ENAP-HL 10mg/12.5mg comprimate KRKA - prospect medicament

ENAP-HL, 10 mg/12,5 mg comprimate

Fiecare comprimat de Enap-HL 10 mg/12,5 mg conţine maleat de enalapril 10 mg, echivalent cu 7,64 mg enalapril şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Enap-HL

10 mg/12,5 mg lactoză 123,58 mg sodiu 1,4 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Comprimate de culoare albă, rotunde, plate, prevăzute cu o linie mediană pe una din feţe. Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.

Tratamentul hipertensiunii arteriale în cazul eşecului terapeutic al monoterapiei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA).

Dozarea medicamentului se bazează în principal pe experienţa clinică în utilizarea maleatului de enalapril.

Doza uzuală este de 1 comprimat Enap-HL, 10 mg/12,5 mg, o dată pe zi. Dacă este necesar, doza zilnică poate fi crescută la două comprimate, o dată pe zi. Pentru majoritatea pacienţilor administrarea a 20 mg (excepţional 40 mg) enalapril sau 50 mg de hidroclorotiazidă pe zi este suficientă; de aceea, nu se recomandă o doză mai mare de două comprimate Enap-HL 10 mg/12,5 mg. Dacă nu este obţinut răspunsul terapeutic, se recomandă adăugarea unui al treilea medicament sau schimbarea tratamentului.

Tratament anterior cu diuretice

După administrarea dozei iniţiale de Enap-HL 10 mg/12,5 mg poate apărea hipotensiune arterială sinptomatică, mai ales la pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu, rezultat a unui tratament anterior cu diuretice. Se recomandă întreruperea terapiei cu diuretic cu cel puţin 2-3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu Enap-HL 10 mg/12,5 mg.

Pacienţi cu disfuncţie renală

Diureticele tiazidice pot să nu fie adecvate pentru pacienţii cu insuficienţă renală; sunt ineficiente la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 30 ml/min sau mai puţin (insuficienţa renală moderată şi severă). La pacienţii cu un clearance-ul creatininei între 30 ml/min şi 80 ml/min, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză adecvată din substanţele active, administrate individual.

În studiile clinice, eficacitatea şi tolerabilitatea asocierii maleatului de enalapril şi hidroclorotiazidă au fost similare la pacienţii hipertensivi tineri şi vârstnici.

Siguranţa şi eficacitatea Enap-HL 10 mg/12,5 mg nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu există experienţă clinică.

Nu există limitări ale duratei tratamentului.

Hipersensibilitate la maleat de enalapril, la hidroclorotiazidă, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Antecedente de edem angioneurotic la administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)

Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic.

Hipersensibilitate la derivatele de sulfonamidă.

Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei ≤30 ml/min).

Anurie.

Stenoză de arteră renală.

Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6 ).

Administrarea concomitentă a Enap HL 10 mg/12,5 mg cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Maleat de enalapril-Hidroclorotiazidă

Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic

Similar altor antihipertensive, la unii pacienţi poate apare hipotensiune arterială simptomatică. Aceasta este observată rareori la pacienţi cu hipertensiune arterială necomplicată, însă este probabilă în caz de dezechilibru hidroelectrolitic (hipovolemie, hiponatremie, alcaloză hipocloremică, hipomagnezemie sau hipokaliemie) care apare după un tratament anterior cu diuretice, după restricţie de sare, dializă sau diaree sau vărsături intercurente (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La aceşti pacienţi electrolitemia trebuie determinată la intervale adecvate.

O atenţie deosebită trebuie acordată tratamentului pacienţilor cu ischemie cardiacă sau boli cerebrovasculare, deoarece scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate determina infarct de miocard sau accident vascular cerebral. La pacienţii hipertensivi cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renala asociată, a fost observată hipotensiune arterială simptomatică. Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul va fi plasat în poziţie culcată, cu capul pe o pernă joasă şi, dacă este nevoie, se va corecta volumul plasmatic prin perfuzie cu soluţie de ser fiziologic. Hipotensiunea arterială tranzitorie nu constituie o contraindicaţie a continuării tratamentului. După corectarea presiunii sanguine şi a volumului plasmatic tratamentul poate fi reluat cu doze scăzute (posibil cu una dintre substanţele active).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Enap-HL 10 mg/12,5 mg nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min şi >30 ml/min) până când doza de enalapril care poate fi administrată în monoterapie este aceeaşi cu doza prezentă în această asociere (vezi pct. 4.2). La unii pacienţi hipertensivi fără afectare renală pre-existentă aparentă, a apărut creşterea uremiei şi creatininei, în cazul administrării concomitente de enalapril şi diuretic (vezi pct. 4.4). În acest caz, tratamentul cu Enap-HL 10 mg/12,5 mg trebuie întrerupt. Această situaţie poate apărea în caz de stenoză de arteră renală (vezi pct. 4.4).

