DOLNADA 40mg/20mg comprimate eliberare prelungită KRKA - prospect medicament

Dolnada 10 mg/5 mg comprimate cu eliberare prelungită

Dolnada 20 mg/10 mg comprimate cu eliberare prelungită

Dolnada 40 mg/20 mg comprimate cu eliberare prelungită

Dolnada 10 mg/5 mg

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de oxicodonă 10 mg, echivalent cu oxicodonă 9,0 mg şi clorhidrat de naloxonă 5 mg, sub formă de clorhidrat de naloxonă dihidrat 5,45 mg, echivalent cu naloxonă 4,5 mg.

Dolnada 20 mg/10 mg

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de oxicodonă 20 mg, echivalent cu oxicodonă 18,0 mg şi clorhidrat de naloxonă 10,0 mg, sub formă de clorhidrat de naloxonă dihidrat 10,90 mg, echivalent cu naloxonă 9,0 mg.

Dolnada 40 mg/20 mg

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de oxicodonă 40 mg, echivalent cu oxicodonă 36 mg şi clorhidrat de naloxonă 20,0 mg, sub formă de clorhidrat de naloxonă dihidrat 21,8 mg, echivalent cu naloxonă 18,0 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: 10 mg/5 mg: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține lactoză 66,45 mg (sub formă de monohidrat). 20 mg/10 mg: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține lactoză 51,78 mg (sub formă de monohidrat). 40 mg/20 mg: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține 103,55 mg lactoză (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat cu eliberare prelungită

10 mg/5 mg comprimate cu eliberare prelungită:

Comprimate filmate ușor biconvexe, ovale, de culoare albă, marcate cu “10” pe una dintre fețe, dimensiuni: 9,5 mm x 4,5 mm.

20 mg/10 mg comprimate cu eliberare prelungită:

Comprimate filmate de culoare roz deschis, ovale, ușor biconvexe, marcate cu “20” pe una dintre fețe, dimensiuni: 9,5 mm x 4,5 mm.

40 mg/20 mg comprimate cu eliberare prelungită:

Comprimate filmate de culoare galben-maronie, în formă de capsulă, ușor biconvexe, marcate cu “40” pe una dintre fețe, dimensiuni: 14,0 mm x 6,0 mm.

Dureri severe, care pot fi tratate în mod adecvat numai cu analgezice opiode.

Tratament simptomatic de intenție secundară în cazul pacienților cu sindromul picioarelor neliniștite, forme severe sau foarte severe, după eșecul terapiei dopaminergice. Naloxona, antagonist opioid, este adaugată pentru a contracara constipaţia indusă de opioide, prin antagonizarea acţiunii oxicodonei la nivelul receptorilor opiozi locali din intestin.

Dolnada este indicat la adulți.

Analgezie

Eficacitatea analgezică a Dolnada este echivalentă cu cea a formulărilor cu eliberare prelungită de clorhidrat de oxicodonă.

Dozajul trebuie ajustat în funcţie de intensitatea durerii şi de sensibilitatea specifică a fiecărui pacient.

Dacă nu a fost prescris altfel de către medic, Dolnada trebuie administrat după cum urmează:

Doza iniţială uzuală pentru un pacient care nu a fost tratat anterior cu opioide este de 10 mg/5 mg clorhidrat de oxicodonă/clorhidrat de naloxonă la intervale de 12 ore.

Concentrațiile mai mici de medicament sunt disponibile pentru creşterea treptată a dozei la începerea tratamentului cu opioide şi ajustării dozei individuale.

Pacienţii trataţi anterior cu opioide pot începe tratamentul cu doze mai mari de Dolnada în funcţie de experienţa anterioară cu opioide.

Doza zilnică maximă de Dolnada este de 160 mg clorhidrat de oxicodonă şi 80 mg clorhidrat de naloxonă. Doza zilnică maximă este rezervată pentru pacienții care au avut anterior tratament de menținere cu o doză zilnică stabilă de Dolnada și care necesită o doză mai mare. O atenție specială trebuie acordată pacienților cu insuficiență renală și pacienților cu insuficiență hepatică ușoară, dacă este luată în considerare necesitatea creșterii dozei. La pacienţii care necesită doze mai mari de Dolnada trebuie să se ia în considerare administrarea suplimentară de clorhidrat de oxicodonă cu eliberare prelungită la aceleaşi intervale de timp, ţinând cont de doza zilnică maximă de 400 mg clorhidrat de oxicodonă cu eliberare prelungită. În cazul suplimentării dozei de clorhidrat de oxicodonă, efectul benefic al clorhidratului de naloxonă asupra funcţionării intestinale poate fi diminuat.

După întreruperea completă a tratamentului cu Dolnada, urmată de înlocuirea acestuia cu un alt opiod, se poate aştepta înrăutăţirea funcţionării intestinului.

Anumiţi pacienţi trataţi cu Dolnada după o schemă regulată necesită utilizarea de analgezice cu eliberare imediată ca medicaţie de 'salvare' pentru durerile episodice intense. Dolnada este o formulare cu eliberare prelungită şi, de aceea, nu este destinat tratamentului durerilor episodice intense. Pentru tratamentul durerilor episodice intense, o doză unică de 'tratament de salvare' trebuie să reprezinte aproximativ a şasea parte din doza zilnică echivalentă de clorhidrat de oxicodonă. Necesitatea a mai mult de două doze de 'salvare' pe zi este, de obicei, o indicaţie că doza uzuală de Dolnada trebuie crescută. Această ajustare trebuie făcută la fiecare 1-2 zile. Scopul este de a stabili o doză luată de două ori pe zi specifică pacientului care să menţină efectul analgezic adecvat şi să necesite utilizarea medicaţiei de salvare pe cât de puţin posibil pe toată durata tratamentului analgezic.

Dolnada se administrează în doza stabilită de două ori pe zi conform unei scheme de tratament fixe. În timp ce pentru majoritatea pacienţilor este potrivit dozajul simetric (cu aceeaşi doză atât dimineaţa cât şi seara), administrat la un interval stabilit (la fiecare 12 ore), anumiţi pacienţi în funcţie de evoluţia individuală a durerii pot fi avantajaţi de un dozaj asimetric adaptat tipurilor specifice de durere. În general, trebuie aleasă cea mai mică doză cu efect analgezic.

