Riscul de hemoragieCa şi în cazul altor anticoagulante, pacienţii care iau apixaban trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de sângerare. Este recomandat să fie utilizat cu precauţie în afecţiuni cu risc crescut de hemoragie. Administrarea apixaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Cu toate că tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în situaţii excepţionale, în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate influenţa deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă (vezi pct. 5.1).
Este disponibil un medicament pentru a inversa activitatea anti-factor Xa a apixabanului.
Interacţiunea cu alte medicamente care afectează hemostazaDin cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3).
Utilizarea concomitentă a apixaban cu medicamente antiplachetare creşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.5).
Este necesară prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic.
După o intervenţie chirurgicală, nu se recomandă administrarea concomitentă cu apixaban a altor inhibitori ai agregării plachetare (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cu fibrilaţie atrială şi afecţiuni care necesită tratament antiplachetar unic sau dublu, trebuie efectuată o evaluare atentă a beneficiilor potenţiale, comparativ cu riscurile potenţiale, înainte de asocierea acestui tratament cu apixaban.
Într-un studiu clinic la pacienţi cu fibrilaţie atrială, utilizarea concomitentă a acidului acetilsalicilic (AAS) a crescut riscul de sângerare majoră la apixaban de la 1,8% pe an la 3,4% pe an şi a crescut riscul de sângerare la warfarină de la 2,7% pe an la 4,6% pe an. În acest studiu clinic, a fost înregistrată o utilizare limitată (2,1%) a tratamentului antiplachetar dublu concomitent (vezi pct. 5.1).
Un studiu clinic a înrolat pacienți cu fibrilație atrială cu SCA și/sau supuși ICP și cu o perioadă planificată de tratament cu un inhibitor P2Y12, cu sau fără terapie cu AAS și anticoagulant pe cale orală (fie apixaban sau AVK) timp de 6 luni. Utilizarea concomitentă de AAS a crescut riscul de sângerare majoră conform ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) sau CRNM (sângerare cu relevanţă clinică care nu este majoră - clinically relevant non-major) la subiecții tratați cu apixaban de la 16,4% pe an la 33,1% pe an (vezi pct. 5.1).
Într-un studiu clinic la pacienţi cu risc crescut post sindrom coronarian acut fără fibrilație atrială, caracterizaţi prin multiple comorbidităţi cardiace şi non-cardiace, care au fost trataţi cu AAS sau o asociere de AAS şi clopidogrel, a fost raportată o creştere semnificativă a riscului de sângerare majoră conform ISTH în cazul apixaban (5,13% pe an) comparativ cu placebo (2,04% pe an).
Utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acutExistă o experienţă foarte limitată legată de utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut la pacienţii la care s-a administrat apixaban (vezi pct. 4.5).
Pacienţii cu proteze valvulare cardiaceSiguranţa şi eficacitatea apixaban la pacienţii cu proteze valvulare cardiace, cu sau fără fibrilaţie atrială, nu au fost studiate. Prin urmare, utilizarea apixaban nu este recomandată în aceste situaţii.
Pacienți cu sindrom antifosfolipidicAnticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), incluzând apixaban, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt cu teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti- beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvențe mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.
Intervenţiile chirurgicale şi procedurile invaziveAdministrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puţin 48 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau înainte de proceduri invazive cu risc de sângerare moderat sau crescut. Acestea includ intervenţiile în care nu poate fi exclusă probabilitatea unei sângerări semnificative clinic sau în care riscul de sângerare ar fi inacceptabil.
Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puţin 24 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau de proceduri invazive cu risc scăzut de sângerare. Acestea includ intervenţiile în care este de aşteptat ca orice sângerare care apare să fie minimă, să nu fie critică din punct de vedere al localizării sau să fie uşor de controlat.
Dacă intervenţiile chirurgicale sau procedurile invazive nu pot fi amânate, trebuie luate precauţii adecvate, care să ţină cont de riscul crescut de sângerare. Acest risc de sângerare trebuie evaluat faţă de gradul de urgenţă al intervenţiei.
Administrarea apixaban trebuie reluată cât mai repede posibil după procedura invazivă sau intervenţia chirurgicală atunci când situaţia clinică permite acest lucru şi când a fost stabilită o hemostază adecvată (pentru cardioversie, vezi pct. 4.2).
Pentru pacienţii supuşi ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială, tratamentul cu apixaban nu trebuie să fie întrerupt (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, și pct. 4.5).
Întreruperea temporarăÎntreruperea administrării medicamentelor anticoagulante, inclusiv a apixaban, din cauza sângerărilor active, a intervenţiilor chirurgicale elective sau a procedurilor invazive plasează pacienţii la risc crescut de tromboză. Trebuie evitate întreruperile tratamentului, iar în cazul în care anticoagularea cu apixaban trebuie întreruptă temporar, din orice motiv, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil.
Anestezia sau puncţia spinală/epiduralăAtunci când se utilizează anestezia neuraxială (anestezie spinală/epidurală) sau puncţia spinală/epidurală, pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente antitrombotice pentru prevenirea complicaţiilor tromboembolice prezintă risc de apariţie a hematoamelor spinale sau epidurale care pot determina paralizii pe termen lung sau permanente. Riscul acestor evenimente poate fi crescut prin montarea postoperatorie a cateterelor epidurale sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Cateterele epidurale sau intratecale trebuie îndepărtate cu cel puţin 5 ore înainte de administrarea primei doze de apixaban. Riscul poate fi de asemenea crescut de puncţiile epidurale sau spinale traumatizante sau repetate. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de afectare neurologică (de exemplu amorţeală sau slăbiciune la nivelul picioarelor, disfuncţii ale vezicii urinare sau intestinului). Dacă tulburările neurologice sunt semnificative, diagnosticul şi tratamentul de urgenţă sunt necesare. Înaintea puncţiei spinale/epidurale, medicul trebuie să evalueze beneficiul potenţial faţă de riscul potenţial la pacienţii aflaţi sub tratament anticoagulant sau la cei care urmează să utilizeze tratament anticoagulant pentru tromboprofilaxie.