Asocierea enalaprilululi şi a unui diuretic în doză scăzută nu poate exclude apariţia hiperkaliemiei (vezi pct. 4.4).

În general, administrarea concomitentă de litiu şi enalapril şi diuretic nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Maleat de enalapril

Stenoză aortică/ cardiomiopatie hipertrofică

Similar altor vasodilatatoare, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie ventriculară stângă şi evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie semnificativă hemodinamic.

În timpul utilizării enalaprilului a fost raportată insuficienţă renală, mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau disfuncţie renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală. Dacă este diagnosticată prompt şi tratată adecvat, insuficienţa renală asociată terapiei cu enalapril este, de obicei, reversibilă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcţional, trataţi cu inhibitori ECA, creşte riscul apariţiei hipotensiunii arteriale şi al insuficienţei renale, reversibilă la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.3). Pierderea funcţiei renale se poate exprima prin modificări uşoare ale creatininemiei. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu monitorizare atentă clinică şi de laborator (funcţia renală).

Nu există experienţă clinică privind administrarea de enalapril la pacienţii cu transplant renal recent. De aceea, tratamentul cu enalapril nu este recomandat.

Utilizarea enalaprilului nu este indicată la pacienţii cu insuficienţă renală care necesită dializă. La pacienţii dializaţi cu membrane cu flux înalt (cum este AN 69) şi trataţi concomitent cu un inhibitor ECA, au apărut reacţii de hipersensibilitate anafilactoide (edem facial, eritem tranzitoriu, hipotensiune arterială şi dispnee). De aceea, această asociere trebuie evitată. Dacă hemodializa este necesară, pacientul trebui întâi trecut pe altă clasă de medicament, adecvată indicaţiei clinice sau trebuie utilizat un alt tip de membrană de dializă.

Rareori, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu apriţia unui sindrom ce debutează cu icter colestatic sau hepatită şi evoluează spre necroză hepatică fulminantă şi, uneori, spre deces. Mecanismul acestui sindrom este necunoscut. Pacienţii în tratament cu inhibitori ECA, la care apare icter sau apar creşteri importante ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorului ECA şi să fie monitorizaţi (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Hidroclorotiazidă, Boli hepatice la pct. 4.4).

La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA au fost raportate neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemi. la pacienţii cu funcţie renal normală şi fără factori de risc, neutropenia apare rareori. Enalaprilul trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu boli vasculare de colagen, în terapie imunodepresivă, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o asociere a acestori factori de risc, în special în cazul unei disfuncţii renale preexistente. Unii dintre aceşti pacienţi dezvoltă infecţii severe, care, în unele cazuri, nu răspund la tratament antibiotic intensiv. Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite iar pacienţii sunt sfătuiţi să raporteze orice semn de infecţie.

La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv enalapril, au fost observate creşteri ale potasemiei. Factorii de risc ai apariţiei hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, agravarea funcţiei renale, vârsta (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în particular deshidratarea, decompensare cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu; sau acei pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşteri ale potasemiei (de exemplu, heparina). Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau înlocuitorilor de sare care conţin potasiu, în special la pacienţii cu disfuncţie renală, poate duce la creşteri semnificative ale potasemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii severe, uneori fatale. Dacă este necesară utilizarea concomitentă de enalapril şi oricare dintre medicamentele enumerate anterior, acestea trebuie utilizate cu mare atenţie, iar potasemia trebuie monitorizată frecvent (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Maleat de enalapril-Hidroclorotiazidă, Hiperkaliemie; Hidroclorotiazidă, Efecte metabolice şi endocrine la pct. 4.4 și pct. 4.5).

Pacienţi diabetici

La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, care încep un tratament cu inhibitor

ECA, trebuie monitorizată cu atenţie apariţia hipoglicemiei, în special în primele luni ale utilizării asociate (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Hidroclorotiazidă, Efecte metabolice şi endocrine la pct. 4.4 și pct. 4.5).

În timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv cu maleat de enalapril, poate apare rerori angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate apărea în orice moment al tratamentului. Dacă apare angioedemul tratamentul cu Enap-HL 10 mg/12,5 mg trebuie întrerupt imediat şi pacientul trebuie monitorizat până la vindecare. Pacientul nu trebuie externat înaintea dispariţiei totale a simptomatologiei.