Pentru tratamentul durerilor care nu sunt cauzate de cancer, doze zilnice până la 40 mg/20 mg clorhidrat de oxicodonă/clorhidrat de naloxonă sunt, de obicei, suficiente, dar pot fi necesare şi doze mai mari.

Sindromul picioarelor neliniștite

Dolnada este indicat pentru pacienții care suferă de SPN timp de cel puțin 6 luni. Simptomele SPN ar trebui să fie prezente zilnic și în timpul zilei (≥ 4 zile/săptămână). Dolnada trebuie utilizat după eșecul tratamentului dopaminergic anterior. Eșecul tratamentului dopaminergic este definit ca un răspuns inițial inadecvat, un răspuns care a devenit inadecvat în timp, apariție a augmentării sau tolerabilitate inacceptabilă, în pofida dozelor adecvate. Tratamentul anterior cu cel puțin un medicament dopaminergic ar fi trebuit să dureze, în general, 4 săptămâni. O perioadă mai scurtă ar putea fi acceptabilă în cazul tolerabilității inacceptabile cu terapia dopaminergică.

Dozele trebuiesc ajustate în funcție de sensibilitatea individuală a fiecărui pacient.

Tratamentul cu Dolnada pentru pacienții cu sindromul picioarelor neliniștite trebuie efectuat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratarea sindromului picioarelor neliniștite.

Cu excepția cazului în care se prevede altfel, Dolnada trebuie administrat după cum urmează:

Doza inițială uzuală este de 5 mg/2,5 mg clorhidrat de oxicodonă/clorhidrat de naloxonă la intervale de 12 ore.

Se recomandă titrarea săptămânală în cazul în care sunt necesare doze mai mari. Doza zilnică medie în studiul pivot a fost de 20 mg/10 mg clorhidrat de oxicodonă/clorhidrat de naloxonă. Unii pacienți pot beneficia de doze zilnice mai mari până la un maxim de 60 mg/30 mg clorhidrat de oxicodonă/clorhidrat de naloxonă.

Dolnada se ia la doza determinată, de două ori pe zi, în conformitate cu schema fixă de tratament. Deși administrarea simetrică (aceeași doza dimineața și seara) supusă unei scheme fixe de tratament (la fiecare 12 ore) este adecvată pentru majoritatea pacienților, unii pacienți, în funcție de situația individuală, pot beneficia de doze asimetrice adaptate fiecărui pacient. În general, trebuie selectată cea mai mică doză eficace.

Analgezie/Sindromul picioarelor neliniștite

Pentru doze nerealizabile cu această concentraţie sunt disponibile alte concentraţii ale medicamentului.

Dolnada nu trebuie administrat mai mult timp decât este absolut necesar. Dacă este necesar un tratament pe termen lung având în vedere natura şi gradul de severitate al afecţiunii, trebuie efectuată o monitorizare atentă şi regulată pentru a stabili dacă şi în ce măsură este necesară continuarea tratamentului.

Analgezie

Atunci când pacientul nu mai necesită tratament cu opioide, se recomandă reducerea treptată a dozei (vezi pct. 4.4).

Sindromul picioarelor neliniștite

Cel puțin la fiecare trei luni în timpul tratamentului cu Dolnada pacienții trebuie evaluați clinic.

Tratamentul trebuie continuat numai dacă se consideră că Dolnada este eficace și se consideră că beneficiile depășesc efectele adverse și potențialele daune la fiecare pacient. Înainte de continuarea tratamentului pentru SPN peste 1 an, trebuie luat în considerare un regim de evacuare prin reducerea treptată a valorii Dolnada pe o perioadă de aproximativ o săptămână pentru a stabili dacă este indicată continuarea tratamentului cu Dolnada.

Când un pacient nu mai necesită terapie cu opioide, se recomandă încetarea tratamentului prin reducerea acestuia pe o perioadă de aproximativ o săptămână, pentru a reduce riscul apariției de reacții de retragere (vezi pct. 4.4).

Similar pacienţilor mai tineri, dozajul trebuie ajustat în funcţie de intensitatea durerii şi de sensibilitatea specifică a fiecărui pacient.

Un studiu clinic a arătat că la pacienţii cu insuficienţă hepatică atât concentraţiile plasmatice de oxicodonă cât şi cele de naloxonă sunt crescute. Concentraţiile de naloxonă au fost afectate într-o mai mare măsură decât cele de oxicodonă (vezi pct. 5.2). Relevanţa clinică a expunerii relativ mari la naloxonă a pacienţilor cu insuficienţă hepatică nu este încă cunoscută. Se impune prudenţă la administrarea Dolnada la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.4). Utilizarea Dolnada la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Un studiu clinic a arătat că la pacienţii cu insuficienţă renală atât concentraţiile plasmatice de oxicodonă cât şi cele de naloxonă sunt crescute (vezi pct. 5.2). Concentraţiile de naloxonă au fost afectate într-o mai mare măsură decât cele de oxicodonă. Relevanţa clinică a expunerii relativ mari la naloxonă a pacienţilor cu insuficienţă renală nu este încă cunoscută. Se impune prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală când se administrează Dolnada (vezi pct. 4.4).

Siguranța și eficacitatea administrării Dolnada la copiii cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile.

Dolnada se administrează în doza stabilită de două ori pe zi conform unei scheme de tratament fixe.

Comprimatele cu eliberare prelungită pot fi luate cu sau fără alimente cu o cantitate suficientă de lichid. Comprimatele de Dolnada trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie divizate, rupte sau mestecate.

* Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. * Orice situaţie în care opioidele sunt contraindicate.

* Deprimare respiratorie severă însoţită de hipoxie şi/sau hipercapnie; * Boală pulmonară obstructivă cronică severă, * Cord pulmonar, * Astm bronşic sever, * Ileus paralitic neindus de opioide, * Insuficienţă hepatică moderată până la severă.

În plus pentru sindromul picioarelor neliniștite - Antecedente de abuz la opioide.

Riscul major al utilizării în exces a opioidelor este deprimarea respiratorie.

Se impune prudenţă la administrarea de Dolnada la pacienţii vârstnici sau slăbiţi, la pacienţii cu ileus paralitic indus de opioide, la pacienţii prezentând insuficienţă respiratorie severă, cu mixedem, hipotiroidism, boală Addison (insuficienţă cortico- suprarenaliană), psihoză toxică, colelitiază, hipertrofie prostatică, alcoolism, delirium tremens, pancreatită, hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, afecţiuni cardiovasculare pre-existente, traumatisme craniene (datorită riscului crescut de hipertensiune intracraniană), tulburări epileptice sau predispoziţie la convulsii sau la pacienţii trataţi cu inhibitori MAO.