Nu există experienţă clinică privind utilizarea apixaban şi montarea cateterelor intratecale sau epidurale. În cazul în care există o asemenea necesitate şi în funcţie de caracteristicile farmacocinetice generale ale apixaban, trebuie să existe un interval de 20-30 ore (de exemplu de 2 x timpul de înjumătăţire plasmatică) între ultima doză de apixaban şi momentul scoaterii cateterului şi trebuie omisă cel puţin o doză înainte de îndepărtarea cateterului. Următoarea doză de apixaban poate fi administrată la cel puţin 5 ore după îndepărtarea cateterului. La fel ca în cazul tuturor medicamentelor anticoagulante noi, experienţa privind blocul neuroaxial este limitată şi, ca urmare, este recomandată precauţie maximă atunci când apixaban se utilizează în prezenţa acestuia.
Pacienţi cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic sau pacienţi care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonarăApixaban nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată la pacienţii cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau la care este posibil să se intervină prin tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea apixaban nu au fost stabilite în aceste contexte clinice.
Pacienţi cu neoplasm malign în evoluţiePacienţi cu cancer în evoluţie pot avea un risc crescut atât pentru tromboembolie venoasă, cât și pentru evenimente hemoragice. Atunci când apixaban este avut în vedere pentru tratamentul TVP sau EP la pacienții cu cancer, trebuie făcută o evaluare atentă a beneficiilor față de riscuri (vezi și pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă renalăDatele clinice limitate indică faptul că la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) concentraţiile plasmatice ale apixaban sunt crescute, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. La pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min), apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).
Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) şi pacienţilor cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg trebuie să li se administreze doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).
Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).
VârstniciVârsta înaintată poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2).
De asemenea, administrarea concomitentă de apixaban şi AAS trebuie utilizată cu precauţie din cauza riscului potenţial mai mare de sângerare.
Greutate corporalăGreutatea corporală scăzută (< 60 kg) poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepaticăApixaban este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3).
Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh
A sau B) (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).
Pacienţii cu concentraţii mari ale enzimelor hepatice ALT/AST > 2 x LSVN sau valorile bilirubinei totale ≥ 1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. De aceea, apixaban trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2). Înainte de iniţierea administrării apixaban, trebuie efectuată testarea funcţiei hepatice.
Interacţiuni cu inhibitori ai citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi ai glicoproteinei P (gp-P)Utilizarea apixaban nu este recomandată la pacienţii care utilizează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, de exemplu antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste medicamente pot creşte de 2 ori expunerea la apixaban (vezi pct. 4.5) sau mai mult de 2 ori în prezenţa factorilor adiţionali care cresc expunerea la apixaban (de exemplu insuficienţa renală severă).
Interacţiuni cu inductori ai CYP3A4 şi ai gp-PUtilizarea concomitentă a apixaban cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate conduce la o reducere de aproximativ 50% a expunerii la apixaban. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu fibrilaţie atrială, au fost observate eficacitate scăzută şi un risc mai mare de sângerare la administrarea apixaban concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, comparativ cu utilizarea apixaban în monoterapie.
La pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-
P se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.5):
- pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente, apixaban trebuie utilizat cu precauţie;
- pentru tratamentul TVP şi tratamentul EP, apixaban nu trebuie utilizat, deoarece eficacitatea poate fi compromisă.
Intervenţii chirurgicale pentru fracturi de şoldApixaban nu a fost studiat în studii clinice la pacienţi cu intervenţii chirurgicale pentru fracturi de şold pentru a se putea evalua eficacitatea şi siguranţa la aceşti pacienţi. Ca urmare, nu este recomandat acestor pacienţi.
Parametrii de laboratorTestele de coagulare [de exemplu timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)] sunt afectate, aşa cum este de aşteptat, ca urmare a mecanismului de acţiune al apixaban. Modificările observate ale acestor teste de coagulare, la doza terapeutică aşteptată, sunt mici şi au un grad mare de variabilitate (vezi pct. 5.1).
Informaţii despre excipienţiEliquis conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
B01AF02
Mecanism de acţiuneApixaban este un inhibitor puternic, cu administrare orală, reversibil, direct şi înalt selectiv, al factorului Xa. Pentru acţiunea sa antitrombotică nu este necesară interacţiunea cu antitrombina III. Apixaban inhibă factorul Xa atât în formă liberă, cât şi în cea de la nivelul trombilor, precum şi activitatea protrombinazei. Apixaban nu are efecte directe asupra agregării plachetare, dar inhibă în mod indirect agregarea plachetară indusă de trombină. Prin inhibarea factorului Xa, apixaban previne atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Studiile preclinice cu apixaban la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică de prevenire a trombozei arteriale şi venoase la doze la care se păstrează hemostaza.
Efecte farmacodinamiceEfectele farmacodinamice ale apixaban reflectă mecanismul său de acţiune (inhibarea FXa). Ca urmare a inhibării FXa, apixaban modifică testele de coagulare, de exemplu timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT). Modificările observate ale acestor teste de coagulare la dozele terapeutice aşteptate sunt mici şi au o mare variabilitate. Aceste teste nu sunt recomandate pentru evaluarea efectelor farmacodinamice ale apixaban. La testul de generare a trombinei, apixaban a redus potenţialul trombinic endogen, un indicator al generării trombinei în plasma umană.
