BUPROPIONA ACCORD 300mg comprimate eliberare modificată - prospect medicament

N06AX12 bupropionă

Medicamentul BUPROPIONA ACCORD 300mg conține substanța bupropionă , cod ATC N06AX12 - Sistemul nervos | Antidepresive | Alte antidepresive .

Date generale despre BUPROPIONA ACCORD 300mg ACCORD

Substanța: bupropionă

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2019

Codul comercial: W65616005

Concentrație: 300mg

Forma farmaceutică: comprimate eliberare modificată

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie cu blist perforate pentru eliberarea unei unitati dozate opa-al-pvc/al continand 30x1 compr cu elib modif

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP. Z O.O. - POLONIA

APP deținător: ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP. Z O.O. - POLONIA

Număr APP: 11309/2018/05

Valabilitate: 3 ani

Concentrațiile disponibile pentru bupropionă

150mg, 300mg

Combinații cu alte substanțe

Conținutul prospectului pentru medicamentul BUPROPIONA ACCORD 300mg comprimate eliberare modificată

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Bupropionă Accord 300 mg comprimate cu eliberare modificată

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine clorhidrat de bupropionă 300 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare modificată.

Comprimat rotund, de culoare alb-crem până la galben pal, marcat cu “GS2” pe o faţă şi neted pe cealaltă faţă.

Diametrul comprimatului este de aproximativ 9,3 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Bupropionă Accord este indicat în tratamentul episoadelor depresive majore.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Bupropionă Accord este disponibil doar în concentrație de 300 mg bupropionă per comprimat. Pentru doza de 150 mg, vă rugăm să utilizați medicamentele adecvate alternative disponibile pe piață.

Utilizarea la adulţi

Doza iniţială recomandată este de 150 mg o dată pe zi. Nu a fost stabilită o doză optimă în studii clinice. Dacă după 4 săptămâni de tratament cu doza de 150 mg nu se obţine nicio ameliorare, doza poate fi crescută la 300 mg, administrată o dată pe zi. Dozele succesive trebuie administrate la intervale de cel puţin 24 de ore.

Debutul acţiunii bupropionei a fost observat după 14 zile de la începerea tratamentului. Ca în cazul tuturor antidepresivelor, este posibil ca efectul antidepresiv complet al Bupropionă Accord să nu fie evident decât după câteva săptămâni de tratament.

Pacienţii cu depresie trebuie trataţi o perioadă suficientă de timp, de cel puţin 6 luni, pentru obţinerea remisiunii complete a simptomelor.

Insomnia este un eveniment advers foarte frecvent, adesea tranzitoriu. Insomnia poate fi prevenită prin evitarea administrării dozei înainte de culcare (cu condiţia să existe un interval de timp de cel puțin 24 de ore între administrarea dozelor).

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă administrarea Bupropionă Accord la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4). Siguranţa şi eficacitatea Bupropionă Accord la pacienţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Vârstnici

Eficacitatea a fost demonstrată în mod echivoc la pacienţii vârstnici. Într-un studiu clinic, pacienţilor vârstnici li s-a administrat aceeaşi doză ca şi în cazul pacienţilor adulţi (Vezi 'Utilizarea la adulţi”). Nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unele persoane vârstnice.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Bupropionă Accord trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).

Din cauza variabilităţii crescute a farmacocineticii la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, doza recomandată la aceşti pacienţi este de 150 mg o dată pe zi.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Doza recomandată la aceşti pacienţi este de 150 mg, o dată pe zi, deoarece, în cazul lor, bupropiona şi metaboliţii săi activi se pot acumula într-o proporţie mai mare decât în mod obişnuit (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Comprimatele de Bupropionă Accord trebuie înghiţite întregi. Comprimatele nu trebuie tăiate, zdrobite sau mestecate deoarece acest lucru poate duce la creşterea riscului de apariţie a reacţiilor adverse, inclusiv al convulsiilor.

Comprimatele de Bupropionă Accord se pot administra cu sau fără alimente.

Întreruperea tratamentului

Deşi în studiile clinice cu Bupropionă Accord nu au fost observate reacţii la întreruperea tratamentului (evaluate mai degrabă ca evenimente raportate spontan decât pe scale de evaluare), se recomandă scăderea progresivă a dozelor. Bupropiona este un inhibitor selectiv al recaptării neuronale a catecolaminelor şi, din această cauză, nu poate fi exclusă apariţia unui efect de rebound sau a simptomelor de întrerupere observate la oprirea tratamentului.

4.3 Contraindicaţii

Bupropionă Accord este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la bupropionă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Bupropionă Accord este contraindicat la pacienţii care sunt trataţi în prezent cu orice alt medicament care conţine bupropionă, întrucât incidenţa convulsiilor este dependentă de doză şi supradozajul trebuie evitat.

Bupropionă Accord este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni convulsive prezente sau cu antecedente de convulsii.

Bupropionă Accord este contraindicat la pacienţii diagnosticaţi cu tumori ale sistemului nervos central.

Bupropionă Accord este contraindicat la pacienţii care, în orice moment al tratamentului, întrerup brusc consumul de alcool sau orice medicament cunoscut ca fiind asociat cu risc de convulsii la întreruperea administrării (mai ales benzodiazepine şi alte substanţe înrudite cu benzodiazepinele).

Bupropionă Accord este contraindicat la pacienţii cu ciroză hepatică severă.

Bupropionă Accord este contraindicat la pacienţii cu diagnostic actual sau antecedente de bulimie sau anorexie nervoasă.