Se recomandă prudență la administrarea Dolnada la pacienții cu sindrom de picioare neliniștite care prezintă suplimentar și sindrom de apnee în somn, datorită riscului aditiv al depresiei respiratorii. Nu există date privind acest risc deoarece, în cadrul studiului clinic, pacienții cu sindrom de apnee în somn au fost excluși.

De asemenea, se impune prudenţă la administrarea Dolnada la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală uşoară. O supraveghere medicală atentă este necesară în mod special la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Diareea poate fi considerată un efect posibil al naloxonei.

La pacienţii sub tratament pe termen prelungit cu doze mai mari de opioide, schimbarea tratamentului la Dolnada poate determina iniţial simptome ale sindromului de întrerupere. Astfel de pacienţi pot necesita atenţie specială.

Dolnada nu este adecvat pentru tratamentul simptomelor sindromului de întrerupere.

În timpul tratamentului pe termen lung, pacienţii pot dezvolta toleranţă la medicament şi pot necesita doze mai mari pentru obţinerea efectului analgezic dorit. Administrarea cronică de Dolnada poate duce la dependenţă fizică. Simptome ale sindromului de întrerupere pot apărea la întreruperea bruscă a terapiei. Dacă tratamentul cu Dolnada nu mai este necesar este recomandată reducerea treptată a dozei zilnice pentru a evita apariţia simptomelor sindromului de întrerupere (vezi pct. 4.2).

Nu există experiență clinică cu Dolnada în tratamentul pe termen îndelungat, de peste 1 an, al sindromului picioarelor neliniștite (vezi pct. 4.2) Există posibilitatea apariţiei dependenţei psihologice (adicție) la analgezice opioide, inclusiv la

Dolnada. Dolnada trebuie utilizat cu deosebită prudenţă la pacienţii cu antecedente de consum excesiv de alcool sau medicamente. Oxicodona prezintă un potenţial pentru abuz similar cu alte agoniste opioide puternice.

Pentru a nu afecta eliberarea prelungită a substanţei active, caracteristică comprimatelor cu eliberare prelungită, acestea trebuie înghițite întregi şi nu trebuie sparte, mestecate sau zdrobite. Ruperea, mestecarea sau zdrobirea comprimatelor cu eliberare prelungită duce la o eliberare mai rapidă a substanţei active şi absorbţia unei doze potenţial letale de oxicodonă (vezi pct. 4.9).

Pacienții care au prezentat somnolență și/sau un episod de instalare bruscă a somnului trebuie să se abțină de la a conduce mașini și a opera utilaje. De asemenea poate fi considerată o reducere a dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandă prudență în cazul în care pacienții iau și alte medicamente sedative în combinație cu Dolnada (vezi pct. 4.5 și 4.7).

Utilizarea concomitentă de alcool etilic cu Dolnada poate accentua efectele adverse ale Dolnada; se recomandă evitarea utilizării concomitente.

Nu au fost efectuate studii privind siguranţa şi eficacitatea Dolnada la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani. Din această cauză, utilizarea la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani nu este recomandată.

Nu există nicio experienţă clinică la pacienţii cu cancer asociat cu carcinomatoză peritoneală sau cu sindrom subocluziv în stadii avansate de cancer digestiv şi pelvin. De aceea, utilizarea Dolnada la această categorie de pacienţi nu este recomandată.

Dolnada nu este recomandat pentru utilizare pre-operatorie sau în primele 12-24 ore post-operator. În funcţie de tipul şi extinderea operaţiei chirurgicale, procedura anestezică utilizată, alte medicamente administrate concomitent şi starea clinică a pacientului, momentul exact al inițierii tratamentului post- operator cu Dolnada depinde de o evaluare atentă a riscurilor şi beneficiilor pentru fiecare pacient.

Orice consum excesiv de Dolnada de către persoanele dependente de droguri este puternic descurajat.

Dacă este utilizat excesiv pe cale parenterală, intranazal sau oral, de către persoane dependente de agonişti opioizi cum sunt heroina, morfina sau metadona, este de aşteptat ca Dolnada să determine simptome de întrerupere semnificative - datorită caracteristicilor antagoniste ale naloxonei la nivelul receptorilor opioizi - sau să accentueze simptomele de întrerupere deja existente (vezi pct. 4.9).

Dolnada se prezintă sub forma unei matrice dublu-polimerice, destinate exclusiv administrării pe cale orală. Abuzul administrării pe cale parenterală a componentelor comprimatului cu eliberare prelungită (în special a talcului), este de aşteptat să ducă la necroza ţesuturilor locale şi la granuloame pulmonare sau poate conduce la apariţia altor reacţii grave, potenţial letale.

Matricea goală (comprimatele) poate fi observată în scaun.

Utilizarea Dolnada poate determina rezultate pozitive la testele anti-doping. Utilizarea Dolnada ca substanţă dopantă poate deveni un pericol pentru sănătate.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze Dolnada.

Substanţele cu efect deprimant la nivelul SNC (de exemplu alte opioide, sedative, hipnotice, antidepresive, fenotiazine, neuroleptice, antihistaminice şi antiemetice) pot accentua efectul deprimant la nivelul SNC (de exemplu deprimarea respiratorie) al Dolnada.

Alcoolul etilic poate accentua efectele farmacodinamice ale Dolnada; a se evita folosirea concomitentă.

La pacienţii la care au fost administrate concomitent oxicodonă şi anticoagulante cumarinice au fost observate modificări în ambele sensuri, semnificative clinic, ale Raportului Internaţional Normalizat (INR).

Oxicodona este metabolizată în principal prin intermediul CYP3A4 și parțial prin intermediul

CYP2D6 (vezi pct. 5.2). Activitățile acestor căi de metabolizare pot fi inhibate sau induse de diverse

medicamente administrate concomitent sau de elemente ce țin de dietă. Poate fi necesar ca dozele de Dolnada să fie ajustate corespunzător.