Apixaban are și activitate anti-factor Xa, evidenţiată prin reducerea activităţii enzimatice a Factorului
Xa în multiple kit-uri comerciale anti-factor Xa, cu toate acestea rezultatele diferă între kit-uri. Datele din studii clinice sunt disponibile numai pentru testul cromogen Rotachrom® pentru heparină. Activitatea anti-factor Xa evidenţiază o relaţie strânsă, directă, de liniaritate, cu concentraţiile plasmatice ale apixaban, atingând valorile maxime odată cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime pentru apixaban. Relaţia dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-factor Xa este aproximativ liniară într-un interval larg de valori de doze de apixaban.
Tabelul 3 de mai jos prezintă expunerea estimată la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa pentru fiecare indicaţie. La pacienţii trataţi cu apixaban pentru prevenirea ETV după intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 1,6 ori a concentraţiilor plasmatice maxime până la minime. La pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară trataţi cu apixaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 1,7 ori a concentraţiilor plasmatice maxime până la minime. La pacienţii trataţi cu apixaban pentru tratamentul TVP şi al EP sau prevenirea TVP şi a EP recurente, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 2,2 ori a concentraţiilor plasmatice maxime până la minime.
Tabelul 3: Expunerea estimată la apixaban la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa
Apixaban Apixaban Apixaban Apixaban
C (ng/ml) C (ng/ml) activitate maximă activitate minimă max min
anti-factor Xa anti-factor Xa (UI/ml) (UI/ml) Mediana [a 5-a; a 95-a percentilă]
Prevenirea ETV: intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului
2,5 mg de două ori 77 [41, 146] 51 [23, 109] 1,3 [0,67, 2,4] 0,84 [0,37, 1,8] pe zi Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: FANV
2,5 mg de două ori 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0, 3,3] 1,2 [0,51, 2,4] pe zi* 5 mg de două ori 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2,6 [1,4, 4,8] 1,5 [0,61, 3,4] pe zi Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV)
2,5 mg de două ori 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46, 2,5] 0,49 [0,17, 1,4] pe zi 5 mg de două ori 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91, 5,2] 1,0 [0,33, 2,9] pe zi 10 mg de două ori 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8, 10,8] 1,9 [0,64, 5,8] pe zi
* Doza ajustată în funcţie de 2 din 3 criterii de reducere a dozei la populaţia din studiul ARISTOTLE.
Chiar dacă tratamentul cu apixaban nu impune monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în cazuri excepţionale în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate ajuta la luarea unei decizii clinice informate, de exemplu în cazuri de supradozaj şi intervenţii chirurgicale de urgenţă.
Eficacitate şi siguranţă clinicăPrevenirea ETV (pETV): intervenţia chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiuluiStudiile clinice cu apixaban au fost proiectate pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban pentru prevenirea ETV la o gamă largă de pacienţi adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului. Un număr total de 8464 pacienţi au fost randomizaţi în două studii pivot, dublu-orb, multinaţionale care au comparat administrarea orală de apixaban 2,5 mg de două ori pe zi (4236 pacienţi) cu administrarea de enoxaparină 40 mg o dată pe zi (4228 pacienţi). Din acest număr total, 1262 pacienţi (618 în grupul apixaban) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult, 1004 pacienţi (499 din grupul de tratament cu apixaban) aveau greutate corporală scăzută (≤ 60 kg), 1495 pacienţi (743 din grupul de tratament cu apixaban) aveau IMC ≥ 33 kg/m2 şi 415 pacienţi (203 din grupul apixaban) aveau insuficienţă renală moderată.
Studiul ADVANCE-3 a inclus 5407 pacienţi care au fost supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie de şold, iar studiul ADVANCE-2 a inclus 3057 pacienţi care au fost supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie de genunchi. Pacienţilor li s-a administrat fie apixaban 2,5 mg pe cale orală de două ori pe zi, fie enoxaparină 40 mg administrată subcutanat o dată pe zi. Prima doză de apixaban a fost administrată la 12 până la 24 ore post-operator, în timp ce enoxaparina a fost administrată cu 9-15 ore pre-operator. Atât apixaban cât şi enoxaparina au fost administrate timp de 32-38 zile în studiul ADVANCE-3, respectiv 10-14 zile în studiul ADVANCE-2.
Din datele de istoric medical al populaţiei de studiu din ADVANCE-3 şi ADVANCE-2 (8464 pacienţi), 46% aveau hipertensiune arterială, 10% aveau hiperlipidemie, 9% aveau diabet zaharat şi 8% aveau o boală arterială coronariană.
În comparaţie cu enoxaparina, apixaban a demonstrat o reducere superioară statistic a evenimentelor din cadrul criteriului principal de evaluare, cuprinzând toate ETV/toate cauzele de deces, precum şi a celor din cadrul criteriului principal de evaluare cu privire la ETV majore, cuprinzând tromboza venoasă profundă (TVP), embolia pulmonară (EP) fără evoluţie letală şi deces asociat cu ETV, în intervenţiile chirurgicale de artroplastie a şoldului şi a genunchiului (vezi tabelul 4).
Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea din studiile pivot de fază III
Studiu ADVANCE-3 (şold) ADVANCE-2 (genunchi)
Tratament Apixaban Enoxaparină Valoarea Apixaban Enoxaparină Valoarea
Doze 2,5 mg p.o. 40 mg s.c. p 2,5 mg p.o. 40 mg s.c. o p
de două ori o dată pe zi de două ori dată pe zi pe zi pe zi Durata tratamentului 35 ± 3 z 35 ± 3 z 12 ± 2 z 12 ± 2 z
ETV totale/deces de orice cauză
Număr de 27/1949 74/1917 147/976 243/997 evenimente/total subiecţi 1,39% 3,86% 15,06% 24,37%
<0,0001 <0,0001 Frecvenţă eveniment
Risc relativ 0,36 0,62
IÎ 95% (0,22; 0,54) (0,51; 0,74)
ETV majore
Număr de 10/2199 25/2195 13/1195 26/1199 evenimente/total 2,17% subiecţi 0,45% 1,14% 1,09%
0,0107 0,0373 Frecvenţă eveniment
Risc relativ 0,40 0,50
IÎ 95% (0,15; 0,80) (0,26; 0,97)
Criteriile de evaluare a siguranţei cu privire la sângerările majore, criteriul compus din sângerările majore şi CRNM şi toate sângerările, au prezentat incidenţă comparabilă la pacienţii cărora li s-a administrat apixaban 2,5 mg, comparativ cu cei la care s-a administrat enoxaparină 40 mg (vezi tabelul 5). Criteriul referitor la toate sângerările a inclus sângerările de la locul intervenţiei chirurgicale.
Tabelul 5: Rezultatele privind sângerările din studiile pivot de fază III*
ADVANCE-3 ADVANCE-2
Apixaban Enoxaparină Apixaban Enoxaparină 2,5 mg p.o. de 40 mg s.c. o 2,5 mg p.o. de 40 mg s.c. o dată două ori pe zi dată pe zi două ori pe zi pe zi 35 ± 3 z 35 ± 3 z 12 ± 2 z 12 ± 2 z Total pacienţi trataţi n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508
În timpul tratamentului 1
Majore 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%)
Letale 0 0 0 0
Majore + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)
Toate 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%)
Perioada de tratament postoperator2
Majore 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%)
Letale 0 0 0 0
Majore + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%)
Toate 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)
* Criteriul referitor la toate sângerările a inclus sângerările de la locul intervenţiei chirurgicale. 1 Include evenimente apărute după prima doză de enoxaparină (preoperator) 2 Include evenimente apărute după prima doză de apixaban (postoperator) Incidenţele generale ale reacţiilor adverse constând în sângerări, anemie şi modificări ale valorilor serice ale transaminazelor (de exemplu, concentraţiile ALT) din studiile de fază II şi fază III, în intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului şi genunchiului, au fost numeric mai mici în rândul pacienţilor trataţi cu apixaban, faţă de cei trataţi cu enoxaparină.
În intervenţiile chirurgicale de artroplastie a genunchiului, pe parcursul perioadei destinate de tratament, în grupul tratat cu apixaban au fost diagnosticate 4 cazuri de EP, iar în grupul tratat cu enoxaparină nu au fost diagnosticate asemenea cazuri. Nu există o explicaţie a acestui număr mai mare de EP.
Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară (FANV)
Un total de 23799 pacienţi au fost randomizaţi în studiile clinice (ARISTOTLE: apixaban comparativ cu warfarină, AVERROES: apixaban comparativ cu AAS), incluzând 11927 randomizaţi pentru apixaban. Studiile au fost concepute pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban în prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară (FANV) şi cu unul sau mai mulţi factori suplimentari de risc, cum sunt: - accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente - vârstă ≥ 75 ani - hipertensiune arterială - diabet zaharat - insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II) Studiul ARISTOTLE
În studiul ARISTOTLE, au fost randomizaţi în total 18201 pacienţi pentru tratament dublu-orb cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [4,7%], vezi pct. 4.2) sau cu warfarină (INR ţintă în intervalul 2,0-3,0), iar pacienţii au fost expuşi la substanţa activă de studiu pentru o perioadă medie de 20 luni. Vârsta medie a fost de 69,1 ani, valoarea medie a scorului CHADS2 a fost de 2,1 şi 18,9% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente.
În cadrul studiului, apixaban a prezentat o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic sau ischemic) şi a emboliei sistemice (vezi tabelul 6), comparativ cu warfarina.
Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul
ARISTOTLE
Apixaban Warfarină Risc relativ
N=9120 N=9081 (IÎ 95%) Valoarea p
n (%/an) n (%/an) Accident vascular cerebral sau 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 embolie sistemică
Accident vascular cerebralIschemic sau nespecificat 162 (0,97) 175 (1,05) 0.92 (0,74; 1,13)
Hemoragic 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)
Embolie sistemică 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)
În cazul pacienţilor randomizaţi pentru tratamentul cu warfarină, proporţia mediană a perioadei de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (TTR - time in therapeutic range) (INR 2-3) a fost de 66%.
Apixaban a determinat o scădere a incidenţei accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice comparativ cu warfarina la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu warfarină a fost de 0,73 (IÎ 95%, 0,38-1,40).
Criteriile cheie de evaluare secundare privind sângerarea majoră şi decesul de orice cauză au fost testate printr-o strategie de testare ierarhică pre-specificată pentru a controla erorile generale de tip 1 din studiu. Superioritatea semnificativă statistic a fost, de asemenea, obţinută în cazul criteriilor secundare cheie privind cele două sângerări majore şi decesul de orice cauză (vezi tabelul 7). Odată cu îmbunătăţirea monitorizării INR, beneficiile observate pentru apixaban comparativ cu warfarina privind decesul de orice cauză s-au diminuat.
Tabelul 7: Criteriile secundare de evaluare la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul
ARISTOTLE
Apixaban Warfarină Risc relativ Valoarea p
N = 9088 N = 9052 (IÎ 95%) n (%/an) n (%/an)
Rezultatele privind sângerarea
Majoră* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) < 0,0001
Letală 10 (0,06) 37 (0,24)
Intracraniană 52 (0,33) 122 (0,80)
Majoră + CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) < 0,0001
Toate 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001
Alte criterii
Deces de orice 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 cauză
Infarct miocardic 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)
* Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) † Relevant clinic, non-major Rata generală de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse în studiul ARISTOTLE a fost de 1,8% pentru apixaban şi de 2,6% pentru warfarină.