Angioedemul feţei şi a buzelor, de obicei, nu necesită tratament; totuşi, pot fi utilizate antihistaminice, pentru ameliorarea simptomelor. Chiar şi în cazul în care apare numai edem lingual, fără tulburări respiratorii, pacienţii pot necesita monitorizare prelungită, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate să nu fie suficient. Foarte rar, datorită angiodemului asociat cu edem laringian sau lingual, au fost raportate decese. Angioedemul laringian poate fi fatal. Angioedemul lingual, glotic sau laringian, care poate determina obstrucţie respiratorie, trebuie tratat imediat cu adrenalină (administrare subcutanată de 0,3 ml până la 0,5 ml soluţie de adrenalină 1:1000) şi/sau trebuie asigurată permeabilitatea căilor respiratorii. La pacienţii de rasă neagră, în tratament cu inhibitori ECA, apare o incidenţă crescută de angioedem, comparativ cu pacienţii de altă rasă. Totuşi, în general, se pare că la persoanele de rasă neagră există un risc crescut de angioedem. Pacienţii cu antecedente de angioedem nelegat de terapia cu inhibitor ECA, prezintă un risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.3).

Pacienţii care utilizează inhibitori ECA pot avea rareori reacţii alergice cu risc vital (anafilactoide) în timpul procedurilor de desensibilizare la venin de viespe sau albină. Aceste reacţii por fi evitate prin întreruperea temporară a terapiei cu inhibitor ECA înaintea fiecărei proceduri de desensibilizare.

Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei

La unii pacienţi în tratament cu inhibitori ECA pot apărea reacţii alergice anafilactoide, cu risc vitalîn timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL afereză) cu sulfat de dextran. Aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor ECA înainte fiecărei afereze.

În timpul tratamentului cu inhibitori ECA poate apare o tuse persistentă, uscată, neproductivă, care dispare la întreruperea tratamentului. Aceasta trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.

La pacienţi care suferă o intervenţie chirurgicală majoră sau efectuează o anestezie cu medicamente care determină hipotensiune arterială, enalaprilul poate bloca secreţia secundară de angiotensină II, datorată eliberării compensatorii de renină. Dacă în urma acestui mecanism apare hipotensiune arterială, aceasta poate fi corectată prin corectarea volemiei.

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Similar altor inhibitori ai enzinei de conversie a angiotensinei, enalaprilul pare mai putin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de rasă neagră, comparativ cu cele de altă rasă, posibil datorită prevalenţei mai mari a stărilor clinice cu renină scăzută la populaţia hipertensivă de rasă neagră.

Hidroclorotiazidă

Diureticele tiazidice pot fi mai puţin adecvate la pacienţii cu insuficienţă renală; nu sunt eficace la cei cu valori ale clearance-ului creatininei de 30 ml/min (0,5 ml/s) sau mai puţin (cum sunt în insuficienţă renală moderată şi severă) (vezi pct. 4.2 şi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Maleat de enalapril- Hidroclorotiazidă, Disfuncţie renală; Maleat de enalapril, Disfuncţie renală la pct. 4.4).

Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau boală hepatică evolutivă, deoarece modificări minore ale echilibrului electrolitic pot precipita comă hepatică (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Maleat de enalapril, Insuficienţă hepatică la pct. 4.4).

Efecte metabolice şi endocrine

Tratamentul cu tiazide pot determina tulburări ale toleranţei la glucoză. Poate fi necesară ajustarea antidiabeticului, inclusiv a insulinei (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Maleat de enalapril, Pacienţi diabetici la pct. 4.4). Terapia cu tiazide poate fi asociată cu creşteri ale colesterolemiei şi trigliceridemiei; totuşi, la utilizarea unor doze scăzute (12,5 mg), nu a fost raportat sau a fost raportat un efect minim. În plus, în studiile clinice cu 6 mg de hidroclorotiazidă nu au fost raportate efecte clinice semnificative asupra concentraţiilor plasmatice de glucoză, colesterol, trigliceride, sodiu, magneziu sau potasiu. La anumiţi pacienţi, terapia cu tiazide poate precipita hiperuricemie şi/sau gută. Aceste efect asupra hiperuricemiei pare dependent de doză şi, la doza de 6 mg hidroclorotiazidă, nu este semnificativ clinic. În plus, enalaprilul poate creşte excreţia urinară de acid uric, în acest mod atenuând efectul hiperuricemic al hidroclorotiazidei. Similar oricărui pacient cu terapie diuretică, trebuie determinată periodic electrolitemia, la intervale adecvate. Tiazidele (incluzând hidroclorotiazida) pot determina dezechilibru hidroelectrolitic (hipokalemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele clinice ale dezechilibrului hidroelectrolitic sunt xerostomie, sete, slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, durere sau crampe musculare, fatigabilitate musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastrointestinale, cum sunt greaţă şi vărsături. Cu toate că hipokalemia poate apărea în timpul terapiei cu diuretice tiazidice, administrarea concomitentă de enalapril poate reduce hipokaliemia indusă de diuretic. Riscul hipokaliemiei este cel mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii cu diureză intensă, la cei cu aport oral neadecvat de electroliţi şi la pacienţii cu terapie concomitentă cu corticosteroizi sau ACTH (vezi pct. 4.5). Hiponatremia poate apărea la pacienţii cu edeme, în cazul caniculei. Deficitul de clor este în general uşor şi nu necesită, de obicei, tratament. Tiazidele pot scădea excreţia urinară a calciului şi determină creşteri intermitente şi uşoare ale calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate fi determinată de o hiperparatiroidie mascată. Înaintea efectuării testelor funcţionale paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt. Tiazidele pot scădea excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina hipomagnezemie.