Utilizarea concomitentă a Bupropionă Accord şi a inhibitorilor de monoaminoxidază (IMAO) este contraindicată. Este necesar să treacă cel puţin 14 zile între întreruperea administrării IMAO ireversibili şi iniţierea tratamentului cu Bupropionă Accord. Pentru IMAO reversibili, o perioadă de 24 de ore este suficientă.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Convulsii

Nu trebuie depăşită doza recomandată de bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare modificată, deoarece bupropiona este asociată cu un risc de convulsii care este dependent de doză. În studiile clinice, incidenţa globală a convulsiilor asociată comprimatelor cu eliberare modificată de bupropionă, la doze de până la 450 mg pe zi, a fost de aproximativ 0,1%.

Riscul de convulsii este crescut în cazul utilizării Bupropionă Accord în prezenţa factorilor de risc predispozanţi, care scad pragul convulsivant. De aceea, Bupropionă Accord trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu unul sau mai mulţi factori predispozanţi care scad pragul convulsivant.

Toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru prezenţa factorilor de risc predispozanţi, care includ:

* Administrarea concomitentă cu alte medicamente cunoscute a scădea pragul convulsivant (de exemplu antipsihotice, antidepresive, antimalarice, tramadol, teofilină, steroizi sistemici, chinolone şi antihistaminice cu efect sedativ) * Abuzul de alcool (vezi şi pct. 4.3) * Antecedentele de traumatisme craniene * Diabet zaharat tratat cu antidiabetice orale sau cu insulină * Utilizarea de medicamente stimulante sau anorexigene Administrarea de Bupropionă Accord trebuie întreruptă şi nu este recomandată la pacienţii care prezintă convulsii în timpul tratamentului.

Interacţiuni (vezi pct. 4.5)

Din cauza interacţiunilor farmacocinetice, concentraţiile plasmatice de bupropionă sau ale metaboliţilor acesteia pot fi modificate, ceea ce poate creşte potenţialul de apariţie a reacţiilor adverse (de exemplu xerostomie, insomnie, convulsii). De aceea, sunt necesare precauţii în cazul administrării concomitente a bupropionei cu medicamente care pot induce sau inhiba metabolizarea acesteia.

Bupropiona inhibă metabolizarea prin citocromul P450 2D6. Se recomandă precauţie când se administrează concomitent medicamente metabolizate de această enzimă.

În literatură, a fost demonstrat faptul că medicamentele care inhibă CYP2D6 pot determina concentraţii plasmatice reduse de endoxifen, un metabolit activ al tamoxifenului. De aceea, se recomandă ca utilizarea bupropionei, un inhibitor al CYP2D6, să fie evitată ori de câte ori este posibil pe durata tratamentului cu tamoxifen (vezi pct. 4.5).

Simptome neuropsihice

Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice

Depresia este asociată cu un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare, auto-vătămare şi suicid (evenimente legate de suicid). Riscul persistă până la apariţia unei remisiuni semnificative. Dată fiind posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării.

Pacienţii cu antecedente de comportament suicidar sau ideaţie suicidară sau cei care manifestă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie sau tentative de suicid, motiv pentru care trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului.

Rezultatul unei meta-analize a unor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice au arătat existenţa unui risc crescut de comportament suicidar asociat cu utilizarea de antidepresive la pacienţii cu vârsta sub 25 ani, comparativ cu placebo.

Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor şi mai ales a celor cu risc crescut la începutul tratamentului şi după modificările de doză. Pacienţii (şi aparţinătorii) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a monitoriza orice agravare clinică, comportament sau ideaţie suicidară şi modificare neobişnuită a comportamentului şi de a se prezenta la medic imediat dacă apar aceste simptome.

Trebuie reţinut faptul că debutul anumitor simptome neuropsihice poate fi determinat fie de boala subiacentă, fie de tratamentul medicamentos (vezi 'Simptome neuropsihice, inclusiv mania şi tulburarea bipolară” mai jos; vezi pct. 4.8).

Trebuie luată în considerare modificarea schemei terapeutice, inclusiv posibilitatea întreruperii medicaţiei la pacienţii care prezintă o agravare a comportamentului/ideaţiei suicidare, în special dacă aceste simptome sunt severe, apar brusc sau nu au făcut parte din simptomele pe care le-a prezentat iniţial pacientul.

Simptome neuropsihice, inclusiv mania şi tulburarea bipolară

A fost raportată apariţia simptomelor neuropsihice (vezi pct. 4.8). Au fost observate, în special, simptome psihotice şi maniacale, în principal la pacienţii cu antecedente de afecţiuni psihice. În plus, un episod depresiv major poate reprezenta prima manifestare a unei tulburări bipolare. În general, se consideră (deşi nu a fost niciodată demonstrat în studii controlate) că tratarea unui astfel de episod numai cu un antidepresiv poate creşte probabilitatea de precipitare a unui episod mixt/maniacal la pacienţii cu risc de apariţie a tulburării bipolare. Date clinice limitate referitoare la utilizarea bupropionei în asociere cu stabilizatori de dispoziţie la pacienţii cu antecedente de tulburări bipolare sugerează o frecvenţă mică de trecere la episoadele maniacale. Înainte de iniţierea tratamentului cu un antidepresiv, pacienţii trebuie evaluaţi în mod adecvat pentru a se stabili dacă au risc de apariţie a unei tulburări bipolare; această evaluare trebuie să includă un istoric psihiatric detaliat, inclusiv antecedente familiale de suicid, tulburare bipolară şi depresie.

Datele din experimentele la animale sugerează existenţa unui potenţial de dependenţă la bupropionă.

Cu toate acestea, studiile la om asupra potenţialului de apariţie a dependenţei şi experienţa clinică extensivă indică faptul că bupropiona are un potenţial mic de inducere a dependenţei.