Inhibitori ai CYP3A4, cum ar fi antibioticele macrolide (de exemplu, claritromicina, eritromicina, telitromicina), agenți antimicotici de tip azol (de exemplu, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol), inhibitori de protează (de exemplu, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir), cimetidina și sucul de grapefruit pot determina scăderea clearance-ului oxicodonei care poate conduce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale oxicodonei. Poate fi necesară o reducere a dozei de Dolnada și ulterior o reajustare a acesteia.

Inductorii de CYP3A4, cum ar fi rifampicina, carbamazepina, fenitoina și sunătoarea, pot induce metabolizarea oxicodonei și determină creșterea clearance-ului medicamentului, având ca rezultat o scădere în concentrațiile plasmatice ale oxicodonei. Se recomandă prudență și poate fi necesară o ajustare ulterioară pentru a atinge un nivel adecvat al controlului durerii.

Teoretic, medicamentele care inhibă activitatea CYP2D6, cum ar fi paroxetina, fluoxetina și chinidina, pot determina scăderea clearance-ului oxicodonei, fapt care poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de oxicodonă. Administrarea concomitentă a oxicodonei cu inhibitori de CYP2D6 a avut un efect nesemnificativ asupra eliminării oxicodonei și de asemenea, nu a influențat efectele farmacodinamice ale oxicodonei.

Studiile metabolice in vitro au demonstrat că nu sunt de aşteptat interacţiuni relevante clinic între oxicodonă şi naloxonă.

Probabilitatea interacţiunilor relevante clinic între paracetamol, acid acetilsalicilic sau naltrexonă şi combinaţia de oxicodonă şi naloxonă în concentraţii terapeutice este minimă.

Nu există date referitoare la utilizarea Dolnada la femeile gravide sau în timpul naşterii. Datele limitate privind utilizarea oxicodonei în timpul sarcinii la om nu au evidenţiat un risc crescut de anomalii congenitale. Pentru naloxonă, datele clinice disponibile privind expunerea în sarcină sunt insuficiente. Cu toate acestea, expunerea sistemică la naloxonă a femeilor după utilizarea Dolnada este relativ mică (vezi pct. 5.2). Amândouă, oxicodona şi naloxona traversează bariera feto-placentară. Nu au fost efectuate studii la animale cu asocierea de oxicodonă şi naloxonă (vezi pct 5.3). Studiile la animale cu oxicodonă sau naloxonă administrate în monoterapie nu au evidenţiat niciun efect teratogen sau embriotoxic.

În cazul utilizării pe termen lung în timpul sarcinii, oxicodona poate determina simptome de întrerupere la nou-născut. Utilizată în timpul travaliului, oxicodona poate determina deprimare respiratorie fetală.

Dolnada trebuie administrat în timpul sarcinii, numai dacă beneficiile depăşesc riscurile posibile la copiii încă nenăscuţi sau la nou-născuţi.

Oxicodona se excretă în laptele matern. A fost măsurat un raport de 3,4:1 între concentraţia din lapte şi cea plasmatică şi de aceea, se pot lua în considerare efecte ale oxicodonei asupra sugarului. Nu este cunoscut dacă naloxona este excretată în laptele matern. Totuşi, după utilizarea Dolnada, concentratiile plasmatice sistemice ale naloxonei sunt foarte scăzute (vezi pct. 5.2).

Riscul asupra sugarului nu poate fi exclus, în special, după administrarea de doze repetate de Dolnada mamei care alăptează.

Alăptarea trebuie întreruptă în perioada tratamentului cu Dolnada.

Nu sunt date disponibile privind fertilitatea.

Dolnada are o influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Aceasta este în mod special probabilă la începerea tratamentului cu Dolnada, după creşterea dozei sau schimbarea tratamentului şi în cazul în care Dolnada este asociat cu alte substanţe specific deprimante ale SNC. Nu se impun în mod necesar restricţii la pacienţii cu un dozaj stabilizat. În concluzie, pacienţii trebuie să se consulte cu medicul lor în privinţa posibilităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Pacienții tratați cu Dolnada și care prezintă somnolență și/sau episoade de instalare bruscă a somnului, trebuie informați să se abțină de la conducerea vehiculelor sau angajarea în activități în care afectarea vigilenței poate constitui pentru propria persoană sau pentru alte persoane un risc de vătămare corporală gravă sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), până când aceste episoade recurente şi somnolența nu dispar (vezi pct 4.4 și pct. 4.5).

Următoarele frecvenţe stau la baza evaluării reacţiilor adverse:

Foarte frecvente (>1/10)

Frecvente (> 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (> 1/1000 şi < 1/100)

Rare (> 1/10000 şi < 1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacții adverse în tratamentul durerii

Clasa MedDRA Frecvente Mai puțin Rare Cu frecvență de organe și frecvente necunoscută sisteme

Tulburări ale Hipersensibilita sistemului te imunitar

Tulburări Scăderea metabolice și de apetitului nutriție alimentar

până la inapetență Tulburări psihice Insomnie Ideație Stare euforică anormală Halucinații

Anxietate Coșmaruri

Confuzie

Nervozitate

Neliniște

Tulburări ale Amețeală Convulsii1 Parestezie sistemului nervos Cefalee Tulburări de Sedare

Somnolență atenție

Tulburări de vorbire

Tremor

Tulburări oculare Tulburări vizuale

Tulburări acustice Vertij și vestibulare

Tulburări cardiace Angină Tahicardie

pectorală 2 Palpitații

Tulburări Bufeuri Scăderea vasculare tensiunii

arteriale Creșterea tensiunii arteriale

Tulburări Dispnee Căscat Deprimare respiratorii, Rinoree respiratorie toracice și Tuse mediastinale

Tulburări Durere Distensie Afecțiuni Eructații gastrointestinale abdominală abdominală ale dinților

Uscăciunea gurii

Dispepsie

Greată

Flatulență

Tulburări Creșterea hepatobiliare concentrațiilor

enzimelor hepatice Colică biliară

Afecțiuni cutanate Prurit și ale țesutului Reacții subcutanat cutanate

tranzitorii Hiperhidroză

Tulburări Spasme musculoscheletice musculare și ale țesutului Crampe conjunctiv musculareMial

gie Tulburări renale și Necesitate Retenție urinare imperioasă urinară

de a urina Tulburări ale Disfuncție aparatului genital erectilă și sânului

Tulburări Stare Durere toracică generale și la astenică Frisoane nivelul locului de Fatigabilitate Sindrom de administrare întrerupere

Stare generală de rău

Durere

Investigaţii Scădere în Creștere în diagnostice greutate greutate

Leziuni, intoxicații Leziuni și complicații datorate legate de accidentelor procedurile utilizate

1 în special la persoanele cu tulburări epileptice sau predispoziție la convulsii 2 în special la pacienții cu antecedente de boală arterială coronariană Pentru substanţa activă clorhidrat de oxicodonă, sunt cunoscute suplimentar următoarele reacţii adverse:

Datorită proprietăţilor sale farmacologice, oxicodona poate produce deprimare respiratorie, mioză, spasm bronşic şi spasm al musculaturii netede şi, de asemenea, poate inhiba reflexul de tuse.