Rezultatele eficacităţii în subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascual cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat, au fost concordante cu rezultatele eficacităţii primare pentru populaţia generală din acest studiu.
Incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform ISTH (inclusiv sângerările digestive superioare, sângerările digestive inferioare şi sângerările rectale) a fost de 0,76%/an cu apixaban şi de 0,86%/an cu warfarină.
Rezultatele privind sângerările majore din subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascular cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat au fost concordante cu rezultatele pentru populaţia generală din acest studiu.
Studiul AVERROESÎn studiul AVERROES, un total de 5598 pacienţi, consideraţi de către investigatori că nu sunt candidaţi pentru tratamentul cu AVK, au fost randomizaţi pentru tratament cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [6,4%], vezi pct. 4.2) sau AAS. AAS a fost administrat în doză zilnică unică de 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) sau 324 mg (6,6%), la alegerea investigatorului. Pacienţii au fost expuşi la substanţa activă din studiu pentru o perioadă medie de 14 luni. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, scorul CHADS2 mediu a fost de 2,0, iar 13,6% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente.
Motivele frecvente pentru ca un pacient să nu fie candidat la tratamentul cu AVK în studiul
AVERROES au cuprins: incapacitatea/probabilitatea scăzută de a obţine un INR care să se încadreze în intervalele recomandate (42,6%), refuzul pacienţilor de a fi trataţi cu AVK (37,4%), scorul CHADS2 = 1 şi lipsa recomandării AVK de către medic (21,3%), lipsa de complianţă a pacientului cu privire la respectarea instrucţiunilor legate de administrarea medicamentelor AVK (15,0%) şi dificultate/dificultate aşteptată de a contacta pacientul în cazul necesităţii de schimbare urgentă a dozei (11,7%).
AVERROES a fost încheiat precoce pe baza recomandării Comitetului Independent de Monitorizare a
Datelor din cauza dovezilor clare cu privire la scăderea incidenţei accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice, cu un profil de siguranţă acceptabil.
Rata generală de întrerupere din cauza reacţiilor adverse în studiul AVERROES a fost de 1,5% pentru apixaban şi de 1,3% pentru AAS.
În cadrul studiului, apixaban a prezentat o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic, ischemic sau nespecificat) sau a emboliei sistemice (vezi tabelul 8) comparativ cu AAS.
Tabelul 8: Rezultatele cheie privind eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul
AVERROES
Apixaban AAS Riscul relativ
N = 2807 N = 2791 (IÎ 95%) Valoarea n (%/an) n (%/an) p
Accident vascular cerebral sau 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001 embolie sistemică*
Accident vascular cerebralIschemic sau 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) nespecificat
Hemoragic 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88)
Embolie sistemică 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)
Accident vascular cerebral, 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 embolie sistemică, IM sau deces de cauză vasculară*†
Infarct miocardic 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48)
Deces de cauză vasculară 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17)
Deces de orice cauzㆠ111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068 * Evaluate prin strategie de testare secvenţială concepută pentru a controla eroarea generală de tip I din studiul clinic. † Criteriu secundar Nu au existat diferenţe semnificative statistic privind incidenţa sângerărilor majore între apixaban şi
AAS (vezi tabelul 9).
Tabelul 9: Evenimente hemoragice la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul AVERROES
Apixaban AAS Risc relativ Valoarea
N = 2798 N = 2780 (IÎ 95%) p n (%/an) n (%/an)
Majore* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716
Letale, n 5 (0,16) 5 (0,16)
Intracraniene, n 11 (0,34) 11 (0,35)
Majore + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144
Toate 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017
*Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) † Relevant clinic, non-major Pacienții FANV cu SCA și/sau supuși ICP
AUGUSTUS, un studiu randomizat cu regim deschis, controlat, cu protocol factorial 2 x 2, a înrolat 4614 pacienți cu FANV care au avut SCA (43%) și/sau au fost supuși ICP (56%). Toți pacienții au urmat tratament de fond cu un inhibitor P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescris conform standardului local de îngrijiri.
Pacienţii au fost randomizaţi la un interval de până la 14 zile după SCA și/sau ICP către grupul de tratament cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (2,5 mg de două ori pe zi dacă erau întrunite două sau mai multe din criteriile de reducere a dozei; 4,2% au utilizat o doză mai scăzută) sau cu AVK și către fie grupul de tratament cu AAS (81 mg o dată pe zi) sau grupul cu administrare de placebo. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, 94% din pacienții randomizați au avut un scor CHA2DS2-VASc > 2, și 47% au avut un scor HAS-BLED > 3. Pentru pacienții randomizați către AVK, proporția de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (TTR) (INR 2-3) a fost de 56%, cu 32% din timp sub TTR și 12% peste TTR.
Obiectivul principal al studiului AUGUSTUS a fost să evalueze siguranța, cu un criteriu final principal de sângerare majoră ISTH sau CRNM. În comparația apixaban față de AVK, criteriul final principal de siguranță de sângerare majoră ISTH sau CRNM în luna 6 a apărut la 241 (10,5%), și respectiv 332 (14,7%) de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și din brațul de tratament cu AVK (RR=0,69, IÎ 95%: 0,58, 0,82; valoarea p bilaterală <0,0001 pentru non inferioritate și p<0,0001 pentru superioritate). Pentru AVK, analizele suplimentare utilizând subgrupuri în funcție de TTR au arătat că cea mai mare incidență de sângerare a fost asociată cu cea mai scăzută cuartilă de TTR. Incidența de sângerare a fost similară între apixaban și cea mai ridicată cuartilă de TTR. În comparația AAS față de placebo, criteriul final principal de siguranță de sângerare majoră ISTH sau CRNM în luna 6 a apărut la 367 (16,1%), și respectiv la 204 (9,0%) pacienți din brațul cu AAS și din brațul cu placebo (RR=1,88, IÎ 95%: 1,58, 2,23; valoarea p bilaterală <0,0001).