Experienţa clinică cu bupropionă la pacienţii care efectuează tratament electroconvulsivant (TEC) este limitată. Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor care efectuează TEC concomitent cu tratamentul cu bupropionă.

Hipersensibilitate

Tratamentul cu Bupropionă Accord trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate. Clinicienii trebuie să cunoască faptul că simptomele pot evolua sau recidiva după întreruperea tratamentului cu Bupropionă Accord şi trebuie să se asigure că tratamentul simptomatic este administrat o perioadă suficientă de timp (cel puţin o săptămână). Simptomele includ în mod obişnuit: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie sau dureri toracice, dar pot exista şi reacţii mai severe care includ angioedem, dispnee/bronhospasm, şoc anafilactic, eritem polimorf sau sindrom Stevens-Johnson. De asemenea, au fost raportate artralgii, mialgii şi febră în asociere cu erupţia cutanată tranzitorie sau cu alte simptome sugestive pentru hipersensibilitate de tip tardiv (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienţilor, simptomele s-au ameliorat după oprirea tratamentului cu bupropionă şi iniţierea tratamentului cu antihistaminice sau corticosteroizi şi s-au remis în timp.

Afecţiuni cardiovasculare

Experienţa clinică în utilizarea bupropionei pentru tratamentul depresiei la pacienţi cu boli cardiovasculare este limitată. Se recomandă prudenţă în cazul administrării bupropionei la aceşti pacienţi. Totuşi, bupropiona a fost în general bine tolerată în studiile pentru oprirea fumatului la pacienţi cu boală cardiovasculară ischemică (vezi pct. 5.1).

Tensiune arterială

S-a demonstrat că bupropiona nu induce creşteri semnificative ale tensiunii arteriale la pacienţii fără depresie cu hipertensiune arterială stadiul I. Totuşi, în practica clinică, la pacienţii trataţi cu bupropionă a fost raportată apariţia hipertensiunii arteriale, care în unele cazuri poate fi severă (vezi pct. 4.8) şi poate necesita tratament de urgenţă. Acest lucru a fost observat la pacienţi cu sau fără hipertensiune arterială preexistentă.

La începutul tratamentului trebuie măsurată tensiunea arterială la momentul iniţial şi aceasta trebuie monitorizată ulterior, mai ales la pacienţii cu hipertensiune arterială preexistentă. În cazul unei creşteri semnificative clinic a tensiunii arteriale trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Bupropionă Accord.

Utilizarea concomitentă a bupropionei cu un plasture transdermic cu nicotină poate determina creşteri ale tensiunii arteriale.

Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi

Tratamentul cu antidepresive este asociat cu un risc crescut de ideaţie şi comportament suicidar la copiii şi adolescenţii cu tulburări depresive majore şi cu alte afecţiuni psihice.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Bupropiona este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic în metaboliţi activi, care sunt metabolizaţi în continuare. La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată nu au fost observate diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte farmacocinetica bupropionei, comparativ cu voluntarii sănătoşi, dar concentraţiile plasmatice ale bupropionei au prezentat o variabilitate crescută interindividuală. De aceea, Bupropionă Accord trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2).

Toţi pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru posibilele reacţii adverse (de exemplu insomnie, xerostomie, convulsii) care ar putea indica concentraţii plasmatice crescute ale bupropionei sau metaboliţilor acesteia.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Bupropiona este excretată în special în urină, sub formă de metaboliţi. De aceea, bupropiona şi metaboliţii săi activi se pot acumula la pacienţii cu insuficienţă renală într-o proporţie mai mare decât în mod obişnuit. Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru apariţia posibilelor reacţii adverse (de exemplu insomnie, xerostomie, convulsii), care ar putea indica concentraţii plasmatice mari ale bupropionei sau metaboliţilor acesteia (vezi pct. 4.2).

Vârstnici

Eficacitatea a fost demonstrată în mod echivoc la persoanele vârstnice. Într-un studiu clinic, persoanelor vârstnice li s-a administrat aceeaşi doză ca şi în cazul adulţilor (vezi pct. 4.2 'Utilizarea la adulţi” şi pct. 5.2). Nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unele persoane vârstnice.

Interferenţặ cu teste de urină

Având o structură chimică asemănătoare cu amfetamina, bupropiona interferează cu analizele utilizate în unele screening-uri rapide ale urinei pentru medicamente, care poate duce la rezultate fals pozitive, în special pentru amfetamine. De regulă, un rezultat pozitiv trebuie confirmat cu o metodă mai specifică.

Căi de administrare necorespunzătoare

Bupropionă Accord se administrează doar pe cale orală. A fost raportată inhalarea comprimatelor zdrobite sau injectarea bupropionei dizolvate, acestea putând duce la o eliberare rapidă, la o absorbţie mai rapidă şi la o posibilă supradoză. Atunci când bupropiona a fost administrată intranazal sau prin injectare parenterală, au fost raportate cazuri de convulsii şi/sau deces.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deoarece inhibitorii de monoaminoxidază A şi B stimulează, de asemenea, căile de metabolizare catecolaminergice, printr-un mecanism diferit de cel al bupropionei, este contraindicată administrarea concomitentă a Bupropionă Accord cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) (vezi pct. 4.3), deoarece există o posibilitate crescută de apariţie a reacţiilor adverse în urma administrării asociate. Între oprirea tratamentului cu inhibitori ireversibili ai MAO şi iniţierea tratamentului cu Bupropionă Accord trebuie să treacă o perioadă de cel puţin 14 zile. Pentru inhibitorii reversibili ai MAO este suficientă o perioadă de 24 de ore.

