ATOMOXETINA ZENTIVA prospect medicament 40mg x28 CAPSULE

N06BA09 atomoxetină

Medicamentul ATOMOXETINA ZENTIVA 40mg conține substanța atomoxetină , cod ATC N06BA09 - Sistemul nervos | Psihostimulante, agenți utilizați pentru ADHD și nootropice | Simpatomimetice cu acțiune centrala .

Date generale despre ATOMOXETINA ZENTIVA 40mg ZENTIVA

Substanța: atomoxetină

Data ultimei liste de medicamente: 01-08-2022

Codul comercial: W61184003

Concentrație:40mg

Forma farmaceutică: CAPSULE

Cantitate: 28

Prezentare produs: cutie cu blist pvc-aclar-pvc/al x28 caps

Tip produs: generic

Preț: 156.47 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător:ZENTIVA, K.S. - REPUBLICA CEHA

APP deținător: ZENTIVA, K.S. - REPUBLICA CEHA

Număr APP: 11396/2019/03

Valabilitate: 2 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru atomoxetină

Concentrațiile disponibile pentru atomoxetină

100mg, 10mg, 18mg, 25mg, 40mg, 4mg/ml, 60mg, 80mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu atomoxetină

Listele de compensare pentru ATOMOXETINA ZENTIVA 40mg ZENTIVA

G15 (C1) - Boli psihice

Preț

Coplată

Plată pacient

156.47 RON

149.44 RON

7.03 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ATOMOXETINA ZENTIVA 40mg x28 CAPSULE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atomoxetină Zentiva 10 mg capsule
Atomoxetină Zentiva 18 mg capsule
Atomoxetină Zentiva 25 mg capsule
Atomoxetină Zentiva 40 mg capsule
Atomoxetină Zentiva 60 mg capsule
Atomoxetină Zentiva 80 mg capsule
Atomoxetină Zentiva 100 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 10 mg. Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 18 mg. Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 25 mg. Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 40 mg. Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 60 mg. Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 80 mg. Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule
Atomoxetină Zentiva 10 mg: capsule de culoare albă de mărimea 4 imprimate cu cerneală de culoare neagră cu simbolul '10' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.
Atomoxetină Zentiva 18 mg: capsule de culoare galben deschis - alb de mărimea 4 imprimate cu cerneală de culoare neagră cu simbolul '18' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.
Atomoxetină Zentiva 25 mg: capsule de culoare alb - albastru de mărimea 4 imprimate cu cerneală de culoare neagră cu simbolul '25' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.
Atomoxetină Zentiva 40 mg: capsule de culoare albastră de mărimea 3 imprimate cu cerneală de culoare neagră cu simbolul '40' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.
Atomoxetină Zentiva 60 mg: capsule de culoare albastru - galben deschis de mărimea 1 imprimate cu cerneală de culoare neagră cu simbolul '60' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.
Atomoxetină Zentiva 80 mg: capsule de culoare galben - alb de mărimea 1 imprimate cu cerneală de culoare neagră cu simbolul '80' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.
Atomoxetină Zentiva 100 mg: capsule de culoare galbenă de mărimea 0 imprimate cu cerneală de culoare neagră cu simbolul '100' care conţin o pudră de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Atomoxetină Zentiva este indicat în tratamentul tulburării cu deficit de atenţie/hiperactivitate (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder=ADHD) la copiii cu vârsta peste 6 ani, la adolescenţi şi la adulţi, ca parte a unui tratament comprehensiv. Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic specialist în tratamentul ADHD, cum este un medic pediatru, psihiatru de copii/adolescenţi sau psihiatru. Diagnosticul se va formula în concordanţă cu criteriile DSM sau cu ghidurile din ICD.

La adulţi, trebuie confirmată prezenţa simptomelor ADHD care erau preexistente în copilărie. Se recomandă coroborarea cu ajutorul unei părţi terţe, iar tratamentul cu Atomoxetină Zentiva nu trebuie iniţiat atunci când verificarea simptomelor ADHD din copilărie nu are rezultate sigure. Diagnosticul nu poate fi stabilit doar pe baza existenţei unuia sau mai multor simptome ale ADHD. Conform raţionamentului clinic, pacienţii trebuie să prezinte manifestări de ADHD cu severitate cel puţin moderată indicată prin afectarea funcţională cel puţin moderată a minim 2 sfere ale vieţii (de exemplu, performanţele sociale, academice şi/sau profesionale), având un impact negativ asupra a diferite aspecte ale vieţii unei persoane.

Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament
Un program de tratament comprehensiv include, de obicei, psihoterapie, măsuri educaţionale şi sociale şi are ca scop stabilizarea pacienţilor cu sindrom comportamental, caracterizat prin simptome care pot include antecedente de reducere cronică a capacităţii de menţinere a atenţiei, distractibilitate, labilitate emoţională, impulsivitate, hiperactivitate moderată până la severă, semne neurologice minore şi modificări ale EEG. Procesul de învăţare poate fi sau nu afectat.
Tratamentul farmacologic nu este indicat la toţi pacienţii cu acest sindrom şi decizia administrării acestui medicament trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a severităţii simptomelor pacientului şi gradului de afectare a acestuia, în raport cu vârsta pacientului şi persistenţa acestora.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Atomoxetină Zentiva poate fi administrat ca doză unică zilnică, dimineaţa. Pacienţii la care administrarea Atomoxetină Zentiva în doză unică zilnică nu determină un răspuns clinic satisfăcător (din punct de vedere al tolerabilităţii [de exemplu, greaţă sau somnolenţă] sau eficacităţii), pot avea beneficiu prin administrarea dozei în două prize egale, dimineaţa şi după-amiaza târziu sau la începutul serii.

Copii şi adolescenţi
Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate până la 70 kg
Tratamentul cu Atomoxetină Zentiva trebuie început cu o doză zilnică totală de aproximativ 0,5 mg atomoxetină/kg. Doza iniţială trebuie menţinută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei, corelată cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este de aproximativ 1,2 mg/kg şi pe zi (depinzând de greutatea pacientului şi de concentraţiile de atomoxetină pe capsulă disponibile). Nu s-a demonstrat existenţa unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai mari de 1,2 mg/kg şi zi. Siguranţa administrării de doze unice mai mari de 1,8 mg/kg şi zi şi a dozelor zilnice totale peste 1,8 mg/kg nu a fost evaluată sistematic. În unele cazuri, poate fi indicată continuarea tratamentului la maturitate.

Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate mai mare de 70 kg Tratamentul cu Atomoxetină Zentiva trebuie început cu o doză zilnică totală de 40 mg atomoxetină. Doza iniţială trebuie menţinută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei, corelată cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este 80 mg atomoxetină.
Nu s-a demonstrat existenţa unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai mari de 80 mg (vezi pct. 5.1). Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg atomoxetină. Nu a fost evaluată

sistematic siguranţa administrării de doze unice mai mari de 120 mg şi doze zilnice totale mai mari de 150 mg.

Adulţi
Tratamentul cu Atomoxetină Zentiva trebuie să fie iniţiat cu o doză zilnică totală de 40 mg. Doza iniţială trebuie să fie menţinută timp de minim 7 zile înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei corelată cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere zilnică recomandată este de 80 până la 100 mg. Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg. Siguranţa administrării de doze unice mai mari de 120 mg şi a dozelor zilnice totale peste 150 mg nu a fost evaluată sistematic.

Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament
Screening-ul pre-tratament
Înainte de a se prescrie, este necesar a se parcurge un istoric medical şi a se face o evaluare iniţială a stării cardiovasculare a pacientului, care să includă tensiunea arterială şi pulsul (vezi pct 4.3 și pct. 4.4).

