ATOMOXETINA ACCORD prospect medicament 25mg x28 CAPSULE

N06BA09 atomoxetină

Medicamentul ATOMOXETINA ACCORD 25mg conține substanța atomoxetină , cod ATC N06BA09 - Sistemul nervos | Psihostimulante, agenți utilizați pentru ADHD și nootropice | Simpatomimetice cu acțiune centrala .

Date generale despre ATOMOXETINA ACCORD 25mg ACCORD

Substanța: atomoxetină

Data ultimei liste de medicamente: 01-08-2022

Codul comercial: W65744002

Concentrație:25mg

Forma farmaceutică: CAPSULE

Cantitate: 28

Prezentare produs: cutie cu blist pvc-pe/pctfe-al x28 caps

Tip produs: generic

Preț: 235.11 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător:PHARMATHEN S.A. - GRECIA

APP deținător: ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP. Z O.O. - POLONIA

Număr APP: 11381/2019/02

Valabilitate: 3 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru atomoxetină

Concentrațiile disponibile pentru atomoxetină

100mg, 10mg, 18mg, 25mg, 40mg, 4mg/ml, 60mg, 80mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu atomoxetină

Listele de compensare pentru ATOMOXETINA ACCORD 25mg ACCORD

G15 (C1) - Boli psihice

Preț

Coplată

Plată pacient

235.11 RON

149.25 RON

85.86 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ATOMOXETINA ACCORD 25mg x28 CAPSULE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atomoxetină Accord 10 mg capsule
Atomoxetină Accord 18 mg capsule
Atomoxetină Accord 25 mg capsule
Atomoxetină Accord 40 mg capsule
Atomoxetină Accord 60 mg capsule
Atomoxetină Accord 80 mg capsule
Atomoxetină Accord 100 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Atomoxetină Accord 10 mg capsule Fiecare capsulă conţine atomoxetină 10 mg sub formă de clorhidrat de atomoxetină.

Atomoxetină Accord 18 mg capsule Fiecare capsulă conţine atomoxetină 18 mg sub formă de clorhidrat de atomoxetină.

Atomoxetină Accord 25 mg capsule Fiecare capsulă conţine atomoxetină 25 mg sub formă de clorhidrat de atomoxetină.

Atomoxetină Accord 40 mg capsule Fiecare capsulă conţine atomoxetină 40 mg sub formă de clorhidrat de atomoxetină.

Atomoxetină Accord 60 mg capsule Fiecare capsulă conţine atomoxetină 60 mg sub formă de clorhidrat de atomoxetină.

Atomoxetină Accord 80 mg capsule Fiecare capsulă conţine atomoxetină 80 mg sub formă de clorhidrat de atomoxetină.

Atomoxetină Accord 100 mg capsule Fiecare capsulă conţine atomoxetină 100 mg sub formă de clorhidrat de atomoxetină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.
Atomoxetină Accord 10 mg capsule
Pulbere de culoare albă într-o capsulă de mărimea 3 (lungime 15,7 ± 0,4 mm), cu capac de culoare alb opac inscripționat cu cerneală neagră cu '10” și corp de culoare alb opac inscripționat cu cerneală neagră cu ‘mg’.

Atomoxetină Accord 18 mg capsule
Pulbere de culoare albă într-o capsulă de mărimea 3 (lungime 15,7 ± 0,4 mm), cu capac de culoare galben intens opac inscripționat cu cerneală neagră cu ‘18’ și corp de culoare alb opac inscripționat cu cerneală neagră cu ‘mg’.

Atomoxetină Accord 25 mg capsule
Pulbere de culoare albă într-o capsulă, de mărimea 3 (lungime 15,7 ± 0,4 mm), cu capac de culoare albastru opac inscripționat cu cerneală neagră cu ‘25’ și corp de culoare alb opac inscripționat cu cerneală neagră cu ‘mg’.

Atomoxetină Accord 40 mg capsule
Pulbere de culoare albă într-o capsulă, de mărimea 3 (lungime 15,7 ± 0,4 mm), cu capac de culoare albastru opac inscripționat cu cerneală neagră cu ‘40’ și corp de culoare albastru opac inscripționat cu cerneală neagră cu ‘mg’.

Atomoxetină Accord 60 mg capsule
Pulbere de culoare albă într-o capsulă, de mărimea 2 (lungime 17,6 ± 0,4 mm), cu capac de culoare albastru opac inscripționat cu cerneală neagră cu ‘60’ și corp de culoare galben intens opac inscripționat cu cerneală neagră cu ‘mg’.

Atomoxetină Accord 80 mg capsule
Pulbere de culoare albă într-o capsulă, de mărimea 2 (lungime 17,6 ± 0,4 mm), cu capac de culoare maro opac inscripționat cu cerneală neagră cu ‘80’ și corp de culoare alb opac inscripționat cu cerneală neagră cu ‘mg’.

Atomoxetină Accord 100 mg capsule
Pulbere de culoare albă într-o capsulă, de mărimea 1 (lungime 19,1 ± 0,4 mm), cu capac de culoare maro opac inscripționat cu cerneală neagră cu ‘100’ și corp de culoare maro opac inscripționat cu cerneală neagră cu ‘mg’.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Atomoxetină Accord este indicat în tratamentul tulburării cu deficit de atenţie/hiperactivitate (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder=ADHD) la copiii cu vârsta peste 6 ani, la adolescenţi şi la adulţi, ca parte a unui tratament complex. Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic specialist în tratamentul ADHD, cum este un medic având specialitatea pediatrie, psihiatrie pediatrică sau psihiatrie. Diagnosticul se va formula în concordanţă cu criteriile DSM (Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders) sau cu ghidurile din ICD (International Statistical Classification of Diseases).

La adulţi, trebuie confirmată prezenţa simptomelor ADHD care erau preexistente în copilărie. Se recomandă coroborarea cu o terţă parte, iar tratamentul cu Atomoxetină Accord nu trebuie iniţiat atunci când verificarea simptomelor ADHD din copilărie nu are rezultate sigure. Diagnosticul nu poate fi stabilit doar pe baza existenţei unuia sau mai multor simptome ale ADHD. Conform raţionamentului clinic, pacienţii trebuie să prezinte manifestări de ADHD cu severitate cel puţin moderată indicată prin afectarea funcţională cel puţin moderată a minimum două sfere ale vieţii (de exemplu performanţele sociale, academice şi/sau profesionale), având un impact negativ asupra diferitelor aspecte ale vieţii unei persoane.
Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament:
Un program de tratament complex va include în mod normalpsihoterapie, măsuri educaţionale şi sociale şi are ca scop stabilizarea pacienţilor cu sindrom comportamental, caracterizat prin simptome care pot include antecedente de reducere cronică a capacităţii de menţinere a atenţiei, distractibilitate,

labilitate emoţională, impulsivitate, hiperactivitate moderată până la severă, semne neurologice minore şi modificări ale EEG. Procesul de învăţare poate fi sau nu afectat.

Tratamentul farmacologic nu este indicat la toţi pacienţii cu acest sindrom şi decizia administrării acestui medicament trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a severităţii simptomelor pacientului şi gradului de afectare a acestuia, în raport cu vârsta pacientului şi persistenţa simptomelor.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Atomoxetină Accord poate fi administrată ca doză unică zilnică, dimineaţa. Pacienţii la care administrarea atomoxetinei în doză unică zilnică nu determină un răspuns clinic satisfăcător [din punct de vedere al tolerabilităţii (de exemplu greaţă sau somnolenţă) sau eficacităţii], pot avea un beneficiu prin administrarea dozei în două prize egale, dimineaţa şi după-amiaza târziu sau la începutul serii.