În mod specific, la pacienții tratați cu apixaban, sângerarea majoră sau CRNM a apărut la 157 (13,7%), și respectiv 84 (7,4%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo. La pacienții tratați cu AVK, sângerarea majoră sau CRNM a apărut la 208 (18,5%), și respectiv 122 (10,8%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo.
Alte efecte ale tratamentului au fost evaluate ca obiective secundare ale studiului, cu criterii finale compuse.
În comparația apixaban față de AVK, criteriul final compus de deces sau re-spitalizare a fost atins de 541 (23,5%) și respectiv 632 (27,4%) de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și din brațul de tratament cu AVK. Criteriul final compus de deces sau eveniment ischemic (accident vascular cerebral, infarct miocardic, tromboză a stentului sau revascularizare de urgență) a fost atins la 170 (7,4%), și respectiv 182 (7,9%) de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și din brațul de tratament cu AVK. În comparația AAS față de placebo, criteriul final compus de deces sau re-spitalizare a fost atins la 604 (26,2%) și respectiv 569 (24,7%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo. Criteriul final compus de deces sau eveniment ischemic (accident vascular cerebral, infarct miocardic, tromboză a stentului sau revascularizare de urgență) a fost atins la 163 (7,1%), și respectiv 189 (8,2%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo.
Pacienţi supuşi cardioversieiEMANATE, un studiu multicentric cu regim deschis, a înrolat 1500 de pacienţi care au fost fie fără tratament anterior cu anticoagulante, fie pre-trataţi timp de mai puţin de 48 de ore, şi programaţi pentru cardioversie pentru FANV. Pacienţii au fost randomizaţi 1:1 către grupul de tratament cu apixaban sau către grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare. Cardioversia electrică şi/sau farmacologică a fost efectuată după administrarea a cel puţin 5 doze de apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) sau la cel puţin 2 ore după administraea unei doze de încărcare de 10 mg (sau doză de încărcare de 5 mg la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) dacă a fost necesară cardioversia mai precoce. În grupul de tratament cu apixaban, la 342 de pacienţi s-a administrat o doză de încărcare (la 331 de pacienţi s-a administrat doza de 10 mg şi la 11 pacienţi s-a administrat doza de 5 mg).
Nu au existat accidente vasculare cerebrale (0%) în grupul de tratament cu apixaban (n=753) şi au existat 6 (0,80%) accidente vasculare cerebrale în grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK (n=747; RR 0,00, IÎ 95% 0,00, 0,64). Decesele de orice cauză au avut loc la 2 pacienţi (0,27%) din grupul de tratament cu apixaban şi la 1 pacient (0,13%) din grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK. Nu au fost raportate evenimente de embolie sistemică.
Sângerarea majoră şi evenimentele hemoragice CRNM au avut loc la 3 (0,41%) şi, respectiv, 11 (1,50%) pacienţi în grupul de tratament cu apixaban, comparativ cu 6 (0,83%) şi, respectiv, 13 (1,80%) pacienţi în grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK.
Acest studiu de explorare a demonstrat eficacitate şi siguranţă comparabile între grupurile de tratament cu apixaban şi heparină şi/sau AVK în contextul cardioversiei.
Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV)Programul clinic (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparină/warfarină, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban pentru tratamentul TVP şi/sau EP (AMPLIFY) şi terapia prelungită pentru prevenirea TVP şi/sau a EP recurente după tratament anticoagulant cu durata între 6 şi 12 luni pentru TVP şi/sau EP (AMPLIFY- EXT). Ambele studii au fost studii randomizate, cu grupuri paralele, dublu-orb, multinaţionale, efectuate la pacienţi cu TVP proximală simptomatică sau EP simptomatică. Toate criteriile cheie de evaluare a siguranţei şi eficacităţii au fost adjudecate de un comitet independent care nu cunoştea alocarea la tratament.
Studiul AMPLIFYÎn studiul AMPLIFY, un număr total de 5395 pacienţi au fost randomizaţi pentru a utiliza tratament cu doza de apixaban 10 mg administrată oral de două ori pe zi, timp de 7 zile, urmat de administrarea orală a dozei de apixaban 5 mg de două ori pe zi timp de 6 luni sau pentru a utiliza tratamentul cu doza de enoxaparină 1 mg/kg administrată subcutanat de două ori pe zi timp de cel puţin 5 zile (până la obţinerea unei valori a INR 2) şi warfarină (interval ţintă al INR 2,0-3,0) administrată oral timp de 6 luni.
Vârsta medie a fost de 56,9 ani şi 89,8% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane.
În cazul pacienţilor randomizaţi pentru a utiliza tratament cu warfarină, proporţia medie a perioadei de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (INR 2,0-3,0) a fost de 60,9. Apixaban a demonstrat o reducere a incidenţei ETV simptomatice recurente sau a deceselor corelate cu ETV la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu enoxaparină/warfarină a fost de 0,79 (IÎ 95%, 0,39, 1,61).
În cadrul studiului, s-a demonstrat că apixaban este non-inferior faţă de enoxaparină/warfarină în ceea ce priveşte criteriul principal combinat reprezentat de ETV recurent simptomatic adjudecat (TVP nonletală sau EP nonletală) sau decesele corelate cu ETV (vezi tabelul 10).
