de tratament cu etoricoxib, comparativ cu grupul de tratament cu diclofenac. Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte incidenţa evenimentelor complicate. Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac pentru subgrupul evenimentelor hemoragice la nivelul tractului GI superior (combinat, complicate şi necomplicate). Beneficiul la nivelul tractului GI superior pentru etoricoxib, comparativ cu diclofenac nu a fost semnificativ statistic la pacienţii care utilizau concomitent acid acetilsalicilic în doză mică (aproximativ 33% dintre pacienţi).

Incidenţele la o sută pacient-an pentru evenimentele clinice la nivelul tractului GI superior confirmate, complicate şi necomplicate (perforaţii, ulceraţii şi sângerări) au fost de 0,67 (IÎ 95% 0,57, 0,77) în grupul de tratament cu etoricoxib şi de 0,97 (IÎ 95% 0,85, 1,10) în grupul de tratament cu cu diclofenac, cu un risc relativ de 0,69 (IÎ 95% 0,57, 0,83).

A fost evaluată incidenţa pentru evenimentele la nivelul tractului GI superior confirmate la pacienţi vârstnici, iar cea mai mare reducere a fost observată la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani (1,35 [IÎ 95% 0,94, 1,87] comparativ cu 2,78 [IÎ 95% 2,14, 3,56] evenimente per o sută pacient-an pentru etoricoxib şi, respectiv, diclofenac).

Incidenţele evenimentelor clinice la nivelul tractului GI inferior confirmate (perforaţie la nivelul intestinului subţire sau gros, obstrucţie sau hemoragie) nu au fost semnificativ diferite între etoricoxib şi diclofenac.

Comparativ cu diclofenacul, etoricoxibul s-a asociat cu o incidenţă mai mică, semnificativă din punct de vedere statistic, a întreruperilor tratamentului din cauza reacţiilor adverse la nivel hepatic. În Programul MEDAL de colectare a datelor, 0,3% dintre pacienţii trataţi cu etoricoxib şi 2,7% dintre pacienţii trataţi cu diclofenac au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse la nivel hepatic. Incidenţa per o sută pacient-an a fost de 0,22 pentru etoricoxib şi de 1,84 pentru diclofenac (valoarea p a fost <0,001 pentru etoricoxib, comparativ cu diclofenac). Cu toate acestea, cele mai multe reacţii adverse hepatice din cadrul Programului MEDAL nu au fost grave.

În studii clinice, excluzând studiile clinice ale Programului MEDAL, aproximativ 3100 pacienţi au fost trataţi cu doze de etoricoxib ≥ 60 mg zilnic, timp de 12 săptămâni sau mai mult. Nu s-a observat nicio diferenţă sesizabilă în ceea ce priveşte incidenţa evenimentelor grave cardiovasculare de tip trombotic confirmate între pacienţii la care s-au administrat doze de etoricoxib ≥ 60 mg, placebo, sau AINS, exclusiv naproxen. Cu toate acestea, incidenţa acestor evenimente a fost mai mare la pacienţii trataţi cu etoricoxib, comparativ cu cei trataţi cu naproxen 500 mg de două ori pe zi. Diferenţa de activitate antiplachetară între unii AINS inhibitori de COX-1 şi inhibitorii selectivi de COX-2 poate fi semnificativă clinic la pacienţii cu risc de evenimente tromboembolice. Inhibitorii selectivi de COX-2 reduc formarea sistemică de prostaciclină (ca urmare, posibil şi cea endotelială) fără a influenţa tromboxanul plachetar. Nu a fost stabilită relevanţa clinică a acestor observaţii.

În două studii de evaluare endoscopică, în regim dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni, incidenţa cumulată a ulceraţiilor gastroduodenale a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu etoricoxib 120 mg o dată pe zi decât la pacienţii trataţi fie cu naproxen 500 mg de două ori pe zi, fie cu ibuprofen 800 mg de trei ori pe zi. În comparaţie cu placebo, etoricoxib a prezentat o incidenţă mai mare a ulceraţiilor.