Clasa Frecvente Mai puțin Rare Cu frecvență

MedDRA de frecvente necunoscută organe și sisteme

Infecții și Herpes infestări simplex

Tulburări ale Reacții sistemului anafilactice imunitar

Tulburări Deshidratare Creșterea metabolice și apetitului de nutriție

Tulburări Modificări de Agitație psihice dispoziție și de Tulburări de

personalitate percepție Activitate (de exemplu, diminuată derealizare)

Hiperactivitate Scăderea psihomotorie libidoului

Dependență de medicamente

Tulburări ale Scăderea sistemului concentrării nervos Migrenă

Disgeuzie

Hipertonie

Contracții musculare involuntare

Hipoestezie

Anomalii de coordonare

Tulburări Afectare a acustice și auzului vestibulare

Tulburări Vasodilație vasculare

Tulburări Disfonie respiratorii, toracice și mediastinale

Tulburări Sughițuri Disfagie Melenă gastrointestin Ileus Sângerare ale Ulcerații bucale gingivală

Stomatită

Tulburări Colestază hepatobiliare

Afecțiuni Piele uscată Urticarie cutanate și ale țesutului subcutanat

Tulburări Disurie renale și urinare

Tulburări ale Amenoree aparatului genital și sânului

Tulburări Edem generale și la Sete nivelul locului Toleranță la de medicament administrare

Reacții adverse în tratamentul sindromului picioarelor neliniștite

Lista de mai jos reflectă reacțiile adverse observate la oxicodonă/naloxonă într-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, de 12 săptămâni, care cuprinde un total de 150 de pacienți tratați cu oxicodonă/naloxonă și 154 de pacienți tratați cu placebo, cu doze zilnice între 10 mg/5 mg și 80 mg/40 mg clorhidrat de oxicodonă/clorhidrat de naloxonă. Reacțiile adverse la medicament asociate cu utilizarea oxicodonă/naloxonă pentru tratamentul durerii și care nu au fost observate la populația studiată cu sindromul picioarelor neliniștite, au fost adăugate cu frecvență necunoscută.

Clasa Frecvente Mai puțin Rare Cu frecvență

MedDRA de frecvente necunoscută organe și sisteme

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar

Tulburări Scăderea metabolice și de apetitului nutriție alimentar până la

inapetență Tulburări Insomnie Scăderea Ideație anormală psihice Depresie libidoului Anxietate

Atacuri de somn Confuzie

Nervozitate

Neliniște

Stare euforică

Halucinații

Coșmaruri

Tulburări ale Durere de cap Amețeală Disgeuzie Convulsii1 sistemului nervos Somnolență Tulburări de Sedare

atenție Tulburări de vorbire Tremor Sincopă

Parestezie

Tulburări oculare Tulburări vizuale

Tulburări Vertij acustice și vestibulare

Tulburări Angină pectorală2 cardiace Palpitații

Tulburări Bufeuri vasculare Scăderea

tensiunii arteriale Creșterea tensiunii arteriale

Tulburări Dispnee Tuse respiratorii, Rinoree toracice și Deprimare respiratorie mediastinale Căscat

Tulburări Constipație Durere Flatulență Distensie abdominală gastrointestinale Greață abdominală Diaree

Gură uscată Dispepsie

Vărsături Eructație

Afecțiuni ale dinților

Tulburări Creșterea Colică biliară hepatobiliare concentrațiilor

enzimelor hepatice3 Afecțiuni Hiperhidroză Prurit cutanate și ale Piele uscată țesutului subcutanat

Tulburări Spasme musculare musculoscheletice Crampe musculare și ale țesutului Mialgie conjunctiv

Tulburări Nevoia imperioasă de a renale și urina urinare Retenție urinară

Tulburări ale Disfuncție erectilă aparatului genital și sânului

Tulburări Fatigabilitate Durere în piept Sindrom de Stare generală de rău generale și la Frisoane întrerupere nivelul locului de Sete Edem periferic administrare Durere Investigații Scădere în greutate diagnostice Creștere în greutate

Leziuni, Leziuni datorate intoxicații și accidentelor complicații legate de procedurile utilizate

1 în special la persoanele cu tulburări epileptice sau predispoziție la convulsii 2 în special la pacienții cu antecedente de boală arterială coronariană 3 alaninaminotransferază și gama-glutamiltransferază crescute Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

În funcţie de antecedentele pacientului, un supradozaj de Dolnada se poate manifesta prin simptome determinate fie de oxicodonă (agonist al receptorilor opioizi) fie de naloxonă (antagonist al receptorilor opioizi). Simptomele supradozajului cu oxicodonă includ mioză, deprimare respiratorie, somnolenţă mergând până la stupoare, musculatură netedă flască, bradicardie ca şi hipotensiune arterială. În cazurile mai severe pot apărea comă, edem pulmonar non-cardiogen şi insuficienţă circulatorie, acestea fiind potenţial letale.

Apariţia simptomele supradozajului naloxonei administrată în monoterapie este puţin posibilă.

Simptomele de întrerupere datorate unui supradozaj cu naloxonă trebuie tratate simptomatic într-un mediu strict supravegheat.

Simptomele clinice sugestive ale supradozajului cu oxicodonă pot fi tratate prin administrarea de antagonişti ai opioidelor (de exemplu clorhidrat de naloxonă 0,4-2 mg pe cale intravenoasă). Administrarea trebuie repetată la intervale de 2-3 minute, în funcţie de starea clinică. De asemenea, este posibilă administrarea unei perfuzii cu 2 mg clorhidrat de naloxonă în 500 ml clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5% (naloxonă 0,004 mg/l). Viteza de perfuzare trebuie adaptată la doza în bolus administrată anterior şi la răspunsul pacientului.