Teste anti-doping

Hidroclorotiazida din acest medicament poate determina pozitivarea rezultatelor analitice ale testului anti- doping.

La pacienţii care utilizează diuretice tiazidice pot apare reacţii de hipersensibilitate, atât în prezenţa, cât şi în absenţa unui istoric de alergie sau astm bronşic. De asemenea, a fost raportată exacerbarea sau activarea unui lupus eritematos sistemic.

Informaţii importante privind unele componente ale Enap-HL 10 mg/12,5 mg

Enap-HL 10 mg/12,5 mg conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Maleat de enalapril-Hidroclorotiazidă

Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului şi hidroclorotiazidei. Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi a altor nitraţi sau a altor vasodilatatoare, poate scădea suplimentar tensiunea arterială.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Utilizarea concomitentă de diuretice, inhibitori ECA şi litiu poate duce la intoxicaţie cu litiu, deoarece enalaprilul şi hidroclorotiazida reduc excreţia litiului. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate determina creşterea suplimentară a litemiei şi a riscului de toxicitate al litiului, determinat de utilizarea inhibitorilor ECA. Utilizarea Enap-HL 10 mg/12,5 mg şi litiu nu este recomandată, însă, dacă asocierea este necesară, se vor monitoriza cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4). Înainte de utilizare, trebuie consultată documentaţia de prescriere a preparatelor care conţin litiu.

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Administrarea îndelungată a antiinflamatoarelor non-steroidiene poate reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA sau poate scade efectele diuretice, natriuretice şi antihipertensive ale diureticelor. Totuşi, într-un studiu de farmacologie clinică la pacienti hipertensivi trataţi cu indometacin sau sulindac concomitent cu enalapril, nu a existat nici o dovadă a scăderii efectului antihipertensiv al enalaprilului. Mai mult, la tratamentul concomitent cu AINS (incluzând inhibitori COX-2) şi inhibitori ECA a fost descris un efect aditiv asupra creşterii potasemiei, iar funcţia renală poate scădea, în special la pacienţii cu funcţie renală compromisă. Acest efect este, în principiu, reversibil. Rareori poate apărea insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţie renală compromisă (cum este la vârstnicii sau la pacienţii cu hipovolemie, inclusiv cei cu tratament diuretic).

Maleat de enalapril

Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu

Efectul de scădere al concentraţiilor potasiului, determinat de diureticele tiazidice este de obicei atenuat de efectul enalaprilului. Potasemia rămâne, de obicei, în limite normale, cu toate că, în studiile clinice cu enalapril, în câteva cazuri a apărut hiperkaliemie. Utilizarea diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), sau suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu potasiu, în special la pacienţii cu disfuncţie renală, poate determina hiperkaliemie. Dacă, în condiţiile hipokaliemiei, este necesară utilizarea concomitentă a oricărui medicament menţionat anterior, va fi utilizat cu precauţie sporită şi monitorizare frecventă a potasemiei (vezi pct. 4.4).

Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Efectele hipotensive pot fi reduse prin întreruperea diureticului sau creşterea aportului de lichide sau sare.

Utilizarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice şi inhibitori ECA poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA; pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie până la obţinerea efectului anticipat.

Alcoolul etilic potenţează efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Antidiabetice (orale şi insulină)

Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi antidiabetice (insuline, hipoglicemiante orale) poate potenţa efectul de scăderea al glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil în primele săptămâni de tratament asocia şi la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.8). Studiile pe termen lung, controlate, cu enalapril nu au confirmat aceste evenimente şi nu contraindică utilizarea enalaprilului la pacienţii diabetici. Totuşi, se recomandă monitorizarea acestor pacienţi.