Copii și adolescenți
Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate până la 70 kg: Tratamentul cu Atomoxetină Accord trebuie inițiat cu o doză zilnică totală de aproximativ 0,5 mg/kg.
Doza iniţială trebuie menţinută timp de minimum 7 zile, înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei, corelată cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este de aproximativ 1,2 mg/kg şi zi (depinzând de greutatea pacientului şi de concentraţiile de atomoxetină disponibile). Nu s-a demonstrat existenţa niciunui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai mari de 1,2 mg/kg şi zi. Siguranţa administrării de doze unice mai mari de 1,8 mg/kg şi zi şi a dozelor zilnice totale peste 1,8 mg/kg nu a fost evaluată sistematic. În unele cazuri, poate fi indicată continuarea tratamentului la maturitate.

Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate mai mare de 70 kg: Tratamentul cu Atomoxetină Accord trebuie inițiat cu o doză zilnică totală de 40 mg atomoxetină.
Doza iniţială trebuie menţinută timp de minimum 7 zile, înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei, corelată cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este 80 mg atomoxetină. Nu s-a demonstrat existenţa niciunui beneficiu suplimentar pentru doze mai mari de 80 mg. Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg. Nu a fost evaluată sistematic siguranţa administrării de doze unice mai mari de 120 mg şi doze zilnice totale mai mari de 150 mg.

Adulți
Tratamentul cu Atomoxetină Accord trebuie să fie iniţiat cu o doză zilnică totală de 40 mg. Doza iniţială trebuie să fie menţinută timp de minim 7 zile înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei corelată cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere zilnică recomandată este de 80 până la 100 mg. Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg. Siguranţa administrării de doze unice mai mari de 120 mg şi a dozelor zilnice totale peste 150 mg nu a fost evaluată în mod sistematic.

Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament:

Screening-ul pretratament:
Înainte de prescriere, este necesar să se parcurgă în mod adecvat istoricul medical al pacientului și să se efectueze o evaluare inițială a stării cardiovasculare a pacientului, care să includă măsurarea tensiunii arteriale și a frecvenței cardiace (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Monitorizare permanentă:
Starea cardiovasculară trebuie monitorizată în mod regulat, iar tensiunea arterială și pulsul trebuie înregistrate după fiecare ajustarea a dozei și, apoi, cel puțin o dată la fiecare 6 luni. Pentru pacienții copii și adolescenți, este recomandată folosirea unui grafic de monitorizare. Pentru adulți, trebuie respectate ghidurile de referință actuale pentru hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4).

Durata tratamentului:
Tratamentul cu Atomoxetină Accord nu trebuie administrat pe o perioadă nedeterminată de timp.
Trebuie realizată o reevaluare a necesităţii continuării tratamentului pentru mai mult de 1 an, în special în cazul în care pacientul a atins un răspuns stabil şi satisfăcător.

Întreruperea tratamentului:
În programul de studiu nu au fost descrise simptome ale sindromului de întrerupere. În cazul unor reacţii adverse semnificative, tratamentul cu atomoxetină poate fi întrerupt brusc; altfel, tratamentul poate fi oprit treptat, de-a lungul unei perioade potrivite de timp.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici:
Utilizarea atomoxetinei la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani nu a fost evaluată sistematic.

Insuficiență hepatică:
Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa B Child-Pugh), dozele iniţiale şi cele de menținere trebuie reduse la 50% din doza uzuală recomandată. Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C Child-Pugh), doza iniţială şi dozele ţintă trebuie reduse la 25% din doza uzuală recomandată (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală:
Pacienții cu insuficienţă renală în stadiu terminal au avut o expunere sistemică la atomoxetină mai mare decât pacienții sănătoşi (creştere cu aproximativ 65%), dar nu a existat nicio diferenţă atunci când expunerea a fost corectată pentru doza în mg/kg. Prin urmare, Atomoxetină Accord poate fi administrat la pacienții cu ADHD şi cu insuficienţă renală în stadiu terminal sau cu grade mai reduse de insuficienţă renală, folosind schemele de administrare obişnuite. Atomoxetina poate exacerba hipertensiunea arterială la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).
Aproximativ 7% dintre pacienţii aparținând rasei albe au un genotip corespunzător unei enzime
CYP2D6 nefuncţionale (numiţi şi metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prin intermediul
CYP2D6). Pacienţii cu acest genotip au o expunere la atomoxetină de câteva ori mai mare comparativ cu pacienţii cu enzime funcţionale. Ca urmare, metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă prezintă un risc mai mare de reacţii adverse (vezi pct. 4.8 și pct. 5.2). Pentru pacienţii cu genotip de metabolizator cu activitate enzimatică lentă, cunoscut, se va lua în considerare administrarea unei doze iniţiale mai mici şi o rată mai lentă de creştere a dozelor.

Copii cu vârsta sub 6 ani:
Siguranța și eficacitatea atomoxetinei la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost stabilite. În consecință, Atomoxetină Accord nu trebuie utilizat la copiii cu vârsta sub 6 ani.

Mod de administrare

Administrare orală.
Atomoxetină Accord poate fi administrat cu sau fără alimente.
Capsulele nu trebuie deschise iar conținutul capsulelor nu trebuie îndepărtat și administrat în alt mod (vezi pct. 4.4).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atomoxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO). Atomoxetina nu trebuie utilizată timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu IMAO. Tratamentul cu IMAO nu trebuie iniţiat la mai puţin de 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu atomoxetină.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienții cu glaucom cu unghi îngust, deoarece în studiile clinice utilizarea atomoxetinei a fost asociată cu o incidență crescută a midriazei.

Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţi cu tulburări cardiovasculare sau cerebrovasculare severe (vezi pct. 4.4 - Efecte cardiovasculare). Tulburările cardiovasculare severe pot include hipertensiune

arterială severă, insuficienţă cardiacă, boală ocluzivă arterială, angină, boală cardiacă congenitală cu impact hemodinamic semnificativ, cardiomiopatii, infarct miocardic, aritmii cu risc letal şi canalopatii (tulburări cauzate de disfuncţii ale canalelor ionice). Tulburările cerebrovasculare severe pot include anevrismul şi accidentul vascular cerebral.

Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu feocromocitom sau cu feocromocitom în antecedente (vezi pct. 4.4 - Efecte cardiovasculare).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Comportament asociat suicidului:
La pacienții tratați cu atomoxetină a fost raportat comportamentul asociat suicidului (tentative de suicid și ideație suicidară). În studiile clinice de tip dublu-orb, comportamentele asociate suicidului au fost mai puţin frecvente, dar au fost observate mai frecvent la copiii şi adolescenţii trataţi cu atomoxetină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, la care nu au existat astfel de evenimente. În studiile clinice de tip dublu-orb efectuate la adulţi, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa comportamentelor asociate suicidului între administrarea atomoxetinei şi administrarea unui placebo. Pacienţii care urmează tratament pentru ADHD trebuie monitorizaţi cu atenție pentru apariţia sau agravarea comportamentelor asociate suicidului.

Moarte subită şi anomalii cardiace preexistente:
La pacienţii cu anomalii ale structurii cardiace care utilizau atomoxetină în doze uzuale a fost raportată moarte subită. Cu toate că unele anomalii grave ale structurii cardiace determină un risc crescut de moarte subită, atomoxetina va fi utilizată numai cu prudenţă la pacienţii cu anomalii grave cunoscute ale structurii cardiace şi după consultarea cu un medic specialist cardiolog.

Efecte cardiovasculare:
Atomoxetina poate influența pulsul şi tensiunea arterială. Majoritatea pacienților care iau atomoxetină prezintă o creștere moderată a frecvenței cardiace (media < 10 bpm) şi/sau o creştere a tensiunii arteriale (media < 5 mmHg) (vezi pct. 4.8).