Monitorizare regulată Starea cardiovasculară trebuie monitorizată regulat prin înregistrarea tensiunii arteriale şi a pulsului, după fiecare ajustare a dozei şi apoi cel puţin la fiecare 6 luni. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi, este recomandată utilizarea unui grafic statistic de creştere. Pentru adulţi, trebuie respectate ghidurile clinice de referinţă actuale referitoare la hipertensiunea arterială (vezi pct.4.4).

Întreruperea tratamentului
În programul de studiu nu au fost descrise simptome ale sindromului de întrerupere. În cazul unor reacţii adverse semnificative, tratamentul cu atomoxetină poate fi întrerupt brusc; altfel, tratamentul poate fi oprit treptat, de-a lungul unei perioade potrivite de timp. Tratamentul cu Atomoxetină Zentiva nu trebuie administrat pe o perioadă nedeterminată de timp.
Trebuie realizată o reevaluare a necesităţii continuării tratamentului mai mult de 1 an, în special în cazul în care pacientul a atins un răspuns stabil şi satisfăcător.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţa hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa B Child-Pugh), dozele iniţiale şi cele ţintă trebuie reduse la 50% din doza uzuală recomandată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa
C Child-Pugh), doza iniţială şi dozele ţintă trebuie reduse la 25% din doza uzuală recomandată (vezi pct. 5.2).

Insuficienţa renală
Subiecţii cu insuficienţă renală în stadiu final au avut expunere sistemică la atomoxetină mai mare decât subiecţii sănătoşi (creştere cu aproximativ 65%), dar nu a existat nicio diferenţă atunci când expunerea a fost corectată pentru doza în mg/kg. Ca urmare, Atomoxetină Zentiva poate fi administrat la pacienţii cu ADHD şi cu insuficienţă renală în stadiu terminal sau cu grade mai reduse de insuficienţă renală, folosind schemele de administrare obişnuite. Atomoxetina poate exacerba hipertensiunea arterială la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Metabolizatori cu activitate enzimatică lentă
Aproximativ 7% dintre pacienţii de origine caucaziană au un genotip corespunzător unei enzime
CYP2D6 nefuncţionale (numiţi şi metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prin intermediul
CYP2D6). Pacienţii cu acest genotip au o expunere la atomoxetină de câteva ori mai mare comparativ cu pacienţii cu enzime funcţionale. Ca urmare, metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă prezintă un risc mai mare de reacţii adverse (vezi pct. 4.8 și pct. 5.2). Pentru pacienţii cu genotip de metabolizator cu activitate enzimatică lentă cunoscut, se va lua în considerare administrarea unei doze iniţiale mai mici şi o rată mai lentă de creştere a dozelor.

Vârstnici
Utilizarea atomoxetinei la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani nu a fost evaluată sistematic.

Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranţa şi eficacitatea utilizării atomoxetinei la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Ca urmare, Atomoxetină Zentiva nu trebuie utilizat la copiii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare
Pentru administrare orală. Atomoxetină Zentiva poate fi administrată cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi în secţiunea 6.1.

Atomoxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO). Atomoxetina nu trebuie utilizată timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu IMAO.
Tratamentul cu IMAO nu trebuie iniţiat la mai puţin de 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu atomoxetină.

Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust deoarece în studiile clinice, utilizarea atomoxetinei s-a asociat cu risc crescut de midriază.

Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţi cu tulburări cardiovasculare sau cerebrovasculare severe, (vezi pct. 4.4 “Efecte cardiovasculare”). Tulburările cardiovasculare severe pot include hipertensiune arterială severă, insuficienţă cardiacă, boală ocluzivă arterială, angina pectorală, boală cardiacă cu impact hemodinamic semnificativ, cardiomiopatii, infarct miocardic, aritmii cu potenţial de a pune viaţa în pericol şi canalopatii (tulburări cauzate de disfuncţii ale canalelor ionice). Tulburările cerebrovasculare severe pot include anevrismul şi accidentul vascular cerebral.

Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu feocromocitom sau antecedente de feocromocitom (vezi pct. 4.4 “Efecte cardiovasculare”).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Comportament asociat suicidului
La pacienţii trataţi cu atomoxetină, s-a raportat comportament asociat suicidului (tentative de suicid şi idei suicidare). În studiile clinice de tip dublu-orb, comportamentele asociate suicidului au fost mai puţin frecvente, dar au fost observate mai frecvent la copiii şi adolescenţii trataţi cu atomoxetină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, la care nu au existat astfel de evenimente. În studiile clinice de tip dublu-orb efectuate la adulţi, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa comportamentelor asociate suicidului între administrarea atomoxetină şi administrarea placebo.
Pacienţii care urmează tratament pentru ADHD trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia sau agravarea comportamentelor asociate suicidului.

Moarte subită şi anomalii cardiace preexistente
A fost raportată moarte subită la pacienţii cu anomalii ale structurii cardiace care utilizau atomoxetină în doze uzuale. Cu toate că unele anomalii grave ale structurii cardiace determină un risc crescut de moarte subită, atomoxetina va fi utilizată numai cu prudenţă la pacienţii cu anomalii grave cunoscute ale structurii cardiace şi după consultarea cu un medic specialist cardiolog.

Efecte cardiovasculare
Atomoxetina poate afecta pulsul şi tensiunea arterială. Cei mai mulţi pacienţi care utilizează atomoxetină prezintă o creştere moderată a frecvenţei cardiace (media <10 bpm) şi/sau o creştere a tensiunii arteriale (media <5 mmHg) care pot să nu fie importante clinic (vezi pct. 4.8).
Cu toate acestea, datele combinate din studiile clinice ADHD controlate sau necontrolate, arată că unii pacienţi (aproximativ 8-12% dintre adolescenţi şi 6-10% dintre adulţi) prezintă modificări mai pronunţate ale bătăilor cardiace (cu 20 bătăi pe minut sau mai mult) şi ale tensiunii arteriale (15-20 mmHg sau mai mare). Analiza acestor date din studiile clinice a arătat că aproximativ 15-26 % dintre copii şi adolescenţi şi 27-32% dintre adulţii care au experimentat astfel de modificări ale tensiunii arteriale şi bătăilor inimii în timpul tratamentului cu atomoxetină au avut creşteri susţinute sau

progresive. Modificările susţinute pe termen lung ale tensiunii arteriale pot conduce la consecinţe clinice cum este hipertrofia miocardului.
Ca rezultat al acestor date, pacienţii care sunt eligibili pentru tratamentul cu atomoxetină trebuie să aibă o anamneză şi o evaluare fizică minuţioasă pentru depistarea afecțiunilor cardiace, şi trebuie evaluaţi de un specialist cardiolog in cazul în care constatările iniţiale sugerează prezenţa sau antecedentele unor astfel de afecţiuni.
Se recomandă ca ritmul cardiac si tensiunea arterială sa fie măsurate si înregistrate înainte de începerea tratamentului şi, în timpul tratamentului, după fiecare ajustare a dozei iar apoi, cel puţin la fiecare 6 luni pentru a evidenţia creşterile clinic semnificative. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi este recomandată utilizarea unui grafic statistic de creştere. Pentru adulţi, trebuie respectate ghidurile clinice de referinţă referitoare la hipertensiunea arterială.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare sau cerebrovasculare severe (vezi pct 4.3 ' Tulburări cardiovasculare şi cerebrovasculare severe”). Atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni medicale de bază pot fi agravate de creşterea tensiunii arteriale şi a bătăilor cardiace, cum sunt pacienţii cu hipertensiune arterială, tahicardie sau cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare. Pacienţii care au dezvoltat simptome precum palpitaţii, durere toracică la efort, sincopă inexplicabilă, dispnee sau alte simptome sugestive pentru afecţiuni cardiace în timpul tratamentului cu atomoxetină trebuie să fie evaluaţi imediat de către un specialist cardiolog.
În plus, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu interval QT prelungit, congenital sau dobândit, sau la pacienţii cu antecedente heredocolaterale de interval QT prelungit (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Deoarece s-a raportat hipotensiune arterială ortostatică, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă în orice afecţiune care poate să predispună pacienţii la hipotensiune arterială sau orice tulburare asociată cu modificări bruşte ale bătăilor cardiace sau tensiunii arteriale.