Tabelul 10: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY
Apixaban Enoxaparină/Warfarină Risc relativ
N=2609 N=2635 (IÎ 95%)
n (%) n (%) ETV sau decese 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60, 1,18)* corelate cu ETV
TVP 20 (0,7) 33 (1,2)
EP 27 (1,0) 23 (0,9)
Decese corelate 12 (0,4) 15 (0,6) cu ETV
ETV sau deces de 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61, 1,08) orice cauză
ETV sau deces de 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57, 1,11) cauză CV
ETV, decese corelate 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47, 0,83) cu ETV sau sângerări majore
* Noninferior comparativ cu enoxaparină/warfarină (valoarea p <0,0001) Eficacitatea apixaban ca tratament iniţial al ETV a fost concordantă între pacienţii care au fost trataţi pentru EP [risc relativ 0,9; IÎ 95% (0,5, 1,6)] sau TVP [risc relativ 0,8; IÎ 95% (0,5, 1,3)]. Eficacitatea în cadrul subgrupurilor, inclusiv vârstă, sex, indice de masă corporală (IMC), statusul funcţiei renale, amploarea indexului EP, localizarea trombului în TVP şi utilizarea parenterală de heparină în antecedente a fost în general concordantă.
Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerările majore. În cadrul studiului, apixaban a fost statistic superior enoxaparinei/warfarinei în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare a siguranţei [risc relativ 0,31, interval de încredere 95% (0,17, 0,55), valoarea p <0,0001] (vezi tabelul 11).
Tabelul 11: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY
Apixaban Enoxaparină/ Risc relativ
N=2676 Warfarină (IÎ 95%)
n (%) N=2689 n (%) Majore 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17, 0,55)
Majore + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36, 0,55)
Minore 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54, 0,70)
Toate 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53, 0,66)
Sângerările majore adjudecate şi sângerările CRNM indiferent de localizarea anatomică au avut în general o incidenţă mai redusă în grupul de tratament cu apixaban comparativ cu grupul de tratament cu enoxaparină/warfarină. Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 6 (0,2%) pacienţi trataţi cu apixaban şi 17 (0,6%) pacienţi trataţi cu enoxaparină/warfarină.
Studiul AMPLIFY-EXTÎn studiul AMPLIFY-EXT un număr total de 2482 pacienţi a fost randomizat în grupul de tratament cu doza de apixaban 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi, în grupul de tratament cu doza de apixaban 5 mg administrată oral de două ori pe zi sau în grupul cu administrare de placebo, timp de 12 luni după încheierea tratamentului anticoagulant iniţial cu durata de 6 până la 12 luni. Dintre aceştia, 836 pacienţi (33,7%) au participat în studiul AMPLIFY înainte de înrolarea în studiul AMPLIFY-EXT.
Vârsta medie a fost de 56,7 ani şi 91,7% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane.
În cadrul studiului, ambele doze de apixaban au fost statistic superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul principal reprezentat de ETV simptomatice, recurente (TVP nonletală sau EP nonletală) sau deces de orice cauză (vezi tabelul 12).
Tabelul 12: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY-EXT
Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%)
2,5 mg 5,0 mg Apixaban 2,5 mg Apixaban 5,0 mg (N=840) (N=813) (N=829) vs. placebo vs. placebo n (%) ETV recurente 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19 sau deces de (0,15, 0,40)¥ (0,11, 0,33)¥
orice cauză TVP* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
EP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
Deces de 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) orice cauză
ETV recurente 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20 sau deces asociat (0,11, 0,33) (0,11, 0,34)
ETV
ETV recurente 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 sau deces de (0,10, 0,32) (0,11, 0,33) cauză CV
TVP nonletalㆠ6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,1,15
(0,05, 0,26) (0,07, 0,32) EP nonletalㆠ8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,5,27
(0,22, 1,21) (0,09, 0,80) Deces asociat 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45
ETV (0,06, 1,37) (0,12, 1,71)
¥ Valoarea p < 0,0001 * În cazul pacienţilor care au contribuit cu mai mult de un eveniment la criteriul de evaluare compus, s-a raportat numai primul eveniment (de exemplu, dacă un subiect a prezentat TVP şi ulterior EP, s-a raportat numai TVP) † A fost posibil ca subiecţii individuali să prezinte mai mult de un eveniment şi să fie reprezentaţi în ambele clasificări Eficacitatea apixaban pentru prevenirea recurenţei unui ETV s-a menţinut în cadrul subgrupurilor, inclusiv vârstă, sex, IMC şi statusul funcţiei renale.
Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerare majoră pe durata tratamentului. În cadrul studiului, incidenţa sângerărilor majore pentru ambele doze de apixaban nu a fost statistic diferită de placebo. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte incidenţa sângerărilor majore + CRNM, minore şi sângerărilor per ansamblu între grupurile care au primit tratament cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi şi placebo (vezi tabelul 13).
Tabelul 13: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY-EXT
Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%)
2,5 mg 5,0 mg Apixaban 2,5 mg Apixaban 5,0 mg (N=840) (N=811) (N=826) vs. placebo vs. placebo n (%) Majore 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25
(0,09, 2,64) (0,03, 2,24) Majore + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62
CRNM (0,69, 2,10) (0,96, 2,73)
Minore 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70
(0,91, 1,75) (1,25, 2,31) Toate 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65
(0,93, 1,65) (1,26, 2,16) Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 1 (0,1%) pacient tratat cu apixaban în doză de 5 mg de două ori pe zi, la niciun pacient tratat cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi şi la 1 (0,1%) pacient la care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţiNu există nicio utilizare autorizată la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2).