Acid acetilsalicilic, trombolitice şi betablocante

Enalapril poate fi administrat în siguranţă în asociere cu acid acetilsalicilic (în doze cardiologice), trombolitice şi beta-blocante.

La pacienţii în tratament cu preparate injectabile cu aur (aurotiomalat de sodiu) şi administrare concomitentă de inhibitor ECA, inclusiv enalapril, au fost raportate rareori reacţii nitritoide (cu simptome ca eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).

Hidroclorotiazidă

Relaxante musculare nedepolarizante

Diureticele tiazidice pot creşte efectul tubocurarinei.

Alcool etilic, barbiturice sau analgezice opioide

Poate apare potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice.

Antidiabetice (orale şi insulină)

Utilizarea concomitentă a antidiabeticelor şi diureticelor tiazidice poate necesita ajustarea dozei medicamentului antidiabetic.

Colestiramină şi colestipol

Rezinele schimbătoare de anioni pot reduce absorbţia hidroclorotiazidei. Dozele unice de colestiramină sau colestipol reduc absorbţia hidroclorotiazidei din tractul gastrointestinal cu 85% şi, respectiv, 43%.

Medicamente care cresc intervalul QT (de exemplu chinidină, procainamidă, amiodaronă, sotalol)

Creşterea riscului de torsadă a vârfurilor.

Glicozide digitalice

Hipokaliemia poate sensibiliza sau creşte răspunsul miocardului la efectele toxice ale digitalei (de exemplu, creşte iritabilitatea ventriculară).

Corticosteroizi, ACTH

Utilizarea concomitentă cu diureticele tiazidice determină creşterea depleţiei electroliţilor, în particular determină hipokaliemie.

Diureticele kaliuretice (de exemplu, furosemid), carbenoxolon sau abuzul de laxative

Hidroclorotiazida poate creşte pierderile de potasiu şi/sau magneziu.

Amine presoare (de exemplu, adrenalină)

Tiazidele pot scădea efectul aminelor presoare, însă nu suficient pentru a le exclude din uz.

Citostatice (de ex.ciclofosfamidă, metotrexat)

Tiazidele pot reduce excreţia renală de citostatice şi potenţează efectul lor mielodepresiv.

Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). A apărut oligohidramnios matern, reprezentand probabil afectarea functiei renale fetale, care poate duce la contracturi ale membrelor, deformari craniofaciale si hipoplazie pulmonară.

Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Hidroclorotiazidă

Există date limitate asupra utilizării hidroclorotiazidei în sarcină, în special în primul trimestru. Datele obţinute din studiile cu animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Datorită mecanismului de acţiune farmacologică al hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în al doilea şi al treilea de sarcină poate afecta circulaţia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic şi trombocitopenia. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în cazul edemelor din sarcină, hipertensiunii arteriale gestaţionale şi în preeclampsie, datorită riscului de scădere al volumului plasmatic şi al perfuziei placentare, fără să prezinte vreun efect benefic asupra evoluţiei bolii. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la femeile gravide, decât în cazuri rare, când nu se poate efectua alt tratament Alăptarea

Enalapril

Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2).

Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Enap-HL 20 mg/12,5 mg în timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există suficientă experienţă clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Enap-HL 20 mg/12,5 mg de către mamele care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi supravegheat pentru a observa apariţia oricărei reacţii adverse.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantităţi mici. Tiazidele care în doze mari provoacă diureză intensă, pot inhiba secreţia de lapte.Utilizarea Enap HL 10 mg/12,5 mg în timpul alăptării nu este recomandată. Dacă Enap HL 10 mg/12,5 mg este utilizat în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute cât mai scăzute posibil.

De regulă, Enap HL 10 mg/12,5 mg nu afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie luat în considerare faptul că, ocazional, la utilizarea medicamentului, pot apare ameţeli şi astenie (vezi pct. 4.8).

Reacţiile adverse raportate individual pentru enalapril sau hidroclorotiazidă în timpul studiilor clinice sau după punerea pe piaţă a medicamentului sunt: - Foarte frecvente (≥1/10) - Frecvente (≥1/100 la <1/10) - Mai puţin frecvente (≥1/1000 la <1/100) - Rare (≥1/10000 la <1/1000) - Foarte rare (<1/10000), - Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.

Frecvenţa reacţiilor adverse pe sisteme de organe:

Tulburări hematologice şi limfatice - mai puţin frecvente: anemie (inclusiv anemie aplastică şi hemolitică); - rare: neutropenie, scăderi ale hemoglobinemiei şi hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoză, leucopenie, pancitopenie, limfadenopatie, boli autoimune, mielodepresie.