Cu toate acestea, datele combinate din studiile clinice ADHD controlate sau necontrolate, arată că unii pacienţi (aproximativ 8-12% dintre copii și adolescenţi şi 6-10% dintre adulţi) prezintă modificări mai pronunţate ale ritmului cardiac (cu 20 bătăi pe minut sau mai mult) şi ale tensiunii arteriale (15-20 mmHg sau mai mare). Analiza acestor date din studiile clinice a arătat că aproximativ 15-26 % dintre copii şi adolescenţi şi 27-32% dintre adulţii care au prezentat astfel de modificări ale tensiunii arteriale şi şi ale ritmului cardiac în timpul tratamentului cu atomoxetină au avut creşteri susţinute sau progresive. Modificările susţinute pe termen lung ale tensiunii arteriale pot duce la consecinţe clinice cum este hipertrofia miocardului.

Ca rezultat al acestor date, pacienţilor care sunt eligibili pentru tratamentul cu atomoxetină trebuie să li se efectueze o anamneză şi o examinare obiectivă minuţioasă pentru depistarea afecțiunilor cardiace, iar pentru cazurile la care constatările iniţiale sugerează o boală cardiacă sau la care se evidenţiază în antecedente o boală cardiacă, se impune, în continuare, o evaluare de către un specialist cardiolog.

Se recomandă măsurarea și înregistrarea ritmului cardiac și a tensiunii arteriale înaintea începerii tratamentului și în timpul tratamentului după fiecare ajustare a dozei și, apoi, cel puțin la fiecare 6 luni pentru a detecta posibile creșteri semnificative din punct de vedere clinic. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi, este recomandată utilizarea unui grafic de monitorizare. Pentru adulţi, trebuie respectate ghidurile de referinţă actuale referitoare la hipertensiune arterială.

Atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii a căror condiţie medicală poate să se agraveze prin creşterea tensiunii arteriale şi a ritmului cardiac, cum sunt pacienţii cu hipertensiune arterială, tahicardie sau cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare.

Pacienții care au dezvoltat simptome precum palpitații, durere în piept la efort, sincopă inexplicabilă, dispnee sau alte simptome care sugerează afecțiuni cardiace în timpul tratamentului cu atomoxetină trebuie să fie evaluaţi imediat de către un specialist cardiolog.

În plus, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu interval QT prelungit, congenital sau dobândit, sau antecedente familiale de QT prelungit (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Deoarece hipotensiunea arterială ortostatică a fost, de asemenea, raportată, atomoxetina trebuie utilizată cu prudență în orice afecțiune care poate predispune pacienții la hipotensiune arterială sau orice tulburare asociată cu modificări bruşte ale ritmului cardiac sau tensiunii arteriale.

Efecte cerebrovasculare:
Pacienţii cu factori de risc adiţionali pentru afecţiunile cerebrovasculare (ca de exemplu antecedente de afecțiuni cardiovasculare, medicaţie concomitentă care creşte tensiunea arterială) trebuie evaluaţi la fiecare vizită pentru semne şi simptome neurologice după iniţierea tratamentului cu atomoxetină.

Efecte hepatice:
Foarte rar, au fost raportate spontan cazuri de afectare hepatică, manifestată prin valori plasmatice crescute ale enzimelor hepatice şi bilirubinei, asociate cu icter. De asemenea, foarte rar, a fost raportată afectare hepatică severă, inclusiv insuficienţă hepatică acută. Tratamentul cu Atomoxetină
Accord trebuie întrerupt la pacienţii care prezintă icter sau investigaţii diagnostice care atestă afectare hepatică şi tratamentul nu trebuie să mai fie reluat.

Simptome psihotice sau maniacale:
Tratamentul cu atomoxetină în doze uzuale la pacienţi care nu au antecedente de boală psihotică sau maniacală poate determina simptome psihotice sau maniacale, cum sunt, halucinaţiile, gândirea delirantă, mania sau agitaţia. Dacă apar asemenea simptome, trebuie luat în considerare posibilul rol cauzal al atomoxetinei şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Nu poate fi exclusă posibilitatea ca Atomoxetină Accord să determine exacerbarea simptomelor psihotice sau maniacale preexistente.

Comportament agresiv, ostilitate sau labilitate emoţională:
În studiile clinice, la copiii, adolescenţii şi adulţii trataţi cu atomoxetină, s-a observat mai frecvent ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi furie), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. În studiile clinice la copiii trataţi cu atomoxetină, s-a observat mai frecvent labilitate emoţională, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia sau agravarea comportamentului agresiv, ostilităţii sau labilităţii emoţionale.

Evenimente alergice posibile:
Deşi mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu atomoxetină s-au raportat reacţii alergice, incluzând reacţii anafilactice, erupţii cutanate tranzitorii, angioedem şi urticarie.

Iritant ocular:
Capsulele nu trebuie desfăcute. Atomoxetina este un iritant ocular. În situația în care conținutul capsulelor vine în contact cu ochii, ochiul afectat trebuie clătit imediat cu apă și trebuie solicitat sfatul medicului. Mâinile și orice alte suprafețe posibil contaminate trebuie spălate cît mai curând posil.

Crize convulsive:
Crizele convulsive reprezintă un risc potenţial al tratamentului cu atomoxetină. Tratamentul cu atomoxetină trebuie iniţiat cu prudenţă la pacienţii care au antecedente de crize convulsive. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la orice pacient care are o criză convulsivă sau dacă apare o creştere a frecvenţei acestora, fără o cauză identificabilă.

Creştere şi dezvoltare:
În cursul tratamentului cu atomoxetină trebuie monitorizată creşterea şi dezvoltarea copiilor şi adolescenţilor. Pacienţii care necesită tratament de lungă durată trebuie monitorizaţi, iar la copiii și

adolescenții care nu cresc sau care nu iau în greutate în mod satisfăcător, trebuie luată în considerare reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului.
Datele clinice nu sugerează efecte nocive ale atomoxetinei asupra proceselor cognitive sau a maturizării sexuale; cu toate acestea, informaţiile privind administrarea pe termen lung sunt limitate. De aceea, pacienții care necesită tratament de lungă durată trebuie monitorizați cu atenție.

Apariţia sau agravarea depresiei, anxietăţii şi ticurilor comorbide:
Într-un studiu clinic controlat la pacienţi copii şi adolescenţi cu ADHD şi comorbidităţi cronice de tip ticuri motorii sau Sindromul Tourette, nu s-a observat nicio agravare a ticurilor la pacienţii trataţi cu atomoxetină comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un studiu clinic controlat la pacienţi adolescenţi cu ADHD şi tulburare depresivă majoră comorbidă, nu s-a observat nicio agravare a simptomatologiei depresive la pacienţii trataţi cu atomoxetină comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo. În două studii clinice controlate (unul la pacienţi copii şi adolescenţi și unul la pacienţi adulţi), la pacienţi cu ADHD şi tulburări de anxietate comorbide, pacienţii trataţi cu atomoxetină nu au avut o agravare a simptomatologiei anxioase comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo.

După punerea pe piaţă, au fost raportate rar cazuri de anxietate şi depresie sau stare depresivă şi foarte rar ticuri la pacienții tratați cu atomoxetină (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care sunt trataţi cu atomoxetină pentru ADHD trebuie monitorizați pentru apariţia sau agravarea simptomelor de anxietate, a stării de depresie şi a depresiei sau ticurilor.

Altă utilizare terapeutică: Atomoxetina nu este indicată pentru tratamentul episoadelor depresive majore şi/sau anxietăţii, deoarece rezultatele studiilor clinice efectuate la adulți cu astfel de afecțiuni, care nu prezintă ADHD, nu au evidenţiat niciun efect comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efecte ale altor medicamente asupra atomoxetinei

IMAO: Atomoxetina nu trebuie administrată concomitent cu IMAO (vezi pct. 4.3).