Efectul bupropionei asupra altor medicamente

Deşi nu sunt metabolizate de izoenzima CYP2D6, bupropiona şi metabolitul principal al acesteia, hidroxibupropiona, inhibă calea de metabolizare la nivelul CYP2D6. Administrarea concomitentă de bupropionă şi desipramină la voluntari sănătoşi cunoscuţi a fi metabolizatori rapizi prin intermediul izoenzimei CYP2D6 a determinat creşteri importante (de 2 - 5 ori mai mari) ale Cmax şi ASC ale desipraminei. CYP2D6 a fost inhibată timp de cel puţin 7 zile după administrarea ultimei doze de bupropionă.

Tratamentul concomitent cu medicamente cu indice terapeutic îngust, care sunt predominat metabolizate de CYP2D6, trebuie iniţiat cu doza cea mai mică din intervalul de doze al medicamentului administrat concomitent. Astfel de medicamente includ unele antidepresive (de exemplu desipramină, imipramină), antipsihotice (de exemplu risperidonă, tioridazină), beta-blocante (de exemplu metoprolol), inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi antiaritmice de clasă IC (propafenonă, flecainidă). Dacă se adaugă Bupropionă Accord la schema terapeutică a unui pacient tratat deja cu un astfel de medicament, trebuie avută în vedere necesitatea scăderii dozei medicamentului administrat iniţial. În aceste cazuri, beneficiul aşteptat al tratamentului cu Bupropionă Accord trebuie comparat cu atenţie cu riscurile potenţiale.

Eficacitatea medicamentelor care necesită activare metabolică la nivel de CYP2D6 pentru a-şi exercita activitatea (de exemplu tamoxifen), poate fi redusă, dacă acestea sunt administrate concomitent cu inhibitori de CYP2D6, cum este bupropiona (vezi pct. 4.4).

Deşi citalopramul (un ISRS) nu este metabolizat în principal de CYP2D6, într-un studiu, bupropiona a determinat creşterea Cmax şi ASC ale citalopramului cu 30%, respectiv 40%.

Administrarea concomitentă a digoxinei cu bupropiona poate reduce valorile plasmatice ale digoxinei.

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, ASC 0-24 ore a digoxinei a scăzut, iar clearance-ul renal a crescut, pe baza unui studiu comparativ încrucişat. Medicii trebuie să cunoască faptul că valorile plasmatice ale digoxinei pot creşte după întreruperea administrării bupropionei şi pacienţii trebuie monitorizaţi pentru o posibilă toxicitate a digoxinei.

Efectele altor medicamente asupra bupropioneix

Bupropiona este metabolizată la principalul său metabolit activ, hidroxibupropiona, în principal de către citocromul P450 CYP2B6 (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care pot influenţa metabolizarea bupropionei prin intermediul izoenzimei CYP2B6 (de exemplu, substraturi ale CYP2B6: ciclofosfamidă, ifosfamidă şi inhibitori ai CYP2B6: orfenadrină, ticlopidină, clopidogrel) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de bupropionă şi concentraţii plasmatice mai mici ale metabolitului activ, hidroxibupropiona. Consecinţele clinice ale inhibării metabolizării bupropionei prin intermediul izoenzimei CYP2B6 şi modificările consecutive ale raportului concentraţiilor plasmatice de bupropionă - hidroxibupropionă nu sunt cunoscute în prezent.

Deoarece bupropiona este metabolizată în proporţie mare, se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bupropionei cu medicamente cunoscute a fi inductoare metabolice (de exemplu carbamazepină, fenitoină, ritonavir, efavirenz) sau inhibitoare metabolice (de exemplu valproat), deoarece acestea pot influenţa eficacitatea şi siguranţa clinică a acesteia.

Într-o serie de studii la voluntari sănătoşi, administrarea de ritonavir (100 mg de două ori pe zi sau 600 mg de două ori pe zi) sau utilizarea de ritonavir 100 mg plus lopinavir 400 mg de două ori pe zi au redus expunerea la bupropionă şi la principalii săi metaboliţi proporţional cu doza, cu aproximativ 20 - 80% (vezi pct. 5.2). În mod asemănător, efavirenz administrat în doză de 600 mg o dată pe zi, timp de două săptămâni, a scăzut expunerea la bupropionă cu aproximativ 55% la voluntarii sănătoşi. Consecinţele clinice ale scăderii expunerii nu sunt cunoscute în totalitate, dar pot include o scădere a eficacităţii în cazul tratamentului episoadelor depresive majore. Acest efect se consideră a fi determinat de inducerea metabolizării bupropionei. Pacienţii trataţi cu oricare dintre aceste medicamente concomitent cu bupropiona pot necesita administrarea de doze crescute de bupropionă, dar doza maximă de bupropionă nu trebuie depăşită.

Alte informaţii referitoare la interacţiuni

Administrarea Bupropionă Accord la pacienţii trataţi concomitent cu levodopa sau amantadină se va face cu prudenţă. Date clinice limitate sugerează o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse (de exemplu greaţă, vărsături şi evenimente neuropsihice - vezi pct. 4.8) la pacienţii trataţi cu bupropionă la care se administrează concomitent levodopa sau amantadină.

Deşi datele clinice nu au identificat o interacţiune farmacocinetică între bupropionă şi alcool, au fost raportate cazuri rare de evenimente adverse neuropsihice sau de toleranţă scăzută la alcool la pacienţii care au consumat alcool în timpul tratamentului cu bupropionă. Consumul de alcool în timpul tratamentului cu Bupropionă Accord trebuie scăzut la minimum sau evitat.