Un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, a urmărit efectele unui tratament cu etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg de două ori pe zi), naproxen (500 mg de două ori pe zi) şi administrarea de placebo, cu durata de 15 zile, în ceea ce priveşte excreţia urinară de sodiu, tensiunea arterială şi alţi parametri ai funcţiei renale, la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 60 şi 85 ani, care urmau o dietă cu 200 mEq sodiu pe zi. Etoricoxib, celecoxib şi naproxen au avut efecte similare în ceea ce priveşte excreţia urinară de sodiu pe durata celor 2 săptămâni de tratament. Toate substanţele active comparate au arătat o creştere relativă faţă de placebo în ceea ce priveşte tensiunea arterială sistolică; cu toate acestea, la compararea cu celecoxib şi naproxen, etoricoxib s-a asociat cu o creştere semnificativă statistic a acesteia în ziua a 14-a (modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale tensiunii arteriale sistolice: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).

După administrare orală, etoricoxibul este bine absorbit. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 100%. După administrarea unei doze de 120 mg o dată pe zi, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă (media geometrică a Cmax=3,6 μg/ml) a fost atinsă după aproximativ 1 oră (Tmax), în cazul administrării la adulţi în condiţii de repaus alimentar. Media geometrică a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-24ore) a fost de 37,8 μg*ore/ml. Farmacocinetica etoricoxibului este liniară pentru tot intervalul dozelor clinice.

Administrarea împreună cu alimente (o masă cu conţinut lipidic bogat) a unei doze de 120 mg nu a avut efect asupra proporţiei absorbţiei etoricoxibului. Viteza absorbţiei a fost modificată, ducând la scăderea cu 36% a Cmax şi la creşterea cu 2 ore a Tmax. Aceste date nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. În studiile clinice, etoricoxibul a fost administrat indiferent de momentul alimentaţiei.

La om, etoricoxibul la concentraţii plasmatice cuprinse între 0,05 şi 5 μg/ml, se leagă în proporţie de aproximativ 92% de proteinele plasmatice. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie la om (Vdse) a fost de aproximativ 120 l.

La şobolan şi iepure, etoricoxibul traversează bariera feto-placentară, iar la şobolan traversează şi bariera hematoencefalică.

Etoricoxibul se metabolizează în proporţie mare, <1% dintr-o doză regăsindu-se în urină sub formă netransformată. Calea metabolică principală pentru formarea 6’-hidroximetil derivatului este catalizată de enzimele CYP. In vivo, CYP3A4 pare să contribuie la metabolizarea etoricoxibului. Studiile in vitro au arătat faptul că CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 şi CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea metabolică principală, însă rolul lor cantitativ nu a fost studiat in vivo.

La om au fost identificaţi cinci metaboliţi. Metabolitul principal este acidul 6’-carboxilic derivat al etoricoxibului, format prin oxidarea ulterioară a derivatului 6’-hidroximetilic. Aceşti metaboliţi principali fie nu prezintă activitate cuantificabilă, fie sunt inhibitori slabi de COX-2. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu inhibă COX-1.

Consecutiv administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi a unei doze unice de etoricoxib de 25 mg marcată radioactiv, 70% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 20% în materiile fecale, preponderent sub formă de metaboliţi. Mai puţin de 2% a fost regăsită sub formă de medicament nemodificat.

Eliminarea etoricoxibului se face aproape exclusiv prin metabolizare, urmată de excreţie renală.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale etoricoxibului sunt atinse în şapte zile de administrare o dată pe zi a dozei de 120 mg, cu o rată de acumulare de aproximativ 2, corespunzător unui timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 22 ore. Clearance-ul plasmatic după administrarea intravenoasă a unei doze de 25 mg este de aproximativ 50 ml/min.

Pacienţi vârstnici: farmacocinetica la vârstnici (65 ani sau peste) este similară celei de la tineri.

Sex: farmacocinetica etoricoxibului este similară la femei şi bărbaţi.

Insuficienţă hepatică: pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor 5-6 conform clasificării Child-

Pugh), cărora li s-a administrat etoricoxib 60 mg o dată pe zi, au prezentat o ASC medie cu aproximativ 16% mai mare în comparaţie cu subiecţii sănătoşi la care s-a administrat aceeaşi schemă terapeutică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor 7-9 conform clasificării Child-Pugh), cărora li s-a administrat doza de etoricoxib 60 mg la interval de 2 zile au prezentat o ASC medie similară cu subiecţii sănătoşi la care s-a administrat doza de etoricoxib 60 mg o dată pe zi; administrarea dozei de etoricoxib 30 mg o dată pe zi nu a fost studiată la acest grup de pacienţi. Nu sunt disponibile date clinice sau farmacocinetice referitoare la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor ≥ 10 conform clasificării Child-Pugh) (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Insuficienţă renală: farmacocinetica unei doze unice de etoricoxib de 120 mg la pacienţi cu insuficienţă renală medie până la severă şi la pacienţi cu boală renală în stadiul terminal care efectuează şedinţe de hemodializă nu a fost semnificativ diferită faţă de cea observată la subiecţii sănătoşi. Hemodializa are o contribuţie neglijabilă la eliminare (clearance-ul în cazul dializei este de aproximativ 50 ml/min) (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi: la copii (<12 ani) nu a fost studiată farmacocinetica etoricoxibului.