Trebuie luat în considerare lavajul gastric.

În abordarea terapeutică a şocului circulator ce însoţeşte supradozajul trebuie utilizate măsuri de susţinere (inclusiv respiraţie asistată, administrare de oxigen, vasopresoare şi perfuzii cu lichide pentru substituţie volemică) conform situaţiilor clinice. Stopul cardiac sau aritmiile pot necesita masaj cardiac sau defibrilare. Dacă este necesar trebuie instituită respiraţie asistată. Trebuie menţinut echilibrul hidro-electrolitic.

Grupa farmacoterapeutică: Analgezice; Opioide; Alcaloizi naturali de opium, codul ATC: N02AA55

Oxicodona şi naloxona prezintă afinitate pentru receptorii kappa (k), miu (μ) şi delta (δ) ai opioidelor de la nivelul creierului, măduvei spinării şi organelor periferice (de exemplu intestin). Oxicodona acţionează ca agonist al receptorilor opioizi şi determină diminuarea durerii prin legarea de receptorii opioizi endogeni de la nivelul SNC. Comparativ, naloxona este un antagonist pur acţionând la nivelul tuturor tipurilor de receptori opioizi.

Datorită metabolizării în proporţie mare la primul pasaj hepatic, biodisponibilitatea naloxonei după administrarea orală este mai mică de 3%, ca urmare un efect sistemic relevant clinic este puţin probabil. Datorită antagonizării competitive locale- de către naloxonă al efectului oxicodonei la nivelul receptorilor opioizi intestinali, naloxona scade tulburările funcţionale intestinale care sunt specifice tratamentului cu opioide.

Opioidele pot influenţa axele hipotalamo-hipofizo-suprarenală şi gonadală. Printre modificările observate sunt o creştere a concentraţiei plasmatice de prolactină şi o scădere a concentraţiilor plasmatice de cortizol şi testosteron. Din cauza acestor modificări hormonale pot apărea simptome clinice.

Studiile preclinice au demonstrat diferite efecte ale opioidelor naturale asupra componentelor sistemului imunitar. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor rezultate. Nu se cunoaşte dacă oxicodona, un opioid de semisinteză are asupra sistemului imunitar efecte similare opioidelor naturale.

Analgezie

Într-un studiu dublu-orb la grupuri paralele desfăşurat timp de 12 săptămâni la 322 de pacienţi cu constipaţie indusă de opioide, pacienţii care au fost trataţi cu clorhidrat de oxicodonă - clorhidrat de naloxonă au avut, în medie, o mişcare a intestinului complet spontană suplimentară (fără laxative) în ultima săptămână de tratament, comparativ cu pacienţii care au continuat tratamentul cu doze similare de clorhidrat de oxicodonă comprimate cu eliberare prelungită (p <0,0001). Utilizarea de laxative în primele patru săptămâni a fost semnificativ mai scăzută la grupul la care s-a administrat oxicodonă- naloxonă comparativ cu grupul la care s-a administrat oxicodonă în monoterapie (31% faţă de, respectiv, 55%, p <0,0001). Rezultate similare au fost prezentate într-un studiu cu 265 de pacienţi fără cancer comparând dozele zilnice de clorhidrat de oxicodonă/clorhidrat de naloxonă 60 mg/30 mg până la 80 mg/40 mg cu acelaşi interval de dozaj de clorhidrat de oxicodonă în monoterapie.

Sindromul picioarelor neliniștite

Într-un studiu de eficacitate dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni, la 150 de pacienți cu sindrom idiopatic de picioare neliniștite, sever sau foarte sever, la randomizare, au fost tratați cu clorhidrat de oxicodonă/clorhidrat de naloxonă. Sindromul sever este definit ca având un scor IRLS cuprins între 21 și 30 și foarte sever cu un scor cuprins între 31 și 40. Pacienții au prezentat o relevanță clinică și o îmbunătățire semnificativă statistic în scorul mediu IRLS comparativ cu placebo pe întreaga perioadă de tratament cu o scădere a scorului mediu IRLS de 5,9 puncte comparativ cu placebo în săptămâna 12 (presupunând un efect similar celui observant la pacienții tratați cu placebo cu cei care au întrerupt studiul cee ace reprezintă o abordare foarte conservatoare). Debutul eficacității a fost demonstrat încă de la prima săptămână de tratament. Rezultate asemănătoare s-au arătat pentru îmbunătățirea severității simptomelor SPN (măsurată prin scala de evaluare SPN-6), în calitatea vieții măsurată printr-un chestionar QoL-SPN, în calitatea somnului (măsurată prin scala somnului MOS); Proporția de remitenți de scor IRLS. Niciun subiect nu a avut un caz de augmentare a SPN confirmat, pe parcursul studiului.

Clorhidrat de oxicodonă

Oxicodona are o biodisponibilitate absolută mare de până la 87% după administrare orală.

După absorbţie, oxicodona se distribuie în întreg organismul. Aproximativ 45% din aceasta se leagă de proteine plasmatice.

Oxicodona traversează bariera feto-placentară şi poate fi detectată în laptele matern.

Oxicodona este metabolizată intestinal şi hepatic în noroxicodonă şi oximorfonă şi în diferiţi derivaţi glucuronoconjugaţi. Noroxicodona, oximorfona şi noroximorfona sunt produse pe calea sistemul enzimatic al citocromului P450. Chinidina scade sinteza de oximorfonă la om, fără a influenţa semnificativ farmacodinamica oxicodonei. Implicarea metaboliţilor la efectul farmacodinamic general este nesemnificativă.

Oxicodona şi metaboliţii săi sunt excretaţi atât în urină cât şi în materiile fecale.

Clorhidrat de naloxonă

După administrarea orală, naloxona are o biodisponibilitate sistemică foarte mică, de <3%.

Naloxona traversează bariera feto-placentară. Nu este cunoscut dacă naloxona se excretă în laptele matern.

După administrarea pe cale parenterală, timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ o oră.

Durata efectului depinde de doză şi de modul de administrare, injectarea intramusculară determinând un efect mai prelungit decât dozele administrate intravenos. Este metabolizată în ficat şi excretată prin urină. Principalii metaboliţi sunt glucurono-naloxonă, 6β-naloxol şi glucuronoconjugaţii săi.