Prevenirea ETV la copii şi adolescenţi cu leucemie acută limfoblastică sau limfom limfoblastic (LAL,
LL)
În cadrul studiului PREVAPIX-ALL, în total 512 pacienţi cu vârsta ≥1 până la <18 ani cu LAL sau LL nou diagnosticat, cărora li s-a administrat chimioterapie de inducţie incluzând asparaginază prin intermediul unui dispozitiv de acces venos central fixat pentru o perioadă de timp, au fost randomizaţi 1:1 pentru tromboprofilaxie în regim deschis cu apixaban sau terapie de îngrijire standard (fără anticoagulare sistemică). Apixaban a fost administrat conform unui regim cu doză fixă, în funcţie de greutatea corporală, conceput pentru a produce expuneri comparabile cu cele observate la adulţii tratați cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi Tabelul 14). Apixaban a fost administrat sub formă de comprimat de 2,5 mg, comprimat de 0,5 mg sau soluţie orală 0,4 mg/ml. Durata mediană de expunere în braţul de tratament cu apixaban a fost de 25 de zile.
Tabelul 14: Schema terapeutică pentru apixaban în studiul PREVAPIX-ALL
Intervalul de greutate Mod de administrare
6 până la <10,5 kg 0,5 mg de două ori pe zi 10,5 până la <18 kg 1 mg de două ori pe zi 18 până la <25 kg 1,5 mg de două ori pe zi 25 până la <35 kg 2 mg de două ori pe zi ≥35 kg 2,5 mg de două ori pe zi Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost un complex între tromboza venoasă profundă non-letală, atribuită, simptomatică şi asimptomatică, embolia pulmonară, tromboza sinusului venos cerebral şi decesul legat de tromboembolismul venos. Incidenţa criteriului final principal de evaluare a eficacității a fost de 31 (12,1%) în braţul de tratament cu apixaban, faţă de 45 (17,6%) în braţul cu terapie de îngrijire standard. Reducerea riscului relativ nu a atins o semnificaţie.
Criteriile finale de evaluare a siguranţei au fost atribuite în conformitate cu criteriile ISTH. Criteriul final principal de evaluare a siguranţei, sângerarea majoră, a avut loc la 0,8% dintre pacienţii din fiecare braţ de tratament. Sângerarea CRNM a avut loc la 11 pacienţi (4,3%) din braţul de tratament cu apixaban şi la 3 pacienţi (1,2%) din braţul cu terapie de îngrijire standard. Cel mai frecvent eveniment hemoragic CRNM care a contribuit la diferenţa de tratament a fost epistaxisul cu intensitate uşoară spre medie. Evenimentele hemoragice minore au avut loc la 37 pacienţi din braţul de tratament cu apixaban (14,5%) şi la 20 pacienţi (7,8%) din braţul cu terapie de îngrijire standard.
Prevenirea tromboembolismului (TE) la copii şi adolescenţi cu boală cardiacă congenitală sau dobândită
SAXOPHONE a fost un studiu comparativ randomizat 2:1, în regim deschis, multi-centric, care a inclus pacienţi cu vârsta de la 28 zile până la <18 ani, cu boală cardiacă congenitală sau dobândită care necesitau anticoagulare. Pacienţilor li s-a administrat fie apixaban, fie terapie de îngrijire standard pentru tromboprofilaxie cu un antagonist al vitaminei K sau heparină cu greutate moleculară mică. Apixaban a fost administrat conform unui regim cu doză fixă, în funcţie de greutatea corporală, conceput pentru a produce expuneri comparabile cu cele observate la adulţii tratați cu doza de 5 mg de două ori pe zi (vezi Tabelul 15). Apixaban a fost administrat sub formă de comprimat de 5 mg, comprimat de 0,5 mg sau soluţie orală 0,4 mg/ml. Durata mediană de expunere în braţul de tratament cu apixaban a fost de 331 zile.
Tabelul 15: Schema terapeutică pentru apixaban în studiul SAXOPHONE
Intervalul de greutate Mod de administrare
6 până la <9 kg 1 mg de două ori pe zi 9 până la <12 kg 1,5 mg de două ori pe zi 12 până la <18 kg 2 mg de două ori pe zi 18 până la <25 kg 3 mg de două ori pe zi 25 până la <35 kg 4 mg de două ori pe zi ≥35 kg 5 mg de două ori pe zi Criteriul final principal de evaluare a siguranţei, compus din sângerarea ISTH atribuită, definită majoră, şi sângerarea CRNM, a avut loc la 1 (0,8%) din 126 de pacienţi din braţul de tratament cu apixaban şi la 3 (4,8%) din 62 de pacienţi din braţul cu terapie de îngrijire standard. Criteriile finale secundare de evaluare a siguranţei de sângerare majoră atribuită, sângerare CRNM, şi toate evenimentele hemoragice, au fost similare ca incidenţă în cadrul celor două braţe de tratament. Criteriul final secundar de evaluare a siguranţei reprezentat de întrerupere a medicamentului din cauza evenimentelor adverse, intoleranţei sau sângerării a fost raportat la 7 (5,6%) subiecţi din braţul de tratament cu apixaban şi la 1 (1,6%) subiect din braţul cu terapie de îngrijire standard. Niciun pacient din niciunul din cele două braţe de tratament nu a prezentat un eveniment tromboembolic. Nu au existat decese în niciunul din cele două braţe de tratament.
Acest studiu a fost proiectat prospectiv pentru prezentarea descriptivă a eficacităţii şi siguranţei, din cauza incidenţei anticipate scăzute a ET şi evenimentelor hemoragice la această grupă de pacienţi. Din cauza incidenţei observate scăzute a ET în acest studiu, nu a putut fi stabilită o evaluare definitivă a raportului risc beneficiu.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Eliquis pentru tratamentul tromboembolismului venos la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).