Nu au fost efectuate studii de farmacocinetică în cazul administrării concomitente a bupropionei şi a benzodiazepinelor. Pe baza studiilor efectuate in vitro cu privire la căile metabolice, nu există argumente pentru susţinerea unei astfel de interacţiuni. După administrarea concomitentă de bupropionă cu diazepam la voluntari sănătoşi, s-a înregistrat o sedare mai scăzută decât atunci când diazepamul a fost administrat în monoterapie. Nu a fost efectuată o evaluare sistematică a asocierii bupropionei cu antidepresive (cu excepţia desipraminei şi citalopramului), benzodiazepine (cu excepţia diazepamului) sau neuroleptice. De asemenea, experienţa clinică în cazul asocierii cu sunătoarea este limitată.

Utilizarea concomitentă a Bupropionă Accord cu un plasture transdermic cu nicotină poate determina creşteri ale tensiunii arteriale.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Unele studii epidemiologice privind rezultatele sarcinii în urma expunerii materne la bupropionă în primul trimestru de sarcină au raportat o asociere cu un risc crescut de apariţie a anumitor malformaţii congenitale cardiovasculare, în special defecte septale ventriculare şi defecte cardiace la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng. Aceste constatări nu sunt uniforme în toate studiile. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Bupropionă Accord nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu bupropionă, iar tratamentele alternative nu sunt o opţiune.

Alăptarea

Bupropiona şi metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Decizia cu privire la întreruperea alăptării sau întreruperea tratamentului cu Bupropionă Accord trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru nou-născut/copil şi de beneficiul tratamentului cu Bupropionă Accord pentru mamă.

Fertilitatea

Nu există date cu privire la efectul bupropionei asupra fertilităţii la om. Un studiu de reproducere la şobolan nu a identificat dovezi de afectare a fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Similar altor medicamente cu acţiune asupra SNC, bupropiona poate influenţa capacitatea de a efectua sarcini care necesită abilităţi de judecată sau abilităţi motorii şi cognitive. De aceea, pacienţii trebuie să fie precauţi înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, până când nu sunt siguri că Bupropionă Accord nu le influenţează negativ capacităţile.

4.8 Reacţii adverse

Lista de mai jos oferă informaţii referitoare la reacţiile adverse identificate din experienţa clinică, clasificate în funcţie de incidenţă şi pe clase de aparate, sisteme şi organe.

Reacţiile adverse sunt clasificate din punct de vedere al frecvenţei utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100); rare (≥1/10000 până la <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări Cu frecvenţă Anemie, leucopenie şi trombocitopenie hematologice şi necunoscută limfatice

Tulburări ale Frecvente Reacţii de hipersensibilitate, cum este urticaria sistemului Foarte rare Reacţii de hipersensibilitate mai severe, inclusiv imunitar* angioedem, dispnee/bronhospasm şi şoc anafilactic.

De asemenea, au fost raportate artralgie, mialgie şi febră asociate cu erupţii cutanate tranzitorii şi cu alte simptome sugerând hipersensibilitate de tip tardiv. Aceste simptome pot fi asemănătoare cu cele care apar în boala serului.

Tulburări Frecvente Anorexie metabolice şi de Mai puţin frecvente Scădere în greutate nutriţie Foarte rare Modificări ale glicemiei

Cu frecvenţă Hiponatremie necunoscută

Tulburări psihice Foarte frecvente Insomnie (vezi pct. 4.2)

Frecvente Agitaţie, anxietate

Mai puţin frecvente Depresie (vezi pct. 4.4), confuzie

Foarte rare Agresivitate, ostilitate, iritabilitate, nelinişte,

halucinaţii, vise bizare inclusiv coşmaruri, depersonalizare, iluzii, ideaţie paranoidă Cu frecvenţă Ideaţie suicidară şi comportament de tip suicidar*** , necunoscută psihoză

Tulburări ale Foarte frecvente Cefalee sistemului nervos Frecvente Tremor, ameţeli, tulburări ale gustului

Mai puţin frecvente Tulburări de concentrare

Rare Convulsii (vezi mai jos)**

Foarte rare Distonie, ataxie, parkinsonism, necoordonare,

tulburări de memorie, parestezii, sincopă Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere

Tulburări acustice Frecvente Tinitus şi vestibulare

Tulburări Mai puţin frecvente Tahicardie cardiace Foarte rare Palpitaţii

Tulburări Frecvente Creşteri ale tensiunii arteriale (uneori severe), eritem

vasculare facial Foarte rare Vasodilataţie, hipotensiune arterială ortostatică

Tulburări gastro- Foarte frecvente Xerostomie, tulburări gastro-intestinale inclusiv greaţă intestinale şi vărsături

Frecvente Dureri abdominale, constipaţie

Tulburări Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, hepatobiliare icter, hepatită

Afecţiuni Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, transpiraţii cutanate şi ale Foarte rare Eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, agravare a ţesutului psoriazisului subcutanat* Tulburări Foarte rare Spasme musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale Foarte rare Polakiurie şi/sau retenţie urinară, incontinenţă urinară şi ale căilor urinare Tulburări Frecvente Febră, dureri toracice, astenie generale şi la nivelul locului de administrare * Hipersensibilitatea se poate manifesta sub formă de reacţii cutanate. Vezi 'Tulburări ale sistemului imunitar” şi 'Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat”. ** Incidenţa convulsiilor este de aproximativ 0,1% (1/1000). Convulsiile cele mai frecvente sunt convulsiile generalizate tonico-clonice, un tip de convulsii care poate duce în unele cazuri la confuzie post-criză sau la tulburări de memorie (vezi pct. 4.4). *** În timpul sau la scurt timp după întreruperea tratamentului cu bupropionă, s-au raportat cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament de tip suicidar (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO Tel: +4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

4.9 Supradozaj

Au fost raportate ingestii acute ale unor doze de 10 ori mai mari decât doza terapeutică maximă. În plus faţă de evenimentele raportate ca reacţii adverse, supradozajul a determinat simptome care au inclus somnolenţă, pierdere a conştienţei şi/sau modificări ale electrocardiogramei (ECG), cum sunt tulburări de conducere (inclusiv prelungire a QRS), aritmii şi tahicardie. De asemenea, a fost raportată prelungire a QTc, dar acest lucru a fost observat, în general, în asociere cu prelungirea QRS şi creşterea frecvenţei cardiace. Deşi majoritatea pacienţilor şi-au revenit fără sechele, rareori au fost raportate decese cauzate de bupropionă în cazul pacienţilor care au ingerat doze foarte mari de medicament.