Efecte cerebrovasculare
Pacienţii cu factori de risc adiţionali pentru afecţiunile cerebrovasculare (ca de exemplu, istoric de afecțiuni cardiovasculare, medicaţie concomitentă de creştere a tensiunii arteriale ) trebuie evaluaţi la fiecare vizită pentru semnele şi simptomele după iniţierea tratamentului cu atomoxetină.

Efecte hepatice
Foarte rar, au fost raportate spontan cazuri de afectare hepatică, manifestată prin valori serice crescute ale enzimelor hepatice şi bilirubinei, cu icter. De asemenea, foarte rar, a fost raportată afectare hepatică severă, inclusiv insuficienţă hepatică acută. Tratamentul cu atomoxetină trebuie întrerupt la pacienţii care prezintă icter sau investigaţii diagnostice care atestă afectare hepatică şi tratamentul nu trebuie să mai fie reluat.

Simptome psihotice sau maniacale
Tratamentul cu atomoxetină în doze uzuale la pacienţi care nu au un istoric de boală psihotică sau maniacală poate determina simptome psihotice sau maniacale, cum sunt, halucinaţii, gândire delirantă, manie sau agitaţie. Dacă apar asemenea simptome, trebuie luat în considerare posibilul rol cauzal al atomoxetinei şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Nu poate fi exclusă posibilitatea ca atomoxetina să determine exacerbarea simptomelor psihotice sau maniacale preexistente.

Comportament agresiv, ostilitate sau labilitate emoţională
În studiile clinice, la copiii, adolescenţii şi adulţii trataţi cu atomoxetină, s-a observat mai frecvent ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi furie), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. În studiile clinice la copiii trataţi cu atomoxetină, s-a observat mai frecvent labilitate emoţională, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia sau agravarea comportamentului agresiv, ostilităţii sau labilităţii emoţionale.

Evenimente alergice posibile
Deşi mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu atomoxetină s-au raportat reacţii alergice, incluzând reacţii anafilactice, erupţii cutanate tranzitorii, angioedem şi urticarie.

Crize convulsive
Crizele convulsive reprezintă un risc potenţial al tratamentului cu atomoxetină. Tratamentul cu atomoxetină trebuie iniţiat cu prudenţă la pacienţii care au un istoric de convulsii. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la orice pacient care are o convulsie sau dacă apare o creştere a frecvenţei convulsiilor, fără o cauză identificabilă.

Creştere şi dezvoltare
În cursul tratamentului cu atomoxetină trebuie monitorizată creşterea şi dezvoltarea copiilor şi adolescenţilor. Pacienţii care necesită tratament de lungă durată trebuie monitorizaţi şi, la copiii şi adolescenţii la care creşterea este insuficientă sau nu câştigă satisfăcător în greutate, trebuie luate în considerare reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului.
Datele clinice nu sugerează efecte nocive ale atomoxetinei asupra proceselor cognitive sau a maturizării sexuale, cu toate acestea, nu există decât informaţii limitate privind administrarea pe termen lung. Ca urmare, pacienţii care necesită tratament de lungă durată trebuie atent monitorizaţi.

Apariţie nouă sau agravare a depresiei, anxietăţii şi ticurilor comorbide
Într-un studiu clinic controlat la pacienţii copii şi adolescenţi cu ADHD şi comorbidităţi cronice de tip ticuri motorii sau Sindromul Tourette, nu s-a observat o agravare a ticurilor la pacienţii trataţi cu atomoxetină comparativ cu pacienţii care au utilizat placebo. Într-un studiu clinic controlat la pacienţi adolescenţi cu ADHD şi tulburare depresivă majoră, nu s-a observat o agravare a simptomatologiei depresive la pacienţii trataţi cu atomoxetină comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo. În două studii clinice controlate (unul la pacienţi copii şi adolescenţi si unul la pacienţi adulţi), la pacienţi cu ADHD şi tulburări de anxietate ca şi comorbidităţi, pacienţii trataţi cu atomoxetină nu au avut o agravare a simptomatologiei anxioase comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo.
După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de cazuri de anxietate şi depresie sau stare depresivă şi raportări foarte rare de ticuri (vezi pct. 4.8).
Pacienţii care sunt trataţi cu atomoxetină pentru ADHD trebuie monitorizaţi pentru apariţia sau agravarea simptomelor de anxietate, a stării depresive şi a depresiei sau a ticurilor.

Copii cu vârsta sub 6 ani
Atomoxetina nu trebuie utilizat la pacienţii cu vârsta sub şase ani, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de vârstă.

Alte utilizări terapeutice Atomoxetina nu este indicată pentru tratamentul episoadelor depresive majore şi/sau anxietăţii, deoarece studiile efectuate la adulţii cu astfel de afecţiuni, care nu prezintă ADHD, nu au evidenţiat niciun efect comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efecte ale altor medicamente asupra atomoxetinei:
IMAO Atomoxetina nu trebuie administrată concomitent cu IMAO (vezi pct. 4.3).

Inhibitorii CYP2D6 (ISRS selectivi (de exemplu, fluoxetină, paroxetină), chinidină, terbinafină)
La pacienţii care utilizează aceste medicamente, expunerea la atomoxetină poate fi crescută de 6 până la 8 ori şi Cmax ss este de 3 până la 4 ori mai mare, deoarece aceasta este metabolizată prin intermediul
CYP2D6. La pacienţii trataţi deja cu medicamente inhibitoare ale CYP2D6, poate fi necesară ajustarea mai lentă a dozelor şi o doză finală mai mică de atomoxetină. Dacă un inhibitor al CYP2D6 este adăugat la schema terapeutică sau este întrerupt după perioada de stabilire treptată a dozei de atomoxetină, până la doza adecvată, răspunsul clinic al pacientului şi tolerabilitatea tratamentului trebuie reevaluate, pentru a se determina dacă sunt necesare ajustări ale dozelor.
Se recomandă precauţie la asocierea atomoxetinei cu inhibitori puternici ai enzimelor citocromului
P450, altele faţă de CYP2D6, la pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate enzimatică lentă ai
CYP2D6, deoarece, in vivo, nu este cunoscut riscul relevant clinic al expunerii la valori crescute de atomoxetină.