Inhibitorii CYP2D6 [ISRS (de exemplu fluoxetină, paroxetină), chinidină, terbinafină):
La pacienţii care uilizează aceste medicamente, expunerea la atomoxetină poate fi crescută de 6 până la 8 ori şi CSS max este de 3 până la 4 ori mai mare, deoarece aceasta este metabolizată prin intermediul
CYP2D6. La pacienţii trataţi deja cu medicamente inhibitoare ale CYP2D6, poate fi necesară ajustarea mai lentă a dozelor şi o doză finală mai mică de atomoxetină. Dacă un inhibitor al CYP2D6 este adăugat la schema terapeutică sau este întrerupt după perioada de stabilire treptată a dozei de atomoxetină, până la doza adecvată, răspunsul clinic al pacientului şi tolerabilitatea tratamentului trebuie reevaluate, pentru a se determina dacă sunt necesare ajustări ale dozei.

Se impune precauţie la asocierea atomoxetinei cu inhibitori puternici ai enzimelor citocromului P450, altele faţă de CYP2D6, la pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate enzimatică lentă ai CYP2D6, deoarece, in vivo, nu este cunoscut riscul relevant clinic al expunerii la valori crescute de atomoxetină.

Salbutamol (sau alţi agonişti beta2):
Atomoxetina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu salbutamol, administrat în doze mari prin nebulizare sau administrat sistemic (sau alţi agonişti beta2), deoarece se poate potenţa efectul asupra sistemului cardiovascular.

Există constatări contradictorii în ceea ce priveşte această interacţiune. Administrarea sistemică a salbutamolului (600 μg i.v. de-a lungul unei perioade de 2 ore) în combinaţie cu atomoxetină (60 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale.
Acest efect a fost cel mai intens după administrarea iniţială, concomitentă de salbutamol şi

atomoxetină, dar a revenit la valorile iniţiale, după 8 ore. Cu toate acestea, într-un studiu separat al sănătăţii populaţiei adulte aparținând rasei galbene ce a inclus metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă, efectele asupra tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace ale unei doze standard de salbutamol (200 μg), administrată inhalator, nu au fost exacerbate de administrarea concomitentă, de scurtă durată, a atomoxetinei (80 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile). În mod similar, după administrarea inhalatorie repetată de salbutamol (800 μg) frecvenţa cardiacă nu a prezentat modificări atât în prezenţa cât şi în absenţa atomoxetinei.

Frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială trebuie monitorizate atent, iar reducerea dozei atât pentru atomoxetină cât și pentru salbutamol (sau alți agoniști beta2) este justificată în situația creşterii semnificative a frecvenţei cardiace sau al tensiunii arteriale în timpul administrării concomitente a acestor medicamente.

Există un risc potenţial crescut de prelungire a intervalului QT, când atomoxetina este administrată concomitent cu alte medicamente care determină prelungirea intervalului QT (cum sunt neuroleptice, antiaritmice clasa IA şi III, moxifloxacină, eritromicină, metadonă, mefloquină, antidepresive triciclice, litiu sau cisapridă), medicamente care determină tulburări electrolitice (cum sunt diureticele tiazidice) şi medicamente care inhibă citocromul CYP2D6.

Atomoxetina poate determina un risc potenţial de apariţie a convulsiilor. Este recomandată prudenţă în cazul asocierii cu medicamente care sunt cunoscute că determină scăderea pragului convulsivant (cum sunt antidepresive triciclice sau ISRS, neuroleptice, fenotiazine sau butirofenone, mofloquină, cloroquină, buproprionă sau tramadol) (vezi pct. 4.4). În plus, se recomandă prudenţă atunci când este întrerupt tratamentul concomitent cu benzodiazepine din cauza convulsiilor potenţiale de întrerupere.

Medicamente antihipertensive:
Atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie în asociere cu medicamente antihipertensive. Din cauza unei posibile creşteri a tensiunii arteriale, atomoxetina poate scădea eficacitatea medicamentelor antihipertensive/a medicamentelor utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale. În cazul unor modificări semnificative ale tensiunii arteriale este necesară monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor fie de atomoxetină, fie de medicamente vasopresoare.

Medicamente vasopresoare sau medicamente care cresc tensiunea arterială:
Din cauza posibilelor creşteri ale efectelor asupra tensiunii arteriale, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă în asociere cu medicamente vasopresoare sau cu medicamente care pot determina creşterea tensiunii arteriale (cum este salbutamolul). În cazul unor modificări semnificative ale tensiunii arteriale este necesară monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor fie de atomoxetină, fie de medicamente vasopresoare.

Medicamente care influențează activitatea noradrenalinei:
Medicamentele care influențează activitatea noradrenalinei trebuie utilizate cu precauție atunci când sunt administrate în asociere cu atomoxetina din cauza posibilelor efecte farmacologice aditive sau sinergice. Exemplele de acest tip de medicamente includ antidepresive, cum sunt imipramina, venlafaxina şi mirtazapina sau decongestionante, cum sunt pseudoefedrina şi fenilefrina.

Medicamente care influențează pH-ul gastric:
Medicamentele care cresc pH-ul gastric (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu, omeprazol) nu au avut niciun efect asupra biodisponibilităţii atomoxetinei.

Medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice:
S-au efectuat studii in vitro de deplasare de pe proteinele plasmatice cu atomoxetină şi cu alte medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, la concentraţiile terapeutice.
Warfarina, acidul acetilsalicilic, fenitoina sau diazepamul nu au influențat legarea atomoxetinei de albumina umană. În mod similar, atomoxetina nu a influențat legarea acestor medicamente de albumina umană.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
În general, studiile efectuate pe animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele clinice referitoare la utilizarea atomoxetinei în timpul sarcinii sunt limitate. Aceste date sunt insuficiente pentru evidenţierea unei asocieri sau a lipsei unei astfel de asocieri între atomoxetină şi efectele adverse ce afectează sarcina şi/sau alăptarea. Atomoxetina nu trebuie utilizată în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial la făt.

Alăptarea
La şobolan, atomoxetina şi/sau metaboliţii săi se excretă în lapte. La om, nu se cunoaşte dacă atomoxetina se excretă în lapte matern. Din cauza lipsei datelor, utilizarea atomoxetinei trebuie evitată în timpul alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Datele privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje sunt limitate. Atomoxetina are o mică influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Atomoxetina a fost asociată cu apariţia fatigabilității, somnolenţei şi senzaţiei de ameţeală comparativ cu placebo, în cazul pacienţilor copii și adolescenți şi adulţi. Pacienţii trebuie atenţionaţi să fie prudenţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje, până când nu vor fi suficient de siguri că performanţa nu le este afectată de atomoxetină.

4.8 Reacţii adverse

Copii şi adolescenţi
Rezumatul profilului de siguranță
În studiile clinice placebo controlate efectuate la copii şi adolescenţi, cefaleea, durerea abdominală1 şi scăderea apetitului alimentar sunt reacțiile adverse cel mai frecvent asociate cu atomoxetina, fiind raportate la aproximativ 19%, 18%, respectiv 16% dintre pacienţi, determinând, rareori, întreruperea tratamentului (ratele de întrerupere sunt 0,1% pentru cefalee, 0,2% pentru durerea abdominală şi 0,0% pentru scăderea apetitului alimentar). De regulă, durerea abdominală şi scăderea apetitului alimentar sunt tranzitorii.

În asociere cu scăderea apetitului alimentar, unii pacienţi au prezentat precoce retard de creștere la începutul tratamentului atât în ceea priveşte cresterea în greutatea corporală cȃt și creşterea în înălțime.
În medie, după o scădere inițială în greutate și creştere în înălțime, pacienţii trataţi cu atomoxetină au revenit la greutatea medie și înălțimea, previzionate prin datele din grupul de bază după tratamentul de lungă durată.

Greaţa, vărsăturile şi somnolenţa2 pot să apară la aproximativ 10%, respectiv 11% dintre pacienţi, în special, în cursul primei luni de tratament. Cu toate acestea, aceste episoade sunt, de regulă, uşoare până la moderate ca intensitate şi tranzitorii şi nu au determinat un număr semnificativ de întreruperi ale tratamentului (rata întreruperilor ≤ 0,5%).