Într-un studiu de farmacocinetică (n=16) efectuat la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), farmacocinetica la cei cu greutate corporală cuprinsă între 40 şi 60 kg, la care s-a administrat doza de etoricoxib 60 mg o dată pe zi şi la cei >60 kg la care s-a administrat doza de etoricoxib 90 mg o dată pe zi a fost similară cu cea observată la adulţii cărora li s-a administrat doza de etoricoxib 90 mg o dată pe zi. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării etoricoxibului la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2).

În studiile preclinice, etoricoxibul nu a dovedit potenţial genotoxic. La şoarece, etoricoxibul nu a fost carcinogen. La şobolan au apărut adenoame foliculare hepatocelulare şi tiroidiene la doze > 2 ori mai mari decât doza zilnică la om [90 mg], pe baza expunerii sistemice la doza zilnică, timp de aproximativ doi ani. Adenoamele cu celule foliculare hepatocelulare şi tiroidiene observate la şobolan sunt considerate a fi consecinţa unui mecanism specific şobolanului, legat de inducerea enzimelor hepatice CYP. La om, nu s-a demonstrat că etoricoxibul ar avea efect inductor asupra enzimei hepatice CYP3A.

La şobolan, toxicitatea gastro-intestinală a etoricoxibului a crescut cu doza şi timpul de expunere. În studiul de toxicitate cu durata de 14 săptămâni, etoricoxibul a determinat ulcere gastro-intestinale la expuneri mai mari decât cele observate la om, la doze terapeutice. În săptămânile 53 şi 106 ale studiului de toxicitate, ulcerele gastro-intestinale au fost observate, de asemenea, la expuneri comparabile cu cele observate la om la doze terapeutice. La câine s-a observat apariţia unor modificări renale şi gastro-intestinale la expuneri mari.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan, la care s-a administrat o doză de 15 mg/kg şi zi (aceasta fiind de aproximativ 1,5 ori mai mare decât doza zilnică la om [90 mg] pe baza expunerii sistemice) au demonstrat că etoricoxibul nu este teratogen. La iepure a fost observată o creştere dependentă de schema terapeutică a incidenţei malformaţiilor cardiovasculare, la valori de expunere sub cele clinice, atinse prin administrarea dozei zilnice la om (90 mg). Cu toate acestea, nu a fost observată nicio malformaţie fetală externă sau a scheletului legată de tratament. La şobolan şi iepure s-a observat o creştere dependentă de doză a pierderilor post-nidare, la expuneri mai mari sau egale cu de 1,5 ori expunerea la om (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Etoricoxibul se excretă în laptele femelelor de şobolan, atingând concentraţii de aproximativ două ori mai mari decât cele plasmatice. S-a observat o scădere a greutăţii puilor consecutiv expunerii acestora la lapte de la femele la care s-a administrat etoricoxib în timpul alăptării.

Celuloză microcristalină

Hidrogenfosfat de calciu anhidru

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Glicerol monostearat

Indigotină, lac de aluminiu (E 132) - doar pentru Etoricoxib Aurobindo 30 mg, Etoricoxib Aurobindo 60 mg și Etoricoxib Aurobindo 120 mg)

Oxid galben de fer (E 172) - doar pentru Etoricoxib Aurobindo 30 mg, Etoricoxib Aurobindo 60 mg și

Etoricoxib Aurobindo 120 mg)

Talc

Laurilsulfat de sodiu

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Etoricoxib Aurobindo comprimate filmate este disponibil în cutii cu blistere laminate din OPA-Al-

PVC şi folie din aluminiu care conţin 7, 14, 20, 28, 30, 50, 98 și 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Aurobindo Pharma România S.R.L.

Sos. Bucureşti- Ploieşti nr.42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2,

Complex Băneasa Business & Technology Park S.A. sector 1, Bucureşti, România

9895/2017/01-08 9896/2017/01-08 9897/2017/01-08 9898/2017/01-08

Data primei autorizări - Aprilie 2017

Aprilie 2017