Salbutamol (sau alţi beta2 agonişti)
Atomoxetina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu salbutamol, administrat în doze mari prin nebulizare sau administrat sistemic (sau alţi beta2 agonişti), deoarece se poate potenţa efectul asupra sistemului cardiovascular.
Există constatări contradictorii în ceea ce priveşte această interacţiune. Administrarea sistemică a salbutamolului (600 μg i.v. de-a lungul unei perioade de 2 ore) în combinaţie cu atomoxetină (60 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale.
Acest efect a fost cel mai intens după administrarea iniţială, concomitentă de salbutamol şi atomoxetină, dar a revenit la valorile iniţiale, după 8 ore. Cu toate acestea, într-un studiu separat al sănătăţii populaţiei adulte asiatice ce a inclus persoane cu activitate metabolică intensă, efectele asupra tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace ale unei doze standard de salbutamol (200 μg), administrată inhalator, nu au fost exacerbate de administrarea concomitentă, de scurtă durată, a atomoxetinei (80 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile). În mod similar, după administrarea inhalatorie repetată de salbutamol (800 μg) frecvenţa cardiacă nu a diferit atât în prezenţa cât şi în absenţa atomoxetinei.
Frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială trebuie monitorizate atent, cu posibile ajustări de doze atât pentru atomoxetină cât şi pentru salbutamol (sau alţi beta2 agonişti), în cazul administrării în asociere a acestor medicamente atunci când apar creşteri semnificative ale frecvenţei cardiace sau ale tensiunii arteriale.
Există un risc potenţial crescut de prelungire a intervalului QT, când atomoxetina este administrată concomitent cu alte medicamente care determină prelungirea intervalului QT (cum sunt neuroleptice, antiaritmice clasa IA şi III, moxifloxacină, eritromicină, metadonă, mefloquină, antidepresive triciclice, litiu sau cisapridă), medicamente care determină tulburări electrolitice (cum sunt diureticele tiazidice) şi medicamente care inhibă citocromul CYP2D6.
Atomoxetina poate determina un risc potenţial de apariţie a convulsiilor. Se recomandă prudenţă în cazul asocierii cu medicamente care sunt cunoscute că determină reducerea pragului convulsivant (cum sunt antidepresive triciclice sau ISRS, neuroleptice, fenotiazine sau butirofenone, mofloquină, cloroquină, buproprionă sau tramadol) (vezi pct. 4.4). În plus, se recomandă prudenţă atunci când este întrerupt tratamentul concomitent cu benzodiazepine din cauza potenţialelor convulsii de întrerupere.

Medicamente antihipertensive
Atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie în asociere cu medicamente antihipertensive. Datorită unei posibile creşteri a tensiunii arteriale, atomoxetina poate scădea eficacitatea medicamentelor antihipertensive/a medicamentelor utilizate pentru tratamentul hipertensiunii. În cazul unor modificări semnificative ale tensiunii arteriale este necesară monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor fie de atomoxetină, fie de medicamente vasopresoare.

Medicamente vasopresoare sau medicamente care cresc tensiunea arterială
Din cauza posibilelor creşteri ale efectelor asupra tensiunii arteriale, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă în asociere cu medicamente vasopresoare sau cu medicamente care pot determina creşterea tensiunii arteriale (cum este salbutamolul). În cazul unor modificări semnificative ale tensiunii arteriale este necesară monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor fie de atomoxetină, fie de medicamente vasopresoare.

Medicamente care influenţează noradrenalina
Medicamentele care influenţează noradrenalina trebuie utilizate cu prudenţă când sunt administrate concomitent cu atomoxetina din cauza efectelor farmacologice potenţial aditive sau sinergice.
Exemplele de acest tip de medicamente includ antidepresive, cum sunt imipramina, venlafaxina şi mirtazapina sau decongestionante, cum sunt pseudoefedrina şi fenilefrina.

Medicamente care afectează pH-ul gastric
Medicamentele care cresc pH-ul gastric (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu, omeprazol) nu au avut efect asupra biodisponibilităţii atomoxetinei.

Medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice
In vitro, s-au efectuat studii de deplasare de pe proteinele plasmatice cu atomoxetină şi cu alte medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, la concentraţiile terapeutice.
Warfarina, acidul acetilsalicilic, fenitoina sau diazepamul nu au afectat legarea atomoxetinei de

albumina umană. În mod similar, atomoxetina nu a afectat legarea acestor medicamente de albumina umană.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
În general, studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele clinice referitoare la utilizarea atomoxetinei în timpul sarcinii sunt limitate. Aceste date sunt insuficiente pentru evidenţierea unei asocieri sau a lipsei unei astfel de asocieri între atomoxetină şi efectele adverse ce afectează sarcina şi/sau alăptarea.
Atomoxetina nu trebuie utilizată în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial la făt.

Alăptarea
La şobolani, atomoxetina şi/sau metaboliţii săi se excretă în lapte. La om, nu se cunoaşte dacă atomoxetina se excretă în lapte. Datorită lipsei datelor, utilizarea atomoxetinei trebuie evitată în timpul alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Datele privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje sunt limitate. Atomoxetina are o influenţă minimă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de folosi utilaje.
Atomoxetina a fost asociată cu apariţia fatigabilității, somnolenţei şi senzaţiei de ameţeală comparativ cu placebo, în cazul pacienţilor copii, adolescenți şi adulţi. Pacienţii trebuie atenţionaţi să fie prudenţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje, până când nu vor fi suficient de siguri că performanţa nu le este afectată de atomoxetină.

4.8 Reacţii adverse

Copii şi adolescenţi

Sumarul profilului de siguranţă
În studiile clinice controlate cu placebo efectuate la copii şi adolescenţi, cefaleea, durerea abdominală1 şi scăderea apetitului alimentar sunt evenimentele adverse cele mai frecvent asociate cu atomoxetina, fiind raportate la aproximativ 19%, 18%, respectiv 16% dintre pacienţi, determinând, rar, întreruperea tratamentului (ratele de întrerupere sunt 0,1% pentru cefalee, 0,2% pentru durerea abdominală şi 0,0% pentru scăderea apetitului alimentar). De regulă, durerea abdominală şi scăderea apetitului alimentar sunt tranzitorii.

În asociere cu scăderea apetitului alimentar, unii pacienţi au prezentat precoce retard de creștere la începutul tratamentului atât în ceea priveşte creşterea în greutatea corporală cȃt și creşterea în înălțime.
În medie, după o scădere inițială în greutate și creştere în înălțime, pacienţii trataţi cu atomoxetină au revenit la greutatea medie și înălțimea, previzionate prin datele din grupul de bază după tratamentul de lungă durată.

Greaţa, vărsăturile şi somnolenţa2 pot să apară la aproximativ 10%, respectiv 11% dintre pacienţi, în special, în cursul primei luni de tratament. Cu toate acestea, aceste episoade sunt, de regulă, uşoare până la moderate ca intensitate şi tranzitorii şi nu au determinat un număr semnificativ de întreruperi ale tratamentului (rata întreruperilor ≤0,5%).
În ambele studii controlate cu placebo, efectuate la copii şi adolescenţi şi la adulţi, pacienţii care utilizau atomoxetină au prezentat creşteri ale frecvenţei cardiace şi ale valorilor tensiunii arteriale sistolice şi diastolice (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care utilizau atomoxetină, datorită efectului asupra tonusului noradrenergic, au fost raportate hipotensiune ortostatică (0,2%) şi sincopă (0,8%). Atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă în orice situaţii care pot predispune pacienţii la hipotensiune arterială.

Următorul tabel cu reacţii adverse are la bază raportările evenimentelor adverse şi investigaţiile diagnostice din cadrul studiilor clinice şi raportările spontane din perioada de după punerea pe piaţă la copii/adolescenţi.

Lista tabelară a reacţiilor adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), date din raportări spontane (cu frecvenţă necunoscută - care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabelul 1: reacţii adverse la copii şi adolescenţi

Clasificarea pe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare sisteme şi organe

Tulburări Scăderea apetitului Anorexie metabolice şi alimentar (pierdere a de nutriţie apetitului

alimentar)

Tulburări Iritabilitate, Evenimente asociate psihice oscilaţii ale suicidului,

dispoziţiei, agresivitate, insomnie3 ostilitate, agitație*, labilitate emoţională* anxietate, psihoză (incluzând depresie şi halucinaţii)*. stare depresivă*, ticuri*.