În ambele studii placebo controlate, efectuate la copii şi adolescenţi şi la adulţi, pacienţii care utilizau atomoxetină au prezentat creşteri ale frecvenţei cardiace şi ale valorilor tensiunii arteriale sistolice şi diastolice (vezi pct. 4.4).

La pacienţii care utilizau atomoxetină, din cauza efectului asupra tonusului noradrenergic, au fost raportate hipotensiune ortostatică (0,2%) şi sincopă (0,8%). Atomoxetina trebuie administrată cu prudenţă în orice situaţii care pot predispune pacienţii la hipotensiune arterială.

Următorul tabel cu reacţii adverse are la bază raportările reacțiilor adverse şi investigaţiile diagnostice din cadrul studiilor clinice şi raportările spontane din perioada de după punerea pe piaţă la copii/adolescenţi:

Lista tabelară a reacțiilor adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000)

Aparate, Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Rare sisteme şi frecvente organe

Tulburări Scădere a Anorexie (pierdere a metabolice şi de apetitului apetitului alimentar) nutriţie alimentar

Tulburări Iritabilitate, Evenimente psihice oscilaţii ale asociate suicidului,

dispoziţiei, agresivitate, insomnie3 ostilitate, labilitate agitație*, anxietate, emoţională* depresie şi stare psihoză (incluzând depresivă*, ticuri* halucinaţii)*

Tulburări ale Cefalee, Ameţeli Sincopă, tremor, sistemului somnolenţă2 migrenă, nervos parestezie*,

hipoestezie*, crize convulsive**

Tulburări Midriază Vedere încețoșată oculare

Tulburări Palpitaţii, cardiace tahicardie sinusală,

prelungirea intervalului QT**

Tulburări Fenomen Raynaud vasculare

Tulburări Dispnee (vezi pct. respiratorii, 4.4) toracice şi mediastinale

Tulburări Dureri Constipație, gastrointestinale abdominale1, dispepsie

vărsături, greață

Tulburări Concentraţii Valori hepatobiliare crescute ale anormale/crescute

bilirubinei serice* ale testelor funcţionale hepatice, icter, hepatită, afectare hepatică, insuficienţă hepatică acută*

Afecţiuni Dermatită, prurit, Hiperhidroză, cutanate şi ale erupţie cutanată reacţii alergice ţesutului tranzitorie subcutanat

Tulburări Ezitare la iniţierea renale şi ale micţiunii, retenţie căilor urinare urinară

Aparate, Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Rare sisteme şi frecvente organe

Tulburări ale Priapism, durere la aparatului nivelul organelor genital şi genitale masculine sânului

Tulburări Fatigabilitate, Astenie generale şi la letargie, dureri în nivelul locului piept (vezi pct 4.4) de administrare

Investigaţii Creştere a Scădere în greutate diagnostice tensiunii

arteriale4, creștere a frecvenţei cardiace4

1 Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi disconfort epigastric. 2 Include, de asemenea, sedare. 3 Include insomnia de adormire, insomnia de trezire în timpul nopţii şi insomnia terminală (de trezire matinală precoce ). 4 Constatările în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvența cardiacă sunt făcute pe baza măsurării semnelor vitale. * Vezi pct.4.4 ** Vezi pct.4.4 și 4.5

Metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prin intermediul CYP2D6 (ML):
Următoarele reacţii adverse au apărut la cel puţin 2% dintre pacienţii metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prin intermediul CYP2D6 (ML) şi au fost semnificativ mai frecvente statistic la aceşti pacienţi, comparativ cu pacienţii cu metabolizare enzimatică extensivă prin intermediul CYP2D6 (MR): scădere a apetitului alimentar (24,1% ML, 17,0% MR); insomnie combinată (incluzând insomnie, insomnie de trezire în timpul nopţii şi insomnie de adormire, 14,9% ML şi 9,7% MR); depresie combinată (incluzând depresie, depresie majoră, simptome depresive, stare depresivă şi disforie, 6,5% ML şi 4,1% MR); scădere ponderală (7,3% ML, 4,4% MR); constipaţie (6,8% ML, 4,3% MR); tremor (4,5% ML, 0,9% MR); sedare (3,9% ML, 2,1% MR); escoriaţii (3,9% ML, 1,7%
MR); enurezis (3,0% ML, 1,2% MR); conjunctivită (2,5% ML, 1,2% MR); sincopă (2,5% ML, 0,7%
MR); trezire matinală (2,3% ML, 6,6% MR); midriază (2,0% ML, 0,6% MR). Următoarea reacţie, deşi nu îndeplineşte criteriile enunţate, este demn de luat în considerare: tulburare de anxietate generalizată (0,8% ML şi 1,0% MR). Suplimentar, în studii clinice cu o durată de până la 10 săptămâni, scăderea ponderală a fost mai pronunţată la pacienţii ML (în medie 0,6 kg la MR şi 1,1 kg la MI).

Adulți:

Rezumatul profilului de siguranță
În cadrul studiilor clinice privind ADHD la adulţi, următoarele aparate, sisteme şi organe au avut cea mai ridicată frecvenţă a reacţiilor adverse în timpul tratamentului cu atomoxetină: gastrointestinal, sistemul nervos şi tulburările psihice. Cele mai frecvente reacţii adverse (≥5%) raportate au fost reprezentate de scăderea apetitului alimentar (14,9%), insomnie (11,3%), cefalee (16,3%), xerostomie (18,4%) şi greață (26,7%). Majoritatea acestor reacţii adverse au avut o severitate uşoară sau moderată, majoritatea reacţiilor adverse raportate cel mai frecvent ca fiind severe au fost greața, insomnia, fatigabilitatea şi cefaleea. Acuzele legate de retenţia urinară sau de ezitarea la iniţierea micţiunii trebuie considerate a avea o potenţială legătură cu tratamentul cu atomoxetină.

Următorul tabel al reacţiilor adverse se bazează pe raportările reacțiilor adverse şi pe investigaţiile diagnostice din cadrul studiilor clinice şi pe raportările spontane de după punerea pe piaţă, la adulţi.

Lista tabelară a reacțiilor adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare sisteme şi frecvente frecvente organe

Tulburări Scădere a metabolice şi de apetitului nutriţie alimentar

Tulburări Insomnie2 Agitație*, libido scăzut, Evenimente Psihoză (incluzând psihice tulburări ale somnului, asociate halucinaţii)*

depresie şi stare suicidului*, depresivă*, anxietate agresivitate,

ostilitate şi labilitate emoţională*, neliniște, ticuri*

Tulburări ale Cefalee Ameţeli, disgeuzie, Sincopă, migrenă, Crize convulsive** sistemului parestezie, somnolenţă hipoestezie * nervos (incluzând sedare),

tremor

Tulburări Vedere încețoșată oculare

Tulburări Palpitaţii, Prelungirea cardiace tahicardie intervalului QT **

Tulburări Roşeaţă, bufeuri Extremităţi reci Fenomen Raynaud vasculare

Tulburări Dispnee (vezi respiratorii, pct. 4.4) toracice și mediastinale

Tulburări Xerostomie, Durere abdominală1, gastrointestinale greaţă constipaţie, dispepsie,

flatulenţă, vomă

Tulburări Valori anormale/ hepatobiliare crescute ale

testelor funcţionale hepatice, icter, hepatită, afectare hepatică, insuficienţă hepatică acută, concentraţii crescute ale bilirubinei serice*

Afecţiuni cutanate Dermatită, Reacţii alergice4, şi ale ţesutului hiperhidroză, prurit, urticarie subcutanat erupţie cutanată