Clorhidrat de oxicodonă/clorhidrat de naloxonă (Dolnada)

Relația farmacocinetică/farmacodinamică

Caracteristicile farmacocinetice ale oxicodonei din Dolnada sunt echivalente cu acelea ale comprimatelor cu eliberare prelungită de oxicodonă administrate concomitent cu comprimate cu eliberare prelungită de naloxonă.

Toate concentraţiile de Dolnada sunt interschimbabile.

După administrarea pe cale orală de Dolnada în doză maximă la subiecţii sănătoşi, concentraţiile plasmatice de naloxonă sunt atât de mici încât nu este posibilă realizarea de analize farmacocinetice. Pentru desfăşurarea de analize farmacocinetice a fost folosită ca marker surogat 3-glucurono- naloxonă, deoarece concentraţia plasmatică a acesteia este suficient de mare pentru a fi măsurată.

În general, după consumul unui mic dejun bogat în grăsimi, biodisponibilitatea şi concentraţiile plasmatice maxime (Cmax ) ale oxicodonei au crescut în medie cu 16%, respectiv 30% comparativ cu cele obţinute în urma administrării în condiţii de repaus alimentar. S-a considerat că acestea nu sunt relevante clinic şi de aceea Dolnada comprimate cu eliberare prelungită poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 4.2).

Studiile in vitro privind metabolizarea medicamentului au indicat că este puţin probabil apariţia de interacţiuni semnificative clinic care să implice Dolnada.

Oxicodonă

Creşterile ASC pentru oxicodonă au fost în medie de 118% (IÎ 90%: 103, 135) la pacienţii vârstnici, comparativ cu voluntarii tineri. Creşterile Cmax ale oxicodonei au fost în medie de 114% (IÎ 90% : 102, 127). Creşterile Cmin ale oxicodonei au fost în medie de 128% (IÎ 90% : 107, 152).

Naloxonă

Creşterile ASC pentru naloxonă au fost în medie de 182% (IÎ 90%: 123, 270) la pacienţii vârstnici, comparativ cu voluntarii tineri. Creşterile Cmax ale naloxonei au fost în medie de 173% (IÎ 90% : 107, 280). Creşterile Cmin ale naloxonei au fost în medie de 317% (IÎ 90% : 142, 708).

3-glucurono-naloxonă Creşterile ASC pentru 3-glucurono-naloxonă au fost în medie de 128% (IÎ 90%: 113, 147), la pacienţii vârstnici, comparativ cu voluntarii tineri. Creşterile Cmax ale 3-glucurono-naloxonei au fost în medie de 127% (IÎ 90% : 112, 144). Creşterile Cmin ale 3-glucurono-naloxonei au fost în medie de 125% (IÎ 90% : 105, 148).

Oxicodonă

Creşterile ASCINF ale oxicodonei au fost în medie de 143% (IÎ 90%: 111, 184), 319% (IÎ 90% : 248, 411) şi 310% (IÎ 90% : 241, 398) la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, medie, respectiv severă , comparativ cu voluntarii sănătoşi. Creşterile Cmax ale oxicodonei au fost în medie de 120% (IÎ 90%: 99, 144), 201% (IÎ 90% : 166, 242) şi 191% (IÎ 90% : 158, 231) la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, medie şi respectiv severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Creşterile t1/2Z ale oxicodonei au fost în medie de 108% (IÎ 90% : 70, 146), 176% (IÎ 90% : 138, 215) şi 183% (IÎ 90% : 145, 221) la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, medie şi respectiv severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi.

Naloxonă

Creşterile ASCt ale naloxonei au fost în medie de 411% (IÎ 90%: 152, 1112), 11518% (IÎ 90% : 4259, 31149) şi 10666% (IÎ 90% : 3944, 28847) la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, medie, respectiv severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Creşterile Cmax ale naloxonei au fost în medie de 193% (IÎ 90% : 115, 324), 5292% (IÎ 90% : 3148, 8896) şi 5252% (IÎ 90% : 3124, 8830) la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, medie şi respectiv severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Datorită faptului că datele disponibile sunt insuficiente , t1/2Z şi ASCINF pentru naloxonă nu au fost calculate. Din această cauză, comparaţiile privind biodisponibilitatea naloxonei au fost făcute pe baza valorilor ASCt .

3-glucurono-naloxonă Creşterile ASCINF ale 3-glucurono-naloxonei au fost în medie de 157% (IÎ 90%: 89, 279), 128% (IÎ 90% : 72, 227) şi 125% (IÎ 90% : 71, 222) la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, medie, respectiv severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Creşterile Cmax ale 3-glucurono-naloxonei au fost în medie de 141% (IÎ 90% : 100, 197), 118% (IÎ 90% : 84, 166) şi o scădere la 98% (IÎ 90% : 70, 137) la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, medie şi respectiv severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Pentru 3-glucurono-naloxonă au fost în medie creşteri ale t1/2Z de 117% (IÎ 90% : 72, 161), o scădere la 77% (IÎ 90% : 32, 121) şi o scădere la 94% (IÎ 90% : 49, 139) la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, medie, respectiv severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi.

Oxicodonă

Creşterile ASCINF ale oxicodonei au fost în medie de 153% (IÎ 90%: 130, 182), 166% (IÎ 90% : 140, 196) şi 224% (IÎ 90% : 190, 266) la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, medie, respectiv severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Creşterile Cmax ale oxicodonei au fost în medie de 110% (IÎ 90% : 94, 129), 135% (IÎ 90% : 115, 159) şi 167% (IÎ 90% : 142, 196) la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, medie, respectiv severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Creşterile t1/2Z ale oxicodonei au fost în medie de 149%, 123% şi 142% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, medie, respectiv severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi.

Naloxonă

Creşterile ASCt ale naloxonei au fost în medie de 2850% (IÎ 90%: 369, 22042), 3910% (IÎ 90% : 506, 30243) şi 7612% (IÎ 90% : 984, 58871) la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, medie, respectiv severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Creşterile Cmax ale naloxonei au fost în medie de 1076% (IÎ 90% : 154, 7502), 858% (IÎ 90% : 123, 5981) şi 1675% (IÎ 90% : 240, 11676) la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, medie și, respectiv, severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Datorită faptului că datele disponibile sunt insuficiente , t1/2Z şi ASCINF pentru naloxonă nu au fost calculate. Din această cauză, comparaţiile privind biodisponibilitatea naloxonei au fost făcute pe baza valorilor ASCt . Este posibil ca rapoartele să fi fost influenţate de incapacitatea de a defini complet profilele plasmatice ale naloxonei la subiecţii sănătoşi.