Tulburări ale Cefalee, Ameţeli Sincopă, tremor, sistemului somnolenţă2 migrenă nervos parestezie*,

hipoestezie*, crize convulsive**.

Tulburări Midriază Vedere înceţoşată oculare

Tulburări Palpitaţii, tahicardie cardiace sinusală, prelungirea

intervalului QT**.

Tulburări Fenomen Raynaud vasculare

Tulburări Dispnee (vezi pct. respiratorii 4.4) toracice şi mediastinale

Tulburări Dureri abdominale1, Constipaţie, gastro- vărsături, greaţă dispepsie intestinale

Tulburări Concentraţii crescute Valori hepatobiliare ale bilirubinei serice* anormale/crescute ale

testelor funcţionale hepatice, icter, hepatită, afectare hepatică, insuficienţă hepatică acută*.

Afecţiuni Dermatită, Hiperhidroză, cutanate şi ale Prurit, Reacţii alergice ţesutului Erupţie subcutanat cutanată

tranzitorie

Tulburări Ezitare la urinat, renale şi ale Retenţie urinară căilor urinare

Tulburări ale Priapism, aparatului Durere la nivelul genital şi organelor genitale sânului masculine

Tulburări Fatigabilitate, Astenie generale şi la Letargie, nivelul locului Durere toracică de (vezi pct. 4.4) administrare

Investigaţii Creşterea tensiunii Scădere în diagnostice arteriale4, creșterea greutate

frecvenţei bătăilor cardiace4

1Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi disconfort epigastric. 2Include, de asemenea, sedare. 3Include insomnia iniţială, mijlocie şi terminală (trezirea foarte devreme). 4Constatările în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi ritmul cardiac se bazează pe evaluarea semnelor vitale. *vezi pct 4.4. ** vezi pct 4.4 și pct. 4.5.

Metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prin intermediul CYP2D6 (ML)
Următoarele reacţii adverse au apărut la cel puţin 2% dintre pacienţii cu cu activitate enzimatică lentă de metabolizare (ML) prin intermediul CYP2D6 şi au fost semnificativ mai frecvente statistic la aceşti pacienţi, comparativ cu pacienţii cu activitate enzimatică rapidă de metabolizare prin intermediul
CYP2D6 (MR): scădere a apetitului alimentar (24,1% ML, 17,0% MR); insomnie combinată (incluzând insomnie, insomnie de trezire în timpul nopţii şi insomnie de adormire, 14,9% ML şi 9,7%
MR); depresie combinată (incluzând depresie, depresie majoră, simptome depresive, stare depresivă şi disforie, 6,5% ML şi 4,1% MR); scădere în greutate (7,3% ML, 4,4% MR); constipaţie (6,8% ML, 4,3% MR); tremor (4,5% ML, 0,9% MR); sedare (3,9% ML, 2,1% MR); excoriaţii (3,9% ML, 1,7%
MR); enurezis (3,0% ML, 1,2% MR); conjunctivită (2,5% ML, 1,2% MR); sincopă (2,5% ML, 0,7%
MR); trezire matinală (2,3% ML, 0,8% MR); midriază (2,0% ML, 0,6% MR). Următoarea reacţie, deşi nu îndeplineşte criteriile enunţate, este demnă de luat în considerare: tulburare de anxietate generalizată (0,8% ML şi 1,0% MR). Suplimentar, în studii clinice cu o durată de până la 10 săptămâni, scăderea în greutate a fost mai pronunţată la pacienţii ML (în medie 0,6 kg la MR şi 1,1 kg la ML).

Adulţi

Sumarul profilului de siguranţă
În cadrul studiilor clinice privind ADHD la adulţi, următoarele aparate, sisteme şi organe au avut cea mai ridicată frecvenţă a reacţiilor adverse în timpul tratamentului cu atomoxetină: gastrointestinal, sistemul nervos şi tulburările psihice. Cele mai frecvente reacţii adverse (≥5%) raportate au fost reprezentate de scăderea apetitului alimentar (14,9%), insomnie (11,3%), cefalee (16,3%), uscăciunea gurii (18,4%) şi senzaţie de greaţă (26,7%). Majoritatea acestor reacţii adverse au avut o severitate uşoară sau moderată, majoritatea reacţiilor adverse raportate cel mai frecvent ca fiind severe au fost senzaţia de greaţă, insomnia, fatigabilitatea şi cefaleea. Acuzele legate de retenţia urinară sau de ezitarea la urinat trebuie considerate a avea o potenţială legătură cu tratamentul cu atomoxetină.

Următorul tabel al reacţiilor adverse se bazează pe raportările evenimentelor adverse şi pe investigaţiile diagnostice din cadrul studiilor clinice şi pe raportările spontane de după punerea pe piaţă, la adulţi.

Lista tabelară a reacţiilor adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/10 şi <1/100), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).

Tabelul 2. Reacţii adverse la adulţi

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare sisteme şi frecvente frecvente organe

Tulburări Scădere a metabolice şi apetitului de nutriţie alimentar

Tulburări Insomnie2 Agitaţie*, Evenimente Psihoză (incluzând psihice libido scăzut, asociate halucinaţii)*

tulburări ale somnului, suicidului*, depresie şi stare agresivitate, depresivă*, ostilitate şi anxietate. labilitate

emoţională*, nelinişte, ticuri*

Tulburări ale Cefalee Ameţeli, Sincopă, Crize convulsive** sistemului disgeuzie, migrenă, nervos parestezie, hipoestezie*.

somnolenţă (incluzând sedare), tremor

Tulburări Vedere oculare înceţoşată

Tulburări Palpitatii, Prelungirea cardiace Tachicardie intervalului QT*.

Tulburări Hiperemie facială Extremităţi reci Fenomen Raynaud vasculare tranzitorie,

Bufeuri

Tulburări Dispnee (vezi respiratorii, pct. 4.4)

toracice şi mediastinale

Tulburări Xerostomie, Durere abdominală1, gastro- greaţă constipaţie, intestinale dispepsie,

flatulenţă, vomă.

Tulburări Valori anormale/ hepatobiliare crescute ale testelor

funcţionale hepatice, icter, hepatită, afectare hepatică, insuficienţă hepatică acută, concentraţii crescute ale bilirubinei serice*

Afecţiuni ale Dermatită, Reacţii alergice4, pielii şi hiperhidroză, prurit, ţesutului erupţie cutanată urticarie subcutanat tranzitorie

Tulburări Spasme musculo- musculare scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări Disurie, Urgenţă la urinat renale şi ale Polakiurie căilor urinare Ezitare la urinat,

Retenţie urinară

Tulburări ale Dismenoree, tulburări Tulburări de Priapism aparatului de ejaculare, disfuncţie ejaculare, genital şi erectilă, prostatită, menstruaţie sânului durere la nivelul neregulată,

organelor genitale orgasm anormal masculine

Tulburări Astenie, Fatigabilitate, Senzaţie de frig, generale şi la letargie, frisoane, stare Durere în piept nivelul locului de nervozitate, (vezi pct. 4.4) de iritabilitate, senzaţie de administrare sete

Investigaţii Creştere a Scădere în greutate diagnostice tensiunii

arteriale3,
Creştere a bătăilor cardiace3

1Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi disconfort epigastric. 2 Include insomnia iniţială, mijlocie şi terminală (trezirea foarte devreme).

3 Constatările în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi ritmul cardiac se bazează pe măsurătoarea semnelor vitale. 4 Include reacţii anafilactice şi angioedem.

*vezi pct 4.4. ** vezi pct 4.4 și pct. 4.5.

Metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă (ML) prin intermediul CYP2D6
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la cel puţin 2% dintre pacienţii metabolizatori cu activitate enzimatică lentă (ML) prin intermediul CYP2D6 şi au fost semnificativ statistic mai frecvente în cazul pacienţilor metabolizatori cu activitate enzimatică lentă comparativ cu pacienţii cu activitate enzimatică rapidă de metabolizare (MR) prin intermediul CYP2D6: vedere înceţoşată (3,9% ML, 1,3% MR), uscăciune a gurii (34,5% ML, 17,4% MR), constipaţie (11,3% ML, 6,7% MR), agitaţie (4,9% ML, 1,9% MR), apetit alimentar scăzut (23,2% ML, 14,7% MR), tremor (5,4% ML, 1,2% MR), insomnie (19,2% ML, 11,3% MR), tulburări ale somnului (6,9% ML, 3,4% MR), insomnie de trezire în timpul nopţii (5,4% ML, 2,7% MR), insomnie terminală (3 % ML, 0,9% MR), retenţie urinară (5,9% ML, 1,2% MR), disfuncţie erectilă (20,9% ML, 8,9% MR), tulburări de ejaculare (6,1% ML, 2,2% MR), hiperhidroză (14,8% ML, 6,8% MR), senzaţie de frig periferică (3% ML, 0,5% MR).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome
În perioada după punerea pe piaţă, au existat raportări de cazuri de supradozaj acut şi cronic, non- letale, cu atomoxetină administrată în monoterapie. Cele mai frecvent raportate simptome care au însoţit supradozajul acut şi cronic au fost simptomele gastrointestinale, somnolenţa, ameţelile, tremurul şi comportamentul anormal. Au fost raportate, de asemenea, hiperactivitate şi agitaţie. De asemenea, au fost observate semne şi simptome concordante cu stimularea uşoară până la moderată a sistemului nervos simpatic (de exemplu, tahicardie, creştere a tensiunii arteriale, midriază, xerostomie) şi au fost primite raportări de prurit şi erupţie cutanată tranzitorie. Cele mai multe evenimente au fost uşoare până la moderate. În unele cazuri de supradozaj cu atomoxetină, s-au raportat convulsii şi, foarte rar, prelungirea intervalului QT. De asemenea, au fost raportate cazuri letale de supradozaj acut, care au implicat ingerarea concomitentă de atomoxetină şi a cel puţin unui alt medicament. Există experienţă limitată, din studii clinice, privind supradozajul cu atomoxetină.

Tratament
Trebuie menţinută permeabilitatea căilor respiratorii. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă pentru limitarea absorbţiei, dacă pacientul se prezintă la medic în cel mult 1 oră de la ingestie. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a funcţiilor vitale, împreună cu măsurile simptomatice şi de susţinere corespunzătoare. Pacientul va fi menţinut sub observaţie timp de minim 6 ore. Deoarece atomoxetina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie utilă în tratamentul supradozajului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice, simpatomimetice cu acţiune centrală. Codul ATC: N06BA09.

Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Atomoxetina este un inhibitor foarte selectiv şi puternic al transportorului presinaptic al noradrenalinei, presupusul său mecanism de acţiune, fără să afecteze direct transportorii serotoninei sau dopaminei. Atomoxetina are afinitate minimă pentru alţi receptori noradrenergici sau pentru alţi transportori sau receptori ai neurotransmiţătorilor. Atomoxetina are doi metaboliţi principali rezultaţi prin oxidare: 4-hidroxiatomoxetină şi N-demetilatomoxetină. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu atomoxetina, ca inhibitor al transportorului noradrenalinei, dar, spre deosebire de atomoxetină, acest metabolit exercită şi o oarecare activitate inhibitorie asupra transportatorului de serotonină.
Totuşi, orice efect asupra acestui transportor este probabil minim, deoarece majoritatea 4- hidroxiatomoxetinei este metabolizată în continuare, astfel încât circulă în plasmă la concentraţii mult mai mici (1% din concentraţia de atomoxetină, la metabolizatorii rapizi şi 0,1% din concentraţia de atomoxetină la metabolizatorii lenţi). N-demetilatomoxetina are o activitate farmacologică substanţial mai mică în comparaţie cu atomoxetina. Circulă în plasmă în concentraţii mici la metabolizatorii cu activitate enzimatică rapidă şi în concentraţii comparabile cu ale medicamentului nemodificat la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă la starea de echilibru.

Atomoxetina nu este un psihostimulant şi nu este un derivat de amfetamină. Într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la adulţi, cu privire la potenţialul consum abuziv, în cadrul căruia s-au urmărit efectele atomoxetinei comparativ cu placebo, atomoxetina nu s-a asociat cu un tip de răspuns care să sugereze proprietăţi stimulante sau euforizante.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Copii şi adolescenţi
Atomoxetina a fost investigată în studii clinice care au inclus peste 5000 copii şi adolescenţi cu
ADHD. Eficacitatea atomoxetinei în tratamentul de atac al ADHD a fost stabilită iniţial în şase studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu o durată de şase până la nouă săptămâni.
Semnele şi simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificărilor medii între momentul iniţierii tratamentului şi încheierea tratamentului la pacienţii trataţi cu atomoxetină şi la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo.

În plus, eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului a fost demonstrată într-un studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de un an, la peste 400 pacienţi copii şi adolescenţi, care s-a desfăşurat, în principal, în Europa (aproximativ 3 luni de tratament de atac după modelul deschis, urmat de 9 luni de tratament de întreţinere, dublu-orb, controlat placebo). Proporţia de pacienţi care au înregistrat recăderi după un an a fost de 18,7% şi 31,4% (atomoxetină, respectiv placebo). După un an de tratament cu atomoxetină, pacienţii care au continuat tratamentul cu atomoxetină încă 6 luni au fost mai puţin predispuşi la recăderi sau la reinstalarea parţială a simptomatologiei, decât cei care au întrerupt tratamentul cu substanţa activă şi li s-a administrat în continuare placebo (2% faţă de 12%).
În cazul tratamentului de lungă durată la copii şi adolescenţi, trebuie efectuată evaluarea periodică a beneficiilor tratamentului.

Atomoxetina a fost eficace în cazul administrării în priză unică zilnică şi în mai multe prize, administrate dimineaţa şi după-amiaza târziu/la începutul serii. Atomoxetina, administrată o dată pe zi, a demonstrat o scădere mai mare, semnificativă statistic, a severităţii simptomelor ADHD în comparaţie cu placebo, potrivit aprecierii cadrelor didactice şi a părinţilor.

Studii cu comparator activ
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, cu durata de 6 săptămâni la copii şi adolescenţi, care a testat non-inferioritatea atomoxetinei faţă de un comparator standard de metilfenidat cu eliberare prelungită, comparatorul a fost asociat cu rate de răspuns superioare faţă de atomoxetină. Procentul de pacienţi clasificaţi ca respondenţi a fost de 23,5% (placebo), 44,6%

(atomoxetină) şi 56,4% (metilfenidat). Atât atomoxetina cât şi comparatorul au fost statistic superioare comparativ cu placebo şi metilfenidatul a fost statistic superior atomoxetinei (p=0,016). Cu toate acestea, acest studiu a exclus pacienţii non-responsivi la terapia cu medicaţie stimulantă.