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare sisteme şi frecvente frecvente organe

tranzitorie

Tulburări Spasme musculoscheletice musculare şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări Disurie, polakiurie, Urgenţă la urinat renale şi ale ezitare la iniţierea căilor urinare micţiunii, retenţie urinară

Tulburări ale Dismenoree, tulburări de Anorgasmie Priapism aparatului ejaculare, disfuncţie Masculină, genital şi erectilă, prostatită, durere menstruaţie sânului la nivelul neregulată,

organelor genitale orgasm anormal masculine

Tulburări Astenie, fatigabilitate, Senzaţie de frig. generale şi la letargie, frisoane, durere în piept nivelul locului stare de nervozitate, (vezi pct 4.4) de administrare iritabilitate, senzaţie de

sete

Investigaţii Creştere a Scădere în greutate diagnostice tensiunii

arteriale3, creştere a
Frecvenței cardiace3

1 Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi disconfort epigastric. 2Include, de asemenea, insomnie de adormire, insomnie de trezire în timpul nopţii şi insomnie terminală (de trezire matinală precoce). 3 Constatări în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvența cardiacă făcute pe baza măsurării semnelor vitale. 4 Include reacții anafilatice și angioedem. * Vezi pct. 4.4 ** Vezi pct. 4.4 și 4.5

Metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă (ML) prin intermediul CYP2D6
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la cel puţin 2% dintre pacienţii metabolizatori cu activitate enzimatică lentă (ML) prin intermediul CYP2D6 şi au fost mai frecvente şi semnificative din punct de vedere statistic în cazul pacienţilor metabolizatori cu activitate enzimatică lentă comparativ cu pacienţii metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă (ME) prin intermediul CYP2D6: vedere înceţoşată (3,9% ML, 1,3% ME), xerostomie (34,5% ML, 17,4% ME), constipaţie (11,3% ML, 6,7%
ME), agitaţie (4,9% ML, 1,9% ME), apetit alimentar scăzut (23,2% ML, 14,7% ME), tremor (5,4% ML, 1,2% ME), insomnie (19,2% ML, 11,3% ME), tulburări ale somnului (6,9% ML, 3,4% ME), insomnie de trezire în timpul nopţii (5,4% ML, 2,7% ME), insomnie terminală (3 % ML, 0,9% ME), retenţie urinară (5,9% ML, 1,2% ME), disfuncţie erectilă (20,9% ML, 8,9% ME), tulburări de ejaculare (6,1% ML, 2,2% ME), hiperhidroză (14,8% ML, 6,8% ME), senzaţie de frig periferică (3% ML, 0,5% ME).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478-RO
Tel: +4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome
În perioada după punerea pe piaţă, au existat raportări de cazuri de supradozaj acut şi cronic, non-letale, cu atomoxetină administrată în monoterapie. Simptomele cele mai frecvent raportate care au însoţit supradozajul acut şi cronic au fost simptomele gastrointestinale, somnolenţa, ameţelile, tremorul şi comportamentul anormal. Au fost raportate, de asemenea, hiperactivitate şi agitaţie. De asemenea, au fost observate semne şi simptome concordante cu stimularea uşoară până la moderată a sistemului nervos simpatic (de exemplu tahicardie, creştere a tensiunii arteriale, midriază, xerostomie) şi au fost primite raportări de prurit şi erupţie cutanată tranzitorie. Cele mai multe evenimente au fost uşoare până la moderate. În unele cazuri de supradozaj cu atomoxetină, s-au raportat convulsii şi, foarte rar, prelungirea intervalului QT. De asemenea, au fost raportate cazuri letale de supradozaj acut, care au implicat ingerarea concomitentă de atomoxetină şi a cel puţin altui medicament Există experienţă limitată, din studii clinice, privind supradozajul cu atomoxetină.

Tratament
Trebuie menţinută permeabilitatea căilor respiratorii. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă pentru limitarea absorbţiei, dacă pacientul se prezintă la medic în cel mult 1 oră de la ingestie. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a funcţiilor vitale, împreună cu măsurile simptomatice şi de susţinere corespunzătoare. Pacientul va fi menţinut sub observaţie timp de minimum 6 ore. Deoarece atomoxetina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie utilă în tratamentul supradozajului

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice; psihostimulante, medicamente utilizate pentru tratamentul ADHD și medicamente nootrope; simpatomimetice cu acţiune centrală. Codul ATC: N06BA09.

Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice
Atomoxetina este un inhibitor foarte selectiv şi puternic al transportorului presinaptic al noradrenalinei, acesta fiind presupusul său mecanism de acţiune, fără să afecteze direct transportorii serotoninei sau dopaminei.
Atomoxetina are afinitate minimă pentru alţi receptori noradrenergici sau pentru alţi transportori sau receptori ai neurotransmiţătorilor. Atomoxetina are doi metaboliţi principali rezultaţi prin oxidare: 4-hidroxiatomoxetină şi N-desmetilatomoxetină. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu atomoxetina, ca inhibitor al transportorului noradrenalinei, dar, spre deosebire de atomoxetină, acest metabolit exercită şi o oarecare activitate inhibitorie asupra transportatorului de serotonină. Totuşi, efectul asupra acestui transportator este probabil minim, deoarece majoritatea 4-hidroxiatomoxetinei este metabolizată în continuare, astfel încât circulă în plasmă la concentraţii mult mai mici (1% din concentraţia de atomoxetină, la metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă şi 0,1% din concentraţia de atomoxetină la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă). N-desmetilatomoxetina

are o activitate farmacologică substanţial mai mică decât a atomoxetinei. Circulă în plasmă în concentraţii mici la metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă şi în concentraţii comparabile cu ale medicamentului nemodificat la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă la starea de echilibru.

Atomoxetina nu este un psihostimulant şi nu este un derivat de amfetamină. Într-un studiu dublu-orb, randomizat, placebo controlat, efectuat la adulţi, cu privire la potenţialul consum abuziv, în cadrul căruia s-au urmărit efectele atomoxetinei comparativ cu placebo, atomoxetina nu s-a asociat cu un tip de răspuns care să sugereze proprietăţi stimulante sau euforizante.

Eficacitate şi siguranţă clinică
Copii şi adolescenţi
Atomoxetina a fost investigată în studii clinice care au inclus peste 5000 copii şi adolescenţi cu
ADHD. Eficacitatea pe termen scurt a atomoxetinei în tratamentul de atac al ADHD a fost stabilită iniţial în şase studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de şase până la nouă săptămâni. Semnele şi simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificărilor medii între iniţierea tratamentului (momentul iniţial) şi încheierea tratamentului (momentul final) la pacienţii trataţi cu atomoxetină şi la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo.

În plus, eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului a fost demonstrată într-un studiu clinic placebo controlat, cu durata de un an, la peste 400 pacienţi copii şi adolescenţi, care s-a desfăşurat, în principal, în Europa (aproximativ 3 luni de tratament de atac după modelul deschis, urmat de 9 luni de tratament de întreţinere, dublu-orb, controlat placebo). Proporţia de pacienţi care au înregistrat recăderi după un an a fost de 18,7% şi 31,4% (atomoxetină, respectiv placebo). După un an de tratament cu atomoxetină, pacienţii care au continuat tratamentul cu atomoxetină încă 6 luni au fost mai puţin predispuşi la recăderi sau la reinstalarea parţială a simptomatologiei, decât cei care au întrerupt tratamentul cu substanţa activă şi li s-a administrat în continuare placebo (2% faţă de 12%). În cazul tratamentului de lungă durată la copii şi adolescenţi, trebuie efectuată evaluarea periodică a beneficiilor tratamentului.

Atomoxetina a fost eficace administrată în priză unică zilnică şi în mai multe prize, administrate dimineaţa şi după-amiaza târziu/la începutul serii. Atomoxetina, administrată o dată pe zi, a demonstrat o scădere mai mare, semnificativă statistic, a severităţii simptomelor ADHD în comparaţie cu placebo, potrivit aprecierii cadrelor didactice şi a părinţilor.