Tulburări endocrine - Cu frecvenţă necunoscută: sindrom de secreţie neadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH).

Tulburări metabolice şi de nutriţie - frecvente: hipokaliemie, creşteri ale colesterolemiei, trigliceridemiei, hiperuricemie; - mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4), hipomagnezemie, gută*; - rare: creşterea glicemiei; - foarte rare: hipercalcemie (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale sistemului nervos - frecvente: cefalee; - mai puţin frecvente: parestezii, vertij; - rare: pareză (datorită hipokaliemiei).

Tulburări psihice - frecvente: depresien, sincopă, disgeuzie; - mai puţin frecvente: confuţie, somnolenţă, insomnie, nervozitate, scăderea libidoului*; - rare: vise anormale, tulburări ale somnului.

Tulburări oculare - foarte frecvente: vedere înceţoşată.

Tulburări acustice şi vestibulare - mai puţin frecvente: tinitus.

Tulburări cardiace - foarte frecvente: ameţeli; - frecvente: tulburări ale ritmului cardiac, angină pectorală, tahicardie; - mai puţin frecvente: eritem tranzitor, palpitaţii, infarct de miocard posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4).

Tulburări vasculare - frecvente: hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică; - mai puţin frecvente: accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4); - rare: sindrom Raynaud.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale - foarte frecvente: tuse; - frecvente: dispnee; - mai puţin frecvente: rinoree, dureri faringiene şi disfonie, bronhospasm/astm bronşic ; - rare: infiltrate pulmonare, detresă respiratorie (incluzând pneumonie şi edem pulmonar), rinită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică.

Tulburări gastro-intestinale - foarte frecvente: greaţă; - frecvente: diaree, durere abdominală; - mai puţin frecvente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, ulcer peptic, flatulenţă*, constipaţie, anorexie, iritaţie gastrică, xerostomie; - rare: stomatită/ulceraţii aftoase, glosită; - foarte rare: angioedem intestinal.

Tulburări hepatobiliare - rare: insuficienţă hepatică, necroză hepatică (cu potenţial letal), hepatită - fie hepatocelulară sau

colestatică, icter, colecistită (în particular la pacienţii cu litiază biliară preexistentă).

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat - frecvente: erupţie cutanată tranzitorie (exantem) hipersensibilitate/edem angioneurotic: la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4). - mai puţin frecvente: prurit, perspiraţie, urticarie, alopecie; - rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză toxică epidermică, purpură, lupus eritematos cutanat, eritrodermie, pemfigus.

A fost raportat un sindrom complex: hipertermie, serozită, vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, ANA pozitiv, creşterea vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), eozinofilie şi leucocitoză. Mai pot apărea erupţie cutanată tranzitorie, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv - frecvente: spasme musculare**; - mai puţin frecvente: artralgie*.

Tulburări renale şi ale căilor urinare - mai puţin frecvente: disfuncţie renală, insuficienţă renală, proteinurie; - rare: oligurie, nefrită interstiţtială.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului - mai puţin frecvente: impotenţă; - rare: ginecomastie.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare - foarte frecvente: astenie; - frecvente: toracalgie, fatigabilitate; - mai puţin frecvente: indispoziţie, hipertermie.

Investigaţii diagnostice - frecvente: hiperkaliemie, creşterea creatininemiei; - mai puţin frecvente: creşterea uremiei, hiponatremie; - rare: creşterea nivelului plasmatic al enzimelor hepatice şi a bilirubinemiei.

*Aceste RA sunt relevante numai pentru doze de hidroclorotiazidă de 12,5 mg şi 25 mg. ** Crampele musculare sunt frecvente la doze de hidroclorotiazidă de 12,5 mg şi 25 mg; la doza de 6 mg, frecvenţa este mai scăzută (mai puţin frecvente).

Dacă apar reacţii adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Nu există înformaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Enap-HL 10 mg/12,5 mg . Tratamentul cu Enap-HL 10 mg/12,5 mg trebuie întrerupt şi pacientul trebuie observat cu atenţie.

Primele măsuri includ inducerea emezei şi/sau lavaj gastric, pentru eliminarea imediată a medicamentului ingerat. Tratamentul este simptomatic şi de suport al funcţiilor vitale - măsurile generale de corecţie a deshidratării, dezechilibrului electrolitic şi al hipotensiunii arteriale.