Tratament: în cazul unui supradozaj, se recomandă spitalizare. Se recomandă monitorizarea ECG şi a semnelor vitale.

Trebuie asigurate permeabilitatea căilor respiratorii, oxigenarea şi ventilaţia adecvate. Se recomandă utilizarea de cărbune activat. Nu se cunoaşte niciun antidot specific pentru bupropionă. Conduita ulterioară va fi în concordanţă cu statusul clinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06AX12.

Mecanism de acţiune

Bupropiona este un inhibitor selectiv al recaptării neuronale a catecolaminelor (noradrenalină şi dopamină), cu efect minim asupra recaptării indolaminelor (serotonina) şi care nu inhibă niciuna dintre monoaminoxidaze. Mecanismul de acţiune al bupropionei ca antidepresiv nu este cunoscut. Cu toate acestea, se presupune că această acţiune este mediată prin mecanisme noradrenergice şi/sau dopaminergice.

Eficacitate clinică

Efectul antidepresiv al bupropionei a fost evaluat într-un studiu clinic care a inclus un număr total de 1155 de pacienţi trataţi cu bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare modificată şi 1868 de pacienţi trataţi cu bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, pacienţii fiind diagnosticaţi cu tulburare depresivă majoră (TDM). Şapte dintre aceste studii au evaluat eficacitatea administrării bupropionei sub formă de comprimate cu eliberare modificată: 3 s-au desfăşurat în UE cu doze de până la 300 mg pe zi, iar 4 s-au desfăşurat în SUA, cu un interval flexibil de doze de până la 450 mg pe zi. În plus, se consideră că 9 studii în cadrul cărora s-a administat bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în TDM susţin utilizarea bupropionei sub formă de comprimate cu eliberare modificată pe baza bioechivalenţei comprimatelor de bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare modificată (administrat o dată pe zi) cu comprimateloe de bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită (administrat în două prize zilnice).

Administrarea de bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare modificată a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total pe scala de evaluare a depresiei Montgomery-Asberg (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS) în 1 din 2 studii identice, în cadrul cărora s-au utilizat doze cuprinse în intervalul 150 şi 300 mg. De asemenea, ratele de răspuns şi remisiune au fost semnificativ mai mari din punct de vedere statistic în cazul administrării de bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare modificată comparativ cu placebo. Într-un al treilea studiu efectuat la pacienţi vârstnici nu a fost demonstrată superioritatea statistică faţă de placebo din punct de vedere al criteriului principal de evaluare, variaţia medie faţă de valoarea iniţială pe MADRS (criteriul final de evaluare fiind Last Observation Carried Forward), deşi au fost observate efecte semnificative statistic într-o analiză secundară (caz observat).

Un beneficiu semnificativ a fost demonstrat pentru criteriul principal final de evaluare în 2 din 4 studii efectuate în SUA cu bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare modificată (300-450 mg). Din cele 2 studii pozitive, unul a fost un studiu controlat cu placebo efectuat la pacienţi cu TDM, iar unul a fost un studiu controlat activ la pacienţi cu TDM.

Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii care au prezentat răspuns terapeutic la 8 săptămâni după un tratament acut cu bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită (300 mg pe zi), în fază deschisă, au fost randomizaţi în grupul de tratament cu bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită sau în grupul cu administrare de placebo, pentru încă 44 de săptămâni. Bupropiona sub formă de comprimate cu eliberare prelungită a demonstrat superioritate semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p < 0,05), în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare a rezultatelor. Incidenţa menţinerii efectului în cursul celor 44 de săptămâni de urmărire dublu-orb a fost de 64% pentru bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de 48% pentru placebo.

Siguranţă clinică

Procentul de malformaţii congenitale cardiace apărute la sarcinile cu expunere prenatală la bupropionă în primul trimestru de sarcină, observată prospectiv din Registrul Internaţional de Naşteri a fost de 9/675 (1,3%).

Într-un studiu retrospectiv nu a existat un procent mai mare de malformaţii congenitale sau malformaţii cardiovasculare în rândul a peste o mie de sarcini cu expunere la bupropionă în primul trimestru, comparativ cu utilizarea altor antidepresive.

Într-o analiză retrospectivă în care s-au utilizat date ce provin din Studiul Naţional de Prevenire a

Malformaţiilor Congenitale, a fost observată o asociere semnificativă statistic între apariţia unui defect cardiac la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng la nou-născut şi utilizarea maternă auto- raportată de bupropionă la începutul sarcinii. Nu s-a observat nicio asociere între utilizarea maternă de bupropionă şi orice alt tip de defect cardiac sau cu toate categoriile de defecte cardiace combinate.

O analiză suplimentară a datelor obţinute în Studiul desfăşurat la Centrul de Epidemiologie Slone privind malformaţiile congenitale, nu a identificat nicio creştere semnificativă statistic a defectelor cardiace la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng în contextul utilizării materne de bupropionă. Cu toate acestea, o asociere semnificativă statistic a fost observată pentru defecte septale ventriculare ca urmare a monoterapiei cu bupropionă în timpul primului trimestru de sarcină.