Studii cu comparator activ:
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, la copii şi adolescenţi, având durata de 6 săptămâni, care a testat non-inferioritatea atomoxetinei faţă de un comparator standard de metilfenidat cu eliberare prelungită, comparatorul a fost asociat cu rate de răspuns superioare faţă de atomoxetină. Procentul de pacienţi clasificaţi ca respondenţi a fost de 23,5% (placebo), 44,6% (atomoxetină) şi 56,4% (metilfenidat). Atât atomoxetina cât şi comparatorul au fost statistic superioare comparativ cu placebo, iar metilfenidatul a fost statistic superior atomoxetinei (p = 0,016). Totuși, acest studiu a exclus pacienţii non-responsivi la terapia cu medicaţie stimulantă).

Adulți
Atomoxetina a fost studiată în cadrul studiilor clinice în cazul a peste 4800 adulţi care au întrunit criteriile de diagnosticare DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) pentru
ADHD. Eficacitatea de scurtă durată a atomoxetinei în cazul tratamentului adulţilor a fost stabilită în cazul a şase studii randomizate, dublu-oarbe, placebo controlate cu o durată cuprinsă între zece şi şaisprezece săptămâni. Semnele şi simptomele ADHD au fost evaluate prin compararea modificării medii dintre momentul iniţial şi momentul final la pacienţii trataţi cu atomoxetină şi la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo (Tabelul X).
Pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat îmbunătăţiri mai mari semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte impresia clinică globală a severităţii (CGI-S) la momentul final comparativ

cu pacienţii la care s-a administrat placebo în toate cele 6 studii de scurtă de durată şi au prezentat, de asemenea, îmbunătăţiri mai mari semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte activităţile obişnuite zilnice pe fondul ADHD în 3 dintre studiile de scurtă durată în care a fost evaluat acest aspect (Tabelul X). Eficacitatea pe termen lung a fost confirmată în cadrul a 2 studii placebo controlate cu o durată de 6 luni, însă nu a fost demonstrată în cadrul unui al treilea studiu (Tabelul X).

Tabelul X Măsurători ale modificărilor medii referitoare la eficacitate în cadrul studiilor placebo controlate

Modificări faţă de momentul iniţial în cazul pacienţilor cu cel puţin o valoare

succesivă valorii de la momentul iniţial (LOCF)

Scala de evaluare CGI-S AAQoL
CAARS-Inv:SV sau (Calitatea vieţii
AISRSa Adulţilor asociată

ADHD)

Studiu Tratament N Modificare Valoarea Modificare Valoarea Modificare Valoarea medie p medie p medie p

Studii în faza acută

LYAA ATX 133 -9,5 0,006 -0,8 0,011 - -
PBO 134 -6,0 -0,4

LYAO ATX 124 -10,5 0,002 -0,9 0,002 - -
PBO 124 -6,7 -0,5

LYBY ATX 72 -13,6 0,007 -1,0 0,048 - -
PBO 75 -8,3 -0,7

LYDQ ATX 171 -8,7 <0,001 -0,8 0,022 14,9 0,030
PBO 158 -5,6 -0,6 11,1

LYDZ ATX 192 -10,7 <0,001 -1,1 < 0,005,8 0,005
PBO 198 -7,2 -0,7 11,0

LYEE ATX 191 -14,3 <0,001 -1,3 < 0,002,83 < 0,001
PBO 195 -8,8 -0,8 8,20

Studii pe termen lung

LYBV ATX 185 -11,6 0,412 -1,0 0,173 13,90 0,045
PBO 109 -11,5 -0,9 11,18

LYCU ATX 214 -13,2 0,005 -1,2 0,003,14 0,004
PBO 216 -10,2 -0,9 8,62

LYCW ATX 113 -14,3 < 0,001 -1,2 < 0,001 - -
PBO 120 -8,3 -0,7

Abrevieri: AAQoL = punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD; AISRS = punctajul total pe scala de evaluare de către investigator a simptomelor ADHD la adulţi; ATX = atomoxetină; CAARS-Inv:SV = Scala de evaluare Conners a ADHD la adulţi, evaluare realizată de investigator, versiune de screening; CGI-S = impresia clinică globală a severităţii; LOCF = ultima observaţie reportată; PBO = placebo. a scalele simptomelor ADHD; rezultatele indicate pentru studiul LYBY corespund AISRS; rezultatele pentru toate celelalte corespund CAARS-Inv:SV.

În cadrul analizelor referitoare la sensibilitate realizate cu metoda observaţiei de la momentul iniţial reportate pentru pacienţii fără nicio măsurătoare ulterioară momentului iniţial (respectiv, toţi pacienţii trataţi), rezultatele au fost în conformitate cu rezultatele indicate în Tabelul X.

În cadrul analizelor referitoare la răspunsul semnificativ din punct de vedere clinic din toate cele 6 studii de scurtă durată şi ambele studii pe termen scurt cu rezultate favorabile, utilizând o varietate de definiţii a priori şi post hoc, pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat rate mai mari de răspuns semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (Tabelul Y).

Tabelul Y Numărul (n) şi procentul de pacienţi care întrunesc criteriile de răspuns în cadrul studiilor cumulate placebo controlate

Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu cel Răspuns definit prin

puţin 1 punct a CGI-S îmbunătăţirea cu 40% a
CAARS-Inv:SV la momentul final

Grup de N n (%) Valoare p N n (%) Valoare p tratament

Studii cumulate de fază acutăa

ATX 640 401 (62,7%) < 0,001 841 347 (41,3%) < 0,001
PBO 652 283 (43,4%) 8515 (25,3%)

Studii cumulate de lungă duratăa

ATX 758 482 (63,6%) < 0,001 663 292 (44,0%) <0 ,001
PBO 611 301 (49,3%) 557 175 (31,4%) a Includ toate studiile din Tabelul X cu excepţia următoarelor: o analiză succintă a răspunsului CGI-S exclude cele 2 studii referitoare la pacienţii cu tulburări comorbide (LYBY, LYDQ); analiza succintă a răspunsului CAARS exclude 1 studiu în care CAARS nu a fost realizat (LYBY).

În două studii de scurtă durată, pacienţii cu ADHD şi etilism comorbid sau anxietate socială au fost analizaţi, iar simptomele ADHD s-au ameliorat în ambele studii. În cadrul studiului referitor la consumul în exces de alcool etilic comorbid, nu au existat diferenţe între atomoxetină şi placebo în ceea ce priveşte comportamentul asociat consumului de alcool etilic. În cadrul studiului referitor la anxietatea comorbidă, aceasta nu s-a agravat odată cu tratamentul cu atomoxetină.

Eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului în ceea ce priveşte simptomele a fost demonstrată în cadrul unui studiu în care, după o perioadă iniţială de tratament activ de 24 săptămâni, pacienţii care au întrunit criteriile pentru un răspuns semnificativ din punct de vedere clinic (definit prin îmbunătăţirea punctajelor CAARS-Inv:SV şi CGI-S) au fost randomizaţi pentru a li se administra atomoxetină sau placebo pe o perioadă suplimentară de 6 luni de tratament dublu-orb. Procente mai ridicate de pacienţii trataţi cu atomoxetină au întrunit criteriile de menţinere a răspunsului semnificativ din punct de vedere clinic la finalul celor 6 luni comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (64,3% comparativ cu 50,0%; p = 0,001). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au arătat o mai bună menţinere semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte activităţile zilnice comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo indicată printr-o modificare medie mai mică în ceea ce priveşte punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD (AAQoL) la un interval de 3 luni (p = 0,003) şi la un interval de 6 luni (p = 0,002).