Maleat de enalapril

Cel mai frecvent semn al supradozajului este hipotensiunea arterială, care începe la aproximativ şase ore după ingestia comprimatelor, concomitent cu blocajul sistemului renină-angiotensină, şi stupor. Simptomele asociate cu supradozajul inhibitorilor ECA pot include: şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. După ingestia de 300 mg şi, respectiv, 440 mg maleat de enalapril au fost raportate concentraţii plasmatice de enalaprilat de 100 şi, respectiv, 200 ori mai crescute decât dozele terapeutice.

Tratamentul recomandat al supradozajului este perfuzia i.v. cu ser fiziologic. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientului trebuie plasat în clinostatism. Dacă este disponibil, se face tratament perfuzabil cu angiotensină II infusion şi/sau catecolamine i.v. Dacă ingestia este recentă, se iau măsuri de eliminare ale maleatului de enalapril (e.g., emeză, lavaj gastric, administrare de absorbanţi şi sulfat de sodiu). Enalaprilatul, metabolitul activ al enalaprilului poate fi eliminat prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu pacemaker este indicat în bradicardia refractară la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, electrolitemia şi creatininemia.

Hidroclorotiazidă

Semnele şi simptomele cele mai frecvente observate sunt determinate de depleţia electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) şi deshidraterea rezultată în urma unei diureze excesive. Dacă a afost administrată şi digitală, hipokaliemia poate potenţa aritmiile cardiace.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi diuretice, codul ATC: C09B A02.

Enalaprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei. În organism este rapid metabolizat în enalaprilat, care este un inhibitor potent al enzimei de conversie a angiotensinei. Principalele efecte ale inhibiţiei enzimei de conversie a angiotensinei sunt: reducerea concentraţiilor angiotensinei II şi aldosteronului în sângele circulant, inhibiţia activităţii angiotensinei II tisulare, eliberare crescută de renină, stimularea sistemului vasodepresor kalikrein-kininic, supresia sistemului nervos simpatic şi creşterea eliberării de prostaglandine şi de factor relaxant din endoteliul vascular. Enalapril blochează astfel degradarea bradikininei, o peptidă potenţial vasodilatatoare. Totuşi, rolul bradikininei în efectele terapeutice ale enalaprilului nu sunt încă stabilite. Cu toate că mecanismul prin care enalapril scade tensiunea arterială se crede a fi supresia primară a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, care joacă un rol major în reglarea tensiunii arteriale, enalapril exercită efect antihipertensiv şi la pacienţii cu hipertensiune arterială cu renină scăzută. Efectul maxim al enalaprilului apare după 6 - 8 ore. Efectul persistă de obicei până la 24 ore, astfel incât se pot administra 1 - 2 doze/zi.

Hidroclorotiazida este un diuretic şi antihipertensiv care creşte activitatea reninei plasmatice.

Cu toate că enalaprilul administrat în monoterapie are efect antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu hipertensiune arterială cu renină scăzută, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă la aceşti pacienţi duce la o scădere mai mare a tensiunii arteriale.

Administrarea concomitentă a unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi a hidroclorotiazidei este indicată atunci când administrarea separată a fiecărui medicament în parte nu este destul de eficientă. Această asociere face posibil un efect terapeutic mai bun la doze mai mici de enalapril şi hidroclorotiazidă, cu mai puţine reacţii adverse. Efectul antihipertensiv al asocierii persistă până la 24 ore, astfel încât se pot administra 1 - 2 doze/zi.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Enalapril

Enalaprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal, în proporţie de 60%. Absorbţia enalaprilului nu este afectată de alimente. Concentraţiile maxime plasmatice apar la 1 oră; după 4 ore, concentraţia scade rapid. Este metabolizat în ficat în substanţa activă enalaprilat.

Concentraţiile maxime de enalaprilat apar la 3 până la 4 ore după administrarea unei doze orale de enalapril.

La persoanele cu funcţie renală normală, concentraţiile de enalaprilat la starea de echilibru au fost atinse în ziua a patra de administrare a enalaprilului.

Enalaprilatul este distribuit în majoritatea ţesuturilor organismului, mai ales în plămâni, rinichi şi vasele sanguine, dar nu şi la nivel cerebral, în concentraţii terapeutice. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie este de 4 ore. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 50 - 60%. Enalaprilul şi enalaprilatul trec prin bariera placentară şi sunt excretate în laptele matern uman.

În afară de conversia enalapril - enalaprilat, nu se evidenţiază o metabolizare semnificativă a enalaprilului.