În cadrul unui studiu desfăşurat la voluntari sănătoşi, nu a fost observat niciun efect semnificativ clinic în contextul administrării comprimatelor de bupropionă cu eliberare modificată (450 mg/zi), comparativ cu placebo, asupra intervalului QTcF după 14 zile de administrare la starea de echilibru.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală la voluntari sănătoşi a 300 mg clorhidrat de bupropionă, o dată pe zi, sub formă de comprimate cu eliberare modificată, după aproximativ 5 ore au fost observate concentraţii plasmatice maxime (Cmax) de aproximativ 160 ng/ml. La starea de echilibru, valorile Cmax şi ASC pentru hidroxibupropionă sunt de aproximativ 3, respectiv 14 ori mai mari decât cele ale bupropionei. La starea de echilibru, Cmax a treohidrobupropionei este similară cu cea a bupropionei, iar ASC este de aproximativ 5 ori mai mare, în timp ce concentraţiile plasmatice de eritrohidrobupropionă sunt comparabile cu cele ale bupropionei. Concentraţiile plasmatice maxime ale hidroxibupropionei sunt atinse după 7 ore, în timp ce cele pentru treohidrobupropionă şi eritrohidrobupropionă sunt atinse după 8 ore. Valorile ASC şi Cmax pentru bupropionă şi metaboliţii activi ai acesteia - hidroxibupropiona şi treohidrobupropiona - cresc proporţional cu doza într-un interval de doze de 50-200 mg, administrate sub formă doze unice, şi într-un interval de doze de 300-450 mg pe zi după administrarea de doze repetate.

Biodisponibilitatea absolută a bupropionei nu este cunoscută; totuşi, datele privind excreţia urinară indică faptul că cel puţin 87% din doza de bupropionă este absorbită.

Absorbţia bupropionei sub formă de comprimate cu eliberare modificată nu este influenţată în mod semnificativ atunci când acestea se administrează concomitent cu alimentele.

Distribuţie

Bupropiona se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de aproximativ 2000 l.

Bupropiona, hidroxibupropiona şi treohidrobupropiona se leagă moderat de proteinele plasmatice (84%, 77%, respectiv, 42%).

Bupropiona şi metaboliţii săi activi sunt excretaţi în laptele uman. Studiile la animale indică faptul că bupropiona şi metaboliţii săi activi trec bariera hemato-encefalică şi traversează placenta. Studiile la voluntari sănătoşi, care au utilizat tomografia cu emisie de pozitroni, demonstrează faptul că bupropiona pătrunde la nivelul SNC şi se leagă de transportorul recaptării dopaminei la nivelul corpului striat (aproximativ 25% în cazul administrării unei doze de 150 mg de 2 ori pe zi).

Metabolizare

Bupropiona este metabolizată în proporţie mare la om. În plasmă au fost identificaţi trei metaboliţi farmacologic activi: hidroxibupropiona şi izomerii amino-alcool, treohidrobupropiona şi eritrohidrobupropiona. Aceştia pot avea importanţă clinică, deoarece concentraţiile lor plasmatice sunt la fel de mari sau mai mari decât cele ale bupropionei. Metaboliţii activi sunt metabolizaţi ulterior la metaboliţi inactivi (dintre care unii nu au fost complet descrişi, dar pot include metaboliţi conjugaţi) şi sunt excretaţi în urină.

Studiile in vitro indică faptul că bupropiona este metabolizată la principalul său metabolit activ - hidroxibupropiona - în principal de către CYP2B6, în timp ce CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 şi 2E1 sunt mai puţin implicate. În schimb, formarea treohidrobupropionei implică reducerea carbonil, dar nu implică izoenzimele citocromului P450 (vezi pct. 4.5). Nu a fost studiat potenţialul inhibitor al treohidrobupropionei şi eritrohidrobupropionei asupra citocromului P450. Atât bupropiona, cât şi hidroxibupropiona, sunt inhibitori ai izoenzimei CYP2D6, cu valori Ki de 21, respectiv, 13,3 μM (vezi pct. 4.5).

S-a demonstrat că bupropiona îşi induce propria metabolizare la animale după administrarea subcronică. La om, nu există dovezi de inducţie enzimatică în cazul bupropionei sau hidroxibupropionei la voluntarii sau pacienţii trataţi cu dozele recomandate de clorhidrat de bupropionă timp de 10 până la 45 de zile.

Eliminare

După administrarea orală a 200 mg de 14C-bupropionă, 87% din doza radioactivă a fost recuperată în urină şi 10% în materiile fecale. Procentul din doza de bupropionă excretată sub formă nemodificată a fost de numai 0,5%, un rezultat concordant cu metabolizarea în proporţie mare a bupropionei. Mai puţin de 10% din doza marcată cu 14C a fost regăsită în urină sub formă de metaboliţi activi.

Clearance-ul aparent mediu după administrarea orală de clorhidrat de bupropionă este de aproximativ 200 l/oră, iar timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al bupropionei este de aproximativ 20 ore.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroxibupropionei este de aproximativ 20 ore.

Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru treohidroxibupropionă şi eritrohidrobupropionă sunt mai mari (37, respectiv 33 ore), iar valorile ASC la starea de echilibru sunt de 8 respectiv 1,6 ori mai mari decât cele ale bupropionei. Starea de echilibru pentru bupropionă şi metaboliţii săi este atinsă în 8 zile.

Învelişul insolubil al comprimatelor cu eliberare modificată poate rămâne intact în timpul tranzitului gastrointestinal şi poate fi eliminat în fecale.