Studiu asupra QT/QTc
Un studiu aprofundat asupra QT/QTc, efectuat la subiecţi adulţi sănătoşi cu metabolizare redusă la nivelul CYP2D6 (ML), la dozaje până la 60 mg atomoxetină de două ori pe zi, a demonstrat că la concentraţii maxime aşteptate, efectul atomoxetinei asupra intervalului QTc nu a diferit semnificativ comparativ cu placebo. S-a observat o creştere uşoară a intervalului QTc odată cu creşterea concentraţiei de atomoxetină.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica atomoxetinei la copii şi adolescenţi este similară cu cea a adulţilor. Farmacocinetica atomoxetinei nu a fost evaluată la copiii cu vârsta sub 6 ani.

Absorbţie
După administrarea orală, atomoxetina se absoarbe rapid şi aproape complet, atingând o medie a concentraţiei plasmatice maxime observate (Cmax) la aproximativ 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a atomoxetinei, după administrarea orală, este cuprinsă între 63% şi 94%, depinzând de diferenţele interindividuale ale metabolizării minore de la nivelul primului pasaj hepatic. Atomoxetina se poate administra cu sau fără alimente.

Distribuție
Atomoxetina este larg distribuită şi este legată în proporţie mare (98%) de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Metabolizare
Atomoxetina este metabolizată, în principal, prin intermediul enzimei 2D6 a citocromului P450 (CYP2D6). Persoanele care prezintă o activitate redusă a acestei căi de metabolizare (metabolizatori cu activitate enzimatică lentă) reprezintă aproximativ 7% din totalul populaţiei aparținând rasei albe şi au concentraţii plasmatice crescute ale atomoxetinei, comparativ cu cei care au activitate normală a acestei căi de metabolizare (metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă). La metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă, ASC a atomoxetinei este de aproximativ 10 ori mai mare, iar CSS max la starea de echilibru este de aproximativ 5 ori mai mare decât în cazul metabolizatorilor cu activitate enzimatică extensivă. Metabolitul principal, obţinut prin oxidare, este 4-hidroxiatomoxetina, care este rapid glucurono-conjugată. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu atomoxetina, dar circulă în plasmă în concentraţii mult mai mici. Cu toate că 4-hidroxiatomoxetina se formează, în special prin intermediul CYP2D6, la persoanele cu activitate slabă a CYP2D6, 4-hidroxiatomoxetina se poate forma prin intermediul altor enzime ale citocromului P450, dar cu o rată mai lentă. Atomoxetina, la doze terapeutice, nu inhibă sau induce CYP2D6.

Enzimele citocromului P450: Atomoxetina nu a determinat inhibarea sau inducerea semnificativă clinic a enzimelor citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 şi CYP2C9.

Eliminare
Valoarea medie a timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atomoxetinei, după administrarea orală, este 3,6 ore la metabolizatorii rapizi şi 21 ore la metabolizatorii lenţi. Atomoxetina se excretă, în special sub formă de 4-hidroxiatomoxetină-O-glucurono-conjugat, în principal în urină.

Liniaritate/non-liniaritate
Farmacocinetica atomoxetinei este liniară în intervalul de doze studiat, atât la pacienţi metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă cât şi la cei cu activitate enzimatică lentă.

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică determină scăderea clearance-ului atomoxetinei, creşterea expunerii la atomoxetină (ASC este crescută de 2 ori în insuficienţa hepatică moderată şi de 4 ori în insuficienţa hepatică severă) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit al medicamentului, comparativ cu voluntarii sănătoşi, care au acelaşi genotip CYP2D6 de metabolizator rapid. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (Clasa Child-Pugh B şi C) trebuie ajustate dozele iniţiale şi dozele de întreţinere (vezi pct. 4.2).

Concentraţiile plasmatice medii de atomoxetină în cazul pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal (BRST) au fost, în general, mai mari decât creşterea medie a valorilor la voluntarii sănătoşi, evidenţiate prin Cmax (diferenţă de 7%) şi ASC0-∞ (diferenţă de aproximativ 65%). După ajustările în funcţie de greutate, diferenţele între cele două grupuri sunt minime. La pacienţi cu BRST, farmacocinetica atomoxetinei şi a metaboliţilor săi sugerează că nu ar fi necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltare.
Din cauza limitării dozelor, impusă de răspunsul clinic al animalelor (sau a răspunsului farmacologic exagerat), în combinaţie cu diferenţele metabolice dintre specii, dozele maxime tolerate la animalele utilizate în studiile non-clinice, au determinat expuneri similare sau uşor superioare celor obţinute la pacienţii metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prin intermediul CYP2D6 şi cărora li s-a administrat doza zilnică maximă recomandată.

A fost efectuat un studiu la şobolani tineri, pentru a evalua efectele atomoxetinei asupra creşterii şi asupra dezvoltării neurologice, comportamentale şi sexuale. Au fost observate uşoare întârzieri în dezvoltarea vaginului la femele (toate dozele) şi separarea prepuţului la masculi (≥10 mg/kg şi zi) precum şi uşoare scăderi ale greutăţii epididimului şi ale numărului de spermatozoizi (≥10 mg/kg şi zi); cu toate acestea, nu au existat efecte asupra fertilităţii sau a performanţei reproductive. La om, semnificaţia acestor observaţii nu este cunoscută.

La femelele de iepure gestante s-au administrat prin gavaj până la 100 mg atomoxetină/kg şi zi în timpul perioadei de organogeneză. La această doză, în 1 din 3 studii, s-au observat scăderi ale numărului de fetuși vii, creşteri ale resorbţiei timpurii a produsului de concepţie, uşoare creşteri ale incidenţei de cazuri de arteră carotidă cu origine atipică sau arteră subclavie absentă. Aceste modificări au fost observate la doze care au determinat o uşoară toxicitate maternă. Incidenţa acestor modificări este în limitele valorilor de control cunoscute. Doza care nu a determinat nici unul din efectele prezentate este 30 mg/kg şi zi. La iepuri, expunerea (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, ASC) la atomoxetină liberă, la o doză de 100 mg/kg şi zi, a fost de aproximativ 3,3 ori mai mare (pentru cei cu metabolism cu activitate enzimatică lentă prin intermediul CYP2D6), respectiv de 0,4 ori mai mare (pentru cei cu metabolism cu activitate enzimatică extensivă prin intermediul CYP2D6) decât la om, la doza maximă zilnică de 1,4 mg/kg şi zi. Semnificaţia acestor observaţii, dintr-unul din cele 3 studii efectuate la iepure este echivocă, iar relevanţa sa pentru om nu este cunoscută.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conținutul capsulei
Amidon de porumb pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Dimeticonă

Capsulă
Atomoxetină Accord 10 mg capsule
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu (E 487)
Dioxid de titan (E 171)

Atomoxetină Accord 18 mg capsule
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu (E 487)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)

Atomoxetină Accord 25 mg capsule
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu (E 487)
Dioxid de titan (E 171)
Indigo carmin (E 132)

Atomoxetină Accord 40 mg capsule
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu (E 487)
Dioxid de titan (E 171)
Indigo carmin (E 132)

Atomoxetină Accord 60 mg capsule
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu (E 487)
Dioxid de titan (E 171)
Indigo carmin (E 132)
Oxid galben de fer (E172)

Atomoxetină Accord 80 mg capsule
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu (E 487)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)

Atomoxetină Accord 100 mg capsule
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu (E 487)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)

Cerneală pentru inscripţionare (neagră)
Shellac 45% (20% esterificat)
Oxid negru de fer (E 172)

Propilenglicol

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie din carton ce conține blistere transparente PVC-PE-PCTFE-Aluminiu sau blistere transparente PA-Al-PVC-Aluminiu.

Mărimi de ambalaj: 7, 28, 50, 56, 60 și 100 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa
Polonia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11379/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12 11380/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12 11381/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12 11382/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12 11383/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12 11384/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12 11385/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Ianuarie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2019