Populaţia adultă
Atomoxetina a fost studiată în cadrul studiilor clinice în cazul a peste 4800 adulţi care au întrunit criteriile de diagnosticare DSM-IV pentru ADHD. Eficacitatea de scurtă durată a atomoxetinei în cazul tratamentului adulţilor a fost stabilită în cadrul a şase studii randomizate, de tip dublu-orb, placebo controlate cu o durată cuprinsă între zece şi şaisprezece săptămâni. Semnele şi simptomele
ADHD au fost evaluate prin compararea modificării medii dintre momentul iniţial şi momentul final la pacienţii trataţi cu atomoxetină şi la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de
ADHD, comparativ cu placebo (Tabelul 3). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat îmbunătăţiri semnificativ statistic mai mari în ceea ce priveşte impresia clinică globală a severităţii (CGI-S) la momentul final comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo în toate cele 6 studii de scurtă de durată şi au prezentat, de asemenea, îmbunătăţiri semnificativ statistic mai mari în ceea ce priveşte activităţile obişnuite zilnice pe fondul ADHD în 3 dintre studiile de scurtă durată în care a fost evaluat acest aspect (Tabelul 3). Eficacitatea pe termen lung a fost confirmată în cadrul a 2 studii placebo controlate cu o durată de 6 luni, însă nu a fost demonstrată în cadrul unui al treilea studiu (Tabelul 3).

Tabelul 3: Măsurători ale modificărilor medii referitoare la eficacitate în cadrul studiilor controlate placebo.

Modificări faţă de momentul iniţial în cazul pacienţilor cu cel puţin o valoare

succesivă valorii de la momentul iniţial (LOCF)
Scala de evaluare

CAARS-Inv:SV sau CGI-S AAQoL
AISRSa
Modificare Valoarea Modificare Valoarea Modificare Valoarea

Studiu Tratament N medie p medie p medie p

Studii de scurtă

durată
ATX 133 -9,5 -0,8

LYAA 0,006 0,011 - -
PBO 134 -6,0 -0,4
ATX 124 -10,5 -0,9

LYAO 0,002 0,002 - -
PBO 124 -6,7 -0,5
ATX 72 -13,6 -1,0

LYBY 0,007 0,048 - -
PBO 75 -8,3 -0,7
ATX 171 -8,7 -0,8 14,9

LYDQ <0,00,022 0,030
PBO 158 -5,6 -0,6 11,1
ATX 192 -10,7 -1,5,8

LYDZ <0,001 <0,001 <0,005
PBO 198 -7,2 -0,7 11,0
ATX 191 -14,3 -1,3 12,83

LYEE <0,001 <0,001 <0,001
PBO 195 -8,8 -0,8 8,20

Studii pe termen

lung
ATX 185 -11,6 -1,0 13,90

LYBV 0,412 0,173 0,045
PBO 109 -11,5 -0,9 11,18
ATX 214 -13,2 -1,2 13,14

LYCU 0,005 0,00,004
PBO 216 -10,2 -0,9 8,62
ATX 113 -14,3 -1,2

LYCW <0,001 <0,001 - -
PBO 120 -8,3 -0,7

Abrevieri: AAQoL = punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD; AISRS = punctajul total pe scala de evaluare de către investigator a simptomelor ADHD la adulţi; ATX = atomoxetină; CAARS-Inv:SV = Scala de evaluare Conners a ADHD la adulţi, evaluare realizată de investigator, versiune de screening Scorul Total al Simptomelor ADHD; CGI-S = impresia clinică globală a severităţii; LOCF = ultima observaţie reportată; PBO = placebo.

a scalele simptomelor ADHD; rezultatele indicate pentru studiul LYBY corespund AISRS; rezultatele pentru toate celelalte corespund CAARS-Inv:SV.

În cadrul analizelor referitoare la sensibilitate realizate cu metoda observaţiei de la momentul iniţial reportate pentru pacienţii fără nicio măsurătoare ulterioară momentului iniţial (respectiv, toţi pacienţii trataţi), rezultatele au fost în conformitate cu rezultatele indicate în Tabelul 3.

În cadrul analizelor referitoare la răspunsul semnificativ din punct de vedere clinic din toate cele 6 studii de scurtă durată şi ambele studii pe termen scurt cu rezultate favorabile, utilizând o varietate de definiţii a priori şi post hoc, pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat rate mai mari de răspuns semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (Tabelul 4).

Tabelul 4 Numărul (n) şi procentul de pacienţi care întrunesc criteriile de răspuns în cadrul studiilor grupate placebo controlate

Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu cel Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu

puţin 1 punct a CGI-S 40% a CAARS-Inv:SV la momentul final
Grup

N n (%) Valoare p N n (%) Valoare p

Tratament
Studii grupate de scurtă duratăa
ATX 640 401 (62,7%) 841 347 (41,3%)

<0,001 <0,001
PBO 652 283 (43,4%) 8515 (25,3%)
Studii grupate pe termen lunga
ATX 758 482 (63,6%) 663 292 (44,0%)

<0,001 <0,001
PBO 611 301 (49,3%) 557 175 (31,4%) aInclude toate studiile din Tabelul 3 cu excepţia următoarelor: o analiză succintă a răspunsului CGI-S exclude cele 2 studii referitoare la pacienţii cu tulburări comorbide (LYBY, LYDQ); Analiza răspunsului CAARS în studiile de scurtă durată exclude 1 studiu în care CAARS nu a fost realizat (LYBY).

În două studii de scurtă durată, pacienţii cu ADHD şi alcoolism comorbid sau anxietate socială au fost analizaţi, iar simptomele ADHD s-au ameliorat în ambele studii. În cadrul studiului referitor la consumul în exces de alcool comorbid, nu au existat diferenţe între atomoxetină şi placebo în ceea ce priveşte comportamentul asociat consumului de alcool. În cadrul studiului referitor la anxietatea comorbidă, aceasta nu s-a agravat odată cu tratamentul cu atomoxetină.

Eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului în ceea ce priveşte simptomele a fost demonstrată în cadrul unui studiu în care, după o perioadă iniţială de tratament activ de 24 săptămâni, pacienţii care au întrunit criteriile pentru un răspuns semnificativ din punct de vedere clinic (definit prin îmbunătăţirea punctajelor CAARS-Inv:SV şi CGI-S) au fost randomizaţi pentru a li se administra atomoxetină sau placebo pe o perioadă suplimentară de 6 luni de tratament dublu-orb. Procente mai ridicate de pacienţi trataţi cu atomoxetină au întrunit criteriile de menţinere a răspunsului semnificativ din punct de vedere clinic la finalul celor 6 luni comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (64,3% comparativ cu 50,0%; p=0,001). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au arătat o mai bună menţinere statistic semnificativă în ceea ce priveşte activităţile zilnice comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo indicată printr-o modificare medie mai mică în ceea ce priveşte punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD (AAQoL) la un interval de 3 luni (p=0,003) şi la un interval de 6 luni (p=0,002).

Studiu asupra QT/QTc
Un studiu aprofundat asupra QT/QTc, efectuat la subiecţi adulţi sănătoşi cu metabolizare redusă la nivelul CYP2D6 (ML), la doze până la 60 mg atomoxetină de două ori pe zi, a demonstrat că la concentraţii maxime aşteptate, efectul atomoxetinei asupra intervalului QTc nu a diferit semnificativ comparativ cu placebo. S-a observat o creştere uşoară a intervalului QTc odată cu creşterea concentraţiei de atomoxetină.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica atomoxetinei la copii şi adolescenţi este similară cu cea a adulţilor. Farmacocinetica atomoxetinei nu a fost evaluată la copiii cu vârsta sub 6 ani.

Absorbţie
După administrarea orală, atomoxetina se absoarbe rapid şi aproape complet, atingând o medie a concentraţiei plasmatice maxime observate (Cmax) la aproximativ 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a atomoxetinei, după administrarea orală, este cuprinsă între 63% şi 94%, depinzând de diferenţele inter-individuale ale metabolizării minore de la nivelul primului pasaj hepatic. Atomoxetina se poate administra cu sau fără alimente.