3-glucurono-naloxonă:

Creşterile ASCINF ale 3-glucurono-naloxonei au fost în medie de 220% (IÎ 90%: 148, 327), 370% (IÎ 90% : 249, 550) şi 525% (IÎ 90% : 354, 781) la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, medie şi respectiv severă, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Creşterile Cmax ale 3-glucurono-naloxonei au fost în medie de 148% (IÎ 90% : 110, 197), 202% (IÎ 90% : 151, 271) şi 239% (IÎ 90% : 179, 320) la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, medie, respectiv severă, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Modificările t1/2Z ale 3-glucurono-naloxonei au fost, în general, nesemnificative la pacienţii cu insuficienţă renală comparativ cu subiecţii sănătoşi.

Pentru a evita afectarea proprietăţilor de eliberare controlată ale comprimatelor cu eliberare prelungită de Dolnada acestea nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece aceasta determină eliberarea rapidă a substanţelor active. În plus, naloxona are o viteză de eliminare mai mică atunci când este administrată intranazal. Aceste două caracteristici arată că abuzul de Dolnada nu va avea efectul urmărit. La şobolanii dependenţi de oxicodonă, administrarea pe cale intravenoasă de oxicodonă/naloxonă în proporţie de 2:1 a condus la apariţia de simptome de întrerupere.

Nu sunt disponibile date din studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere a combinaţiei de oxicodonă şi naloxonă.

Studii cu componentele administrate singure au arătat că oxicodona nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi dezvoltării embrionare precoce la masculii şi femelele de şobolan, în doze de până la 8 mg/kg şi nu a indus malformaţii la şobolan, în doze de până la 8 mg/kg şi la iepure în doze de 125 mg/kg. Cu toate acestea, la iepure, atunci când au fost utilizaţi în evaluarea statistică fetuşi individuali, a fost observată o creştere, corelată cu doza, a variaţiilor în dezvoltare (creşterea incidenţei apariţiei de perechi de coaste suplimentare la vertebrele 27 presacrale). Când aceşti parametri au fost evaluaţi statistic folosind pui, doar incidenţa vertebrelor 27 presacrale a fost crescută şi numai la grupul la care s-a administrat 125 mg/kg, o valoare a dozei care a determinat efecte severe farmacotoxice la animalele gestante. Într-un studiu cu privire la dezvoltarea pre-şi postnatală la şobolan din generaţia F1, greutăţile corporale au fost mai mici, la 6 mg/kg/zi comparativ cu greutăţile corporale din grupul de control, la care au fost administrate doze ce au redus greutatea şi aportul alimentar al mamelor (NOAEL 2 mg/kg). Nu au existat efecte nici asupra parametrilor fizici, de reflex şi senzoriali şi nici asupra indicilor de comportament şi de reproducere. Studiile de toxicitate standard asupra funcţiei de reproducere cu naloxonă orală au aratăt că, la doze mari pe cale orală, naloxona nu a fost teratogenă şi/sau toxică asupra embrionilor/fetuşilor şi nu a afectat dezvoltarea perinatală/postnatală. La doze foarte mari (800 mg/kg/zi) naloxona a crescut numărul de decese ale puilor în perioada imediată post- partum la doze care au dus la o toxicitate semnificativă maternă la şobolan (de exemplu, pierderea de greutate corporală, convulsii). Cu toate acestea, nu s-au observat efecte asupra dezvoltării sau comportamentului la puii supravieţuitori.

Nu au fost desfăşurate studii de carcinogenitate pe termen lung pentru combinaţia de oxicodonă/naloxonă sau pentru oxicodonă în monoterapie. Pentru naloxonă a fost desfăşurat un studiu cu durata de 24 de luni privind carcinogenitatea după administrarea pe cale orală în doze de până la 100 mg/kg/zi. Rezultatele indică faptul că naloxona nu este carcinogenă în aceste condiţii.

În testele in vitro oxicodona şi naloxona ca şi entităţi separate au demonstrat potenţial clastogen. Cu toate acestea, efecte similare nu au fost observate în condiţii in vivo nici chiar la doze toxice. Rezultatele indică faptul că riscul mutagen al Dolnada la om în cazul concentraţiilor terapeutice poate fi exclus cu suficientă încredere.

Hidroxipropilceluloză tip EF

Etilceluloză

Distearat de glicerol

Lactoză monohidrat

Talc

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350

Talc

Oxid roșu de fer (E 172) în comprimatele de 20 mg/10 mg

Oxid galben de fer (E 172) în comprimatele de 40 mg/20 mg

Nu este cazul.

2 ani.

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

10 mg/5 mg comprimate cu eliberare prelungită Blister securizat pentru copii (PVC-PVDC hârtie albă/folie din Al): cutie cu 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 sau 112 comprimate cu eliberare prelungită. Blister perforat cu eliberarea unei unități dozate, securizat pentru copii (PVC-PVDC alb -PET/folie din Al): cutie cu 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 98x1, 100x1 sau 112x1 comprimate cu eliberare prelungită.

20 mg/10 mg comprimate cu eliberare prelungită Blister securizat pentru copii (PVC-PVDC hârtie albă/folie din Al): cutie cu 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 sau 112 comprimate cu eliberare prelungită. Blister perforat cu eliberarea unei unități dozate, securizat pentru copii (PVC-PVDC alb -PET/folie din Al): cutie cu 10x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 98x1, 100x1 sau 112x1 comprimate cu eliberare prelungită.

40 mg/20 mg comprimate cu eliberare prelungită Blister securizat pentru copii (PVC-PVDC hârtie albă/folie din Al): cutie cu 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 sau 112 comprimate cu eliberare prelungită. Blister perforat cu eliberarea unei unități dozate, securizat pentru copii (PVC-PVDC alb -PET/folie din Al): cutie cu 10x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 98x1, 100x1 sau 112x1 comprimate cu eliberare prelungită.

Este posibil ca nu toate mărimile sau formele de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

KRKA, d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,

Slovenia

10097/2017/01-24 10098/2017/01-22 10099/2017/01-22

Data primei autorizări: Iulie 2017

Aprilie 2018