Grupe speciale de pacienţi:
Pacienţi cu insuficienţă renală

Eliminarea bupropionei şi a principalilor săi metaboliţi activi poate fi scăzută la pacienţii cu disfuncţie renală. Datele limitate de la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal sau cu insuficienţă renală moderată până la severă indică faptul că expunerea la bupropionă şi/sau metaboliţii săi a fost crescută (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Farmacocinetica bupropionei şi a metaboliţilor săi activi nu a fost diferită semnificativ din punct de vedere statistic la pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată, comparativ cu voluntari sănătoşi, deşi a fost observată o mai mare variabilitate între pacienţi (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu ciroză hepatică severă, Cmax şi ASC ale bupropionei au crescut substanţial (diferenţă medie de aproximativ 70%, respectiv, de 3 ori) şi au avut o variabilitate mai mare, comparativ cu valorile înregistrate la voluntari sănătoşi; timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a fost, de asemenea, mai mare (cu aproximativ 40%). Pentru hidroxibupropionă, valoarea medie a Cmax a fost mai mică (cu aproximativ 70%), valoarea medie a ASC a avut tendinţa să fie mai mare (cu aproximativ 30%), valoarea medie a Tmax a fost mai mare (cu aproximativ 20 de ore), iar timpii medii de înjumătăţire plasmatică au fost mai mari (de aproximativ 4 ori), comparativ cu voluntarii sănătoşi. Pentru treohidrobupropionă şi eritrohidrobupropionă, valoarea medie a Cmax a avut tendinţa de a fi mai mică (cu aproximativ 30%), valoarea medie a ASC a avut tendinţa de a fi mai mare (cu aproximativ 50%), valoarea medie a Tmax a fost mai mare (cu aproximativ 20 de ore), iar timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a fost mai mare (de aproximativ 2 ori), comparativ cu voluntarii sănătoşi (vezi pct. 4.3).

Vârstnici

Studiile farmacocinetice la vârstnici au avut rezultate variabile. Un studiu cu doză unică a demonstrat faptul că farmacocinetica bupropionei şi a metaboliţilor săi la pacienţii vârstnici nu diferă de cea de la adulţii tineri. Un alt studiu farmacocinetic, cu administrare de doze unice şi doze repetate, a sugerat faptul că acumularea bupropionei şi a metaboliţilor acesteia se poate produce într-o mai mare măsură la pacienţii vârstnici. Experienţa clinică nu a identificat diferenţe de tolerabilitate între pacienţii vârstnici şi cei tineri, totuşi nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare a pacienţilor vârstnici (vezi pct. 4.4).

Eliberarea in vitro a bupropionei în prezenţa alcoolului etilic

Testele in vitro au demonstrat că la concentraţii mari ale alcoolului etilic (până la 40%), bupropiona este eliberată mai rapid din comprimatele cu eliberare modificată (până la 20%, dizolvată la 2 ore) (vezi pct. 4.5).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan la expuneri similare cu cele obţinute la doza maximă recomandată la om (pe baza datelor sistemice privind expunerea) nu au relevat efecte adverse asupra fertilităţii, sarcinii şi dezvoltării fetale. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la iepure trataţi cu doze de până la 7 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, pe o baza mg/m2 (nu sunt disponibile date privind expunerile sistemice) au arătat doar o uşoară creştere a malformaţiilor scheletice (incidenţă crescută a modificărilor anatomice comune cu coaste supranumerare la nivelul toracelui şi întârzierea osificarii falangelor). În plus, la doze toxice materne, a fost raportată o scădere a greutăţii fetale la iepure.

În studiile la animale, administrarea de doze de bupropionă de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice recomandate la om a determinat, printre altele, următoarele simptome dependente de doză: ataxie şi convulsii la şobolan, stare de slăbiciune generală, tremurături şi emeză la câine şi creştere a letalităţii la ambele specii. Din cauza inducţiei enzimatice prezente la animale, dar nu şi la om, expunerile sistemice la animale au fost similare expunerilor sistemice observate la om în cazul administrării dozei maxime recomandate.

În studiile la animale au fost observate modificări hepatice, dar acestea reflectă acţiunea unui inductor enzimatic hepatic. La dozele recomandate la om, bupropiona nu îşi induce propria metabolizare. Acest lucru sugerează faptul că modificările hepatice la animalele de laborator au numai o importanţă limitată în evaluarea şi stabilirea riscului asociat bupropionei.

Datele de genotoxicitate indică faptul că bupropiona este un mutagen bacterian slab, dar nu şi un mutagen pentru mamifere, motiv pentru care nu este considerată o substanţă cu potenţial genotoxic la om. Studiile la şoarece şi şobolan confirmă absenţa carcinogenităţii la aceste specii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Povidonă

Clorhidrat de cisteină monohidrat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Glicerildibehenat

Stearat de magneziu (E 470b)

Filmul comprimatului:

Primul film: Al doilea film:

Etilceluloză 100 mPas Copolimer acid metacrilic şi acrilat de etil

(1:) (care conține laurilsulfat de sodiu și polisorbat 80) Povidonă Dioxid de siliciu hidratat

Macrogol Macrogol

Trietilcitrat

Cerneală de inscripţionare:

Cerneală de inscripţionare de culoare neagră care conţine Shellac, oxid negru de fer (E172) şi propilenglicon.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al care conține 7, 30, 60 sau 90 comprimate cu eliberare modificată. De asemenea, medicamentul este disponibil cutie cu blister cu doze individuale perforate din OPA-Al-PVC/Al care conține 30 x 1 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677, Warszawa

Mazowieckie

Polonia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11309/2018/01-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Decembrie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie 2018