Distribuţie
Atomoxetina este larg distribuită şi este legată în proporţie mare (98%) de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Metabolizare
Atomoxetina este metabolizată, în principal, prin intermediul căii enzimatice a citocromului P450 2D6 (CYP2D6). Persoanele care prezintă o activitate redusă a acestei căi de metabolizare (metabolizatori cu activitate enzimatică lentă) reprezintă aproximativ 7% din totalul populaţiei de origine caucaziană şi au concentraţii plasmatice crescute ale atomoxetinei, comparativ cu cei care au activitate normală a acestei căi de metabolizare (metabolizatori cu activitate enzimatică rapidă). La metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă, ASC a atomoxetinei este de aproximativ 10 ori mai mare, iar Cmax este de aproximativ 5 ori mai mare decât în cazul celor cu activitate enzimatică rapidă de metabolizare.
Metabolitul principal, obţinut prin oxidare, este 4-hidroxiatomoxetina, care este rapid glucurono- conjugată. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu atomoxetina, dar circulă în plasmă în concentraţii mult mai mici. Cu toate că 4-hidroxiatomoxetina se formează, în special prin intermediul CYP2D6, la persoanele cu activitate slabă a CYP2D6, 4-hidroxiatomoxetina se poate forma prin intermediul altor enzime ale citocromului P450, dar cu o rată mai lentă. Atomoxetina, la doze terapeutice, nu inhibă sau induce CYP2D6.

Enzimele citocromului P450
Atomoxetina nu a determinat inhibarea sau inducerea semnificativă clinic a enzimelor citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 şi CYP2C9.

Eliminare
Valoarea medie a timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atomoxetinei, după administrarea orală, este 3,6 ore la metabolizatorii cu activitate enzimatică rapidă şi 21 ore la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă. Atomoxetina se excretă, în special sub formă de 4-hidroxiatomoxetină-O- glucurono-conjugat, în principal în urină.

Liniaritate/non-liniaritate
Farmacocinetica atomoxetinei este liniară în intervalul de doze studiat, atât la pacienţi metabolizatori cu activitate enzimatică rapidă cât şi la cei cu activitate enzimatică lentă.

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică determină reducerea clearance-ului atomoxetinei, creşterea expunerii la atomoxetină (ASC este crescută de 2 ori în insuficienţa hepatică moderată şi de 4 ori în insuficienţa hepatică severă) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit al medicamentului, comparativ cu voluntarii sănătoşi, care au acelaşi genotip CYP2D6 de metabolizator cu activitate enzimatică rapidă.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (Clasa Child-Pugh B şi C) trebuie ajustate dozele iniţiale şi dozele de întreţinere (vezi pct. 4.2).
Concentraţiile plasmatice medii de atomoxetină în cazul pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal (BRST) au fost, în general, mai mari decât creşterea medie a valorilor la voluntarii sănătoşi, evidenţiate prin Cmax (diferenţă de 7%) şi ASC0-∞ (diferenţă de aproximativ 65%). După ajustările în funcţie de greutate, diferenţele între cele două grupuri sunt minime. La pacienţi cu BRST,

farmacocinetica atomoxetinei şi a metaboliţilor săi sugerează că nu ar fi necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltare. Datorită limitării dozelor, impusă de răspunsul clinic al animalelor (sau a răspunsului farmacologic exagerat), în combinaţie cu diferenţele metabolice dintre specii, dozele maxime tolerate la animalele utilizate în studiile non- clinice, au determinat expuneri similare sau uşor superioare celor obţinute la pacienţii metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6 şi cărora li s-a administrat doza zilnică maximă recomandată.

A fost efectuat un studiu la şobolani tineri, pentru a evalua efectele atomoxetinei asupra creşterii şi asupra dezvoltării neuro-comportamentale şi sexuale. Au fost observate uşoare întârzieri în dezvoltarea vaginului la femele (toate dozele) şi separarea prepuţului la masculi (≥10 mg/kg şi zi) precum şi uşoare scăderi ale greutăţii epididimului şi ale numărului de spermatozoizi (≥10 mg/kg şi zi); cu toate acestea, nu au existat efecte asupra fertilităţii sau a performanţei reproductive. La om, semnificaţia acestor observaţii nu este cunoscută.

La femelele de iepure gestante s-au administrat prin gavaj până la 100 mg atomoxetină/kg şi zi în timpul perioadei de organogeneză. La această doză, în 1 din 3 studii, s-au observat scăderi ale numărului de feţi vii, creşteri ale resorbţiei timpurii a produsului de concepţie, uşoare creşteri ale incidenţei de cazuri de arteră carotidă cu origine atipică sau arteră subclavie absentă. Aceste modificări au fost observate la doze care au determinat o uşoară toxicitate maternă. Incidenţa acestor modificări este în limitele valorilor de control cunoscute. Doza care nu a determinat nici unul din efectele prezentate este 30 mg/kg şi zi. La iepuri, expunerea (ASC) la atomoxetină liberă, la o doză de 100 mg/kg şi zi, a fost de aproximativ 3,3 ori mai mare (pentru cei cu metabolism lent prin intermediul
CYP2D6), respectiv de 0,4 ori mai mare (pentru cei cu metabolism rapid prin intermediul CYP2D6) decât la om, la doza maximă zilnică de 1,4 mg/kg şi zi. Semnificaţia acestor observaţii, dintr-unul din cele 3 studii efectuate la iepure este echivocă, iar relevanţa sa pentru om nu este cunoscută.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Amidon de porumb pregelatinizat
Stearat de magneziu

Atomoxetină Zentiva Corpul capsulei Capacul capsulei
Concentraţie 10 mg Dioxid de titan (E171), Dioxid de titan (E171),

Gelatină Gelatină 18 mg Dioxid de titan (E171), Dioxid de titan (E171),

Gelatină Oxid galben de fier (E172)
Gelatină

25 mg Dioxid de titan (E171), Dioxid de Titan (E171), Gelatină Indigotină-FD&C Blue 2 (E132),

Gelatină 40 mg Dioxid de Titan (E171), Dioxid de Titan (E171),

Indigotină-FD&C Blue 2 (E132), Indigotină-FD&C Blue 2 (E132),
Gelatină Gelatină

60 mg Dioxid de titan (E171), Dioxid de Titan (E171), Oxid galben de fier (E172) Indigotină-FD&C Blue 2 (E132),
Gelatină Gelatină

80 mg Dioxid de titan (E171), Dioxid de titan (E171),
Gelatină Oxid galben de fier (E172)

Gelatină 100 mg Dioxid de titan (E171), Dioxid de titan (E171),

Oxid galben de fier (E172) Oxid galben de fier (E172)
Gelatină Gelatină

Cerneală neagră 10A1 ((glazură Shellac 45% (20% esterificată) în etanol, Oxid negru de fier (E172), Propilenglicol (E1520), Hidroxid de amoniu 28% (E527)).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC-Aclar-PVC/Al, cutie. 7, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Capsulele nu sunt prevăzute pentru a fi deschise. Atomoxetina este un iritant ocular. În eventualitatea în care conţinutul capsulelor vine în contact cu ochii, ochiul afectat trebuie spălat imediat cu apă din abundenţă şi este necesar consult medical. Mâinile şi orice suprafaţă potenţial contaminată trebuie spălate cât mai curând posibil.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11393/2019/01-08 11394/2019/01-08 11395/2019/01-08 11396/2019/01-08 11397/2019/01-08 11398/2019/01-08 11399/2019/01-08

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări - Septembrie 2014
Reînnoirea autorizaţiei - Ianuarie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2019