Excreţia enalaprilului este în principal pe cale renală. Principalele componente din urină sunt enalaprilatul (aproximativ 40% din doză) şi enalapril sub formă nemodificată.Excreţia se produce prin mecanisme combinate: filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Clearance-ul renal al enalaprilului şi enalaprilatului este de 0,005 ml/s (18 l/oră), şi, respectiv, de 0,00225-0,00264 ml/s (8,1 - 9,5 l/oră). Excreţia se produce în mai multe faze. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare lung indică o legătură puternică între enalaprilat şi forma circulantă a enzimei de conversie a angiotensinei. Timpul de înjumătăţire metabolică al enalaprilatului, după doze repetate de enalapril, este de 11 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al enalaprilatului este de 35 ore. Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţie prin hemodializă sau dializă peritoneală. Clearance-ul prin hemodializă al enalaprilatului este de 0,63-1,03 ml/s (38 - 62 ml/min), iar concentraţiile plasmatice de enalaprilat, după o hemodializă de 4 ore, sunt reduse cu 45 - 57%.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida este absorbită mai ales din duoden şi jejunul proximal. Nivelul absorbţiei este de 70% şi creşte cu încă 10%, dacă hidroclorotiazida este ingerată împreună cu alimentele. Nivelele plasmatice maxime se ating în 1,5 - 5 ore.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 3 l/kg. Se leagă de proteinele plasmatice în procent de 40%. Se acumulează de asemenea în eritrocite, printr-un mecanism necunoscut. Hidroclorotiazida penetrează eficient bariera placentară şi se acumulează în lichidul amniotic. Nivelele hidroclorotiazidei în laptele matern uman sunt foarte mici.

Hidroclorotiazidă rămâne mai ales în formă nemetabolizată; mai mult de 95% din hidroclorotiazida nemetabolizată este eliminată pe cale renală.

Excreţia este rezultatul secreţiei tubulare. Clearance-ul renal al hidroclorotiazidei la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu HTA este de aproximativ 5,58 ml/s (335 ml/min). Hidroclorotiazida are un profil de eliminare bifazic. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 2,5 ore; timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 5,6 - 14,8 ore.

După administrarea unei doze orale unice de 20 mg enalapril la 5 femei aflate în perioada post-partum, valoarea medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 μg/l (interval 0,54 până la 5,9 μg/L) la 4 - 6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 μg/l (interval 1,2 până la 2,3 μg/L); concentraţiile maxime s-au înregistrat la momente diferite de timp pe o perioadă de 24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în lapte, ingestia maximă estimată la un sugar alimentat exclusiv la sân ar putea fi de aproximativ 0,16 % din doza maternă ajustată în funcţie de greutate. La o femeie care a luat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a determinat în lapte o concentraţie maximă de enalapril de 2 μg/l, după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat de 0,75 μg/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentraţia totală de enalapril şi enalaprilat măsurată în lapte pe o perioadă de 24 ore a fost de 1,44 μg/l şi respectiv 0,63 μg/l. Concentraţiile de enalaprilat din lapte au fost nedetectabile (<0,2 μg/l) la 4 ore după administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi 10 mg la două mame; concentraţiile de enalapril nu au fost determinate.

Administrarea concomitentă a enalaprilului şi hidroclorotiazidei nu are efect asupra biodisponibilităţii şi farmacocineticii medicamentelor, luate separat.

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la concentraţii considerate mult în exces faţă de dozele maxime recomandate la om, ceea ce prezintă o relevanţă clinică scăzută.

Studiile toxicologice efectuate pe şoareci şi şobolani au demonstrat slaba toxicitate a combinaţiei de enalapril şi hidroclorotiazidă, comparativ cu enalaprilul, luat singur. Valorile DL50 orale ale combinaţiei, în proporţie de 1:2,5, au depăşit 5 g/kg, atât la şoareci, cât şi la şobolani.

Administrarea prelungită a combinaţiei menţionate a produs modificări ale funcţiei renale şi leziuni morfologice ale tractului gastro-intestinal.

Studii de toxicitate asupra reproducerii după administrarea separată sau în asociere a substanţelor active au demonstrat efectele fetotoxice ale maleatului de enalapril şi hidroclorotiazidei.

Nu s-a demonstrat mutagenitatea asocierii de enalapril şi hidroclorotiazidă. Întrucât nici enalaprilul, nici hidroclorotiazida, luate separat, nu induc carcinogenitate, acelaşi lucru este de aşteptat şi din partea asocierii lor.

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Amidon pregelatinizat

Talc

Hidrogenocarbonat de sodiu

Stearat de magneziu.

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate

Cutie cu 20 comprimate (2 blistere din Al/OPA-Al-PVC a câte 10 comprimate).

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Krka d.d., Novo mesto

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

7905/2015/01

Data primei autorizări: Decembrie 2006

Data reînnoire autorizație - Iunie 2015

Iunie 2015